Diffüz karaciğer hastalıklarında ne zaman biyopsi, ne zaman noninvaziv yöntemler? Dr Duygu İbrişim Memorial Ataşehir Hastanesi
Karaciğer fibrozu =kronik hasara yanıt Nedenden bağımsız olarak hepatik lobullerde kollaps fibröz septa oluşumu nodül formasyonu ile birlikte olan hepatosit rejenerasyonu
Hepatik fibroz irreversibl olarak düşünülmekle birlikte artık aslında anlamlı derecede rezolüsyon potansiyali olduğu kabul edilen dinamik bir süreçtir. Povera D et al. Histol Histopathol 2010 Fibrogenez ve regresyonu ile ilgili yeni moleküler bilgiler Antifibrotik tedavi için potansiyel hedefler Fibrozisdeki değişimi ölçmede noninvaziv yöntemlere olan ihtiyaçta artış!
Karaciğer fibrozis değerlendirmesinde Konvansiyonel biyokimyasal ve serolojik testler tek başına yetersiz Karaciğer biyopsisi bugün için altın standart!
Karaciğer biyopsisi endikasyonları Tanı Multipl parenkimal karaciğer hastalığı Etiyolojisi bilinmeyen anormal karaciğer testleri Nedeni bilinmeyen ateş Görüntüleme yöntemlerinde fokal veya diffüz anomaliler Prognoz-bilinen parenkimal karaciğer hastalığının evrelendirilmesi Yönetim-histolojik analizi baz alarak tedavi planının belirlenmesi AASLD practice guideline, Liver Biopsy, 2009
Ancak karaciğer biyopsisinin de pek çok kısıtlayıcı yönleri var: Ġnvazif bir yöntem: kanama, perforasyon, organ zedelenmesi! Hastalar tarafından çok sıcak karşılanmaz, tekrarı kolay değil Patolog yorum farklılıkları olabilir Ġyi bir doku örneği alınmışsa bile (>1.5 cm doku ve >10 portal alan elde edebilmiş olsanız dahi!) yalnızca karaciğerin küçük bir bölümünü örnekler ve diffüz değerlendirme için yeterli olmayabilir.
Fibrozis evrelendirilmesi Farklı histolojik evreleme sistemleri olmakla birlikte pek çoğunda Metavir skorlama sistemi gibi 5 evreli skala kullanılmaktadır: F0: fibrozis yok F1: portal fibrosiz, septasız F2: az sayıda septa F3: çok sayıda septa, siroz yok F4: siroz Fibrozis skoru>=2 olması belirgin fibrozis kabul edilir.
Noninvaziv testler nelerdir? Ġdeal bir noninvaziv test kolay uygulanabilir standardize edilebilir (merkez/uygulayana göre önemli fark yok) doğru ve duyarlı hafiften ağıra yeterli derecelendirme sağlayabilen karaciğere spesifik uygun fiyatlı olmalıdır. Mevcut testler serolojik testler ve radyolojik testler olarak iki kategoriye ayrılabilir.
Serolojik testler Düşük riskli, standardize ve otomatik testler olmaları nedeniyle cazip bulunmuşlar. karaciğer fonksiyon/inflamasyonunun indirekt markerları ve karaciğer matriks biyolojisi ve fibrogenezin direkt markerları
İndirekt markerlar Pek çok laboratuvar testi kronik karaciğer hastalığında histolojik ağırlık derecesi ile korelasyonlu olabilir. Düşük platelet (PLT) sayısı haptoglobulin (alfa 2 globulin) düzeyinde azalma AST/ALT oranında artış INRde uzama ileri fibrozisin erken markerlarıdır ancak fibrozisi öngörmede tek tek değerleri sınırlıdır. Bu nedenle 2 veya daha fazla lab parametresini yaş, medikal durumlar gibi diğer hasta bilgileri ile kombine eden algoritmalar geliştirilmiştir.
