Kozmetik Taşıyıcı Sistemler Olarak Katı Lipit Partiküller

Kozmetik Taşıyıcı Sistemler Olarak Katı Lipit Partiküller Prof. Dr. Süeda Hekimoğlu Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Kozmetoloji Bilim Dalı 4. Kozmetik Kimyası, Üretimi ve Standardizasyonu Kongresi 14-16 Şubat 2014 ANTALYA

Farmasötik Teknoloji/Kozmetoloji Farmasötik Dozaj Şekilleri Kozmetikler

İlaç/Kozmetik Taşıyıcı Sistemler Klasik Taşıyıcı Sistemler Çözeltiler Emülsiyonlar Losyonlar, Kremler Merhemler Süspansiyonlar Jeller Yeni Taşıyıcı Sistemler Emülsiyonlar Mikroemülsiyonlar Nanoemülsiyonlar Veziküler sistemler Lipozomlar/Niozomlar Transferozomlar Partiküler sistemler Mikro/nanokapsüller Mikro/nanopartiküller Katı lipit mikro/nano partiküller

Katı Lipit Partiküller Katı lipit partiküller (KLP), son yıllarda üzerinde çalışmaların yoğunlaştığı yeni kolloidal ilaç taşıyıcı sistemlerdir. KLP lerin formülasyonu, karakterizasyonu, oral, pulmoner, oküler, parenteral ve topikal uygulamalarına ait çok sayıda çalışma yapılmıştır. Dermatolojik ve kozmetik uygulamalara ait çalışmalar her zaman ön planda olmuştur.

Katı Lipit Partiküllerin Deriye Uygulanması KLP içine hapsedilmiş etkin maddenin Deriden penetrasyonunun ve absorpsiyonunun artırılmasını Deriden penetrasyonunun azaltılarak sadece deri yüzeyinde daha uzun süre etkinlik göstermesinin sağlanmasını Deride irritasyona neden olan maddelerin irritasyon potansiyellerinin azaltılmasını sağlamaya yöneliktir.

Müller, R.H.,Amsterdam Free University Technology Presentation 2007 6 Katı lipit partiküllerin gelişimi Katı lipit partiküller; emülsiyonlar, lipozomlar ve polimerik partiküler sistemlere alternatif taşıyıcı sistemler olarak 1990 ların başında geliştirilmeye başlanmıştır. Sıvı yağ Polimer (Katı) y/s emülsiyon Sıvı yağ 1950 Polimerik NP 1970 SLN/Lipoküreler 1.kuşak Katı lipit 1991 NLC Katı+sıvı 2.Kuşak 1999/2000 lipit

Katı Lipit Partiküller Y/S emülsiyonundaki sıvı yağ yerine katı lipit/lipit karışımlarının kullanılmasıyla elde edilen, yüzey etkin maddelerle stabilize edilmiş katı yağ kürecikleridir. Partikül boyutu Katı lipit nanopartiküller (Solid Lipid Nanoparticles): 50-1000nm Katı lipit partiküller: > 1μ

Y/S Emülsiyonu ve Katı Lipit Partikül Y/S Emülsiyonu Katı Lipit Partikül) Sıvı yağ Katı yağ Su Su Sıvı Yağ Yüzey etkin madde Katı Yağ Su fazı

Katı Lipit Partiküllerin Üstünlükleri Biyobozunur ve biyouyumlu sistemler Düşük sistemik toksisite ve sitotoksisite Hazırlama tekniğine bağlı olarak mikro/nano partikül boyutu Uzatılmış etki ve kontrollü salım Hem lipofilik hem de hidrofilik etkin maddelerin hapsedilmesi Etkin maddenin stabilitesinin artırılması Otoklav ve gama ışınları sterilizasyonu Liyofilizasyon olanağı ve uzun süreli stabilite, Büyük ölçekte üretim ve düşük maliyet Doğrudan losyon/yarı katı bir dozaj şekli halinde hazırlanabilmeleri

Katı Lipit Partiküller Karakterizasyon: Katı lipit partiküllerin boyutları: Birkaç nm 100/200 µm arasında değişmektedir. Etkili Faktörler: hazırlama yöntemi katı yağ cinsi yüzey etkin madde yapısı

Katı Lipit Partiküller Yapıları; oda ve vücud sıcaklığında katı halde bulunan katı lipitler, yüzey etkin maddeler ve sudan oluşur. Kullanılan lipitler GRAS (Generally Recognized As Safe; Genel olarak güvenilir-zararsız kabul edilen) listesinde yer alan fizyolojik bileşiklerdir. Kullanılan katı lipitler Yağ asitleri (stearik asit, behenik asit) Trigliseritler (trilaurin, tristearin, trikaprin) Mumlar (cera flava, apifil)

12 KullanılanKatı Lipitlere Örnekler Apifil(non-iyonik,hidrofilik PEG-8) Imwitor 900(bitki özlü monodigliserid) Balmumu(cera alba) Carnauba mumu 2442 Compritol 888 ATO5 (Gliserol esteri+behenik asit) Cutina CP (Setil palmitat) Gliserol palmitat Precifac (Püskürterek kurutulmuş setil palmitat) Syncrowax ERLC(etilen glikol esteri) Stearik asit (Dynasan116)Gliseril tripalmitat Gliserol monosterat Precirol ATO 5

13 Kullanılan Sürfaktanlara Örnekler Lesitin:Fosfolipidlerin, glikolipidlerin ve trigliseritlerin karışımından oluşan bir komplekstir (Soya lesitini, yumurta lesitini) Plantacare 2000UP(Decyl Glucoside) : Non-.yonik sürfaktan, iyi köpük yapıcı ajandır. Poloxamer 188(Pluronic F68):HLB=29 SDC(Sodium deoxycholate):anyonik sürfaktan.hlb=16 Tween80: Noniyonik bir sürfaktandır.hlb=15 Setil alkol: HLB= 10: Tego Care 450(Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearate): Non-iyonik PEG içermeyen sürfaktandır.hlb=12

Yüksek Basınçlı Homojenizasyon Yöntemi Sıcak Homojenizasyon Soğuk Homojenizasyon 14 Faz İnversiyon Yöntemi Mikroemülsiyon Yöntemi Çoklu emülsiyon Yöntemi ÜRETİM İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Membran İletkenlik Tekniği Yüksek Hızda Karıştırma ve/veya Ultrasonikasyon Yöntemi Çözücü Emülsifikasyon- Buharlaştırma veya Çözücü Difüzyon Yöntemi

15 Yüksek Basınçlı Homojenizasyon Yöntemi Yüksek basınçlı homojenizasyon (HPH), özellikle katı lipit nanopartiküllerin üretimi için güvenilir ve etkili bir yöntemdir. Yüksek basınçlı homojenizatörler, sıvıyı birkaç mikron genişliğindeki dar bir delikten, yüksek bir basınçla (100-2000 bar) iterler. Sıvı, çok kısa bir mesafede çok yüksek bir hıza (1000 km/saat in üzerinde) ulaşır. Böylece nanopartiküller elde edilir. Yüksek basınçlı homojenizasyon yöntemi, sıcak homojenizasyon ve soğuk homojenizasyon olmak üzere iki şekilde gerçekleştirilebilmektedir

Soğuk Homojenizasyon Yöntemi Sıcak Homojenizasyon Yöntemi 16 Etkin Madde Ekleme Lipit Mikropartikülleri Dispersiyon Katı lipit eriği Dispersiyon Sürfaktan çözeltisi Soğuk ön-emülsiyon Yüksek Basınçlı Homojenizasyon Sıcak ön-emülsiyon Soğutma SLN/NLC

Yüksek Hızda Karıştırma ve / veya Ultrasonikasyon Yöntemi: 17 Her iki yöntem de, yaygın olarak kullanılan ve uygulanması kolay yöntemlerdir. Yüksek hızda karıştırma yöntemi ile, daha çok mikrometre boyutunda, geniş partikül büyüklüğü dağılımına sahip preparatlar elde edilir. Daha küçük ve homojen partikül boyutu elde edebilmek için, genellikle, iki yöntemin bir arada kullanılması tercih edilir.

Yüksek Hızda Karıştırma ve Ultrasonikasyon Yöntemi Solid Lipid Tween 80 + Water + Lipoid S Anwar, I. T., Formulation and evaluation of nanostructured lipid carriers (NLC) for topical application, Hacettepe University, Institute of Health Sciences, Master Thesis in Pharmaceutical Technology, Cosmetology Program, Ankara, 2011

Kozmetik Uygulama Amaçları Retinol ve α-tokoferol gibi stabilite sorunu olan bileşenleri kimyasal bozunmaya karşı korurlar Üretilen nanopartikülün tipine, boyutuna bağlı olarak, kozmetik aktif bileşenlerin kontrollü salımını sağlarlar Kimyasal UV filtreleri için taşıyıcı olarak kullanılabilirler. BöyleceUV bloke edici etkinin artmasına ve formülasyondaki güneşten koruyucu madde konsantrasyonunun azaltılmasına imkan verirler Katı lipit nanopartiküllerin UV bloke edici özellikleri vardır. Partiküler özellikleri nedeniyle UV ışığını etkin bir şekilde yansıtarak, fiziksel güneş filtresi olarak rol oynarlar.

Uçucu yağların katı lipit partiküllere yüklenmesi Esansın oksidasyonunu engeller Uçuculuğunu azaltır Sıvı esansın toz haline geçmesini sağlar KLP hazırlanması: y/s emülsifikasyonu yöntemi Lipit ve y.etkin madde 90 C ye ısıtılır Uçucu yağ ilave edilir Su fazı aynı sıcaklığa ısıtılır ve yağlı faza eklenir. Yüksek parçalayıcı karıştırıcı (Silverson SL2, 6000 dev/dak 5 dak) ile emülsiyon elde edilir. Oda sıcaklığına kadar manyetik karıştırıcı ile karıştırılarak soğutulur. KLM ler filtrasyonla ayrılır ve oda sıcaklığında kurutulur.

Gavini. E. Ve ark., Solid Lipid Microparticles (SLM) Containing Juniper Oil as Anti-Acne Topical Carriers: Preliminary Studies, Pharmaceutical Development and Technology, 10:479 487,2005 Ardıç yağı içeren katı lipit partiküllerin akneye karşı topikal kullanımı Glycerol behenate (Compritol 888 ATO) Glycerol palmitostearate (Precirol ATO 5) Polyoxyethylene-sorbitan monooleat (Tween 80) Ardıç yağı KLP Compritol ATO Partikül boyutu: 3-4 µm Propionibacterium acnes e karşı etkili katı lipit partiküller

Mishra,P. Ve ark. Compritol solid lipid microparticles loaded with herbal extracts for acne treatment, Int. J. Res. Pharm. Sci.,3,414-421,2012 Akne tedavisinde bitkisel ekstre içeren Compritol katı lipit partikülleri Aynisefa (Calendula officinalis) çiçeği ekstresi Üzüm (Vitis venifera) çekirdeği ekstresi Yalancı iğde (Hippophae rhamnoides) çekirdeği uçucu yağı Compritol 888 Pluronik F 68 KLP Bitkisel ekstre ve yağ içeren KLP Partikül boyutu 4.5-5.0 µm Akne tedavisi için

Noor, N.M. et al., The Effect of Virgin Coconut Oil Loaded Solid Lipid Particles (VCO-SLPs) on Skin Hydration and Skin Elasticity, Jurnal Teknologi (Sciences & Engineering) 62, 39 43, 2013 Hindistan cevizi yağı içeren katı lipit partiküllerin derinin nemi ve elastisitesi üzerindeki etkisi Hindistan cevizi yağı Yüksek yağ asidi, özellikle laurik asit, içeriği Yüksek fenolik bileşenler Antioksidan aktive Emoliyen etkili bir nemlendirici KLP Stearik asit Ham hindistan cevizi yağı Soya lesitini Tween 80 Yüksek hızda karıştırma (IKA Ultra Turrax T25), 2 dak/12000 rpm ve Ultasonfikasyon yöntemi (Fisher Scientific Sonic Dismembrator, 180s)

Hindistan cevizi yağı içeren katı lipit partiküllerin derinin nemi ve elastisitesi üzerindeki etkisi Partikül boyutu: 608nm Etkinlik testi Denek sayısı: 30 gönüllü Nem: Korneometre Elastisite: Kütometre Sonuç Hindistan cevizi yağı yüklü KLM içeren losyon plasebo losyona göre daha etkin

Işcan ve ark. DEET-loaded solid lipid particles for skin delivery: In vitro release and skin permeation characteristics in different vehicle, J. Microencapsulation, 2006; 23(3): 315 327 Deriye uygulanmak üzere DEET yüklü katı lipit partiküllerin formülasyonu Bu çalışmada deriden geçişi söz konusu olan, dermatolojik ve sistemik yan etkileri bulunan bu model ilacın, katı lipit partiküller içine hapsedilerek deriden geçişinin azaltılması, deri üzerinde kalış süresinin uzatılması, iritan etkisinin azaltılması amaçlanmıştır.

Deriye uygulanmak üzere DEET yüklü katı lipit partiküllerin formülasyonu Stearik asit Tween 20 n-butanol y/s emülsifikasyon yöntemi KLP Liyofilizasyon öncesi: 4µm Liyofilizasyon sonrası: 10-25 µm Sıvağ: jel ve y/s emülsiyonu DEET in deriden geçiş hızı ve miktarında azalma KLP lerin deri yüzeyinde kalma süresinde artış gözlenmiştir.

Yener, G. Ve ark., Importance of using solid lipid microspheres as carriers for UV filters on the example octyl methoxy cinnamate. Int. J. Pharm. 258 (2003) 203 207 Katı lipit partiküllerin UV filtresi taşıyıcısı olarak önemi Oktil metoksi sinnamat (OMC): lipofilik bir UV filtresi Balmumu Tween 20 Mikroemülsiyon yöntemi KLP Liyofilize KLP: 250 µm Sıvağ: yağlı krem, jel, y/s emülsiyon OMC nin deriden geçiş hızında ve miktarında azalma OMC nin fotostabilitesinde artış Serbest OMC kadar etkinlik

Katı lipit partiküllerin kozmetik üreticisi açısından önemi Yağ/su emülsiyonları kolaylıkla üretilebilen, temel kozmetik formülasyonlardır. Katı lipit partiküller de formülasyon açısından y/s emülsiyonları ile benzerdir. KLP lerin avantajlarını ürünlerine taşımak isteyen yenilikçi bir üretici, üretim hattındaki bazı modifikasyonlarla, bunu başarabilir. Başarılı bir ürün geliştirmek için katı lipit partiküllerin karakterizasyonu ve üretim yönteminin validasyonu önemli aşamalardır.

Katı lipit partiküllerin kozmetik üreticisi açısından önemi Piyasadaki katı lipit partikül içeren kozmetiklerin hemen hemen hepsinin Katı Lipit Nanopartikül içerdiği görülmektedir. Bunun nedeni günümüzde nanoteknolojiye duyulan ilginin artmasının yanısıra, katı lipit nanopartiküllerin derinin daha alt tabakalarına etkin madde taşıyabilmeleridir. Katı lipit mikropartikülleri hazırlama bilgi ve becerisine sahip üreticiler, ileride nanopartiküler sistemlere de geçerek, günümüz teknolojilerini yakalayabilirler.

Piyasadaki NLC Bazlı Kozmetik Preparatlara Örnekler ÜRÜN ADI ÜRETİCİ Ü.T. ETKİN MADDELER

ÜRÜN ADI ÜRETİCİ Ü.T. ETKİN MADDELER 31

32 ÜRÜN ADI ÜRETİCİ Ü.T. ETKİN MADDELER

33 La Prairie Dr. Theiss