ANAH TAR SÖZ CÜK LER: Astım kontrolü, kombinasyon tedavisi, tedavisi zor, salmeterol/flutikazon kombinasyonu,

Eur Respir J 2008; 32: 1371-1385 DOI: 10.1183/09031936.00015608 Copyright@ERS Journals Ltd 2008 Şiddetli/Tedavisi Zor Astımda Kombinasyon Terapisi Tedavi Rejimlerine Yanıt J.D. Campbell*, L. Borish*, T. Haselkorn", L. Rasouliyan +, J.H. Lee*", S.E. Wenzel and S.D. Sullivan* on behalf of the TENOR Study Group ÖZET: Bu çalışmanın amacı, şiddetli veya tedavisi-zor astımı olan geniş bir kohortta yüksek-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonu (SFK) ve düşük-doz SFK nın yanıtını, inhale kortikosteroid (İKS) ve uzun etkili β-agonist (LABA) içermeyen rejimlerle karşılaştırarak değerlendirmekti. Deneklere düşük-doz SFK (100/50 veya 250/50 μg) veya yüksek-doz SFK (500/50 μg) verilirken, bir kontrol grubu İKS veya LABA içerebilen, ancak ikisini bir arada içermeyen bir tedavi aldı. Yazarlar, yüksekdoz ve düşük-doz SFK kohortlarını kontroller ile karşılaştırarak, astım kontrolünün bileşenleri ile uyumlu sonuçlardaki düzeltilmemiş ve eğim skoruna göre düzeltilmiş farklılıkları hesapladılar. Düşük-doz SFK kohortunda kontrollerle karşılaştırıldığında astımla ilişkili yaşam kalitesi daha yüksek ve astım kontrol problemleri daha azdı. Yüksek-doz SFK kohortunda birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksekti ancak şiddetli astıma sahip olma olasılıkları daha büyüktü. Bu bulgular, bazı astımlılarda düşük-doz bir salmeterol/flutikazon kombinasyonu alırken daha iyi sonuçlar elde edildiğine dair bulguları desteklemekte ancak ayrıca yüksek-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonu alanların salmeterol/flutikazon kombinasyonu almayan benzer hastalara kıyasla hastalık kontrolü ile ilişkili birçok sonuç açısından anlamlı iyileşme elde edemediğini düşündürmektedir. Bu bulgular yüksek-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonunun alternatiflere göre sınırlı bir değere sahip olduğunu düşündürmektedir. Başka çalışmalara ihtiyaç olmasına rağmen, bu bulgular salmeterol/flutikazon kombinasyonu kullanılsın veya kullanılmasın astım kontrolü sağlanamayan şiddetli/tedavisi zor astım hastalarında alternatif terapötik yaklaşımlar gerektirmektedir. ANAH TAR SÖZ CÜK LER: Astım kontrolü, kombinasyon tedavisi, tedavisi zor, salmeterol/flutikazon kombinasyonu, şiddet Ulusal Astım Eğitim ve Önleme Programı [1] ve Astım için Global İnisiyatif in [2] astım tedavi kılavuzları, yalnız İKS tedavisi ile yeterli şekilde kontrol edilemeyen orta veya şiddetli persistan astım hastalarında tercih edilecek tedavi rejimi olarak inhale kortikosteroidler (İKS) artı uzunetkili β-agonist (LABA) kullanımını önermektedir. Bu öneriler, hafif-orta derecedeki persistan astımın yönetiminde birincil etkinlik ölçütü olarak akciğer fonksiyonundaki iyileşme açısından İKS e LABA eklenmesinin daha üstün olduğunu gösteren bazı büyük, randomize klinik çalışmalara dayandırılmıştır [1, 2]. LABA (salmeterol) ve İKS (flutikazon) içeren bir aerosol olan salmeterol/flutikazon kombinasyonu (SFK), kombinasyon ürünü kullanımının uygun olduğu reversibl obstrüktrif hava yolu hastalığı olan, astımlı hastaların idame tedavisinde endikedir [3]. Araştırmalar hafif-orta dereceli astımda, düşük-orta arası SFK dozlarının (günde iki defa 100/50 veya 250/50 μg), bir İKS nin yükseltilmiş dozları veya bir İKS e bir lökotrien antagonisti eklenmesine kıyasla daha büyük klinik fayda sağladığını göstermiştir [3, 4]. Hastalık yükünün en fazla olduğu şiddetli veya tedavisi zor yetişkin astım hastalarında yüksek-doz (günde iki defa 500/50 μg) SFK nun alternatiflerine (yüksek-doz İKS tedavisi veya yüksek-doz İKS artı diğer LABA dışı uzun-etkili kontrol tedavileri gibi) kıyasla üstün olduğunu gösteren bir bulgu yoktur. AUBIER ve ark. [5], yüksek-doz SFK nu (günde iki defa 500/50 μg) kombine olmayan flutikazon (günde iki defa 500 μg) ve salmeterol formu (günde iki defa 50 μg) ve tek başına flutikazon (günde iki defa 500 μg ) ile karşılaştıran randomize bir çalışmada, yüksek-doz SFK grubunda, tek başına flu- AFFILIATIONS *University of Washington, Seattle, WA, #University of Virginia Health Systems, Charlottesville, VA, Genentech Inc., and +IC0N Clinical Research, San Francisco, CA, and University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA. CORRESPONDENCE J.D. Campbell Pharmaceutical Outcomes Research and Policy Program University of Washington 1959 NE Pacific Ave H375Q Box 357630 Seattle WA 98195 USA Fax: 1 2065433835 E-mail: campbelj@li.washington.edu Received: August 27 2007 Revision: July 20 2008 STATEMENT OF INTEREST Statements of interests for all of the authors and the study itself can be found at www.erj. ersjournals.com/ misc/statements.shtml European Respiratory Journal Print ISSN 0903-1936 Online ISSN 1399-3003 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 1 59

TABLO 1 Tedavi gruplarının başlangıçtaki demografik ve klinik özellikleri Özellikler SFK grubu p-değeri Asla # Düşük-doz Yüksek-doz Düşük Yüksek Denekler n 208 205 271 Yaş yıl 51.0±114.49 51.8±113.35 49.2±113.35 0.574 0.152 Astım başlangıç yaşı yıl 26.8±118.97 27.0±119.52 22.7±118.43 0.947 0.018 Kadın 152 (73.1) 144 (70.2) 181 (66.8) 0.523 0.138 Beyaz 180 (86.5) 174 (84.9) 209 (77.1) 0.630 0.009 Sigara içme durumu 0.510 0.869 Asla 140 (67.3) 127 (62.0) 177 (65.3) Bırakmış olan 63 (30.3) 73 (35.6) 86 (31.7) Devam eden 5 (2.4) 5 (2.4) 8 (3.0) Mini AQLQ 4.8±1.39 5.1±11.20 4.5±11.31 0.014 0.015 ATAQ 1.8±11.22 1.6±11.10 2.1±11.18 0.067 0.005 FEV1 74.5±123.02 77.9±120.80 65.0±120.22 0.131 <0.001 Alevlenmeler olan hastalar 114 (54.8) 86 (42.0) 187 (69.0) 0.009 0.001 Şiddetli astımlı hastalar 84 (40.4) 68 (33.3) 179 (66.1) 0.138 <0.001 Aksi belirtilmediği sürece veriler ortalama±ss veya n (%) olarak sunulmaktadır. Düşük: düşük-doza karşı asla salmeterol/flutikazon kombinasyonu (SFK) kullanmamış olanlar ; yüksek: yüksek-doza karşı asla SFK kullanmamış olanlar ; Mini AQLQ: Mini Astım Yaşam Kalitesi Soru Formu; ATAQ: Astım Tedavisini Değerlendirme Soru Formu; FEV1: birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim. #: hem inhale kortikosteroidleri hem de uzun-etkili -agonistleri asla almayan hastalar; : düşük ve yüksek için sırası ile, sürekli ve kategorik değişkenler için eşleştirilmemiş t-testi ve Ki-kare testi ile elde edilmiştir tikazon grubuna kıyasla zirve ekspiratuvar akım hızlarında iyileşme raporlamalarına rağmen, birinci saniye zorlu ekspiratuvar hacim (FEV 1 ), gündüz ve gece semptomları ve kurtarma ilaçlarına ihtiyaç açısından tedavi grupları arasında istatistiksel anlamlılık olmadığını bildirdiler. Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması (GOAL) çalışması, tek başına flutikazon propiyonata kıyasla, SFK ile daha fazla kontrolsüz hastanın kontrol elde edebildiğini göstermiştir ancak, GOAL ayrıca kontrol sağlanan hastaların çoğunda bunun bu tabaka için kullanılan en düşük kombinasyonla gerçekleştiğini de göstermiştir [6]. Ancak güncel SFK reçeteleme paternleri, belirlenmiş bir klinik bulgunun olmaması durumunda bile, sağlık görevlilerinin birçok tedavisi zor astım hastasına veya düşük-doz SFK na yanıt vermeyen hastaya, yüksek-doz SFK reçetesi yazdığını göstermektedir. Ayrıca SFK etkinliğinin dayandırıldığı primer akciğer fonksiyonu sonuçlarının hastadaki astım kontrol seviyesini tam olarak yansıtmadığı iyice ortaya konmuştur [1, 2, 7-10]. Bu nedenle, düşük- ve yüksek-doz SFK nun hastadaki astım kontrolünün birçok boyutu üzerindeki etkisi araştırılmaya değer. Bu çalışma, astım kontrolünün bileşenleri ile uyumlu olan sağlık sonuçlarını kullanarak düşük- veya yüksek-doz SFK kullanan hastaları, her ikisini aynı anda olmamak kaydıyla İKS veya LABA gibi ilaçları uzun süreli olarak kullanan hastalarla longitudinal olarak karşılaştırarak, şiddetli veya tedavisi zor astımda düşükdoz SFK ve yüksek-doz SFK na yanıtı değerlendirmiştir. MATERYAL VE METOTLAR Çalışmaya genel bakış Astım Epidemiyolojisi ve Doğal Öyküsü: Sonuçlar ve Tedavi Rejimleri (TENOR) çalışması, Ocak-Ekim 2001 arasında çalışmaya alınan 6 yaş, 4.756 şiddetli veya tedavisi zor astım hastasının 3-yıllık, çok merkezli, prospektif kohort çalışmasıdır [11]. TENOR gözlemsel bir çalışma olduğundan hiçbir deneysel girişim yapılmamıştır. Denekler hekimlerinin gerekli gördüğü şekilde astımları için verilen ilaç ve tedaviyi almaya devam etmiştir. Hastaların hekim/sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından 1 yıl süre ile bakım alıyor olmaları ve sağlık bakım sistemini, ilaçları veya her ikisini yüksek oranda kullanıyor olmaları gerekmekteydi. Ağır sigara içicisi olan ( 30 paket-yılı) veya kistik fibrozis tanısı olan hastalar hariç tutuldu. TENOR çalışmasının protokolü merkezi kurumsal inceleme kurulu (Independent Reviewing Consultancy, Inc., San Anselmo, CA, ABD) ve gerekli olduğunda, her merkezin kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylandı. Çalışma popülasyonu ve tedavi gruplarının tanımı Çalışmaya 18 yaş olan, başlangıçta ve 24. ay izleminde çalışma sonuçları ile ilişkili ölçüm verileri tam olan hastalar dahil edildi. Ayrıca başlangıçta, 12. ay ve 24. ay izlem görüşmelerinde üç tedavi grubundan birisi içinde sınıflandırılabilen hastalar dahil edildi. Düşük-doz (100/50 veya 250/50 μg, n=205) ve yüksek-doz (500/50 μg, n=271) SFK grupları, SFK tedavisine başlangıç ile 12. ay görüşmesi arasında başlamış, 12.ay ve 24. ay görüşmelerinde bu doz ile devam etmiş olan hastalara sınırlı tutuldu. Tüm üç görüşmenin değerlendirmelerinde, asla-sfk kullanmamış olan grubun ikisi birlikte olmamak kaydı ile, bir İKS veya bir LABA kullanmasına izin verildi (n=208). TENOR çalışmasındaki 18 yaş 3.489 hastanın 1.448 i, başlangıçta, 12- ve 24- ay görüşmelerinde tedavi değerlendirmesi yapılmadığı için ve diğer bir 1,360 hasta üç tedavi kohortundan birine uygun olmadığı için çalışmanın dışında tutuldu. Spesifik sonuçlar açısından veri eksikliği nedeniyle 306 hasta daha çalışmanın dışında tutuldu. TENOR çalışmasının hariç tutulan deneklerinin demografik ve başlangıçtaki özellikleri, bu çalışmaya dahil edilen TENOR çalışmasındaki deneklerin özellikleri ile benzerdi. 60 C LT 4 SAYI 1 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

Çalışma sonuçları Astım ile ilişkili yaşam kalitesi (ARQoL), astım kontrol problemleri, akciğer fonksiyonu, astım alevlenmeleri ve hekim tarafından değerlendirilen astım şiddetini içeren çalışma sonuçları başlangıçta ve 24. ay görüşmelerinde değerlendirildi. ARQoL, validasyonu yapılmış Mini Astım Yaşam Kalitesi Soru Formu (MiniAQLQ) kullanılarak ölçüldü [12]. MiniAQLQ, astımlı kişilerde en fazla problem yaratan dört farklı alandaki fonksiyonel bozuklukları ölçmektedir. Daha yüksek skorlar daha iyi ARQoL ni göstermek üzere, 1-7 arasında dağılan, genel özet skorları analiz edildi. Astım kontrol problemleri validasyonu yapılmış Astım Tedavisini Değerlendirme Soru Formu (ATAQ) kullanılarak değerlendirildi [13, 14]. ATAQ aşağıdaki kontrol problemleri hakkında sorular içermektedir: gece uyanmaları, aktivite kısıtlılığı, rahatlatıcı ilaçların aşırı kullanımı ve kişinin kendisinin kontrolün kötü olduğunu hissetmesi. ATAQ skorları sıfır kontrol problemi ile dört kontrol problemi arasında değişmekte ve son 4 hafta-12 ay arasındaki astım kontrolünü yansıtmaktadır. Akciğer fonksiyonu bronkodilatör öncesi beklenen %FEV 1 kullanılarak ölçülmüştür. Astım alevlenmesi aşağıdakilerden en az birinin son 3 ay içinde bulunması şeklinde tanımlanmıştır: astım nedeniyle hastaneye yatış, astım nedeniyle acil servise başvuru, steroid burst (kısa süreli oral kortikosteroid alımı) veya güncel sistemik kortikosteroid kullanımı. Astım şiddeti her görüşmede TENOR araştırmacıları tarafından subjektif olarak hafif, orta ve şiddetli şeklinde belirlenmiştir; tedavi grupları arasında şiddetli olarak sınıflandırılan hastaların oranı karşılaştırılmıştır. İstatistiksel analiz Başlangıçtaki demografik ve klinik özellikler, sürekli değişkenler için eşleştirilmemiş t-testi ve kategorik değişkenler için Ki-kare testi kullanılarak, tedavi grupları arasında karşılaştırıldı. ARQoL, astım kontrol problemleri ve FEV 1 in sürekli, astım alevlenmeleri ve şiddetinin kategorik (dikotom) olduğu kabul edildi. Düşük-doz SFK grubunu asla SFK kullanmamış olan grup ile ve yüksek-doz SFK grubunu asla SFK kullanmamış olan grup ile karşılaştırmak amacıyla, sürekli sonuçların en düşük kare ortalama farklılıklarını tahmin etmek için lineer regresyon ve kategorik sonuçların olasılık oranlarını tahmin etmek için lojistik regresyon kullanıldı. İlgi duyulan parametreyi, ona karşılık gelen SE ve test istatistiğini hesaplamak için düzeltilmemiş modellere sadece tedavi grubu için (düşük-doza karşı asla SFK kullanmamış olan ve yüksek-doza karşı asla SFK kullanmamış olan) belirtici olan bağımsız belirleyici değişkeni dahil edildi. Tedavi gruplarının başlangıçtaki özellikleri arasında farklılık olması beklendiği için, tedavi gruplarının çalışma sonuçlarının karşılaştırılmasında, tedavi seçim yanlılığı ve diğer olası karıştırıcı değişkenleri düzeltmek için eğilim skorları kullanıldı [15]. Belirli bir tedavi grubu içinde olma eğilimini predikte eden son modeller içine hangi eşdeğişken faktörlerin dahil edileceğini belirlemek için, aşamalı lojistik regresyon algoritması (giriş için p<0.10 ve model içinde kalmak için p<0.05) uygulandı. Son eğilim skoru modellerine dahil edilen değişkenler yaş, aspirin duyarlılığı, evde rutubet varlığının göstergesi, diyabet durumu, ailede alerjik rinit öyküsü, hekim tarafından değerlendirilen başlangıçtaki şiddet ölçümleri, MiniAQLQ, alevlenme ve FEV 1 ölçümleriydi. Alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrisi altında kalan alan kullanılarak eğilim skoru modellerinin tedavi kohortları arasında ayrım yapma yeteneği değerlendirildi ve uyan model Hosmer-Lemeshow Ki-kare testi kullanılarak değerlendirildi. Lojistik regresyon modellerinin sonucuna dayanarak hastalar eğilim ile eşleştirilmiş beşte birlik gruplar şeklinde kategorilere ayrıldı. Düzeltilmiş regresyon modellerine tedavi grubu belirleyicisini, eğilim ile eşleştirilmiş beşte birlik gruplar ve başlangıçta ölçülen sonuç değerleri dahil edildi. Hekim başına düşen hasta sayısının az olması nedeniyle, yazarlar hekim küme etkisi için ayarlama yapmadılar. SONUÇLAR Başlangıçta kontrol grubundaki 208 hastanın 177 si (%85.1) İKS ve 10 u (%4.8) LABA almaktaydı. kontrol grubundaki İKS ve LABA almayan yedi (%3.4) hasta, lökotrien antagonistleri dahil, uzun süreli astım kontrol ilaçları alırken, kalan 14 (%6.7) hasta başlangıçta uzun süreli kontrol ilacı almamaktaydı. Üç tedavi grubu için çalışma sonuç ölçümleri dahil başlangıçtaki demografik ve klinik özellikler tablo 1 de gösterilmektedir. Sigara içme durumu, yaş ve cinsiyet tedavi grupları arasında benzerdi. Yüksek-doz SFK grubunda asla SFK kullanmamış olanlara kıyasla, sabit hava yolu obstrüksiyonu için prediktif koşullar olan [16] astım başlangıç yaşı daha düşük ve minör durumların oranı daha yüksekti. İmmünglobülin E seviyeleri, deri testi sonuçları, alerjik rinit veya atopik dermatit öyküsü, eğitim, çalışma durumu veya sağlık güvencesinin tipi tedavi grupları arasında farklı değildi (veriler gösterilmedi; tüm kıyaslamalar için p-değeri >0.05). Başlangıçtaki birçok sonuç ölçütü açısından tedavi grupları arasında istatistiksel farklılık gözlendi. Başlangıçtaki sonuç ölçütleri için özet istatistikler, yüksek-doz SFK grubunun asla SFK kullanmamış olan gruba göre, astım kontrolünün daha kötü olduğunu gösterdi (yani, daha düşük MiniAQLQ skorları, daha düşük FEV 1 skorları, daha yüksek ATAQ skorları, astım alevlenmesi olan hasta oranının daha yüksek olması ve şiddetli astımı olduğu düşünülenlerin oranının daha yüksek olması); Şe kil 1. 24. ayda ortalama Mini Astım Yaşam Kalitesi Soru Formu toplam skorlarının en düşük ortalama kare farkı ve %95 güven aralıkları (düşük-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonu (SFK) eksi asla SFK kullanmamış olanlar; yüksek-doz SFK eksi asla SFK kullanmamış olanlar). #: tedavi grupları arasında başlangıçtaki farklılıklar, şiddet farklılıkları dahil, eğilim skorları ile düzeltildi. : yaşam kalitesi (QoL) 0.40, p=0.0015; +: QoL 0.20, p=0.0456; : QoL 0.23, p=0.0672; ƒ: QoL 0.01, p=0.8915 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 1 61

asla SFK kullanmamış olan grupta astım kontrolü düşük-doz SFK grubuna göre daha kötüydü. Eğilim skoru modelleri yüksek-doz SFK ve asla SFK kullanmamış olan gruplar (ROC eğrisinin altındaki alan=0.68) ve düşükdoz SFK ile asla SFK kullanmamış olanlar (ROC eğrisinin altındaki alan=0.66) arasında orta derecede bir ayrım gösterdi. Hosmer-Lemeshow, Ki-kare testleri her iki modelin de kalibrasyonunun iyi olduğunu gösterdi (uyum eksikliği: düşük-doz SFK na karşı asla SFK kullanmamış olanlar için p=0.30, yüksekdoz SFK na karşı asla SFK kullanmamış olanlar için p=0.40). Beşte birlik gruplar şeklinde tabakalandırıldığında tedavi grupları arasında başlangıç özellikleri benzerdi. Düşük-doz/yüksek-doz SFK ile asla SFK kullanmamış grup arasında 24.-ay sonuçlardaki düzeltilmiş ve düzeltilmemiş farklılıklar Şekil 1- Şekil 5 te gösterilmektedir. Toplam MiniAQLQ skorlarındaki düzeltilmemiş ortalama farklılık, asla SFK kullanmamış grupla karşılaştırıldığında, düşük-doz SFK grubunda 0.40 (%95 güven aralığı (CI) 0.15-0.64) ve yüksek-doz SFK grubunda -0.23 (%95 CI -0.47-0.02) şeklinde idi (şekil. 1). Toplam MiniAQLQ skorlarındaki düzeltilmiş ortalama farklılık, asla SFK kullanmamış grupla karşılaştırıldığında düşük-doz SFK grubunda 0.20 (%95 CI 0.00-0.40) idi, ancak yüksek-doz SFK grubu ile asla SFK kullanmamış grup arasındaki fark -0.01 di (%95 CI -0.21-0.18). Şe kil 2. 24. ayda Astım Tedavisi Değerlendirme Soru Formu ortalama skorlarının en düşük ortalama kare farkı ve %95 güven aralıkları (düşük-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonu (SFK) eksi asla SFK kullanmamış olanlar; yüksek-doz SFK eksi asla SFK kullanmamış olanlar). #: tedavi grupları arasında başlangıçtaki farklılıklar, şiddet farklılıkları dahil, eğilim skorları ile düzeltildi. : astım kontrolü -0.46, p<0.0001; +: astım kontrolü -0.33, p=0.0018; : astım kontrolü 0.18, p=0.1328; ƒ: astım kontrolü -0.04, p=0.7428 Düzeltme sonrası, düşük-doz SFK grubuna asla SFK kullanmamış grup ile karşılaştırıldığında, ATAQ skoru ortalama farkı -0.33 (%95 CI -0.54--0.12) olurken, asla SFK kullanmamış gruba kıyasla yüksek-doz SFK grubunun düzeltilmiş ortalama farkı -0.04 (%95 CI -0.24-0.17; şekil. 2) şeklindeydi. Düşük-doz SFK grubunda, asla SFK kullanmamış gruba kıyasla düzeltilmiş bronkodilatör öncesi beklenen %FEV1 değerlerindeki ortalama fark %1.93 (%95 CI -%0.93-4.80) olurken, yüksek-doz SFK grubunda asla SFK kullanmamış gruba kıyasla %2.93 (%95 CI - %0.06-5.81) şeklindeydi (şekil. 3). Düzeltme sonrası düşük-doz SFK grubunda, asla SFK kullanmamış gruba göre şiddetli astıma sahip olma olasılığı 0.76 (%95 CI 0.43-1.34) olurken, yüksek-doz SFK grubunda asla SFK kullanmamış gruba göre 2.16 (%95 CI 1.35-3.45) şeklindeydi (şekil. 4). Düzeltme sonrası, yüksek-doz veya düşük-doz SFK grubu ile asla SFK kullanmamış grup arasında alevlenmeler açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi (sırasıyla p=0.959 ve p=0.110; şekil. 5). TARTIŞMA Bu analiz, şiddetli veya tedavisi zor astım hastalarından oluşan geniş bir kohortta, düşük- ve yüksek-doz SFK nun astım kontrolünün bileşenleri ile uyumlu sağlık sonuçlarına yanıtını inceledi. Başlangıç seviyesinde astım ile ilişkili sağlık sonuçlarında gözlenen farklılıklar, düşük-doz SFK nun asla SFK kullanmamış gruba göre daha iyi astım kontrolüne sahip olan hastalara, ve yüksekdoz SFK nun en düşük astım kontrol seviyesine sahip olanlara reçete edildiğini doğrulamaktadır. 24. aydaki izlem görüşmesinde gözlenen düzeltilmemiş farklılıklar da bu yönde idi; düşük-doz SFK kohortu asla SFK kullanmamış gruba göre ve asla SFK kullanmamış olan grup yüksek-doz SFK grubuna göre daha iyi astım kontrolü elde etti. Tedavi seçim yanlılığı ve diğer karıştırıcı faktörlere göre düzeltme yapmak için eğilim skoru metodu kullanıldı. Şe kil 3. 24. Ayda bronkodilatör öncesi ortalama % beklenen zorlu ekspiratuvar hacim değerlerinin en düşük ortalama kare farkı ve %95 güven aralıkları (düşük-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonu (SFK) eksi asla SFK kullanmamış olanlar; yüksek-doz SFK eksi asla SFK kullanmamış olanlar). #: tedavi grupları arasında başlangıçtaki farklılıklar, şiddet farklılıkları dahil, eğilim skorları ile düzeltildi. : akciğer fonksiyonu 4.61, p=0.0629; +: akciğer fonksiyonu 1.93, p=0.1866; : akciğer fonksiyonu -5.93, p=0.0077; ƒ: akciğer fonksiyonu 2.93, p=0.0462 Eğilimin belirli bir tedavi kohortunda oluşu ve başlangıç sonuç değerleri için düzeltme yapıldıktan sonra, düşük-doz SFK grubunun Mini AQLQ ve ATAQ skorlarındaki farklılıkları açısından 24. aydaki sonuçları asla SFK kullanmamış gruba göre anlamlı şekilde daha olumluydu, ve astım şiddet sonuçları ve FEV1 in daha iyi olmasına eğilimli idi. Yüksek-doz SFK ve asla SFK kullanmamış grupta, düzeltme yapılmış sonuçlardan çoğu benzerdi. Bu bulgular çoğunluğunun olmasa da, yüksek-doz SFK grubundaki bazı hastaların yüksek-doz SFK ndan sınırlı derecede klinik fayda sağladığını düşündürmektedir. Yüksek-doz SFK kohortunun astım kontrol ölçütleri açısından SFK ile tedavi edilmeyen hastalardan daha fazla bir iyileşme göstermemiş olmasının açıklaması, klinik uygulamada yüksek- 62 C LT 4 SAYI 1 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

doz SFK alan ve almayan hastalar arasında kendiliğinden var olan ve rakamsal olarak kolayca ölçülemeyen farklılıkların bulunmasını içerebilir. Ancak bunun alternatif bir açıklaması SFK ndan elde edilecek optimal faydanın düşük-doz SFK ile sağlandığı, şiddetli veya tedavisi zor astımlı hasta popülasyonunda artan SFK dozlarının ilave bir klinik fayda getirmediğidir. Buradaki bulgular SFK için doz yanıtının olmadığını düşündürmektedir. Şiddetli veya tedavisi zor popülasyonda yüksek-doz SFK na yanıt olmaması sabit hava yolu direncinin bulunması, steroid direncine dair moleküler mekanizmalar [17, 18], inflamasyonun steroide duyarsız bir formu [19] veya inhalasyon ilaçlarının ulaşamadığı distal akciğer inflamasyonu [20] ile açıklanabilir. Yüksek-doz SFK nin faydası: alternatiflerine kıyasla yüksek-doz SFK nun sınırlı faydaya sahip olduğunu bildiren AUBİER ve ark. [5]; İKS için doz-yanıtının olmadığını bulan SZEFLER ve ark. [21]; ve yanıt vermeyen plasebo hastalarına kıyasla yanıt vermeyen İKS hastalarında daha iyi astım kontrolünün sağlanmadığını gösteren MARTİN ve ark. nın [22] bulguları ile uyumludur. Daha fazla sayıdaki yanıt vermeyen hastaya düşük-doz SFK yerine yüksek-doz SFK verilmiş olması olasıdır ve böylece yanıt vermeyenler nedeniyle yüksek-doz SFK nin artan faydası gözlenmemiştir. Gözlemsel araştırmanın geçerliliğinde dayanak noktası, randomize tasarım olsun veya olmasın, benzer ancak bağımsız çalışmaların bulguları olacaktır. Şe kil 4. 24. ayda şiddetli astım riskinin Olasılık Oranları (OO) ve %95 güven aralıkları (yüksek-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonuna (SFK) karşı asla SFK kullanmamış olanlar; düşük doz SFK na karşı asla SFK kullanmamış olanlar). #: tedavi grupları arasında başlangıçtaki farklılıklar, şiddet farklılıkları dahil eğilim skorları ile düzeltildi. : OO 0.62, p=0.0367; +: OO 0.76, p=0.3441; : OO 2.99, p=.0001; ƒ: OO 2.16, p=0.0013 Gözlenen farklılıkların klinik yorumu dikkatle yapılmalıdır. Mesela, toplam MiniAQLQ skorlarında gözlenen en büyük ortalama farklılık 0.40 (asla SFK kullanmamış gruba kıyasla düzeltilmemiş düşük-doz SFK lehine) düzeyindeydi. AQLQ sonucunda minimal önemli farklılık olarak 0.5 değerinin bulunması nedeniyle, [23] buna benzer MiniAQLQ sonucunda gözlenen düzeltilmemiş veya düzeltilmiş farklılıkların klinik anlam sağlamadığı tartışılabilir. Bu çalışmanın kayda değer bazı kısıtlılıkları vardır. TENOR çalışmasında ilaç kullanımı, çalışma koordinatörünün yıllık görüşmesinden elde edilmiştir. Bu nedenle kompliyans veya sürekliliği değerlendirmek veya doğrulamak için veriler sınırlıdır. Ancak bu çalışmanın tasarımı SFK gruplarını, başlangıç ile 12. ay izlem görüşmesi arasında SFK tedavisine başlayan hastalarla sınırlı tutmuş olup, hastaların 24. aydaki izlem görüşmesine kadar bu dozda devam etmesi gerekmekteydi. Karşılaştırma grubu bu görüşmelerin hiçbirinde (başlangıçta, 12. veya 24. ay izleminde) SFK almayan, ancak İKS veya LABA alabilen, TENOR çalışması yetişkinlerinden oluşturuldu. Gözlemsel herhangi bir çalışmada olduğu gibi, karışıklık yaratan değişkenler, SFK nun astım sonuçları üzerinde sahip olduğu gerçek etkiyi maskeleyebilir. Karışıklık yaratan faktörler kalabilecek olsa da, TENOR veri kümesi içinde ölçülen olası karıştırıcı faktörlerde düzeltme yapmak için eğilim skoru metotları uygulandı. Karışıklık yaratan olası faktörlere yönelik olarak eş değişken faktör ayarlaması kısmen daha yaygın bir teknik olmaya tartışmalı bir şekilde devam etmektedir, ancak COOK ve GOLDMAN [24] eğilim skoru metodolojisinin çoğunlukla daha sağlam olduğunu göstermiştir. Eğilim skoru yaklaşımına, klinik uygulamada ortaya çıkan birçok soruya cevap vermek için tutarlı tek metodun eğilim skorları olduğunu öneren LAUER [25] arka çıkmıştır. Her ne kadar buradaki yazarlar eğilim skoru modellerinin uygunluğunu Şe kil 5. 24. ayda astım alevlenmesi yaşama riskinin Olasılık Oranları (OO) ve %95 güven aralıkları (yüksek-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonuna (SFK) karşı asla SFK kullanmamış olanlar; düşük doz SFK na karşı asla SFK kullanmamış olanlar). #: tedavi grupları arasında başlangıçtaki farklılıklar, şiddet farklılıkları dahil eğilim skorları ile düzeltildi. : OO 0.85, p=0.4603; +: OO 0.99, p=0.9592; : OO 1.99, p=0.0005; ƒ: OO 1.42, p=0.1096 ve tedavi kohortları arasındaki ayırt etme yeteneğini değerlendirmiş olsalar da, ölçülmemiş diğer değişkenlerin farklı ve daha iyi bir eğilim skoru düzeltmesine yol açıp açmayacağını belirlemenin bir yolu yoktur. Ayrıca eğilim skoru için düzeltme yapılması, modele katkıda bulunan değişkenlerin tam ve kesin ölçümüne dayanmaktadır; bundan dolayı bu analizde arta kalan olası karıştırıcı faktörler dışlanamamaktadır. Buradaki bulgular bazı astımlı kişilerde düşük-doz salmeterol/ flutikazon kombinasyonu alırken daha iyi kontrol sağlandığına dair delilleri desteklemektedir, ancak ayrıca kontrol ile ilişkili birçok sağlık sonucu açısından salmeterol/flutikazon kombinasyonu almayan benzer hastalara kıyasla yüksek-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonunun klinik açıdan anlamlı bir fayda getirmediğini düşündürmektedir. Bu bulgular yüksek-doz salmeterol/flutikazon kombinasyonunun sınırlı değeri olduğunu EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 1 63

düşündürmektedir. Başka çalışmalara ihtiyaç olmasına rağmen, buradaki bulgular salmeterol/flutikazon kombinasyonu kullanılsın veya kullanılmasın astım kontrolü sağlanamayan şiddetli/ tedavisi zor astım hastalarında alternatif terapötik yaklaşımlar gerektiğini göstermektedir. ACKNOWLEDGEMENTS The authors wish to thank D.P. Miller (ICON Clinical Research, San Francisco, CA, USA) for statistical advice, C. Mamay and J. Pena for help with the figures, and J. Zazzali (all Genentech, San Francisco) for constructive critiques of the manuscript. KAYNAKLAR 1 National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma 2007. www.nhlibi.nih.gov/ guidelines/asthma/asthgdln.htm Date last accessed: May 1, 2008. Date last updated: 2007. 2 Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006. www.ginasthma. com/ Guidelines.asp??ll=2&12=l&intId=60 Date last accessed: May 1, 2008. Date last updated: 2007. 3 GlaxoSmithKline. Salmeterol/fluticasone propionate combination (Advair) prescribing information, http://us. gsk.com/ products/assets/us_advair.pdf Date last accessed: May 1, 2008. Date last updated: 2007. 4 Nelson HS. Advair: combination treatment with fluticasone propionate/salmeterol in the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 398-416. 5 Aubier M, Pieters WR, Schlosser NJ, Steinmetz KO. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in the treatment of steroid-dependent asthma. Respir Med 1999; 93: 876-884. 6 Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guidelinedefined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836-844. 7 Carranza Rosenzweig JR, Edwards L, Lincourt W, Dorinsky P, ZuWallack RL. The relationship between health-related quality of life, lung function and daily symptoms in patients with persistent asthma. Respir Med 2004; 98: 1157-1165. 8 Miller MK, Johnson C, Miller DP, et al. Severity assessment in asthma: an evolving concept. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 990-995. 9 Stoloff SW, Boushey HA. Severity, control, and responsiveness in asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 544-548. 10 Teeter JG, Bleecker ER. Relationship between airway obstruction and respiratory symptoms in adult asthmatics. Chest 1998; 113: 272-277. 11 Dolan CM, Fraher KE, Bleecker ER, et al. Design and baseline characteristics of the epidemiology and natural history of asthma: outcomes and treatment regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 32-39. 12 Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J 1999; 14: 32-38. 13 Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Frazier EA, Berger M, Buist AS. Association of asthma control with health care utilization: a prospective evaluation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 195-199. 14 Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, et al. Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1647-1652. 15 Rubin DB. Estimating causal effects from large data sets using propensity scores. Ann Intern Med 1997; 127: 757-763. 16 Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J 2004; 24: 122-128. 17 Barnes PJ. Corticosteroid resistance in airway disease. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 264-268. 18 Adcock IM. Steroid resistance in asthma. Molecular mechanisms. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: S58-S61. 19 Wenzel SE, Szefler SJ, Leung DY, Sloan SI, Rex MD, Martin RJ. Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 737-743. 20 Balzar S, Chu HW, Strand M, Wenzel S. Relationship of small airway chymase-positive mast cells and lung function in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 431-439. 21 Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410-418. 22 Martin RJ, Szefler SJ, King TS, et al. The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy (PRICE) trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 73-80. 23 Juniper EF, Guyatt GH, Willan A, Griffith LE. Determining a minimal important change in a disease-specific Quality of Life Questionnaire. J Clin Epidemiol 1994; 47: 81-87. 24 Cook EF, Goldman L. Performance of tests based on stratification by a multivariate confounder score or by a propensity score. J Clin Epidemiol 1989; 42: 317-324. 25 Lauer MS. Primary angioplasty - time is of the essence. JAMA 2000; 283: 2988-2989. 64 C LT 4 SAYI 1 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL