TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA DA (TTP) PLAZMAFEREZ UYGULAMASININ KLİNİK VE BİYOKİMYASAL PARAMETRELER ÜZERİNE ETKİSİ VE SONUÇLARI

Transkript

1 T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA DA (TTP) PLAZMAFEREZ UYGULAMASININ KLİNİK VE BİYOKİMYASAL PARAMETRELER ÜZERİNE ETKİSİ VE SONUÇLARI Dr. Fatih Yıldız UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Birol GÜVENÇ ADANA 2008

2 TEŞEKKÜR ÇÜTF Dahiliye ihtisasıma başladığım ilk günden itibaren bana güvenen ve desteğini esirgemeyen değerli tez hocam Doç. Dr. Birol GÜVENÇ e, tez çalışmamda emeği olan, başta Terapötik Aferez Ünitesi sorumlusu Biyolog Ferda TEKİNTURHAN ve tüm çalışanlara, Biyoistatistik Anabilim Dalından Arş. Gör. İlker ÜNAL a ve Çağla SARITÜRK e, Biyokimya Anabilim Dalından Arş. Gör. Gülçin DAĞLIOĞLU na teşekkür ederim. Dahiliye uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım başta Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Hikmet AKKIZ olmak üzere, tüm değerli hocalarıma, Hayatımın bir dönemini paylaştığım, asistanlık yıllarımın iyi ve kötü anlarında yanımda olan tüm dostlarıma, Meslek hayatımız vazgeçilmezlerinden olan kendilerini bizlere emanet eden hastalarımıza, hastane çalışanları ve benimle aynı yoldan geçen asistan arkadaşlarıma, Bana okuma yazma öğreten ilkokul öğretmenlerim başta olmak üzere eğitimimim de emeği geçen eğitim sevdalısı öğretmen ve değerli öğretim üyelerine, Beni hayatımın her anında destekleyen ve okumama gönül veren babama ve sevgili anneme, Tüm eğitim ve meslek hayatım boyunca bana sabırla katlanan ve güvenen tüm aile fertlerime sonsuz teşekkürü bir borç bilirim. Dr. Fatih YILDIZ ADANA 2008 I

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR.. I İÇİNDEKİLER. II ŞEKİL LİSTESİ III TABLO LİSTESİ. IV KISALTMALAR LİSTESİ.. V ÖZET VII ABSTRACT VIII 1. GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Mikroanjiopatik hemolitik anemiler Hemolitik Üremik Sendrom Yaygın Damar içi Pıhtılaşma (DİK) Malignite Gebelik İlaçlar Transplantasyon Vaskülitler ve Lokalize vasküler hastalıklar Trombotik Trombositopenik Purpura Epidemiyoloji Etyopatogenez Klinik Bulgular ve Tanı Klasik Klinik Bulgular Ayırıcı Tanı Plazmaferez (Terapötik Plazma Değişimi) Terapötik Aferez Uygulamaları Terapötik Plazma Değişimi Tedavi Plazmaferez (Terapotik Plazma Değişimi) Steroidler Splenektomi Anti Trombosit tedavi Transfüzyon Diğer Öneriler Hastaların İzlenmesi GEREÇ ve YÖNTEM Hasta seçimi Çalışma Dışı Bırakma Kriterleri Biyokimyasal Ölçümler Plazmaferez (TPD) İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAK ÖZGEÇMİŞ 86 II

4 ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Şekil 1. Shiga toksin tarafından tetiklenen trombosit agregasyonu Şekil 2. Trombosit- fibrin formasyonuı. 10 Şekil 3. VWF ve Trombosit agregasyonu.. 11 Şekil 4. TTP li bir hastada eritrosit morfoloji değişiklikleri Şekil 5. TPD de tek kompartman modeli Şekil 6. Oklahoma Blood Institute ün TTP tedavisi için önerdiği tedavi algoritması 26 Şekil 7. Akut TTP'li hastalarda uygulanabilecek tedavi algoritması Şekil 8. LDH ın tedavi sonrası değişimi Şekil 9. Hematokrit değişim eğrisi Şekil 10. Hemoglobin düzeyi değişimi Şekil 11. Lökosit sayısının tedavi ile değişimi Şekil 12. Trombosit sayısının tedavi ile değişimi.. 49 Şekil 13. BUN nin tedavi ile değişimi Şekil 14. Kreatinin tedavi ile değişimi Şekil 15. Fibrinojenin tedavi ile değişimi Şekil 16. aptt nin tedavi ile değişimi.. 51 Şekil 17. PTZ nin tedavi ile değişimi Şekil 18. T.proteinintedavi ile değişimi 52 Şekil 19. Albuminin tedavi ile değişimi...52 Şekil 20. Kortikosteroid kullanımı ve LDH Şekil 21. Kortikosteroid kullanımı ve Trombosit sayısı Şekil 22. Plazma Replasmanı ve Trombosit. 55 Şekil 23. Plazma Replasmanı ve LDH Şekil 24.Eritrosit Replasmanı ve HTC III

5 TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo1: TTP sınıflandırılması. 12 Tablo 2: Terapötik plazma değişiminin çeşitli hastalıklarda kullanımı Tablo 3: TPD Teorik etkinlik. 23 Tablo 4: Bir plazma hacmi TPD işlemi sonrası kan bileşenlerindeki değişiklikle. 24 Tablo 5: TPD de hedef ve süreler...24 Tablo 6: TTP li hastalarının demografik özellikler 1 37 Tablo 7: TTP li hastalarının demografik özellikleri Tablo 8: Biyokimyasal parametrelerin değişimi Tablo 9: Plazmaferez (TPD) Bilgileri. 41 Tablo 10:Tedavi yanıt tablosu Tablo 11:TTP de İmmünolojik markırlar Tablo 12: Biyokimyasal parametrelerin değişimi Tablo 13: Yanıtlar ve yatış günleri Tablo 14: TTP hasta profili Tablo 15: Sonuçlara göre steroid kullanımı...57 Tablo 16: Sonuçlara göre LDH ve PLT ortalamaları Tablo 17: Sonuçlara göre plazma replasmanı Tablo 18: Toplam işlem sayısının tedaviye yanıta göre dağılımı 59 IV

6 KISALTMA LİSTESİ AABB ADAMTS 13 ANA anti DNA aptt AST ASFA ALT BUN CDC CRP CT ÇÜTF D(-) HÜS D(+) HÜS DİK ESR GİS GPIb/K GÜS GVHH HD HELLP HIV HÜS INR LDH MAHA MRI PD PTZ :Amerikan Kan Bankaları Birliği :von Willebrand Factor Ayırma proteazı :Anti Nükleer Antikor :Anti çift Sarmal Deoksiribo Nükleer Antikor :Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı :Aspartat Amino Transferaz :Amerikan Aferez Derneği :Alanin Amino Transferaz :Kan Üre Azotu :Hastalıkları Kontrol Merkezi :C-Reaktif Protein :Bilgisayarlı Tomografi :Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi :Diyare Negatif Hemolitik Üremik Sendrom :Diyare Pozitif Hemolitik Üremik Sendrom :Yaygın Damar içi Pıhtılaşma :Eritrosit Sedimentasyon Hızı :Gastrointestinal Sistem :Glikoprotein 1 b/k :Genito Üriner Sistem :Greft Versus Host Hatalığı :Hemodiyaliz :Hemoliz, Karaciğer enzimlerinde yükselme, Trombositopeni :İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü :Hemolitik Üremik Sendrom :Uluslararası Normalleştirme Oranı :Laktik Dehidrogenez :Mikroanjiopatik Hemolitik Anemiler :Manyetik Rezonas Görüntüleme :Periton Diyalizi :Protrombin Zamanı V

7 RES SDP SLE TDP TGF beta TMA TPD VCAM-1 vwf vwf- CP :Retikülo Endotelyal Sistemi :Solvent - Deterjan İşlemi :Sistemik Lupus Eritematosiz :Taze Donmuş Plazma :Transforming Büyeme Faktörü Beta :Trombotik Mikroanjiopatiler :Terapötik Plazma Değişimi :Vasküler Hücre Adezyon Molekülü-1 :von Willebrand Faktör :von Willebrand Faktör Ayırma proteazı VI

8 ÖZET Trombotik Trombositopenik Purpura da (TTP) Plazmaferez Uygulamasının Klinik Ve Biyokimyasal Parametreler Üzerine Etkisi Ve Sonuçları Trombotik trombositopenik purpura (TTP), mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni ile ateş, nörolojik bulgular ve böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği nadir ve fatal seyreden bir hastalıktır. TTP tedavisinde Terapötik Plazma Değişimi (plazmaferez) standart bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Bölümü ve Dahiliye Yoğun Bakım ünitelerinde, yılları arasında TTP tanısı konulan hastalar çalışmaya dahil edildi. Bu tedavi yönteminin klinik ve biyokimyasal parametreler üzerine etkisi ve sonuçları değerlendirildi. Bu çalışmaya toplam 27 hasta alındı. Hastaların E/K oranı 11/16 (% 40,7/59,3) ve yaş ortalaması 43,4 (18-73) bulundu. Hastaların etyolojik sınıflandırılması sonucu; 18 hasta (% 66,7) hiçbir neden bulunamadığı için idiyopatik TTP olarak, 9 hasta (%33,3) sekonder nedenlere bağlı TTP olarak değerlendirildi. Hastalardan, ilk başvuruda; tam kan sayımı, ESR (eritrosit sedimantasyon hızı), periferik yayma, Direkt coombs, ANA (anti-nükleer antikor), koagülasyon testleri ve biyokimyasal tetkikler çalışıldı. Ayrıca, her plazmaferez işleminden önce ve sonra; tam kan sayımı, koagülasyon testleri, BUN (Kan üre azotu), kreatin, total protein, albümin, LDH (Laktik Dehidrogenaz), total ve iyonize kalsiyum düzeyleri bakıldı. İşlem öncesi ortalama LDH 2456 U/L, tedavi sonrasında 1056 U/L bulundu (p=0,003). Trombosit bazalde ortalama 25,5 x10 9 /L, tedaviden sonra 179,5 x10 9 /L bulundu (p<0,001). Serum sodyum, potasyum, ürik asit, albümin, immünglobülinler, bilirubinler, transaminazlar, ESR, kalsiyum ve iyonize kalsiyum ile lökosit sayısındaki değişim anlamlı bulunmadı (p>0,05). BUN, kreatin, C-reaktif protein ve ferritindeki düşme anlamlı idi (p<0,05). Koagülasyon testlerinde anlamlı bir düşme belirlendi (p<0,001). Total protein ve hemoglobin değerlerindeki yükselme anlamlı idi (p<0,05). Steroid kullanımının yanıtlar açısından farklılık yaratmadığı gözlendi (p > 0,05). Sonuç olarak; 13 hastanın (% 48,1) tedaviye tam yanıt verdiği, 2 hastanın (% 7,4) kısmi yanıt verdiği, 4 hastanın (% 14,8) nüks, 4 hastanın (% 14,8 ) yanıtsız olduğu ve 4 hastanın (% 14,8) exitus olduğu tespit edildi. Çalışmamız sonucunda, plazmaferez yapılan hastaların tedaviye yanıtları, ülkemizde yapılmış çalışmalarla benzer, ancak literatüre göre (% 80) daha düşük bulundu (% 65,5). Mortalite oranı ise literatürle benzer bulundu (% 14,8). Anahtar kelimeler: Trombotik Trombositopenik Purpura, Terapötik Plazma Değişimi, Steroid VII

9 ABSTRACT The Effect of Therapeutic Plasma Exchange on Clinical and Biochemical Parameters in Thrombotic Thrombocytopenic Purpura TTP is a rare and fatal disorder characterized with microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, fever, neurological symptoms and kidney failure. Therapeutic Plasma Exchange (TPE) has been considered to be a first-line therapy in treatment of TTP. Between 2003 and 2008, patients diagnosed with TTP at Hematology and Intensive Care Units in University of Cukurova Department of Internal Medicine were included in this study. The aim of this study was to analyze the effect of TPE on clinical and biochemical parameters as well as on the clinical outcome Twenty-seven patients consisting 16 men and 11 women with TTP are reviewed in this study. The average age was 43.4 years old (range 18-73). 18 patiens (66,7 %) were considered to be idiopathic TTP, where as 9 patiens (33,3 %) were accepted as TTP with secondary causes. Complate blood count, ESR (Erythrocyte sedimentation rate), Direct coombs, anti nuclear antibody (ANA), coagulation tests and serum biochemistry were performed at the baseline. We measured complate blood count, coagulation tests, BUN (Blood urine nitrogen), creatinin, total protein, serum albumin, LDH (Lactic Dehydrogenase), total and ionized calcium before and after each session. The mean LDH level before apheresis was 2456 U/L and 1056 U/L after the treatment (p=0,003). The baseline average platelet count was 25.5x10 9 /L, whereas this was increased up to 179.5x10 9 /L (p<0,001) after TPE sessions.there was no significant difference on the level of serum sodium, potassium, uric acid, albumin, immunoglobulins, bilirubins, transaminases, ESR, total and ionized calcium and leukocyte count (p>0,05). There was a statistically significant decrease in the level of BUN, creatinine, C-reactive protein and ferritine (p<0,05). We have also found a significant decrease on coagulation tests (p<0,001), and a considerable increase on the level of total protein and hemoglobin (p<0,05). There was no effect of use of steroid on the responses (p > 0,05). As a result; 13 of 27 patients showed complete response (48.1 %), 2 patients (7.4 %) showed partial response, 4 (14.8 %) had a relapse, 4 (14.8 %) were unresponsive, 4 (14.8 %) did not respond and died despite the treatment. Although we have found that the outcome of the Therapeutic Plasma Exchange treatment was similar to the results observed in our country, the rate of complete response was lower than the similar studies in the literature (65.5 %, 80 % respectively). The mortality rate was found to be similar to the literature (14.8 %). Key word: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, Therapeutic Plasma Exchange, Steroid VIII

10 1. GİRİŞ VE AMAÇ Trombotik trombositopenik purpura (TTP), trombositlerin sistemik mikrovasküler agregasyonu ile beyin ve diğer organlarda iskemiye neden olabilen, nadir bir hastalıktır. İlk kez Moschcowitz tarafından 1924 yılında tarif edilmiştir 1. TTP; trombositopeni, fragmante eritrositler ve LDH yüksekliği ile karakterizedir. İskemi sıklıkla beyin ve gastrointestinal sistemde olur. Böbreklerde de iskemiye bağlı fonksiyon bozukluğu görülebilir. Trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi, nörolojik bozukluklar, böbrek yetersizliği ve ateş TTP nin 5 önemli bulgusudur 2. TTP tanısı trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi bulgusu olması ile konulabilir. Ailevi veya edinsel olabilir. En sık görülen formu, bir kez geçirilen akut atak ile karakterize edinsel idiyopatik TTP dir. TTP genellikle sağlıklı kişilerde meydana gelir, ancak ilaçlara ve gebeliğe bağlı da olabilir 3. Sistemik lupus eritematozis (SLE), skleroderma ve romatoid artrit gibi romatolojik hastalıklarla birlikteliği de bildirilmiştir 4,5,6. Sistemik dolaşımda, böbreklerde ve serebral dolaşımda trombositlerin meydana getirdiği trombozlar ve bunlara bağlı klinik semptomlarla seyreden hastalıklardır. Hastalarda tüketime bağlı trombositopeni, eritrositlerde trombosit tıkaçlarına bağlı mekanik hasarlanma sonucunda şistositler görülür. Hastalarda kanamalardan ziyade tromboz belirtileri ön plandadır. Yıllardır, trombotik trombositopenik purpura tanısı; ateş, anemi, trombositopeni, böbrek yetmezliği ve nörolojik belirtilerin birlikte olması ile konulmuştur. Son yıllarda trombositopeni ve mikroanjiopatik hemolitik anemi varlığı tanı için yeterli kabul edilmektedir.terapötik Plazma Değişimi nin (TPD), diğer adıyla Plazmaferezin tedavide kullanılması ile hastalığın seyri değişmiştir. Geçmişte hemen hemen tüm vakalar ölümle sonuçlanmakta iken, günümüzde plazma değişimi uygulamasından sonra mortalite oranı azalmıştır. Plazmaferez TTP de en önemli tedavidir ve standart olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, tedaviye hemen başlamak önemlidir. Amaç; zararlı olan büyük multimerlerin ve inhibitörlerin kaldırılması, eksik olan komponentlerin yerine konulmasıdır. Günlük, 40 ml/kg plazma değişimi (plazma hacminin 1-1,5 katı) hasta cevap verinceye kadar devam edilir. Cevap olarak, böbrek yetmezliğinin ve nörolojik 1

11 bozuklukların düzelmesi, LDH seviyesinin normal veya normale yakın olması ve trombosit sayısının yükselmesi kabul edilmektedir. Klinik yanıt ortalama 1 haftada görülürken, tam iyileşme 3 haftada tamamlanmaktadır. Birinci haftada düzelme olmazsa, plazmaferez günlük 2 defa yapılabilir ya da plazma hacminin 1,5 katı olacak şekilde devam edilir. Yanıt elde edildikten sonra nüksleri önlemek için, plazmafereze trombosit sayısının /mm 3 geçmesini takiben 2 gün daha devam edilmelidir. Böbrek bozuklukları hematolojik ve nörolojik bozukluklara göre daha yavaş düzelmektedir yılları arasında, ÇÜTF Balcalı Hastanesi Dahiliye Hematoloji, Dahiliye Yoğun Bakım (DYB) ve diğer dahiliye kliniklerinde, klinik ve laboratuar bulguları ile Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) tanısı konulan hastalara Terapötik Plazma Değişimi yapılması amaçlandı. Bu çalışmada, TTP li hastalarda Plazmaferezin klinik ve biyokimyasal parametreler üzerine etkisi ve bu işlemlerin etkinliğinin değerlendirilmesi amaçlandı. Hastalara yapılacak toplam Plazmaferez işlem sayısı ve seans aralığı, hastaların klinik ve labarotuvar yanıtına göre belirlendi. Bu amaçla, trombosit sayısı ve LDH düzeyi ile ateş ve şuur durumu gibi klinik bulgular günlük olarak takip edildi. İşlemlere; trombosit sayısı /mm 3 ün üzerine çıkana ve LDH düzeyi (normal düzeye) 500U/L nin altına düşene kadar günlük olarak devam edilmesi planlandı. Tüm işlemlerde replasman sıvısı olarak taze donmuş plazma kullanılması ve her işlemde hastanın bir toplam plazma hacmi kadar plazma değiştirilmesi planlandı. Bu prospektif çalışmada, TTP li hastalarda Plazmaferez uygulamasının, klinik ve biyokimyasal parametreler üzerine etkisi incelenecektir. Aynı zamanda, Plazmaferez ile kullanılan steroid ve taze donmuş plazma replasmanı ile alınan klinik yanıtlar korele edilecektir. 2

12 2. GENEL BİLGİ 2.1. Mikroanjiopatik hemolitik anemiler Mikroanjiopatik hemolitik anemiler (MAHA), kapiller ve arteriol sistem içinde bulunan mikrotrombüsteki trombosit-fibrin ağı içinden geçen eritrositlerde yıkım ile karakterize bir grup hastalığı tanımlamak için kullanılmaktadır. Trombositten zengin fibrinin birikimi temelde patolojiden sorumlu olduğundan, trombotik mikroanjiopatiler (TMA) olarak da adlandırılır. Damar sistemi içinde oluşan trombüsteki fibrine bağlanan eritrositler, parçalanmış şekilde tekrar kan akımına geçer. Eritrositlerin parçalanması (fragmantasyonu), sadece vasküler yataktaki trombosit-fibrin birikimleri ile etkileşmeden değil, genç eritrositlerdeki integrinlerin vasküler hücre adezyon molekülü- 1 (VCAM-1) gibi endotel hücreleri tarafından ifade edilen adezyon moleküllerine bağlanmasından da kaynaklanabilmektedir. Bir diğer mekanizma, büyük von Willebrand faktör (vwf) multimerlerinin hem genç eritrositler hem de endotel yüzeyinde bulunan integrinler arasında köprü oluşturarak etkileşim sağlamasıdır. Altta yatan nedene bağlı olarak MAHA ler aşağıdaki gibi sınıflandırılmaktadır: Mikroanjiopatik hemolitik anemilerin sınıflandırılması Primer; Trombotik trombositopenik purpura Hemolitik üremik sendrom Sekonder; Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu (DİK) Hipertansiyona eşlik eden MAHA Maligniteye eşlik eden MAHA İlaç/radyasyona bağlı gelişen MAHA İmmünolojik hastalıklarla birlikte görülen MAHA Konjenital malformasyonlarla birlikte MAHA 3

13 2.1.1 Hemolitik Üremik Sendrom Gasser, Coombs negatif hemolitik anemi, trombositopeni ve renal yetmezlikten oluşan tabloyu hemolitik üremik sendrom (HÜS) olarak tanımladı. Genellikle altta yatan neden ve klinik seyir olarak farklı iki şekilde görülür. Sporadik HÜS sistemik TMA nın bir formu olup, tetikleyen bir faktör olmadan renal yetmezlikle karakterizedir. Çocuklukta % 10 oranında görülen bu forma kanlı diyare eşlik etmediğinden D(-) HÜS de denebilir. Diğer HÜS formu ise, epidemik, tipik veya çocukluk HÜS ü olarak adlandırılmakta olup, verotoksin üreten E. Coli enfeksiyonu ile birlikte seyretmektedir. Bazı D(+) HÜS olguları sporadik ve erişkinlerde görülebilir. Sporadik olgular birden fazla aile üyesinde görülebilen otozomal dominant veya resesif geçiş gösterebilen faktör H mutasyonu ile birlikte görülebilir. Sporadik HÜS olgularında üst solunum yolu enfeksiyonu veya halsizlik gibi özgül olmayan semptomlar olabilir. Ancak, tipik HÜS te görülen ciddi karın ağrısı ve kanlı diyare yoktur. Nörolojik semptomlar daha nadir olup, TTP den daha ağır seyreder. Retikülosit, LDH artışı ve MAHA vardır. Ciddi trombositopeni TTP den daha az sıklıkta görülür. Renal tutulum TTP den daha ağır seyirli olup % 60 olguda diyaliz tedavisi gerektirir. Belirgin sporadik HÜS, yaşlı ve ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kötü prognozludur. Mortalite % olup sağ kalan hastalarda kronik renal yetmezlik gelişir. Plazma değişimi tedavisine yanıt TTP ye göre oldukça azdır. D(+) HÜS, 5 yaş altındaki çocuklarda en sık olmakla birlikte her yaşta görülebilir. Verotoksin üreten özellikle E. Coli O157:H7 ile gelişen bu patolojide kaynak, koyun, keçi, at, köpek ve kuşlar olup bu kaynaklardan yeterince pişmemiş et, peynir veya bulaşın olduğu sebzelerin tüketilmesi ile insanlara bulaşmaktadır. Daha sıklıkla gastroenterit, daha az oranda idrar yolu veya cilt enfeksiyonlarından sonra gelişir. Toksine maruz kaldıktan 1-9 gün sonra karın ağrısı, sulu diyare ile başlayıp, ikinci gün kanlı diyareye dönüşür. Ateş yoktur veya hafiftir. Kolonoskopi, ödemli kolon mukozası, yer yer ülserasyon ve psödomembran görüntüsü gösterir. Kanlı diyareden 5-6 gün sonra oligüri ve böbrek yetmezliği gelişir. Eşlik eden MAHA % 75 olguda eritrosit transfüzyonu gerektirir. Trombositopeni sık olup trombosit sayısı ortalama /mm 3 dir. % 25 olguda huzursuzluk, uykuya meyil, daha az sıklıkla konfüzyon, konvülziyon ve parezi şeklinde nörolojik bulgular eşlik edebilir. 4

14 Tedavide, başlangıçta çocukların % 60 ı diyaliz ihtiyacı duyarken hastalık çoğunlukla kendi kendini sınırlar özelliktedir. Uygun destek tedavisi ile mortalite % 5 e inmiştir. Renal yetmezlik genellikle 2-3 haftada düzelirken bazen bir kaç ayı bulabilir. Olguların % ında tam düzelme izlenir. Çocukluk D(+) HÜS ünde plazma değişiminin bir faydası yoktur. Erişkinlerde ise plazma değişimi klinik seyri düzeltmektedir. Heparin, ürokinaz, aspirin, dipiridamol kullanımının bir yararı gösterilememiştir Yaygın Damar içi Pıhtılaşma (DİK) Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu; damar sistemi içinde yaygın mikrotrombüs oluşumu ve pıhtılaşma faktörleri, fibrinojen, trombositlerin tüketimi ile ikincil fibrinolizise bağlı, çoğunlukla kanamalarla seyreden bir klinikopatolojik tablodur. Bu olayı başlatan en önemli neden doku faktörünün çeşitli nedenlere bağlı olarak kana geçmesidir. Sistemik inflamasyona (enfeksiyonlar, fungemi, yanık ve ciddi travmalar) bir yanıt olarak, monosit ve endotel hücrelerinden doku faktörü üretimi artabileceği gibi, yabancı hücrelerin yüzeyinde bulunan (malign hücreler, plasenta gibi) doku faktörü de DİK i başlatabilir. Laboratuar bulgusu olarak trombositopeni, fibrinojen düşüklüğü, D-dimer ve fibrin yıkım ürünlerinde artış, uzamış protrombin, aktive parsiyel tromboplastin ve trombin zamanı saptanır. DİK in erken tespit edilmesi ve altta yatan nedene yönelik tedavinin hızla başlatılması yaşam oranını arttırmaktadır. Ayrıca, hasta klinik olarak kanıyorsa, kan komponentleri ile (trombosit, taze donmuş plazma, kriyopresipitat, vb.) desteklenmelidir. Trombozun ağırlıkta olduğu bazı durumlarda heparin tedavisi verilmesi gündeme gelebilmektedir Malignite Yaygın kanseri olan hastaların % 5 inde MAHA vardır. Trombositopeni, sola kayma ile birlikte lökositoz, periferik yaymada normoblastlar izlenebilir. Malign hücrelerin damara yayılması, sitokin salınımı ve damar sistemi içinde fibrin birikimi MAHA ya yol açmaktadır. Özellikle müsün salgılayan tümörler (adenokarsinom) doku 5

15 faktörü salınımı ve direk faktör X u aktive ederek yaygın damar içi pıhtılaşmaya yol açabilir Gebelik Preeklemsi, eklemsi, ablasyo plasenta gibi gebelik sorunlarında damar içi pıhtılaşma yoluyla MAHA gelişebilir. Özellikle HELLP sendromunda hemoliz, karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositopeni eşlik etmektedir. Eritrositlerdeki parçalanmanın nedeni, eşlik eden malign hipertansiyon da olabilir. Öncelikli böbrek ve karaciğerdeki arteriyollerde fibrin birikimi MAHA ya yol açmaktadır İlaçlar Özelikle anti kanser ilaçlar içinde yer alan mitomisin C daha çok HÜS, daha az sıklıkla TTP ye yol açabilir. İlacın kesilmesinden birkaç hafta ile ay sonra bile HÜS tablosu gelişebilir. Stafilokokal protein A kolonları ile immünadsorbsiyon tedavisinden hastalar fayda görebilir. Bleomisin, daunorubisin, sitozin arabinosid, cisplatin gibi ajanlar da TTP/HÜS gelişimine neden olabilmektedir. Tiklopidin, clopidegrol kullanımı sırasında TTP gelişebilir Transplantasyon Karaciğer ve böbrek nakli yapılan hastalarda MAHA, trombositopeni ve renal fonksiyon bozukluğu ile karakterize HÜS gelişebilir. Patogenezde, doku reddine bağlı damar hasarı, immün kompleks oluşumu, siklosporin başta olmak üzere immünsupresif ilaçların kullanımı yer almaktadır. Siklosporin dozunun azaltılması veya kesilmesinin ardından plazma değişimi uygulaması tabloyu geriye döndürebilmektedir. Otolog ve allojeneik kemik iliği naklinden sonra da, kemoterapiden çok tüm vücut ışınlaması TTP gelişimine neden olabilmektedir. 6

16 Vaskülitler ve Lokalize Vasküler Anomaliler Otoimmün hastalıklarla seyreden vaskülitlerde (SLE, poliarteritis nodoza, skleroderma, wegener granülomatozisi) immün komplekslerin arteriyoler sistemde yerleşmesine ve koagülasyon aktivasyonu ile fibrin birikimine neden olarak MAHA e yol açar. Kutanöz kavernöz hemanjiom, karaciğer hemanjioendotelyoması, DİK le birlikte MAHA gelişimine neden olabilir Trombotik Trombositopenik Purpura Trombotik trombositopenik purpura (TTP), mikroanjiopatik hemolitik anemi ve trombositopeni ile karakterize olup klinik tabloya sıklıkla ateş, nörolojik bulgular ve böbrek yetmezliği eşlik eder.trombotik trombositopenik purpura (TTP) ilk olarak Moschowitz tarafından 1924 yılında mikroanjiopatik hemoliz, peteşi, hemiparezi ve ateşin eşlik ettiği genç bir kızın kısa sürede kaybedildiği ve otopsisinde terminal arteriyollerde hyalin trombüsleri gösterilmesiyle tanımlandı 1. Singer ve ark 1947 yılında bu bozukluk TTP olarak adlandırdı. Terminal arterioler ve kapiller dolaşımda trombosit ve von Willebrand faktörden (vwf) zengin mikrotrombüslerin oluşumu başta böbrek ve beyin olmak üzere birçok organda iskemiye bağlı değişikliklerin ortaya çıkmasına neden olur. Benzer klinik ve patolojik özellikler gösteren hemolitik üremik sendrom (HÜS) ile birlikte erişkin TTP/ HÜS olarak da tanımlanmaktadır. Primer TTP/ HÜS sendromu yanında değişik patolojilerin seyri sırasında TTP/HÜS benzeri klinikopatolojik tablolar ortaya çıkabilmekte (sekonder TTP) ve tümü trombotik mikroanjiopati başlığı altında tanımlanabilmektedir. TTP de tedavisiz olgular hemen daima fatal seyreder. Son yıllarda yoğun Terepötik plazma değişimi tedavisi (plazmaferez) ile akut mortalite % 25' in altına inmiştir 1,5. 7

17 Epidemiyoloji TTP ile ilgili epidemiyolojik veriler oldukça azdır. Etnik yatkınlık belirlenememiştir. Ailevi yatkınlık olabilir. Kadınlarda daha sık olup E/K oranı 3/2'dir. En sık başlangıç 3. veya 4. dekatta olmaktadır. Kuzey Amerika'da CDC kayıtlarına göre 1990 yılından önce 0.5-1/1 milyon civarında belirtilen insidansın giderek artarak 3.7/1 milyona ulaştığı bildirilmiştir 6. ABD'nin Oklahoma eyaletinde 1999 yılında görülen olgu sayısında 10 yıl öncesine göre 7 kat artış görülmüştür 7. Kanada'da yılda yaklaşık 200 olgu tedavi görmekte olup bu sayı ABD' ye göre daha yüksektir. Hastalığın daha fazla farkında olunmasının yanı sıra, tanı için başka bir nedenle açıklanamayan mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopenin yeterli kabul edilmesinin bu artışta etken olduğu düşünülmektedir. Son yıllarda benzer klinik özellikler gösteren birçok patolojinin aynı başlık altında (trombotik mikroanjiopati) toplanması; TTP benzeri klinik tabloların oluşumu ile ilişkili olan yüksek doz kemoterapi, kemik iliği ve solid organ transplantasyonu uygulamalarındaki artışlara bağlı olarak bu oranların daha da yükselmesi beklenebilir. Akut mortalitenin azaltılmasından sonra giderek daha fazla kronik TTP olgusu ile karşılaşılmaktadır 1,3,7, Etyopatogenez TTP de karakteristik lezyonlar, yaygın arterioler ve kapiller trombüslerdir. Primer olarak böbrek ve beyin dolaşımı etkilenmektedir. Ancak, birçok organda görülebilir ve multiorgan yetmezliğine yol açabilir. Orta ve büyük arterlerde lezyonlar daha az olup, venler genellikle sağlamdır. Temel olay endotel hasarı veya trombosit fonksiyonlarında artma sonucu endotel-trombosit ilişkisindeki dengenin tromboz lehine bozulmasıdır. TTP'li hasta plazması kültür ortamında endotel hücre apopitozuna neden olabilmektedir 10. Endotel hücre hasarı ile ilişkili olarak PAI-1 ve trombomodulin düzeyleri yüksek bulunabilir. Endotel hasarı, toksin (verotoksin), enfeksiyonlar (HIV), çeşitli ilaçlar (siklosporin A, takrolimus), yüksek doz kemoterapi, arı sokması, otoantikorların etkisi sonucu gelişebilir 8. Organ tutulumundaki dağılım lokal faktörlerin de (sitokinler, mikro çevre, akım değişiklikleri) bu hasarlanmada rolü olabileceğini 8

18 göstermektedir. Shiga toksini (Şekil1) böbrek kapiller endotelyal membran glikolipidlerine bağlanarak etki göstermektedir. TGF-beta lain apopitoza karşı koruyucu olduğu ve dokulardaki farklı dağılımının hastalık lokalizasyonda önemi olabileceği öne sürülmüştür 11. Endotel hasarı olmadan endotelden aşırı vwf salınımında TTP gelişiminden sorumlu olabileceği belirtilmektedir 8,10. Şekil 1: Shiga toksin tarafından tetiklenen trombosit agregasyonu 12 Endotel hasarını takiben TTP gelişmesinde vwf anomalilerinin anahtar rol oynadığı kabul edilmektedir 8,13,14. vwf endotel hücrelerinde ve megakaryositlerde sentezlenen multimerik bir glikoproteindir. Polimerizasyon nedeniyle çok büyük multimerler haline gelir ve alfa granülleri ile Weibel Palade cisimciklerinde depolanır. Subendotel vwf özellikle "shear stress" altında endotel zedelenmesi bölgelerine trombositlerin adezyonu için gereklidir. Bu adezyon trombosit GPIb/K reseptörleri ile olmaktadır. Plazmaya sekrete edilen vwf kısa süre içinde daha küçük multimerlere yıkılır. 9

19 Şekil 2: Trombosit- fibrin formasyonu 12 Çok büyük vwf multimerleri trombositleri direkt olarak agglutine edebilmektedir. Hasara uğrayan endotelden fazla miktarda vwf açığa çıkması veya endotelden aşırı salgılanma sonucu enzim kapasitesi aşılabilir veya kişide bu enzim aktivitesi yetersiz olabilir 13,15. Furlan ve Tsai ayrı ayrı yaptıkları çalışmalarda TTP' li hastalarda vwf deki spesifik peptid bağlanma (santral A2 domaindeki Tyr -Met3) etki ederek multimer büyüklüğünü azaltan plazma metalloproteaz enziminin eksik olduğunu gösterdiler 16,18. Konjenital TTP de yapım kusuru varken 17, akkiz TTP de bu enzimi inhibe eden antikorlar saptandı 20. Daha sonra homojen olarak purifiye edilen bu proteazın yapı olarak ADAMTS ailesine ait olduğu gösterildi 21. Karaciğerde sentezlendiği bildirilen bu yeni enzim von Willebrand factor cleaving protease vwf- CP ya da ADAMTS 13 olarak isimlendirildi

20 Şekil 3: vwf ve Trombosit agregasyonu 24 Konjenital TTP li hastalarda antikor bulunmaz ancak proteaz aktivitesi ölçülebilir düzeyin altındadır. Bu kişilerde ilgili gende (9q34) çeşitli mutasyonların varlığı gösterilmiştir. Antikora bağlı inhibisyon veya konjenital eksiklik nedeniyle enzim aktivitesinin belirgin azalması sonucunda çok büyük vwf multimerleri yıkılamaz ve trombositlerle etkileşir. Hastalarda remisyon sırasında çok büyük vwf multimerlerinin varlığı ve bunların aktif hastalık sırasında kaybolması bu moleküllerin trombüs oluşumu sırasında harcandığını göstermektedir. Özellikle hasar gören damarda lümenin kısmen daralmasıyla oluşan "shear stres" bölgelerinde trombositten zengin trombüs oluşumları meydana gelmekte ve hyalen madde birikimi olmaktadır. Oluşan mikrotrombüslerde DİK' ten farklı olarak eritrosit ve fibrin azdır. En çok beyin, böbrek, pankreas, kalb ve adrenal bez etkilenir. Dalak, gingiva, kemik iliği de tutulabilir. ADAMTS13 aktivitesinin eksik olduğu bazı hastalarda vwf fragmantasyonunun devam ettiği gösterilmiştir 25,26. Enzim aktivitesinin normal olduğu TTP' li hastalarda calpain ve diğer proteazlar yeni ve farklı vwf multimerleri oluşturabilir 27. Bunlar da Gp 11

21 Ilb/IIIa kompleksine artmış aktivite göstererek trombüslere yol açabilir. TTP' li hastaların plazması nötrofil-trombosit aggregatları oluşturabilmektedir. Bu nötrofiller artmış plazma proteaz aktivitesinden sorumlu olabilir. Trombosit aktive edici başka faktörler de bildirilmiştir 28,29. ADAMTS 13 aktivitesi normal olan bir hastada trombotik mikroanjiopati gelişiminde faktör V Leiden mutasyonunun genetik risk faktörü olabileceği ileri sürülmüştür 30. ADAMTS 13 aktivitesi kalıtsal olarak eksik olan kişilerde semptomlar erişkin hayatta ortaya çıkabilmektedir. Tüm bu nedenlerle en azından bazı olgularda TTP oluşumunda tek sorumlunun vwf anomalileri olmadığı ve ayrıca ADAMTS 13 aktivitesindeki azalmanında TTP de görülen vwf anomalilerinin tek belirleyicisi olmadığı söylenebilir 25, Klinik Bulgular ve Tanı Klasik klinik bulgular Mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA), trombositopeni, nörolojik semptomlar, ateş ve böbrek fonksiyon bozukluğunun oluşturduğu pentad şeklindedir. Tüm olguların ancak % 40' ında görülebilir. % 80 triad şeklinde ortaya çıkar. Akut böbrek yetmezliğinin belirgin olduğu olgular HÜS olarak değerlendirilmelidir. Nedeni bulunamayan trombositopeni ile tipik periferik kan bulgularının görüldüğü, Coombs negatif hemolitik anemi varlığı tanı için yeterlidir. Birçok olguda TTP görünür bir sebep olmadan akut olarak başlar ve tek bir atak şeklinde seyreder (akut sporadik form). % olgu ise tekrarlayan ataklar gösterir (intermittan TTP). Bu ataklar konjenital TTP' de 3 4 haftalık düzenli aralıklarla ortaya çıkabilir. Olguların büyük kısmı idiyopatik olmasına karşın başka patolojilerle birlikteliği de oldukça iyi tanımlanmıştır 2, 4, 7, 9, 25, 26, 31, 37 (Tablo 1). 12

22 Tablo 1: TTP sınıflandırılması 1. KONJENİTAL TTP ( Upshaw Schulman sendromu ) 2. AKKİZ TTP a. Primer i.akut idiyopatik TTP (akut sporadik form) ii.intermittan TTP (rekurrent form) b Sekonder i. İlaclar: Tiklopidin, clopidogrel siklosporin A, mitomisin C, alfa interferon, yüksek doz kemoterapi, kinin, kinidin, oral kontraseptif, pentostatin, gemsitabin, sisplatin, bleomisin) ii. Post transplant ( kemik iliği, solid organ ) iii. Neoplastik hastalıklar seyrinde ( adenokarsinoma, lenfoma ) iv. Gebelik ilişkili v. İnfeksiyon (HIV, hepatit, E coli 0157:H7, Shigella) vi. İmmunolojik bozukluklar (SLE, PAN, Crohn, Graves, tiroidit) Tanı için mikroanjiopatik hemolitik anemi ve trombositopeni olmazsa olmaz bulgulardır. Trombositopeni en göze çarpan bulgudur. Olguların % 25' inde trombosit sayısı 20000/mm 3 altındadır. Trombositopeni mikrovasküler alanda aşırı tüketim sonucudur. Hastaların % 90 nında mukokutanöz kanama semptomları vardır. Koagülasyon ve fibrinolitik sistem aktivasyonu gözlenir. Renal tutulum; hematüri, proteinüri, granüler veya eritrosit kastları, hafif azotemi vardır. Ancak, tanı anında anüri ve renal yetmezlik beklenen bir bulgu değildir Kemik iliğinde, megakaryositlerde artış ve eritroid hiperplazisi vardır. Tanı anında hastaların % 90' nından fazlasında kanama semptomları vardır. Kanamanın şiddeti trombosit sayısına göre beklenenden fazla olabilir. Bu durum mikro dolaşımdaki bozukluğa bağlanmaktadır. En sık görülen kanama semptomları epistaksis, hematüri, GİS ve GÜ sistem kanamalarıdır. Rutin koagülasyon testleri (PTZ, aptt, fibrinojen) genellikle normaldir. D-Dimer hafif yüksek olabilir. Bu testler DİK' ten ayırımda yararlıdır. Uzun süren doku iskemilerinden sonra DİK (sekonder) bulguları gelişebilir. 13

23 Lökosit sayısı normal veya artmıştır. Hemoglobin genellikle 10 gramın altındadır. Retikülosit sayısı yüksektir. LDH düzeyi çoğunlukla 1000 U/L nin üzerindedir. Hemoliz ve doku iskemilerine bağlı olarak artmıştır. (LDH 1,2 yanında LDH5 de artmıştır). LDH düzeyi normal hastalarda TTP tanısına kuşku ile bakılmalıdır. Coombs testi sıklıkla negatiftir. Serum indirekt bilüribin ve idrarda ürobilinojen artmıştır. Bu değerler hemoliz derecesi ile uyum gösterir. Eritrosit membranın fiziksel bütünlüğü, arterioler mikrovasküler sahadaki lezyonlardan geçişi sırasında uğradığı mekanik güçlerin etkisi ile bozulmaktadır. Normal eritrosit membranın kendini tamir özelliği (viskoelastisite) vardır. Mekanik zararlanmadan sonra bu yolla hemoglobinin dışarı sızması önlenmeye çalışılır. Ancak ciddi ve sürekli membran hasarında kalıcı şekil bozuklukları oluşur. Periferik yaymada tipik eritrosit parçacıkları ve farklı şekilde (eritrosit fragmantları, şistositler), miğfer hücreleri, mikrosferositler görülür (Şekil 4). Şistositler erken dönemde belirgin olmayabilir. Eritrosit deformabilitesi azalır. Bu hücreler retikülo-endotelyal-sistem (RES) sinüzoidlerin duvarlarındaki ince aralıklardan geçemez ve makrofajlar tarafından tutulur (ekstravasküler hemoliz). Ciddi olgularda intravasküler hemoliz de görülebilir. Splenomegali beklenen bir bulgu değildir. Kısa kırmızı ok; İri trombosit, Uzun siyah ok; Helmet Hücresi Kısa siyah ok; Miğfer hücresi, Kısa mavi ok; Mikrosferosit Şekil 4: TTP li bir hastada eritrosit morfoloji değişiklikleri 14

24 Tanı anında olguların % 75' inde MAHA ye ve trombositopeniye nörolojik bulgular eşlik eder. En sık baş ağrısı ve konfüzyon hali vardır. Görme ve konuşma bozuklukları, parezi, plejileri ve konvülziyonları koma izleyebilir. Ciddi nörolojik semptomlara karşın beyin CT ve MRI bulguları genellikle normaldir. Nörolojik bulgular dalgalanma gösterebilir. MRI ve CT majör kanama veya trombozu ekarte etmede yararlı olabilir. Böbrek yetmezliği genellikle hafiftir. Ağır olgularda HÜS akla gelmelidir. Olguların % 50' sinde tanı anında böbrek fonksiyon bozuklukları (hematüri, proteinüri, azotemi) saptanır. Ateş muhtemelen erken tanı nedeniyle giderek daha az hastada (% 30) bildirilmektedir. Titreme ile yükselen çok yüksek ateş başta sepsis olmak üzere diğer patolojileri akla getirmelidir. Yaygın kapiller mikrotrombüslere bağlı multipl organ sorunları ortaya çıkabilir. Barsak iskemisi veya pankreatite bağlı şiddetli karın ağrılar görülebilir. Bulantı kusma ve diyare hakim semptomlar olabilir. Karaciğer tutulumu tabloyu ağırlaştırabilir. Plazma vwf düzeyi sıklıkla artmıştır. Anormal multimer yapısı tespit edilebilir. vwf multimerik dağılımındaki akut değişiklikle klinik gidiş arasında korelasyon gösterilememiştir 25, 26. Ancak, remisyon döneminde çok büyük multimerlerinin varlığı intermitan TTP ile ilişkili olabilir. vwf-cp ölçümleri henüz rutin uygulama halini almamıştır. Enzim aktivitesinde azalma TTP tanısını önemli ölçüde destekler. Ayrıca inhibitör taramaları yapılarak herediter veya akkiz formlar ayrılabilir (Tablo1). Konjenital TTP de enzim aktivitesi ölçülebilir düzeyin altındadır. Asemptomatik ebeveyinlerinde hafif azalmış enzim aktivitesi (heterozigot) gösterilebilir 25. Akut idiyopatik TTP' de inhibitöre bağlı olarak enzim aktivitesi azalmıştır. Remisyon sırasında aktivite normale döner. Sekonder TTP' de enzim aktivitesi normal olabilmektedir. vwf-cp enzim aktivitesi ölçümünün TTP-HÜS ayırımındaki yeri konusunda yapılan çalışmalar net bir sonuca ulaşmamıştır. TTP de düşük, HÜS'te ise enzim aktivitesinin normal olduğunu belirten çalışmalar yanında, HÜS'lü olgularda belirgin düşük olabileceği de bildirilmiştir 25,26,40. Rekürren ve familyal TTP' li hastalarda ADAMTS 13 aktivitesi ile hastalık belirtileri ve vwf plazma multimerik özellikleri arasındaki ilişkiyi araştıran bir çalışmada TTP'li hastaların büyük çoğunluğunda enzim aktivitesi belirgin düşük bulunurken, enzim aktivitesi normal veya düşük olan HÜS hastalarında farklılık 15

25 olmadığı belirtilmiştir 25. vwf-cp aktivitesi değişiklikleri TTP'ye özgün değildir. vwf- CP aktivitesinin yeni doğanda, gebelikte, siroz, akut viral hepatit, üremi, akut inflamasyon, DİK, malignite gibi başka patolojilerde de düşük olabileceği gösterilmiştir 41, 42. Ancak, enzim aktivitesinin % 5'in altında olması veya inhibitör varlığının gösterilmesi TTP ile uyumlu kabul edilmektedir 25, 40, 44. Tanıda klinik bulgular önemlidir. Biyopsi çoğu kez gereksizdir. Eş zamanlı Lupus veya tedavi değişikliği gerektirecek bir patolojiden kuşkulanıyorsa yapılabilir. Biyopside arterioler kapillerlerde trombositten ve vwf den zengin trombüsler ve az miktarda fibrin görülür. En yaygın bulgular böbrek ve santral sinir sistemindedir. Böbrek arteriollerinin anevrizmal dilatasyonu glomerüloid yapılar oluşmasına neden olabilir. Glomerüller nispeten korunmuştur. İmmün olmayan tüketime bağlı trombositopeni nedenleri Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS) Yaygın damar içi pıhtılaşma (DİK) Hellp sendromu Gestasyonel trombositopeni Malign hipertansiyon Hipersplenizm Dilüsyonel trombositopeni - Masif kan transfüzyonu Yabancı yüzeylerle temas - Kardio-pulmoner bypass, intravasküler kateter 16

26 Mikroanjiyopatik trombositopeni düşünülen hastada yapılması gereken tetkikler: a- Tam kan sayımı: Trombositopeni için, bazen fragmante eritrositlere bağlı yüksek olabilir. Anemi başlangıçta görülmeyebilir b- Retikülosit: Yüksek c- Periferik yayma: Eritrosit morfolojisi, trombositopeniyi teyit için d- Koagülasyon testleri: DİK den ayırım için e- Biyokimya: BUN, Kreatin, Karaciğer fonksiyon testleri, LDH, Bilirübin f- Kan grubu: Acil plazma temini için g- Seroloji ve kültür: Antikardiyolipin antikorlar, ANA, anti DNA otoimmün hastalıklar için, hastada diyare mevcutsa kültür ve serolojik testler, ateş mevcutsa kan, idrar, gaita kültürleri h- Virüs testleri i- EKG: Aritmi, kardiyak iskemi için k- Gebelik testi l- vwf: ag multimerler: Araştırma ve uzun süreli takip m-d.coombs: İmmün hemolitik anemi 17

27 Ayırıcı Tanı TTP, HÜS ve bunlarla ilişkili diğer hastalıklar birbirine çok benzemektedir. HÜS vasküler hasarın sadece böbrekte olduğu kısmen lokalize hastalıkları temsil eder. Çocuklarda görülür. Böbrek yetmezliği daha ağırdır ve hipertansiyonla seyreder. Karın ağrısı HÜS da daha sıktır, buna karşılık nörolojik bulgular daha seyrek görülür. HÜS primer bir nefrolojik hastalıktır. TTP ise jeneralize tipik bir hematolojik hastalıktır. HÜS sendromunda ise değişiklikler daha çok glomerülde olup glomerüler ve arterioler fibrin depolanması daha belirgindir. TTP; benzer klinik ve laboratuar bulgularının görülebildiği sepsis, DİK, bakteriyel endokardit, SLE ve diğer bağ dokusu hastalıkları, fulminan antifosfolipid antikor sendromu, gebelik ilişkili benzer tablolar (preeklemsi, HELLP sendromu), paroksismal noktürnal hemoglobinüri ile de karışabilir. Trombotik mikroanjiopatileri, sistemik lupus eritematozise (SLE) bağlı vasküler hasar, skleroderma, septik veya tümör embolisi, immün kompleks ilişkili vaskülit, malign hipertansiyon, kriyoglobulinemi, riketsiyal veya viral infeksiyonlar gibi pek çok patoloji taklit edebilir. Ayrıca, TMA altta yatan Antifosfolipid sendrom veya SLE gibi immün vaskülitlere eklenebilir. Malignite veya sepsis varlığında gelişen DİK, primer TMA ile karışabilir. Renal transplant hastalarında allograft rejeksiyonunu veya altta yatan renal vasküler bozukluğun TMA dan ayırt edilmesi için biyopsi gerekebilir. ADAMTS 13 düzeylerinin kök hücre veya organ nakline, kanser, infeksiyon, malign hipertansiyon veya ilaçlara bağlı gelişen TMA lerde normal olması idiyopatik TTP den ayırt etmede yardımcıdır. Metastatik karsinomalar ve heparine bağlı trombositopeni ayırıcı tanıda akılda tutulması gereken en önemli patolojilerdir Plazmaferez (Terapötik Plazma Değişimi) Terapötik Aferez Uygulamaları Aferez kelimesi ayırmak, uzaklaştırmak anlamına gelen Yunanca bir kelimedir. Günümüzde tam kanın uzaklaştırılması, çeşitli bileşenlere ayrılması, bir ya da daha fazla bileşenin toplanması ve/veya değiştirilmesini içeren pek çok sayıdaki 18

28 işlemden söz etmek için kullanılır. Bu konudaki ilk uygulamalar 1960 lı yıllarda başlamıştır. Terapötik aferez işlemleri 1. Hücresel elemanların azaltılması -Trombosit aferezi -Lökoferez 2. Kan komponentinin değişimi -Plazma değişimi -Eritrosit değişimi 3. Kan komponentinin modifikasyonu -Plazma içeriğinin selektif ayrıştırılması -Fotoferez Terapötik Plazma Değişimi Terapötik plazma değişimi (TPD), aferez cihazı kullanımı ile büyük hacimlerde hasta plazmasının uzaklaştırılması ve bunun yerine uygun replasman sıvılarının konması işlemidir. İşlem etkili olduğunda, plazmada bulunan ve hastalık patogenezinde rol oynayan maddelerin (monoklonal proteinler, kriyoglobulin, immün kompleksler, lipoproteinler, otoantikorlar, alloantikorlar ve toksinler) plazma seviyelerinde düşüş sağlanmış olur. Plazma değişimi ile immün komplekslerin plazmadan uzaklaştırılmasının diğer tedavi yaklaşımlarının yetersiz kaldığı durumlarda ek tedavi olarak yararlı olduğu kabul edilmektedir. Manuel aferez yöntemi ile başlayan işlemler, otomatik devamlı akım aferez aletleri ile günümüzde oldukça emniyetli ve kolay uygulanır hale gelmiştir. Terapötik aferez uygulanan hastaların bazen genel durumları oldukça bozuk olmasına karşın işlem genellikle iyi tolere edilir. Terapötik aferez uygulamalarında çoğunluğu sitrata bağlı reaksiyonlar (parmak ve dudaklarda uyuşma, bulantı, göğüste sıkışma hissi) olmak üzere % 10 oranında 19

29 komplikasyon gözlenebilir. Daha az sıklıkla, özellikle anemik hastalara hafif-orta derecede gelişen hipotansiyon, volüm replasmanı ve plazma ile kanın reinfüzyon hızı arttırılarak kontrol altına alınabilir. Terapötik aferez işlemi sırasında görülebilen ölümler işlemin kendisinden çok altta yatan hastalık nedeniyledir. Şekil 5: TPD de tek kompartman modeli 45 Dolaşımdan monoklonal proteinlerin uzaklaştırılmasının hiperviskozite tedavisinde önemli bir yeri vardır. Monoklonal immünglobulinler plazma viskozitesini arttırarak kardiyovasküler bulgulara, solunum sistemine ait bulgulara, santral sinir sistemi bulgularına, böbrek yetmezliğine, ağır vakalar da akut tübüler nekroza ve kanama problemlerine neden olabilirler. 20

30 Hiperviskoziteye bağlı olarak gelişen bütün bu hayatı tehdit eden organ yetmezliklerinin kısa sürede düzeltilmesi terapötik plazma değişimi ile mümkündür. Çeşitli zehirler, ilaçlar ve toksinler plazma değişimi ile hastanın plazmasından uzaklaştırılabilir. Bazı toksik maddelerin molekül büyüklükleri veya plazma proteinlerine bağlı olmaları nedeniyle diyaliz membranını geçmeleri mümkün değildir. TPD nin diğer potansiyel yararları retikülo-endotelyal sistemin patolojik maddelerden arındırılması, sitotoksik tedavi yanıtını güçlendirmek amacıyla lenfosit klonlarının güçlendirilmesi ve intravasküler volüm yüklenme riski olmaksızın, büyük hacimlerde sağlıklı plazmanın tekrar hastaya verilmesidir. Myastenia Gravis otomatize plazmaferez ile başarıyla tedavi edilen ilk hastalıktır lerde TPD yapılan hastaların % 45,1 ni nörolojik hastalıklar oluşturmaktaydı li yıllara gelindiğinde, Amerikan Kan Bankaları Birliği (AABB) ve Amerikan Aferez Derneğinin (ASFA) ortaklaşa çalışarak çıkardıkları endikasyon kategori listesi oluşturuldu (Tablo 2). Tablo 2. Terapötik plazma değişiminin çeşitli hastalıklarda kullanımı 45 Hastalık AABB: Amerikan Kan Bankaları Birliği ASFA: Amerikan Aferez Derneği Aplastik anemi IV III Otoimmun hemolitik anemi II II Koagülasyon faktör inhibitörü III II Soğuk aglütinin hastalığı I - Kriyoglobulinemi I I HELLP sendromu (postpartum) II II Hemolitik üremik sendrom II II Hiperviskozite sendromu (multipl myeloma) I II İmmün trombositopenik purpura IV III Trombosit alloimmünizasyonu II III Posttransfüzyon purpura II I Saf eritroid dizi aplazisi II II Eritrosit alloimmünizasyonu III III Trombotik trombositopenik purpura I I *I: Standart tedavi, II: Kabul edilen yan tedavi, III: Refrakter hastalarda denenebilir, IV: Kontrollü çalışmalarda etkisiz bulunmuş 21

31 TPD işlemi sırasında değiştirilen plazmanın yerini tutabilmek amacıyla çeşitli sıvılar kullanılmaktadır. Replasman sıvılarının primer fonksiyonu intravasküler volümü sağlamaktır. İlave olarak, önemli plazma proteinlerinin restorasyonu, kolloid osmotik basıncın korunması, elektrolit dengesinin sağlanması, eser elementlerin yerine konması temin edilmiş olur. Kullanılacak sıvıya genellikle hastanın albümin seviyesine, koagülasyon profiline ve altta yatan hastalığına göre karar verilmektedir: 1. % 5 albümin ve % 0,9 NaCl karışımı: Günümüzde çoğu merkezde standart değişim sıvısıdır. Hiperonkotik olduğu için dilüsyonel anemiye yol açabilir. İçerdiği prekallikrein aktive edici faktöre bağlı olarak hipotansif ataklar ve albümine bağlı olarak da pirojenik reaksiyon gelişebilir. 2. Taze Donmuş Plazma (TDP): Özellikle TTP/HÜS te tercih edilmektedir. Alerjik reaksiyon ve transfüzyonla ilişkili enfeksiyon riski yüksektir. Plazma bileşenlerine karşı antikor gelişimi nedeniyle uzun süreli kullanımı sınırlıdır. 3. %3 Hidroksi etil starch (HES): Tek başına ya da albüminle birlikte kullanılabilir. Ucuz ve eliminasyon yarı ömrü uzundur. Ürtikeryal ve pruritik ataklar sıktır. 24 saat içinde 20 ml/kg dan fazla kullanıldığında FVI-II ile etkileşime girerek koagülopatiye neden olabilir. Hastadan uzaklaştırılacak plazmanın miktarı hekim tarafından klinik duruma göre belirlenmelidir. Hastanın cinsiyeti, boyu, kilosu ve Htc ne dayanan hemogramlara bakılarak hastanın plazma volümü ölçülebilir yada Htc ve kilosuna bakılarak aşağıdaki formüle göre hesaplanabilir: Toplam Kan Hacmi: Vücut Ağırlığı (kg) x 70 ml/kg Toplam Plazma Hacmi: Toplam Kan Hacmi x [1.0-Hematokrit] Standart protokollerde hesaplanan plazma hacminin 1-1,5 katı kullanılır. Bu uygulama ile tek seansta plazmadan arındırılmak istenen ideal solüd yük özelliğindeki (tamamı intravasküler kompartmanda bulunan) patolojik proteinlerin % i uzaklaştırılmış olur. Çeşitli durumlarda hesaplanan hacmin 2-3 katına çıkılabilir (Tablo 3). 22

32 Tablo 3: TPD: Teorik etkinlik Değiştirilen plazma hacmi Kalan orijinal plazma (%) 0, , Plazmaferez işlemi sadece intravasküler kompartmanda yapılır ve tedavinin etkinliği işlenen kan hacmine, her işlemde değiştirilen plazmanın hacmine, yapılan işlemlerin sayısına ve değişim sıklığına, hücreler veya plazma bileşenlerinin mobilize olabilme, dengelenme ve tekrar sentezlenme hızlarına bağlıdır. TPD işlemi sırasında genel kan akım hızı, antikoagülan/tam kan oranı, plazma akım hızı, replasman akım hızı, alınan plazmanın volümü ve verilen replasman sıvısının volümü, verilen replasman sıvısının çeşidi, elektrolit replasmanı (kalsiyum ve/veya potasyum) aferez ekibi tarafından dikkate alınması gereken parametrelerdir. Ekstravasküler alanın büyüklüğü ve ekstravasküler kompartmandaki faktörlerin miktarı bilinmemektedir. Ekstravasküler alanın intravasküler kompartmandan üç kat veya daha fazla olabileceği belirtilmektedir. Ayrıca plazma bileşenlerinde kapiller membrandan geçiş hızları bilinmemektedir. Bilinmeyen bu faktörler nedeni ile plazma değişim yöntemlerinin anlaşılması oldukça güçleşir ve tedavi olarak plazma değişiminin etkinliği tartışmalara yol açar. Plazma değişimi yapılan hastaların plazmalarındaki anormal faktörlerin üretilmesi ile ilgili mekanizmalar açık değildir. Sitratla ilişkili hipokalsemi, vazovagal reaksiyonlar, fistül ya da kateterlerin trombozu, ürtiker tüm terapötik aferez işlemlerinin yaklaşık % 10 un da görülen medikal komplikasyonlardır. 23

33 Tablo 4: TPD işlemi sonrası bir plazma hacmi kan bileşenlerindeki değişiklikler Bileşen Bazal Değerden % Azalma 48 Saat Sonra Toparlanma Yüzdesi Pıhtılaşma Faktörleri Fibrinojen İmmünglobulinler Paraproteinler Değişken Karaciğer enzimleri Bilirübin C Trombositler TPD işleminden sonra erken dönemde plazmada bulunan çeşitli bileşenlerin konsantrasyonlarında değişiklikler izlenir. Plazma değişimi öncesi ve sonrası alınan örnekler plazma bileşenlerindeki düşüşün yüzdesi hakkın da bilgi verirler. Tablo 5: TPD de hedef ve süreler Bileşen Tedavi Hacmi (ml/kg) Tedavi Aralığı (saat) Sonlandırma Kriteri Otoantikorlar siklus İmmün kompleksler Cevap alana kadar Kriyoproteinler Cevap alana kadar Toksinler Cevap alana kadar İstenmeyen reaksiyonların sıklığı aferez personelinin deneyimine ve hastalığın ağırlığına göre artabilir. İşlem sonunda Hb/Htc değerlerinde % 5-20 azalma, trombosit sayısında % azalma, hafif lökositoz sıklıkla gözlenir. Bir kaç TPD sonrasında koagülasyon testlerinde belirgin ancak geçici değişiklikler olabilir. ACE inhibitörü alan 24