Vankomisine Dirençli Enterokok Bakteremisi: Olgu Sunumu

Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2004; 8: 310-314 Hastane İnfeksiyonları Vankomisine Dirençli Enterokok Bakteremisi: Olgu Sunumu Dr. M. Arzu YETK N*, Dr. Nefle ATEfi ARICA*, Dr. Necla TÜLEK*, Dr. Serap YA CI**, Dr. Süda TEK N KORUK* * S.B. Ankara E itim ve Araflt rma Hastanesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Klini i, ** S.B. Ankara E itim ve Araflt rma Hastanesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Klini i, Ankara. ÖZET Enterokoklar günümüzde önemli hastane infeksiyonlar etkenleri aras nda yer almaktad r. Dirençli sufllar n tedavisinde kullan labilecek en güvenli antibiyotik vankomisinken, bu antibiyoti e direnç geliflmesiyle beraber yeni tedavi aray fllar bafllam flt r. Olgu sunumumuzda, vankomisine dirençli enterokok bakteremisi geliflen bir hastan n tetrasiklin ve levofloksasin kombinasyonu ile baflar l tedavisi tart fl lm flt r. Anahtar Kelimeler: Vankomisine Dirençli Enterokok, Bakteremi, Tetrasiklin, Levofloksasin. SUMMARY Vancomycin Resistant Enterococci: Case Report Enterococci are one of the important causative agents of hospital infections currently. Vancomycin was one of the most effective agent that can be used for treatment of these infections until today. Emerging resistance againts glycopeptide group antibiotics among enterococci is a recent problem for treatment. In this case report, treatment of a patient with vancomycin resistant enterococcus bacteremia was discussed. The patient was successfully treated with a combination of levofloxacin and tetracycline treatment. Key Words: Vancomycin Resistant Enterococcus, Bacteremia, Levofloxacin, Tetracycline. G R fi Vankomisine dirençli enterokoklar (VRE) ilk defa 1988 y l nda tan mlanmalar n n ard ndan, dünyan n pek çok yerinden bildirilmeye bafllanm flt r (1-3). Bu mikroorganizman n etken oldu u klinik tablolar n artmas yla beraber bu infeksiyonlar n nas l tedavi edilece i sorunu da ortaya ç km flt r. Enterokoklar; sefalosporinler, antistafilokokal penisilinler ve klindamisin gibi pek çok antibiyoti e intrensek olarak dirençlidir. Enterokoklarda intrensek direncin yan s ra kazan lm fl direnç geliflmesi (mutasyon veya plazmid/transpozon arac l yla genetik materyal transferi yoluyla) de olmaktad r. Bu flekilde yüksek düzey aminoglikozid direnci, beta-laktamaz oluflturarak yüksek düzey penisilin direnci, kloramfenikol ve tetrasiklin direnci geliflebilmektedir (4). Bu tip dirençli sufllar n tedavisinde kullan labilecek en güvenli antibiyotik vankomisinken, bu antibiyoti e karfl direnç geliflmesiyle beraber yeni tedavi aray fllar bafllam flt r. Bu yaz da, S.B. Ankara E itim ve Araflt rma Hastanesi nde takip edilen VRE ile infekte bir hastan n tedavisiyle bu tip hastalara uygulanabilecek tedavi seçenekleri tart fl lm flt r. 310

Vankomisine Dirençli Enterokok Bakteremisi: Olgu Sunumu Yetkin MA, Atefl Ar ca N, Tülek N, Ya c S, Tekin Koruk S. OLGU Hastanemizde ilk VRE infeksiyonu 68 yafl nda erkek bir hastada saptanm flt r. Alt ay önce bafllayan bay lma flikayetlerinin sebebi araflt r l rken hipofiz adenomu saptanan hasta, beyin cerrahisi klini inde opere edilmifltir. Ameliyat sonras 15. günde hastada bilinç bulan kl geliflmifl ve atefli ç km flt r. Santral sinir sistemi infeksiyonu düflünülerek hastaya lomber ponksiyon yap lm flt r. Beyin omurilik s v s (BOS) n n incelenmesinde 1720 lökosit/mm 3, %90 polimorfonükleer lökosit (PMNL) morfolojisinde oldu u görülmüfltür. BOS protein seviyesi 195 mg/dl, glikoz de eri 25 mg/dl olarak saptanm fl ve kültüründe Acinetobacter baumannii üremifltir. Hastada nozokomiyal menenjit kabul edilip, meropenem 3 x 2 g/gün ve amikasin 1 x 1 g/gün bafllanm fl, 21 gün tedavi verilmifltir. Hastaya intratekal amikasin uygulamas yap lmam flt r. Baflar ile tedavi edilen hastada daha sonraki takibi s ras nda gö üs a r s, hipotansiyon gibi kardiyolojik flikayetlerinin olmas ve çekilen elektrokardiyografi (EKG) sinde V1-6 derivasyonlarda T dalga negatifli i saptanmas, ekokardiyografi (EKO) sinde perikardiyal efüzyon saptanmas üzerine koroner bak m ünitesi (KBÜ) ne devredilmifltir. KBÜ ye yat fl n n alt nc gününde hastada tekrar 38.3 C ye ulaflan atefl yükselmesi olmufltur. Hastan n yap lan fizik incelemesinde atefli 38.3 C, nab z 104/dakika, kan bas nc 110/70 mmhg olarak saptanm flt r. Genel durumu iyi/orta, bilinci aç k oriyente ve koopereydi. Ense sertli i veya di er meninks irritasyon bulgular olmayan hastada, bafl nda sa frontal bölgede geçirilmifl operasyona ait skar izi, her iki akci er alt zonda bilateral kaba raller ve minimal pretibial ödem d fl nda patolojik bulgu saptanmam flt r. Hastan n yap lan laboratuvar incelemesinde BK; 11.300/mm 3, (PY: %64 PMNL, %26 lenfosit, %4 monosit, %6 çomak), Hb; 9.8 g/dl, hematokrit; %29.9, trombositler; 262.000/mm 3 olarak tespit edilmifltir. Eritrosit sedimentasyon h z ; 62 mm/saat, C-reaktif protein düzeyi; 20.1 mg/dl olan hastan n serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), üre, kreatinin ve serum elektrolit de erleri normal s n rlar içerisinde oldu u görülmüfltür. Yap lan idrar incelemesinde 650 lökosit/mm 3 saptanm flt r. Hastaya tekrar lomber ponksiyonu yap lm fl ve BOS incelemesinde 20 lökosit/mm 3, BOS protein ve glikoz düzeyleri normal saptanm flt r. EKO su tekrarlanan hastada vejetasyon saptanmam fl ve perikardiyal efüzyonunun kayboldu u görülmüfltür. drar ve BOS kültürlerinde üreme saptanmayan hastan n kan kültüründe vankomisine dirençli Enterococcus faecium üremifltir. Kan kültüründe üreyen mikroorganizman n E-test yöntemiyle bak lan minimum inhibitör konsantrasyonu (M K) de erlerinin s ras yla > 256 µg/ml ve > 64 µg/ml oldu u görülmüfltür. Üreyen mikroorganizmada Hacettepe Üniversitesi nfeksiyon Hastal klar Araflt rma Laboratuvar nda polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile direnç geni araflt r lm fl ve VanA tipi direnç oldu u saptanm flt r. Mikroorganizman n di er antibiyotiklere duyarl l na bak ld nda, glikopeptid antibiyotiklere dirençli olmas n n yan s ra yüksek düzey gentamisin, penisilin, kloramfenikol direnci saptanm flt r. Levofloksasin ve tetrasikline duyarl l - olmas üzerine hastaya, 1 x 500 mg/gün dozunda levofloksasin intravenöz (IV) ve 4 x 500 mg/gün dozunda tetrasiklin PO bafllanm flt r. Tedavinin sekizinci günü atefli düflen, genel durumu düzelen hastan n tekrarlanan kan kültürlerinde üreme olmam flt r. Tedavi 14 gün uygulanm fl ve hasta taburcu edilmifltir. TARTIfiMA Hastanemizde Ekim 2001 tarihinden beri, yo- un bak m ünitesinde yatan hastalardan gastrointestinal VRE kolonizasyonunu saptamak amac yla ayl k olarak rektal sürüntü sürveyans kültürleri al nmaktad r. Olgu sunumunda belirtilen hastaya kadar hiçbir hastam zda pozitiflik saptanmam flt r. KBÜ de yatan bu hastadan daha önce tarama döneminde bulunmad için sürveyans kültürü al nmam flt r. Bu hastada pozitiflik saptanmas ndan sonra, hasta izole edilmifl ve di- er infeksiyon kontrol önlemleri uygulanm flt r. Hastan n yatt birimdeki di er hastalardan sürveyans kültürleri al nm flt r. ki hastada VRE rektal tafl y c l saptanm flt r. VRE pozitifli i saptanan bu birimdeki hastalardan dört hafta boyunca VRE için haftal k sürveyans kültürleri al nm fl ve üst üste üç hafta negatiflik saptan nca ayl k olarak sürveyans kültürü al nmaya geçilmifltir. Hastanemizdeki ilk VRE infeksiyonu uzun süreden beri hastanede yatan, ameliyat ve genifl spektrumlu antibiyotik kullan m öyküsü olan bir hastada bakteremi fleklinde olmufltur. VRE infeksiyonu veya kolonizasyonu için risk faktörleri aras nda; uzun süreli hastanede yat fl veya yo- un bak m ünitesinde uzun kal fl süresi, VRE ile kolonize veya infekte baflka bir hastan n yak n n- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2004; 8: 4 311

Yetkin MA, Atefl Ar ca N, Tülek N, Ya c S, Tekin Koruk S. Vankomisine Dirençli Enterokok Bakteremisi: Olgu Sunumu da yatma, altta yatan hastal n derecesi, vankomisin, üçüncü kuflak sefalosporin veya metronidazol, klindamisin veya imipenem gibi baz anaerobik ajanlar n kullan lmas, enteral beslenme ve sükralfat kullan m bulunmaktad r (5,6). Bizim hastam z de erlendirildi inde, VRE kolonizasyonu veya infeksiyonunun geliflmesi için gerekli pek çok risk faktörünü bulundurdu u görülmüfltür. VRE nin oluflturdu u infeksiyonlar aras nda bakteremi, üriner sistem infeksiyonlar (ÜS ) ve cerrahi alan infeksiyonlar (CA ) gelmektedir. Handwerger ve arkadafllar bir salg n raporunda, VRE ye ba l hastalar nda bakteremi, ÜS, CA ve peritonit geliflti ini bildirmifllerdir (7). Montecalvo ve arkadafllar da kanser hastalar n takip ettikleri kliniklerinde VRE ye ba l bir salg n saptam fllard r (8). VRE, yedi hastada bakteremi s - ras nda, yirmiiki hastada ise kolonize olarak saptanm flt r. Morris ve arkadafllar hastanelerindeki VRE ye ba l infeksiyonlar bildirmifller, VRE leri bakteremi ve ÜS lerde etken olarak izole ettiklerini bildirmifllerdir (9). Bizim hastam zda da VRE bakteremisi saptanm flt r. VRE kolonizasyonu ile infeksiyonu birbirinden ay rmak bazen oldukça güç olabilmektedir. VRE lerde gastrointestinal kolonizasyonun yan s ra cilt ve vücudun baflka bölgelerinde de kolonizasyon olmaktad r. Bu nedenle mikroorganizma kan kültüründe saptand nda, bunun infeksiyon etkeni mi yoksa cilt kontaminasyonu mu oldu unun ayr m n n iyi yap lmas gerekmektedir. Hastam zda kan kültüründe üreyen VRE, klinik ve fizik muayene bulgular ile beraber de erlendirildi inde etken kabul edilip tedavi verilmifltir. zole edilen VRE suflunun vankomisin, teikoplanin, yüksek düzey gentamisin, ampisilin ve kloramfenikole dirençli iken, sadece tetrasiklin ve levofloksasine duyarl oldu u görülmüfltür. Glikopeptid direncinin yan s ra yüksek düzey aminoglikozid ve ampisilin dirençli E. faecium sufllar yla geliflen infeksiyonlar n tedavisi büyük bir sorun oluflturmaktad r. Bu infeksiyonlar n tedavisinde çok say da de iflik kombinasyon seçenekleri denenmektedir. Ancak bu seçeneklerin etkinli ini de erlendirebilecek kontrollü çal flmalar yoktur. Hastan n tedavisinde duyarl oldu- u levofloksasin ve tetrasiklin kombinasyonu kullan lm flt r. Bu tedavi rejimi ile atefli sekizinci günde düflmüfl olmas na karfl l k hastan n klinik tablosunda düzelme olmufl ve tedavi bafllad ktan sonra al nan hiçbir kan kültüründe üreme olmam flt r. Enterokoklar n klinik prevalans, antibiyotik duyarl l klar n ve co rafik direnç mekanizmalar n inceleyen, 1997-1999 y llar aras nda yap lan ve antimikrobiyal sürveyans program olan SENTRY çal flmas nda, kinupristin/dalfopristin, kloramfenikol ve doksisiklin, VRE lere karfl en etkili ajanlar olarak bulunmufltur (10). Doksisiklin s kl kla di er ilaçlarla kombine olarak VRE infeksiyonlar n n tedavisinde kullan lm fl, iyi sonuçlar al nm flt r (11). Kinolonlar da enterokoklar n tedavisinde kullan labilecek alternatif ajanlardan birisidir. Avrupa n n çeflitli ülkelerinden infeksiyon etkeni olarak izole edilen 4208 enterokok suflunun çeflitli antibiyotiklere duyarl l n n incelendi i bir çal flmada, izole edilen Enterococcus faecalis sufllar nda sparfloksasin, trovafloksasin ve moksifloksasine %90 n üzerinde duyarl l k saptanm flt r (2). Yine ayn çal flmada ayn antibiyotiklere E. faecium sufllar ndaki duyarl l k ise s ras yla %78, %83 ve %84 olarak bulunmufltur. Florokinolonlar n tek bafl na etkinliklerinin yeterli olmamas na karfl l k siprofloksasin, rifampisin ve gentamisin kombinasyonunu deneysel VRE endokardit modelinde etkili bulunmufltur (12). VRE infeksiyonlar n n tedavisi konusunda literatür taranm fl olup, tetrasiklin ve kinolon kombinasyon tedavisine rastlan lmam flt r. Her iki antibiyoti in baflka antibiyotiklerle kombinasyonlar n n yap lm fl oldu u görülmüfltür. Bizim hastam zda bu iki ilaç kombinasyonu kullan lm fl, klinik ve bakteriyolojik olarak baflar l sonuç elde edilmifltir. VRE infeksiyonlar n n tedavisinde kullan labilecek di er antibiyotik seçenekleri aras nda kloramfenikol bulunmaktad r. Kloramfenikolün ço ul dirençli E. faecium un birçok türüne karfl in vitro aktivitesi saptanm flt r. Bu ilac n tedavi amac yla kullan ld iki çal flmadan birincisinde s n rl cevap (mortalitede azalma olmam fl), di- erinde ise orta derecede klinik yan t (%53 klinik yan t) saptanm flt r (13,14). Kullan labilecek bir di er antibiyotik de ampisilin veya ampisilinsulbaktamd r. Günde 18-30 g gibi yüksek dozlarda ampisilin veya ampisilin-sulbaktam n streptomisinle kombine tedavileri ile baflar l sonuçlar bildirilmektedir (15). Baz yay nlarda ampisilin-sulbaktam n ampisiline k yasla E. faecium a karfl az da olsa daha iyi bir aktiviteye sahip oldu u belirtilmektedir (16). Burada bir beta-laktamaz üretimi söz konusu de ildir. Bu yaklafl - m n tedavi üzerindeki etkinli i tart flmal olmakla birlikte baz kökenlerin ampisilin-sulbaktama, ampisiline oranla bir dilüsyon daha duyarl ol- 312 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2004; 8: 4

Vankomisine Dirençli Enterokok Bakteremisi: Olgu Sunumu Yetkin MA, Atefl Ar ca N, Tülek N, Ya c S, Tekin Koruk S. du u bildirilmektedir. Ülkemizden VRE nin etken olarak saptand ilk izolasyon Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi nden bildirilmifltir (17). Arda ve arkadafllar n n bildirdikleri bir olguya yüksek doz (18 g/gün) ampisilin-sulbaktam kombinasyonu vermifllerdir (18). Bu kombinasyon ile hastalar n tedavi ettiklerini bildirmifllerdir. Baflustao lu ve arkadafllar, VRE ile infekte olan hastalar na tedavi uygulayamadan hastan n eksitus oldu unu bildirmifllerdir (19). Yeni bir semisentetik streptogramin olan kinupristin/dalfopristinin vankomisine dirençli E. faecium sufllar na in vitro olarak çok etkili oldu u saptanm fl ve in vivo çal flmalar devam etmektedir. Bu antibiyoti in E. faecalis sufllar na herhangi bir etkisi yoktur. Toplam 396 vankomisine dirençli E. faecium suflu ile infekte hastay içeren bir çal flmada, kinupristin/dalfopristin ile baflar l sonuçlar elde edilmifltir (20). Ayr ca, beta laktam/beta-laktam kombinasyonlar, beta-laktam/glikopeptid ve beta-laktam/florokinolon kombinasyonlar VRE infeksiyonlar n n tedavisinde denenen antibiyotik gruplar d r (21,22). VRE infeksiyonlar n n tedavisinde denenen di er ajanlar aras nda oksazolidinonlar, glisiklinler, ketolidler ve semisentetik glikopeptid analo u LY333328 le yap lan çal flmalar devam etmektedir. Sonuç olarak; VRE tedavisi zor bir infeksiyon etkenidir. Bu etken infeksiyonlar nda de iflik antibiyotik kombinasyonlar denenmektedir, ancak tedavi baflar oranlar de iflkendir. Bu nedenle VRE infeksiyonlar n n geliflimini azaltmak amac yla antibiyotiklerin ak lc ve kontrollü kullan m gerekli olup, hastane infeksiyonu etkenlerinin eradikasyonu için gereken kontrol ve çal flmalara özen gösterilmelidir. KAYNAKLAR 1. Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1988;1:57-8. 2. Schouten MA, Voss A, Hoogkamp-Korstanje JAA, and The European VRE Study Group. Antimicrobial susceptibility patterns of enterococci causing infections in Europe. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2542-6. 3. Calfee DP, Giannetta ET, Durbin LJ, Germanson TP, Farr BM. Control of endemic vancomycin-resistant enterococcus among in patients at a university hospital. Clin Infect Dis 2003;37:326-32. 4. French GL. Enterococci and vancomycin resistance. Clin Infect Dis 1998;27(Suppl 1):75-83. 5. Eliopoulos GM. Vancomycin-resistant enterococci, mechanism and clinical relevance. Infect Dis Clin North Am 1997;11:851-65. 6. Cetinkaya Y, Falk P, Mayhall G. Vancomycin-resistant enterococci. Clin Microbiol Rev 2000;13:686-707. 7. Handwerger S, Raucher B, Altarac D, et al. Nosocomial outbreak due to Enterococcus faecium highly resistant to vancomycin, penicillin and gentamicin. Clin Infect Dis 1992;16:750-5. 8. Montecalvo MA, Horowitz H, Gedris C, et al. Outbreak of vancomycin-, ampicillin-, and aminoglycoside-resistant Enterococcus faecium bacteremia in an adult oncology unit. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:1363-7. 9. Morris GM Jr, Shay DK, Hebden JN, et al. Enterococci resistant to multiple agents, including vancomycin. Ann Intern Med 1995;123:250-9. 10. Low DE, Keller N, Barth A, Jones RN. Clinical prevalence, antimicrobial susceptibility, and geographic resistance patterns of enterococci: Results from the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 2): 133-45. 11. Montecalvo MA, Seiter K, Carbonaro CA. Effect of novobiocin-containing antimicrobial regimens on infection and colonization with vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:794. 12. Stosor V, Noskin GA, Peterson LR. The management and prevention of vancomycin-resistant enterococci. Infect Med 1998;13:24-31. 13. Papanicolaou GA, Meyers BR, Meyers J, et al. Nosocomial infections with vancomycin-resistant Enterococcus faecium in liver transplant recipients: Risk factors for acquisition and mortality. Clin Infect Dis 1996;23:760-66. 14. Norris AH, Reilly JP, Edenstein PH, et al. Chloramphenicol for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal infections. Clin Infect Dis 1995;20:1137-44. 15. Dodge RA, Daly JS, Davaro R, et al. High dose ampicillin plus streptomycin for treatment of a patient with severe infection due to multiresistant enterococci. Clin Infect Dis 1997;25:1269-70. 16. Mekonen ET, Noskin GA, Hacek DM. Succesfull treatment of persistent bacteremia due to vancomycin-resistant, ampicillin-resistant Enterococcus faecium. Microbiol Drug Resis 1995;1:249-53. 17. Vural T, fiekercio lu AO, Ö ünç D ve ark. Vankomisine dirençli Enterococcus faecium suflu. ANKEM Derg 1999;13:1-4. 18. Arda B, Yamazhan T, Aydemir fi ve ark. Vankomisine dirençli enterokok epidemisi, Ege Üniversitesi T p Fakültesi deneyimi. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2002;6:202-6. 19. Baflustao lu A, Özyurt M, Beyan C ve ark. Kan kültüründen izole edilen glikopeptid dirençli Enterococcus faecium. Flora 2000;5:142-7. 20. Moellering RC, Linden PK, Reinhardt J, et al. The efficancy and safety of quinupristin/dalfopristin for the treatment of infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus faecium. J Antimicrobial Chemother 1999;44:251-8. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2004; 8: 4 313

Yetkin MA, Atefl Ar ca N, Tülek N, Ya c S, Tekin Koruk S. Vankomisine Dirençli Enterokok Bakteremisi: Olgu Sunumu 21. Caron F, Pestel M, Kitzis MD, et al. Comparison of different beta-lactam-glycopeptide-gentamicin combinations for an experimental endocarditis caused by a highly beta-lactam resistant and highly glycopeptide resistant isolate of Enterococcus faecium. J Infect Dis 1995;17:106-12. 22. Zaman MM, Landman D, Burney S, et al. Treatment of experimental endocarditis due to multidrug-resistant Enterococcus faecium with clinafloxacin and penicillin. J Antimicrobial Chemother 1996; 37:127-32. YAZIfiMA ADRES Uzm. Dr. M. Arzu YETK N Kaptanpafla Sokak No: 12/8 06700, Gaziosmanpafla - ANKARA e-mail: yetkin_arzu@hotmail.com Makalenin Gelifl Tarihi: 01.04.2004 Kabul Tarihi: 31.05.2004 314 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2004; 8: 4