MALARYA (SITMA) Prof. Dr. Saim Dayan Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Tarihçe İnsan-Plasmodium-Anofel üçlüsünün etkisiyle ortaya çıkan sıtmanın tarihi insanlık kadar eskidir İsa dan önce Çin ve Hindistan da hastalık vardı ve Çin mitolojisinde çekiçli, soğuk su kovalı ve sobalı olmak üzere 3 ifrit vardır Mezopotamya, Eti ve Grek gibi uygarlıkların çökmesine neden olmuştur
Eski Yunan ve Roma da bataklıklardan yükselen kötü havanın solunmasıyla hastalığın çıktığı düşünülürdü Etkenden önce tedavisi bulunan bir hastalıktır
Oscillaria malaria Louis Laveron Cezayir 6 Kasım 1880 1907 nobel ödülü
İsimlendirme Grassi-Filetti P.vivax,P.malariae 1890 William Welch P. falciparum 1897 John Watson P. ovale 1922
Sivrisineğin Rolünün Keşfi Ronald Ross Hindistan 20/08/1897 Kuşlarla Yapılan İleri çalışmalar(vektör sivrisinekler) Nobel 1902
Yakın Tarih 1934 (Klorokin in keşfi) 1939 DDT nin insektisit olduğu anlaşıldı
1990 lar Dünya çapında sıtma ile ilgili kampanyalar başlatıldı (1997) Avrupa Kuzey Amerika Asya nın bazı bölümleri Sovyetler Birliği ve Avustralya da büyük başarı elde edilmiş Tropikal bölgelerde sonuç pek iyi olmamış
1990-Günümüz Sonuçta : -DDT direnci -Klorokin direnci yaygınlaştı Çoğunluğu Afrika lı çocuklar olmak üzere her yıl 300-500 milyon yeni olgu
-Protozoa alemi ( Tek ortak özellikleri tek hücreli oluşlarıdır) -Apicomplexa şubesi (Neredeyse tüm üyeler endoparazitik, şubenin ismi, hücrelerin uç kısmında bulunan ve konak canlının vücuduna girişte rol oynayan "apicomplexa" olarak bilinen yapılardan gelir. Bu canlıların hareket organelleri, sadece bazı hücre arası evrelerde belirgindir. Üreme, uzantı taşımayan sporlar veya ookist ile gerçekleşir.) -Coccidiida alt sınıfında bulunurlar.
-Yaklaşık 120 tür -Dört tanesi hariç hayvanlar için patojen -P. falciparum sıtma kaynaklı ölümlerin en önemli sebebi -P.vivax P.ovale P.malaria enfeksiyonları genellikle ölümcül seyretmez
. Parazitin evriminde omurgalı konak ve omurgasız konak olmak üzere 2 konak bulunur Eşeyli üreme dişi anofel vücudunda Eşeysiz üreme insanda oluşur
Egzoeritrositer evre-insan Anofelin ısırığıyla tükrük bezindeki sporozoitlerin kana karışımıyla başlar.sporozoitler CSP(circum sporozoit protein) ile hepatositlere girerler. Hepatik şizont olarak 1-2 haftalık gelişimden sonra merozoitler kana karışır. P.falciparum ve P.malaria enfeksiyonlarında hepatik şizontlar doğrudan parçalanarak kana karışır. P.vivax P.ovale enfeksiyonlarında ise hipnozoit olarak tanımlanan yıllarca sessiz kalabilen,relapslardan sorumlu olan form görülebilir.
Eritrositer evre-insan Dolaşımdaki merozoitlerin eritrositlere girişiyle başlar.parazit eritrositte aseksüel çoğalır.öncü trofozoit formları(yüzük) mikroskopla görülebilir.çekirdek Giemsa ile mavi noktalanma gösterir.trofozoit özellikleri tiplendirmede yardımcı olabilir.trofozoit büyüdükçe şekil düzensizliği ve Hb yıkım ürünleri stoplazmada görülebilir.trofozoitin ilk bölünmesiyle eritrositik şizont görülür(p.falciparumda mikrovasküler sekestrasyon nedeniyle nadir). Tekrarlayan bölünmelerle her şizonttan 6-24 merozoit salınır
Eritrositer evre-insan Eritrositer şizogoni döngüsel ateş ataklarına neden olur Merozoitlerin bir kısmı diğer eritrositleri enfekte ederken diğerleri hastalığın 3-15. günlerinden itibaren periferik yaymada görülebilen gametositlere dönüşür P.falciparum her yaştaki eritrositleri enfekte ederken P.malaria olgun,p.vivax ve P.ovale genç eritrositleri tercih eder.
Anopheles türü Sivrisinekler Erişkin,dişi anofel sivrisinekleri tek vektör Yaklaşık bir ay yaşarlar Dişiler karanlık ve kapalı alanlarda beslenirler Bunlardan birkaçı önemlidir (A. sacharovi, A. superpictus, A. maculipennis)
Anofel vücudundaki evre Anofelin iyi vektörlük yapabilmesi için gametositlere ihtiyacı vardır Enfekte insandan kan emen anofel erkek ve dişi gametositleri alır.anofelin bağırsağında erkek gametosit 4-8 mikrogamete dönüşür.bunlar dişi makrogameti döller ve bağırsak duvarına yapışık ookinete dönüşürler. Ookinet duvarı çaprazlar,aseksüel bölünmeyle ookistler oluşur Tekrarlayan nükleer bölünmeyle binlerce sporozoit oluşur,ve bunlar anofelin vücut boşluğuna yayılıp tükrük bezinde birikirler. Anofelin bir başka insanı ısırmasıyla döngü tekrar başlar
Anneden bebeğe (konjenital) Transfüzyon esnasında Organ nakli ile Paylaşılan enjektör Nadir vakalarda insandan insana bulaş görülmüş
Epidemiyoloji Sıtma dünyada yaygın bir enfeksiyondur.dsö ne göre her yıl 1.5-2.7 milyon sıtmaya bağlı ölüm gerçekleşmektedir.ölümlerin %90 ından fazlası Sahra güneyi Afrika da ve yarısı 5 yaş altı çocuklarda görülmektedir.dalak indeksi: 2-10 yaş arasındaki çocuklarda splenomegali oranı.çocuklar dışında ilk kez gebe kalan kadınlar ve endemik bölgelere giden bağışıklığı olmayan kişiler de risk grubunda kabul edilmektedir. Sıtma oluşumunda -Anofel türü sivrisinekler -İnsanlar -Sıtma parazitleri önem taşır
İklim Yaşam döngüsündeki 3 bileşeni de etkiler.sıtmanın coğrafi dağılımı ve mevsimselliğini tanımlamada anahtardır. Yağışlar su birikintileri oluşturur.anofel yumurtaları buralarda;larva,pupa ve erişkin hale gelirler.tropik bölgelerde bu 9-12 gün sürer (ortalama 25 C).Daha yüksek sıcaklıklar süreyi kısaltır. Düşük ısıda ise (P.vivax -15 C P.falciparum-20 C) döngü tamamlanamaz. Global ısınmanın coğrafi dağılımı artırabileceği ve sıtma epidemilerinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir.
İklim -insan İnsanların sıcak havalarda kapı pencere açıp yatmaları, Tarlalara çalışmaya giden insanların tarlada uyumaları
Sivrisinekler Bazı türler biyolojik olarak insan sıtma parazitini taşımaya uygun değildirler.bazı türlerin dişileri insandan kan emerken bazıları hayvandan beslenir. Kimileri kapalı alanlarda ısırırken kimileri açık alanda ısırır. Kapalı alanlardakilerden korunmada böceksavarlar faydalıyken açık alanlardakilerde işe yaramazlar. Önemli bir biyolojik faktörde insektisid direncidir.
. P. vivax ın eritrosite invazyonu için Duffy kan grubu antijeni gereklidir.siyah ırkta Duffy antijeni bulunmadığından P. vivax enfeksiyonu oluşmaz. Bu yüzden Afrika da P.vivax enfeksiyonu az bulunurken Hindistan da fazladır. P. falciparum Afrika,Haiti,Yeni Gine de etkindir. P. falciparum un baskın olduğu bölgelerde (Sahra güneyi Afrika) hastalık ve ölümler diğer türlerin baskın olduğu yerlerden daha fazladır. P. ovale tropikal Afrika ve doğu Afrika da,güney Pasifik te bulunur. P.malaria ise seyrek olarak subtropikal yörelerde görülür.
P. falciparum sıtmasında patogenez Klinik seyir ciddidir, temelde iki ana faktöre dayanır: _Mikrovasküler tıkaçlara neden olan sitoaderans _Parazitin toksinlerinin salınmasına bağlı olarak inflamatuvar sitokin reaksiyonlarının tetiklenmesi Sitoaderans:Enfekte eritrositler birleşerek yumak formu oluşturmakta,sağlam eritrositlere bağlanarak rozet formasyonu göstermekte veya damar endotelinde birikip tıkanıklığa yol açabilmektedirler.bu olayın en kötü sonucu serebral sıtmadır. Hastalığın şiddeti sitoaderans ve özellikle rozet formasyonu ile uyumlu gelişir.
P. falciparum infeksiyonunda beyinde peteşiler
Toksinler -Sitokinler Şizont rüptürüyle sitokinler salınır.p.falciparum trofozoit ve şizontlarından salınan proteinler toksin gibi davranarak sistemik inflamatuvar yanıtı uyarır ve aşırı sitokin üretimine sebep olur. Enfekte olan eritrositin rüptürüyle hemoliz oluşabilir ve hemoglobinüri ile akut böbrek yetmezliği gelişebilir. Ayrıca parazitin aşırı glikoz tüketimine bağlı ciddi hipoglisemi atakları olabilir.
Genetik Duffy kan grubu (-) zenciler P. vivax infeksiyonu çok hafif seyirli İnfeksiyona dirençli Hafif sıtma seyri Heterozigot orak hücreli anemi Glikoz 6 fosfat enzim eksikliği
Diğer sıtma parazitlerinde patogenez P.vivax, P.ovale ve P.malariae enfeksiyonlarında belirtiler sadece parazitemiye bağlıdır. Bu türler sadece belli yaştaki eritrositleri enfekte ettiğinden yaygın hemoliz genelde oluşmaz. P.falciparum a kıyasla çok daha hafif bir klinikle seyrederler. İnfeksiyondan sonra Hücresel, humoral immünite (+) Kalıcı bağışıklık (-)
SITMADA SPLENOMEGALİ
Kemik iliğinde tekrarlayan sıtma enfeksiyonuna ikincil pigment birikimi
Plasmodium türlerinin karakteristik özellikleri P.falciparum P.vivax P.ovale P.malaria Trofozoitler Çoklu yüzük formları Küçük ameboid Küçük Küçük Şizont 6-24 merozoit Mevcut 12-24 merozoit Mevcut 4-12 merozoit Mevcut 6-12 merozoit Gametosit Muz şeklinde (tanı koydurucu) yuvarlak yuvarlak yuvarlak Eritrositler İnkübasyon Her yaştan KK Normal çapta KK Membranda çıkıntılar Maurer lekeleri Genç KK tutar KK leri büyütür KK lerde şekil bozulur Schüffner lekeleri Genç KK tutar KK leri büyütür KK lerde şekil bozulur Schüffner lekeleri Yaşlı KK tutar KK küçük-normal Ziemann tanecikleri 10-14 gün 12-18 gün 12-18 gün 18-40,yıllarca sürebilir Ataklar 36-48 saat 48 saat 48 saat 72 saat Relaps Yok Hipnozoitler tedavi edilmezse ilk 6 ay sık Diğer En ciddi sıtma şekli Ölümcül Türkiyedeki en sık tür Hipnozoitler tedavi edilmezse ilk 6 ay sık Yok Transfüzyon ilişkili sıtmada en sık
Klinik belirtiler enfeksiyonu yapan türe göre değişir. Ateş nöbeti başlamadan birkaç gün önce halsizlik, iştahsızlık, baş ağrısı gibi genel belirtiler başlar. Her aseksüel üreme dönemiyle senkron olarak ateş çıkar(39-40 C).Nöbet aralıklarıyla tipler belirlenebilir; P.vivax ve P.ovale gün aşırı, P.malariae üç günde bir ve P.falciparum uzun süren ateş nöbetleriyle karakterizedir. Nöbetler 3 dönemden oluşur: -Soğuk Dönem(vazokonstriksiyon titreme) -Sıcak Dönem (vazodilatasyon) -Terleme
SOĞUK DÖNEM İlk karakteristik belirti titreme Eritrositin parçalanmasına bağlı (15 dk-2 sa) Bulantı, kusma, şiddetli baş ağrısı, miyalji Deri soğuk ve kuru (periferik vazokonstrüksiyon) Nabız hızlıdır, zayıf hissedilir
SICAK DÖNEM Hızla 40-41 C a yükselen ateş Deri sıcak, kuru Nabız hızlı ve dolgun Şiddetli baş - sırt ve karın ağrısı Bulantı, kusma Deliryum Anemi,hafif sarılık görülebilir Karaciğer ve dalak büyük ve hassas Ortostatik hipotansiyon
Terleme Şiddetli terlemeyle ateş düşer ve hasta bitkin düşüp uykuya dalar
Klinik Bulgular Ateş sıtmanın en temel klinik bulgusudur ve genelde 38 C dereceyi aşar. Titreme, baş ağrısı, kırgınlık saptanabilir. Boğaz ağrısı, kas ağrıları ile viral hastalıklar ile karışabilir. Bulantı kusma en sık görülen gastrointestinal şikayetlerdir. Öksürük, göğüs ağrısı, nefes darlığı nadirdir. Klasik olarak ateş P.falciparum, P.vivax ve P.ovale enfeksiyonlarında her 48 saatte bir, P.malariae enfeksiyonunda 72 saatte bir ortaya çıkmaktadır.(çok rastlanmaz) Bu yüzden ateşe bakılıp sıtma dışlanmamalıdır
-Splenomegali -Hepatomegali -Sarılık -Abdominal hassasiyet -Döküntü nadir -Pulmoner bulgular nadir -Lenfadenopati olmaz (Saptanırsa başka bir öntanı??)
Gebelikte sıtma Her yıl sıtma-endemik alanlardaki 45 milyondan fazla kadın-30 milyonu Afrika da- gebe kalmaktadır.gebelikte sıtma: - Maternal anemi - Bozulmuş fötal gelişim - Spontan düşük - Prematür doğum - Düşük doğum ağırlığı -Konjenital sıtma -Neonatal ölüm -Maternal ölüm Güney Sahra Afrika da,gebelikte sıtmaya bağlı %40 lara varan düşük doğum ağırlığı, her yıl 400 bin bebek ölümüyle sonuçlanmaktadır.
Çocuklarda sıtma Belirtiler çok değişkendir(huzursuzluk,emmeme,baş ağrısı, kusma,ishal,öksürük gibi) Ateş 40 C ye kadar yükselir.konvulzyon görülebilir (şuur kaoanırsa serebral sıtma??) Karaciğer büyük ve hassas Dalak büyüktür. Papil ödemi varlığı kötü prognoza işarettir.
Ciddi sıtma tablosu P. falciparum sıtmasında Parazitemi % 5 i Gerçekte acil durum Uygun tedavi + yoğun bakım = % 20 ölüm Solunum ve böbrek yetmezliği, hipoglisemi, metabolik asidoz,derin anemi,koma ve ikincil bakteriyel enfeksiyonlar ölümü kolaylaştıran sebeplerdir Şuur değişiklikleri Solunum sıkıntısı Akciğer ödemi Hipotansiyon Kanamalar ve sarılık
P.Falciparum sıtması-böbrek yetmezliği P.Falciparum serebral sıtma
Laboratuvar Bulguları %50-70 vakada trombositopeni(150 bin ) Anemi (Hb 12 g/dl ) Lökositoz nadir ( %5 olguda )
P. falciparum da Laboratuvar Diabet hikayesi (-) Hipoglisemi (+) P.Falciparum?? Elektrolit bozuklukları İlk muayenede olguların %15 inden azında kreatinin düzeyi yüksekliği KC fonksiyon testleri sıklıkla yükselmiştir. LDH %80, bilirubin %30-40 oranında yüksek saptanmaktadır.
TANI Periferik yayma altın standart!!! Kalın damla ve ince yayma preparatları(%95 duyarlı) Kalın damla 10 kat daha duyarlı İnce yayma parazitin tiplendirilmesinde ve parazit yoğunluğunun saptanmasında kullanılır En az 10 dk bakılmalı ve tanının dışlanabilmesi için 48 saat arayla alınan örneklerin (-) olması gerekir
Gametosit Yüzük formu P.Malariae kalın damla
Yüzük formu P.Ovale kalın damla
Sıtma -İnce yayma P.falciparum P.vivax P.Ovale P.malariae Eritrosit boyutu Normal Büyük Büyük ve genelde oval Normal Eritrositteki parazit sayısı Birden fazla Genelde bir Genelde bir Genelde bir Tipik trofozoit şekli Yüzük Ameboid, parçalı Yoğun, düzenli Yoğun Diğer özellikler Muz şekilli gametosit, Eritrositte siyah noktalanma, Nadiren şizont Schüffner lekeleri, Bazen gametosit ve şizontlar Schüffner lekeleri, Bazen gametosit ve şizontlar Bazen gametosit ve şizontlar
P.falciparum yüzük P.falciparum trofozoit P.falciparum şizont P.falciparum rüptüre şizont P.falciparum gametosit
P.vivax yüzük form P.vivax şizont Schüffner lekeleri P.vivax trofozoit P.vivax gametosit
P.malariae yüzük form P.malariae trofozoit bant form P.malariae şizont P.malariae gametosit
P.ovale yüzük form P.ovale şizont Schüffner lekeleri schüffner lekeleri P.ovale trofozoit P.ovale gametosit
Diğer tanısal testler Floresan mikroskopi -%90 duyarlı, %70 özgün PCR -Yaklaşık %100 duyarlı ama pahalı Serumda antijen arama -Düşük duyarlılık, düşük özgünlük
Komplike olmayan sıtma tedavisi P. falciparum (klorokin duyarlı) İLAÇ ERİŞKİN DOZU Klorokin (baz) 600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg. (Toplam 1500 mg) P. falciparum (klorokin dirençli) meflokin Atavaquone-proguanil Kinin sülfat (KS) + doksisiklin Primetamin-sülfodoksin Klindamisin 1x4 tb, üç gün süreli 3x500 mg yedi gün süreli 2x100 mg yedi gün süreli 3 tb (tek seferde) 4x300 mg yedi gün süreli P. vivax (klorokin, duyarlı) P. vivax (klorokin dirençli) P. vivax (Primakin dirençli) primakin Meflokin Klorokin + primakin (baz) Meflokin + primakin Atavaquone-proguanil + primakin Klorokin + primakin 1.250 mg (tek seferde) veya 750 mg + 500 mg (6-8 sa sonra) 600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg. 2x7.5 mg 14 gün 1.250 mg (tek seferde) veya 750 mg + 500 mg (6-8 sa sonra 2x15 mg 14 gün 1x4 tb, üç gün süreli 2x15 mg 14 gün 600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg 2x15 mg 14 gün P. ovale Klorokin + primakin 600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg 2x15 mg 14 gün P. malariae Klorokin 600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg
Antimalaryal direncin coğrafi dağılımı Direnç biçimi P.falciparum P.vivax Klorokin direnci Meflokin Orta Amerika,Arjantin,Çin Kuzey Afrika,kısmen Ortadoğu hariç tüm endemik alanlar Tayland Avustralya,Myanmar, Guyana,Kolombiya, Brezilya Primetamin-sulfodoksin Direnci Amazon Havzası, Güneydoğu Asya,Afrika Primakin direnci Avustralya, GüneydoğuAsya,Somali
Gebelerde sıtma tedavisi Tüm gebelik boyunca kullanılabilenler: -Klorokin -Kinin İkinci üç ayda kullanılabilenler: -Primetamin/sulfodoksin Üçüncü üç ayda kullanılabilenler: -Primetamin/sulfodoksin Kontrendike olanlar: -Primakin -Tetrasiklin -Doksisiklin -Halofantrin Meflokin ve Atavaquoneproguanil ise özellikle birinci üç ayda kontrendike olmakla beraber,diğer dönemlerde başka bir tedavi seçeneği yoksa alternatif olur.
KOMPLİKASYON Koma Yüksek Ateş Konvülzyon Hipoglisemi(40mg ) Ağır anemi Akut Akc.Ödemi Akut böbrek yetm. Kanama ve koagülopati TEDAVİ Hava yolu açık tutulur.hipoglisemi,bakteriyel enfeksiyonlar tedavi edilir.profilaktik antikonvulzan başlanır(fenobarbital 10 mg/kg). Soğuk uygulama, antipiretik ilaçlar Hava yolu açık tutulur.intravenöz veya rektal diazem uygulanır. %50 lik 50 ml glukoz iv(çocuklarda 1 ml/kg),takiben %5 veya %10 luk glukoz infuzyonu Taze tam kan veya eritrosit suspansiyonu 45 açı ile pozisyon ver.oksijen ve diüretik başla(40 mg furosemid iv) Dehidratasyon ve sıvı dengesi düzenlenir.hemodiyaliz, mümkün değilse periton dializi yapılır Taze kan veya pıhtılaşma faktörleri, K vitamini enjeksiyonu uygulanır Metabolik Asidoz Hipoglisemi,hipovolemi,septisemi tedavi edilir.arteriyel ph 7.2 veya düzeltilir.düzelmezse hemodiyaliz Şok Hiperparazitemi Septisemiden şüphelen,kan kültürü al.parenteral antibiyotik başla.hemodinamik parametreleri koru. Parenteral sıtma tedavisine devam edilir.kısmi veya tam exchange transfuzyon uygulanır.
İLAÇ YAN ETKİ KONTRENDİKASYON Atavaquoneproguanil Genelde iyi tolere edilir Gebelikte önerilmez Klorokin Genelde iyi tolere edilir Yaygın psoriazis;nöbet öyküsü Doksisiklin Fotosensitivite ;eroziv özofajit;vajinal kandidiaz Gebelik ;8 yaş altı;emzirenler Meflokin Doza bağlı nöbet ve psikoz Psikiyatrik bozukluklar;gebelikte kullanılacaksa çok dikkatli olunmalı Primakin Genelde iyi tolere edilir G6PD eksikliği; gebelik Kinin Kinidin Geri dönen çinkonizm; hipoglisemi QT uzaması;kardiyak aritmi; çinkonizm G6PD eksikliği; tinitus; optik nörit;myastenia gravis Uzun QT intervali; yüksek dereceli atrioventriküler blok; Myastenia gravis
Kişisel korunma önlemleri: -Geceleri ev dışı aktiviteleri azaltma -Permetrin emdirilmiş uzun kollu giysiler ve pantolon -Kapalı uyku ortamı,mümkün değilse permetrin emdirilmiş yatak cibinliği önerilir(gebeler ve çocuklarda güvenli) -Geceleri böceksavar solusyonlar cilde uygulanabilir. Bunlardan en etkin olanları dietil metil benzamit(deet) içerenlerdir.ancak gebelerde kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Proflaksi
Kemoproflaksi Endemik bölgelere gidenlere önerilir. İlk tercih Alternatif ilaç Klorokin duyarlı Klorokin Meflokin Doksisiklin Atavaquone-proguanil Klorokin dirençli Klorokin ve meflokin dirençli Meflokin Atavaquone-proguanil Doksisiklin Doksisiklin Primakin veya Klorokin+proguanil Yok. Atavaquone-proguanil?
Dozaj İlaç Doz Süre Klorokin Meflokin (Lariam) Haftada 300 mg Haftada 250 mg 1 hafta önce- 4 hafta sonra 1 hafta önce- 4 hafta sonra Doksisiklin Atavaquone-proguanil (Malaron) Primakin 100 mg/gün 1 gün önce- 4 hafta sonra 1 tablet/gün(250mg- 100mg) 1 gün önce- 4 hafta sonra 30 mg/gün 1 gün önce- 1 hafta sonra Klorokin -proguanil Klorokin haftada 300 mg Proguanil 200mg/gün 1 hafta önce- 4 hafta sonra