APRI (AST/PLT oranı) ileri fibrozis ve sirozu tespit etme veya dışlamada değerli bulunan basit bir parametredir. APRI=(AST yükselmesi (hastanın AST değeri/ast normalinin üst sınırı)/plt sayısı)x100 Ör: Hastanın AST değeri 90 IU/L, lab AST NÜS 45 IU/L ve hastanın PLT sayısı 120000/mm3 ise bu hastada APRI= (2/120)x100=1.67 Hepatit C li hastalarda sirozu predikte etmede 1.00 ve üzeri APRI değeri % 76 sensitif ve %72 spesifik. Ancak hastaların %30-50 sinde indetermine değerler bulunabilir. Ayrıca APRI HBV li hastalarda sık viral replikasyon atakları ve bununla ilişkili inflamasyon değişimleri nedeniyle daha az yardımcıdır.
AST/ALT oranı normal kişilerde yaklaşık 0.8 dir. Bu oranın>1 olması siroz lehine olsa da klinik değeri de net değildir. FIB-4 indeksi AST, ALT, PLT ve yaşı içerir. HCV li hastalarda fibrozisi göstermede kullanılmış, ancak çok sayıda hastada indetermine sonuç var NAFLD fibrozis skoru yaş, BMI, hiperglisemi, PLT, albumin ve AST/ALT oranını içerir. Ġleri fibrozis için pozitif prediktif değeri %82 (sensitivite %43 spesifisite %96)ve negatif prediktif değeri %88 (sensitivite %77 spesifisite %71) bulunmuştur Angulo P, et al. Hepatology 2007
FibroTest ve FibroSure özdeş iki testtir. Bu testlerde GGT, total bilirubin, haptoglobulin, apolipoprotein A1, alfa 2 makroglobulin değerleri yaş ve cinsiyete göre ayarlanarak HCVli hastalarda kullanılmıştır. Belirgin fibrozisi belirlemede %75 sensitif ve %85 spesifik bulunmuştur Halfon P, et al. Am J Gastroenterol 2006 1679 HCV li hastanın katıldığı 9 çalışmanın değerlendirilmesinde fibrotestin sirozda tanısal doğruluğu çok iyi olmakla birlikte hafif dereceli fibroziste yeterli değildir Shaheen AA, et al. Am J Gastroenterol 2007
Actitest fibrotestin bir modifikasyonudur, değerlendirmeye ALT de eklenmiştir ve hem fibrozisi hem de inflamasyonu yansıtır. Pegile interferon ile tedavi edilmiş HCVli hastalarda, tedavi verilmemiş HCVli hastalara kıyasla FibroTest ve ActiTest skorlarında iyileşme görülmesi tedaviye yanıtın monitorizasyonunda rollerini desteklemektedir. Poynard T, et al. J Hepatol 2013 Ancak Gilbert sendromu ve hemolizde yanlış pozitif sonuçlara neden olabilirler.
Direkt markerlar: Hepatik fibrogenez ile ilgili en çok araştırılmış olan serum markerları hyaluronik asid, laminin PINNP, tip IV kollajen ve YKL 40 dır Sebastiani G, et al. J viral Hep 2012 Bunların her biri fibrozis şiddeti ile ilişkilidir ancak tek başlarına tanısal doğrulukları yetersizdir ve güvenilir veri için açlık gereklidir. Birden fazla testi içeren paneller de oluşturulmuştur: Fibrometer (hyaluronan, protrombin indeks, AST, beta 2-macroglobulin, PLT,yaş, üre) HepaScore (hyaluronan, GGT, bilirubin, alfa-2 makroglobulin, yaş, cinsiyet) ve ELF panel (hyaluronan, TIMP-1, PIINP) gibi. ELF panel klinik sonuçları öngörmede MELD skoru gibi değerli olabileceği belirtilmişse de tüm bu testler henüz yeterli prospektif değere sahip değil!
Radyolojik testler Radyolojik yöntemler hepatik fibrozu evrelemede çok daha umut verici görünmektedir. Karaciğer dokusunun esnekliğini (elasticity) ve sertliğini (stiffness) matematiksel bir denklem kullanarak belirleme esasına dayanır.
Transient elastography (FIBROSCAN) En yaygın kullanılan ve ultrason bazlı yöntem! Hızlı ve noninvaziv olarak hepatik doku sertliğini ölçer. 1 cm genişliğinde ve 5 cm uzunluğunda silindirik bir karaciğer dokusunu yani karaciğer biyopsisinden 100 kat fazla doku örneğini değerlendirir! Noninvaziv bir testten beklenenlerin çoğuna karşılık verebilmiş görünmektedir: hızlı (birkaç dakika sürer), düşük maliyetli, uygulayıcıya ve merkeze göre farklılık göstermeyen, ağrısız ve büyükçe bir karaciğer parçasını değerlendirebilecek yetide olduğu için de örnekleme eksikliği yönünden karaciğer biyopsisine göre avantajlı!.. FibroScan Nisan 2013 de FDA tarafından da onaylanmıştır http://www.accessdata.fda.gov
Ġnterkostal olarak karaciğer sağ lobu üzerinde ölçüm Sağ kol başın altında sırtüstü yatar konum Probun konumunu değiştirmeden prob üzerindeki düğmeye basılır. (En az 10 geçerli ölçüm gerekli)
Ultrasonic bir transducer içeren probe düşük frekans (50MHz) ve amplitüdlü vibrasyonu karaciğere iletir. Vibrasyon dalgası organın içine doğru yayılan elastik kayma dalgasını (elastic shear wave) indükler. Bu dalganın hızı (velositesi) karaciğeri geçişi ile birlikte direkt doku sertliği ile korelasyon gösterir. Doku ne kadar sertse, kayma dalgası da o kadar hızlı yayılır. Sonuçlar kilopascal (kpa) cinsinden belirlenir. Klinikte genel olarak kullanılan cutoff değerleri : >7 kpa belirgin fibrozisi (F2-F3) ve >11-14 kpa sirozu gösterir. Castera L. Gastroenterology 2012.
Parametre Birim Temel Klinik Uygulama Karaciğer Sertliği kpa Fibroz ölçümü Kontrollü Atenüasyon Parametresi (CAP) db/m Steatoz ölçümü S1>=215 db/m S2>=252 db/m S3>=296 db/m Ortamdaki ultrasonik sinyal gerginliği azalması Steatoz arttıkça CAP değeri de artar
PROB BASKI GÖSTERGESĠ USG görüntü sü ELASTOGRAM GÖRÜNTÜSÜ FĠBROSĠS DEĞERĠ YAĞLANMA DEĞERĠ (CAP )
Belirgin fibrozisi tanımak için yapılan değerlendirmede altta yatan karaciğer hastalığının tipi ve siroz tanısındaki cut-off değeri önemlidir. Uygun cut-off değerleri karaciğer hastalığının nedenine göre değişiklik göstermektedir. En uyumlu bulgular HCV li hastalarda görülmüştür.
FibroScan çok iyi bir yöntem olsa da hastaların %10-20 sinde yorumlanamayan sonuçlar var! Asit ve/veya obezite varlığı (sıvı ve yağ dokusunda elastik dalgayı zayıflatır) işlemi yapan kişinin deneyimsiz olması en önemli nedenlerdir. Obez hastalarda doğruluğu arttırmak için daha uygun bir probe da kullanıma sunulmuştur (FibroScan XL probe). Hepatik inflamasyon (akut hepatit veya HBV de alevlenmeler gibi), ekstrahepatik kolestaz ve karaciğer konjesyonu varlığı da işlemin doğruluğunu azaltır. Ayrıca cinsiyete bağlı farklılıklar (erkeklerde daha yüksek doku sertliği değerleri) görülebilir. S M XL
50 farklı FibroScan çalışmasını inceleyen bir meta-analize göre : Belirgin fibrozis, ağır fibrozis ve siroz için ortalama AUROC değerleri : 0.84, 0.89 ve 0.94 bulunmuştur (mükemmel değer:1.0) Friedrich-Rust M, et al. Gastroenterology 2008 Başka bir meta-analizde FibroScan sensitivite ve spesifisite oranları Siroz tanısında sensitivite:%87 spesifisite:%91 Belirgin fibroziste (F2-F4) sensitivite %70 ve spesifisite %84 Talwalkar JA, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007
Real time shear wave elastography (SWE): FibroScan ile aynı prensiplere dayanır. Karaciğer dokusu içinde kayma dalgasının (shear wave) hızını hesaplar. Daha hafif fibrozisi olan hastalarda FibroScan e göre daha ayırt edicidir. Cut-off değeri 10.4 kpa kullanıldığında F4 fibrozisi belirlemede sensitivite %88 spesifisite %97 dir. Magnetic resonance elastography (MRE): Hastanın sırtına karaciğerin içinden geçen düşük frekanslı vibrasyonlar yayan bir probe yerleştirilerek yapılır. Tüm karaciğeri scan etme yeteneğine sahiptir (akustik pencereye bağımlı değil!), karaciğerde HCC gibi lezyonların tespitini de sağlar ancak pahalı bir yöntemdir. Beş farklı çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde sensitivite ve spesifisite oranları F0-F1 fibrozisi F2-F4 fibrozisden ayırmada sensitivite %94 spesifisite %95 F0-F2 fibrozisi F3-F4 fibrozisden ayırmada sensitivite %92 spesifisite %96 Wang QB, et al. Hepatology 2012
Testlerin kombine kullanımı Serum biomarkerlarının doğruluğu sınırlı ultrason bazlı elastografi her hastada yeterli değil! AST/PLT oranı (APRI test)+ fibrotest ( SAFE biopsy stratejisi): HCV li hastalarda belirgin fibrozisi göstermede ve biyopsi ihtiyacını azaltmada daha etkili bulunmuştur Sebastiani G, et al. Hepatology 2009 Hangi kombinasyon? merkezin imkanlarına bağlı ancak en çok üzerinde durulan görüntüleme + serolojik yöntem FibroTest + FibroScan : AUROC değeri daha yüksek: F>=2 için 0.88 F>=3 için 0.95 ve F=4 için 0.95 Elastografi ve FibroTest sonuçları paralel olduğunda F>=2 de %84, F>=3 de %95 ve F=4 de%94 hastada karaciğer biyopsisi noninvaziv inceleme sonuçlarını konfirme etmiştir. Castera L, et al. Gastroenterology 2005
Noninvaziv hepatik fibroz testlerinin klinikte kullanımı Primer olarak kronik karaciğer hastalıklarında fibrozisi evrelemek için kullanılabilir Fokal lezyonların değerlendirilmesi veya diffüz karaciğer hastalıklarında etyolojiye yönelik değerlendirmelerin yapılmasında karaciğer biyosisi yerini korumaktadır
Kronik viral hepatit SUT! Fibrozis yönünden ilk değerlendirmenin yapılmasında Antiviral tedavi kararının verilmesinde Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde Fibrozisteki ilerlemenin tespitinde uygulanabilir ve değerli görünmektedir.
Hepatit C Fibrozisteki ilerlemenin değerlendirilmesi önemli! Fibrozis evresi interferon bazlı tedaviye yanıtı öngörmede yardımcı (F3-F4 ileri fibroziste tedavi yanıtı daha düşüktür) Uzun zamanda fibroziste çok az ilerleme varsa tedavi ertelenebilir. Siroz varsa HCC gelişimi yönünden takip başlatılabilir. Noninvaziv testlerle fibrozis değerlendirilmiş ancak test sonuçları çelişkili ise veya mikst etyolojiler düşünülüyorsa (+ otoimmun hast, metabolik send gibi) karaciğer biyopsisi düşünülebilir. EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis C virus infection. J hepatol 2014
Hepatit B Noninvaziv testler, hepatit C ye göre daha az kullanılabilir: çalışma sayısı daha az,karaciğerdeki değişken inflamasyon ve HBV replikasyonu testlerin yorumlanmasında sınırlayıcı! HBV de tedavi küratif değildir, genellikle uzun sürelidir ve fibrozisin yanı sıra HBeAg, ALT ve HBV-DNA ölçümleri de tedavi kararını belirlemede rol oynar. Serolojik testlerin kullanımı zor: karaciğer enzimleri, bilirubinler vb inflamasyon ve akut alevlenmelerle paralel olarak değişir Görüntüleme testlerinde güvenilirlik düşük: inflamasyonda değişkenlik!
Tedavi-naive HBV hastalarında ALT<2xNÜS HBV-DNA düzeyi HBeAg + hastalarda>20000 IU veya anti-hbe+ hastalarda >2000 IU olması durumunda noninvaziv testlerin kullanımı uygun bulunmuştur. HBV li hastada sirozun klinik bulguları varsa veya fibrozis derecesinden bağımsız olarak tedavi kararı verilmişse karaciğer biyopsisi genellikle gerekli değildir ve bu hastalarda noninvaziv yöntemler kullanılabilir. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J hepatol 2012 Castera L. Liver International 2014
Nonalkolik steatohepatitte (NASH) Karaciğer biyopsisi; Lab ve görüntüleme yöntemleri ile etyoloji netleşmemişse (alkol, HCV, Wilson hast, açlık, paranteral nutrisyon, amiodaron, metotreksat, glukokortikoidler, valproat ve antiretroviral ajanlar gibi ilaçlar, gebeliğin yağlı karaciğeri, Reye sendromu da hepatosteatoza neden olabilir!) Siroz şüphesi varsa (kronik karaciğer hastalığı periferik bulguları, splenomegali, hemogramda sitopeniler, serum ferritin düzeyinde >1.5 kat artış, 45 yaş üzerinde obez ve diyabetli hasta) Hasta fibrozis derecesini öğrenmek istiyorsa yapılabilir Karaciğer fibrozisinin noninvaziv yöntemlerle değerlendirmesi farklı etyoloji araştırması gerekmeyen hastalarda alternatif ve kolay bir yol olabilir. AASLD clinical practice guidelines: the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Hepatology 2012
Kronik kolestatik karaciğer hastalıklarında noninvaziv yöntemler fibrozis değerlendirme ve takibinde yararlı olabilir. Primer sklerozan kolanjit te (PSK) Küçük safra yollarını etkileyen normal kolanjiografili hastalarda veya mikst tablolar düşünülüyorsa (PSK+otoimmun hepatit overlap gibi) biyopsi gereklidir. Kolestatik tipte karaciğer enzim yüksekliği ve karakteristik kolanjiografi bulguları olan hastalarda tanı için rutin karaciğer biyopsisine gerek yoktur. PSK lı hastalarda noninvaziv yöntemlerle fibrozis takibi uygun görünmektedir. EASL clinical practice guidelines: management of chronic cholestatic liver diseases. J hepatol 2009
Primer biliyer sirozda (PBS) Kolestatik serum paterni olan ve anti-mitokondrial antikor (AMA) pozitif bulunan hastalarda karaciğer biyopsisi tanı için şart değildir ancak biyopsi hastalık aktivitesinin belirlenmesi ve evreleme imkanı verir. PBS şüphesi olan hastada AMA neg ise veya aminotransferazlarda ve/veya serum Ig G düzeyinde beklenenden fazla yükseklik varsa ilave veya alternatif tanıları değerlendirmek için biyopsi gerekir. EASL clinical practice guidelines: management of chronic cholestatic liver diseases. J hepatol 2009
Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda özellikle kronik C hepatiti gibi fibrozis yönünden izlem gerektiren vakalarda noninvaziv yöntemler kullanılabilir. Adebajo CO, et al. Liver Transpl 2012 Etyolojiden bağımsız olarak noninvaziv yöntemlerle siroz gelişimi tespit edilen hastalarda hepatosellüler kanser (HCC) gelişimi ve portal hipertansiyon komplikasyonları yönünden tarama ve takip başlatılması da erken tedaviler yönünden avantaj sağlayacaktır. Kronik karaciğer hasarı yapabilecek ilaçlar (metotreksat gibi) kullanan hastalarda monitorizasyon amacıyla da noninvaziv testler kullanılabilir.
Gelecekteki hedefler Bugün için karaciğer fibrozisini belirleme ve takip etmede mükemmel bir noninvaziv yönteme henüz sahip olmadığımız açıktır. Aynı şekilde karaciğer biyopsisinin de mükemmel bir inceleme olmadığı hususunda gittikçe artan bir farkındalık söz konusudur. Henüz araştırma aşamasında olan methacetin soluk testi, kupfer hücre kitlesi (karaciğer-dalak scan oranı), intrahepatik şant, proteomik ve genomik testlerle ilgili daha fazla bilgi akışı gereklidir. Yeni yöntem ve çalışmalara gereksinim var Noninvaziv yöntemler karaciğer biyopsisi ihtiyacını tam olarak ortadan kaldırmasa da en azından azaltacak gibi görünmektedir.
DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM