T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ KARDİYOLOJİ ENSTİTÜSÜ

Transkript

1 T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ KARDİYOLOJİ ENSTİTÜSÜ EVRE II (GFH ml/min/1.73 m²) BÖBREK YETERSİZLİĞİ OLAN DİYABETİK HASTALARDA KONTRAST NEFROPATİSİNİ ÖNLEMEDE İNTRAVENÖZ HİDRASYON UYGULAMASININ ETKİNLİĞİ VE sngal DEĞERİNİN NEFROPATİ ÖNGÖRDÜRÜCÜLÜĞÜNDEKİ YERİ KARDİYOLOJİ UZMANLIK TEZİ DR İLKNUR ÇALPAR ÇIRALI TEZ DANIŞMANI: DOÇ DR KADRİYE ORTA KILIÇKESMEZ İSTANBUL 2016 i

2 ÖNSÖZ İstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü nde görev yaptığım sürede bilgi ve deneyimlerinden yararlanma imkanı bulduğum tüm hocalarıma saygılarımı sunarım. Eğitimim süresince ve tezimin gerçekleştirilmesi aşamasında bana daima destek olan kıymetli hocam Sayın Doç.Dr.Kadriye Orta Kılıçkesmez e teşekkürü borç bilirim. Tez çalışmam sırasında verdikleri katkı ve destek nedeniyle tüm anjiyo laboratuvarı ve kardiyoloji servis çalışanlarına teşekkürlerimi sunarım. Tez çalışmamın sağlıklı yürütülebilmesi için özveriyle çalışan biyokimya laboratuvarı çalışanlarına şükranlarımı sunarım. Tez çalışmamda desteklerini esirgemeyen başta Uzm.Dr.Ümit Yaşar Sinan ve Uzm.Dr. Veysel Oktay olmak üzere tüm uzmanlarımıza ve beraber çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma teşekkürü bir borç bilirim. Tüm eğitim-öğretim hayatım boyunca bugüne gelmemde yadsınamaz yere sahip olan öğretmenlerime başta ilkokul öğretmenim Ayla Okat olmak üzere saygı ve sevgilerimi sunarım. Beni yetiştiren, çalışkanlığı ve doğruluklarıyla örnek aldığım canım anne ve babama, desteği ve özverisiyle her koşulda yanımda olan sevgili eşim Tahir Çıralı ya şükranlarımı sunarım. ii

3 İÇİNDEKİLER 1. ÖZET SUMMARY GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Kronik Böbrek Hastalığı Kronik Böbrek Hastalığı Tanımlaması ve Evreleri Kronik Böbrek Hastalığı Risk Faktörleri ve Etyoloji Kontrast Madde İlişkili Nefropati Kontrast Madde İlişkili Nefropati İnsidansı Kontrast Madde İlişkili Nefropati Patofizyolojisi Kontrast Maddenin Nefronlar Üzerine Doğrudan Toksik Etkisi Kontrast Madde ile İndüklenen Vasokontrüksiyon Kortiko-Medüller Kan Akımında Bölgesel Azalma Bozulmuş Nitrik Oksit, Prostoglandin Üretimi ve Bozulmuş Vazodilatasyon Reaktif Oksijen Radikalleri ve Apoptoz Eritrosit Agregasyonunda Artış Tübüler Obstrüksiyon İmmünolojik Değişiklikler Hücre İçi Kalsiyum Artışı Kontrast Madde Nefropatisi Gelişimi İçin Risk Faktörleri Bozulmuş Böbrek Fonksiyonu Yaş Diyabetes Mellitus Kardiyovasküler Hastalık İşlem Sırasındaki Hemodinamik Dengesizlik Nefrotoksik İlaçlar Kontrast Madde Maruziyeti iii

4 Kontrast Madde Volümü Diğer Nedenler Kontrast Madde Nefropatisi Riskini Azaltma Yöntemleri Volüm Genişletme ve Hidrasyon Hemofiltrasyon Teofilin/Aminofilin Statinler Askorbik Asit Prostoglandin E1 (PGE1) N-Asetil Sistein Fenoldopam Diğer Ajanlar Metformin Tedavisine Ara Verilmesi Glomerül Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Kreatinin Ölçümü Glomerul Filtrasyon Hızının Değerlendirilmesi NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin) MATERYAL-METOT BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR iv

5 KISALTMALAR GFH KDOQI MDRD SCAİ NGAL CIN CRP ACEI ARB AKS LV NYHA DM KBH İV KAH KKY HT WBC PLT GFR BUN EF SOD SOR DNA NO THP : Glomerular Filtrasyon Hızı : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative : Modification of Diet in Renal Study : Society of Cardiac Angiography and İnterventions : Neutrophil Associated Lipocalin (nötrofil ilişkili lipokalin) : Contrast İnduced Nephropathy : C Reaktif Protein : Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü : Anjiyotensin Reseptör Blokeri : Akut Koroner Sendrom : Sol Ventrikül : New York Kalp Cemiyeti : Diyabetes Mellitus : Kronik Böbrek Hastalığı : İntravasküler : Koroner Arter Hastalığı : Konjestif Kalp Yetersizliği : Hipertansiyon : Beyaz Küre Sayısı : Trombosit : Glomerül Filtrasyon Hızı : Kan Üre Azotu : Ejeksiyon Fraksiyonu : Süperoksitdismutaz : Serbest Oksijen Radikalleri : Deoksiribonukleik asit : Nitrik Oksit : Tamm-Horsfall protein v

6 MDA DM PKG KAG : Malondialdehit : Diabetes Mellitus : Perkutan Koroner Girişimler : Koroner anjiyografi vi

7 TABLOLAR Tablo 1 : 2012 yılı KDIGO Kılavuzuna Göre Kronik Böbrek Hastalığında GFH Kategorileri Tablo 2 : Kronik Böbrek Hastalığı Risk Faktörleri Tablo 3 : Kontrast Madde İlişkili Nefropati Gelişimi için Risk Faktörleri Tablo 4 : Kontrast Madde Nefropatisi Patogenezinde Başlıca Mekanizmalar Tablo 5 : Osmolalitelerine Göre Kontrast Maddeler Tablo 6 : Yüksek Riskli Hastalarda KMN Gelişimini Önleyici Stratejiler Tablo 7: Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun Temel Karakteristik Özellikleri Tablo 8 : Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun Kullandığı İlaçlar Tablo 9 : Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun KAG Öncesi Biyokimyasal Değerleri. 45 Tablo 10 : Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun KAG Öncesi ve Sonrası NGAL, BUN, Kreatinin ve GFR Değerleri Tablo 11 : Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunda Giriş Yolu, Kullanılan Kontrast Madde Miktarı ve Kontrast Madde Nefropatisi Gelişim Sıklığı Tablo 12 : Kontrast Madde Nefropatisi Gelişmeyen Hastalar ile Nefropatiye Girenlerin Temel Özelliklerinin Karşılaştırılması Tablo 13 : Kontrast Nefropatisi Gelişmeyen Hastalar ile Nefropatiye Girenlerin İşlem Öncesi Biyokimyasal Parametrelerinin Karşılaştırılması Tablo 14 : Kontrast Nefropatisi Gelişmeyen Hastalar ile Nefropatiye Girenlerin İlaç Kullanımının Karşılaştırılması Tablo 15 : Kontrast Nefropatisi ile Hidrasyon İlişkisinin Karşılaştırılması Tablo 16 : KMN Gelişimi ile Hidrasyon İlişkisi çin Lojistik Regresyon Analizi vii

8 ŞEKİL VE GRAFİKLER ŞEKİLLER Şekil 1 : GFH ve Albüminüri Kategorilerine Göre Kronik Böbrek Hastalığı Prognozu KDIGO Şekil 2 : Mehran Risk Skorlama Sistemi Şekil 3 : Böbrek Hasarı Sonrası NGAL Plazma Konsantrasyonu GRAFİKLER Grafik 1 : Serum Kreatinin Değerlerinin Kontrol ve Hidrasyon Grubunda Zamansal Değişimi Grafik 2 : sngal Değerlerinin Kontrol ve Hidrasyon Grubunda Zamansal Değişimi Grafik 3 : GFH Değerlerinin Kontrol ve Hidrasyon Grubunda Zamansal Değişimi Grafik 4 : ΔsNGAL ile 48.Saat Kreatinin Değerlerinin ROC Eğrisi DENKLEMLER Denklem 1: Düzeltilmiş Kontrast Volümü Denklem 2: Kreatinin Klirensi Formülü Denklem 3 : Cockroft-Gault Formülü ile Glomerül Filtrasyon Hızının Belirlenmesi Denklem 4 : MDRD Formülü viii

9 1. ÖZET AMAÇ Bu çalışmayı, glomerular filtrasyon hızı (GFH) ml/min/1.73 m² (KDOQI sınıflamasına göre evre 2 kronik böbrek hastalığı) olan diyabetik hastalarda, intravenöz izotonik salin uygulaması yoluyla yapılan hidrasyonun kontrast kullanımına bağlı gelişebilecek nefropatinin önlenmesindeki önemini ve sngal (serum nötrofil ilişkili lipokalin) düzeylerinin erken safhada nefropatiyi öngördürmedeki yerini araştırmak amacıyla yaptık. YÖNTEM VE GEREÇ İ.Ü.Kardiyoloji Enstitüsü ne koroner arter hastalığı şüphesi ile gelen ve elektif şartlarda koroner anjiyografi planlanan, Glomerüler filtrasyon hızı (GFH) Modification of Diet in Renal Study (MDRD) formülü ile hesaplanan ve GFH 60 ile 90 ml/min/1.73 m² arasında olan diyabetik hastalar çalışmaya alındı. Hasta alımı Ağustos 2015 ile Şubat 2016 tarihleri arasında yapıldı. GFH ml/min/1.73 m² arası olan, SCAI önerilerine göre koroner anjiyografi endikasyonu almış ve işlemi planlanmış diyabetik hastalar iki gruba ayrıldı. Bir gruba güncel yayınların önerilerine göre işlemden 3 saat önce başlanarak, sonrasında 12 saat devam etmek üzere, toplamda 1ml/kg/24sa olacak şekilde izotonik salin ile hidrasyon uygulandı. Diğer gruba uygulanmadı. Her iki grubun oral sıvı alımları 2500ml/24sa civarında olacak şekilde devam etti. Hastaların tamamında anjiografi öncesi GFH, kreatinin ve sngal değerleri ile anjiografi sonrası 6. saatte sngal ve 48. saatte kreatinin değerlerine bakıldı. GFH hesaplandı ve iki grup arasında kontrasta bağlı nefropatinin önlenmesi açısından hidrasyon uygulaması ile fark olup olmadığı araştırıldı. Çalışmaya alınan hastalarda sonuçları etkilememesi için, işlemden 24 saat öncesinde nefrotoksik ajan maruziyetinden kaçınıldı ve kontrast madde ilişkili nefropati gelişen hastalarda laktik asidoza bağlı artmış mortalite ve morbiditeye neden olduğu için metformin işlem öncesinde kesildi. 1

10 BULGULAR Çalışmamıza prospektif, randomize şekilde toplam 183 diyabetik, GFH ml/min/1.73 m² olan hasta alındı; hastalardan 3 tanesinin 6.saat sngal örneği eksik olduğu için ve 6 tanesi de 48.saat kreatinin kontrolü yaptırmadığı için çalışma dışı kaldı. Çalışmayı tamamlayan 174 hastadan 84 tanesi kontrol grubuna, 90 tanesi de hidrasyon grubuna ait idi. Kontrol grubundaki hastaların yaş ortalaması 62.65±6.7, hidrasyon grubundaki hastaların yaş ortalaması 62.10±8.46 olarak bulundu (p=0.635). Hidrasyon grubunun 55 kişisi (% 61.1), kontrol grubunun 46 kişisi (% 54.7) erkek hastalardan oluşuyordu (p=0.396). Gruplar arasında anemi, hipertansiyon, hiperlipidemi, koroner arter hastalığı, sol venrtikül ejeksiyon fraksiyonu, diüretik kullanımı, sigara kullanımı, insülin kullanımı, ACEi/ARB kullanımı, statin kullanımı açısından anlamlı fark yoktu (p>0.05). Kontrol grubundaki hastaların Mehran risk skoru 6.45±2.47, hidrasyon grubundaki hastaların Mehran risk skoru 6.83±3.18 olarak bulundu (p=0.382). Hidrasyon grubunun bazal kreatinin değeri 0.94±0.15 mg/dl idi ve bu değer kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksekti (p<0.05). Buna bağlı olarak GFH leri daha düşük, sngal değerleri daha yüksekti (p<0.05). Kullanılan kontrast miktarı kontrol grubunda 129.1±71.47 ml, hidrasyon grubunda ise 128.3±75.53 ml idi, iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.941). Koroner anjiyografi sonrası 48.saatte ölçülen kreatinin değerleri kontrol grubunda 0.98±0.2mg/dl iken hidrasyon grubunda 0.87±0.18mg/dl saptandı. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı, kontrol grubunun bazal kreatinin değeri işlem öncesine göre hidrasyon grubundan daha düşük olmasına rağmen daha fazla arttı (p<0,01). Kontrol grubu hastalarının 13 tanesinde, hidrasyon grubu hastalarının 1 tanesinde, serum kreatinin değerinde bazale göre %25 ve daha fazla yükselme veya 0.5 mg/dl ve üstü artış oldu. 2

11 Kontrast madde ilişkili nefropati gelişimi açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0.01). Kontrast nefropatisinden korunmada hidrasyonun yararı çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.01). Hidrasyon alan hastalardan yalnızca 1 tanesinde KMN gelişti. Nefropati gelişen hastalar ile gelişmeyenler karşılaştırıldığında 6. saat sngal değerleri arasında istatistiksel anlamlılık görülmedi (p=0.311), bu sonuç örneklem sayısına bağlı olabilir; ancak 6. saatte ölçülen değer ile bazal sngal değerine göre farka bakıldığında nefropati gelişmeyen hastalarda sngal değerleri 0.26±5.37 ng/ml azalırken, kontrast nefropati gelişen hastalarda 6. saat sngal değerleri bazale göre 4.11±3.91 ng/ml kadar yükselmiş olarak bulundu. Kontrast ajan maruziyeti öncesi ve sonrası sngal değerleri arasındaki farka bakıldığında, nefropati gelişen hastaların 6. saatte bakılan sngal değerleri istatistiksel olarak anlamlı ölçüde artmıştı (Δ sngal p<0.01). Hidrasyonun nefropatiyi önlemedeki değerini saptamak ve sngal düzeyinin nefropati ile ilişkisini belirlemek için lojistik regresyon analizi yapıldı. Hidrasyon uygulaması ve ΔsNGAL değerleri KMN gelişiminin öngörülmesinde anlamı etkiye sahipti (p< 0.05). Serum NGAL değerinin kontrast ajan maruziyeti öncesi ve sonrası değişiminin nefropati gelişimi açısından ROC analizine bakıldığında ΔsNGAL AUC=0.774 p<0.01 bulunmuştur. ΔsNGAL 1.2 ng/ml değeri için duyarlılık 0.857, özgüllük olarak hesaplanmıştır. Serum NGAL artışı nefropatiyi öngördürmede istatistiksel olarak anlamlı etkiye sahiptir. SONUÇ Kontrast madde maruziyeti sonrası meydana gelen nefropatinin önlenmesinde hidrasyonun yararı açıktır. Çalışmamızdan elde ettiğimiz verilere göre, böbrek fonksiyonları henüz hafif düzeyde etkilenmiş diyabetik hastalarda, intravenöz hidrasyon kontrast madde ilişkili nefropatiden korunmada etkilidir. Kontrast madde maruziyeti sonrası 6. saatte bakılan sngal değerindeki bazale göre 1.2 ng/ml kadar artış %85 duyarlılık ve %66 özgüllükle nefropatiyi öngördürmede değerlidir. 3

12 2. SUMMARY The benefit of hydration therapy for prevention of CIN (Contrast Induced Nephropathy) in patients with DM and GFR (Glomerular Filtration Rate) between ml/min/1.73 m² and sngal as an early predictive biomarker for CIN. Contrast-induced nephropathy is defined as the impairment of renal function and is measured as either a 25% increase in serum creatinine from baseline or 0.5 mg/dl increase in absolute value, within hours of intravenous contrast administration. CIN is one of the leading causes of hospital-acquired acute kidney injury. It is associated with a significantly higher risk of in-hospital and 1-year mortality. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin was originally identified as a 25-kDa protein covalently bound to gelatinase from neutrophils. It represents a promising biomarker for acute kidney injury. MATERİAL-METHOD Between August 2015 and February 2016, 174 patients underwent coronary angiography enrolled to our study. Patients were divided into two groups according to receiving hydration therapy or not. Serum creatinine, GFR and sngal values were measured in samples taken at preoperatively and postoperatively at sixth hour for sngal and 48th hour for creatinine in both groups. RESULTS 73 women and 101 men patients were enrolled to our study. They randomized into two groups according to receiving hydration theraphy. Ninety patients were taken hydration and eighty-four were not. There are no significant statistically difference into two groups for demographic entities. Calculated MEHRAN risk score was similar into both groups (p=0.382). 4

13 Baseline serum creatinine levels of hydration group was significant statistically higher then control group (p<0.05). Amount of contrast agent used during the procedure for both groups were not significant statistically different (p=0.941). Despite preoperetive values were higher, the measurement of serum creatinine levels for hydration group were significant statistically lower than control group. In 14 patients CIN were observed at 48th hour measurement of serum creatinine after coronary angiography procedure. Patients developed CIN were mostly did not take hydration therapy, only one person received hydration (p<0.01). For our study, hydration therapy is the cornerstone of contrast-induced nephropathy (CIN) prevention. Demographic entities were similiar in both groups who determined CIN or not. Statin theraphies were higher in patients who not occured CIN but this was not significant statistically. There was no significant statistically values for measurement of sngal at sixth hour after coronary angiography (p=0.311). We think that this result probably depents sample number because the values of sngal for CIN group were increased after procedure however in patients who not observed CIN were similar as before and after coronary angiography procedure. CONCLUSION In our study we observed that hydration theraphy is useful for prevention of CIN in patients with DM and GFR between ml/min/1.73 m² and we can able to say sngal increment is the early predictive marker for determining CIN. 5

14 3. GİRİŞ VE AMAÇ Kontrast madde ilişkili nefropati (KMN), radyokontrast maddelere maruz kalmayı takiben ortaya çıkan ve böbrek yetersizliğinin diğer nedenlerinin ekarte edildiği böbrek fonksiyonlarındaki ani bozulmadır. Genel olarak kontrast madde verildikten sonraki saatlik dönemde serum kreatinin düzeylerinde bazalin %25 i ve daha fazla yükselme veya 0.5 mg/dl ve üstü artış olarak tarif edilir (1). Kronik böbrek hastalığı, diabetus mellitus, kalp yetersizliği olan veya yaşlı yada nefrotoksik ilaç kullanlarda sık görülür. Koroner anjiografi sonrası meydana gelen KMN iyi tanımlanmış olup sıklığı hastanın klinik özelliklerine göre ve kullanılan kontrast madde miktarına bağlı olarak % 5 ile % 50 arasında değişir (1,2). Hastanede yatış süresinde uzama, kronik böbrek yetersizliği gelişimi, mortalite ve morbiditede artmaya neden olur (4,5). Patofizyolojisi multifaktöriyel olup; medullar iskemik hasara neden olan renal vazokonstriksiyon, tubuler hasar oluşturan serbest oksijen radikalleri, NO üretiminde azalma ve direkt nefrotoksisite olarak söylenebilir (6). Kontrast madde nefropatisi gelişmini önlemede teofilin, fenoldopam, mannitol, ilioprost, furosemid, dopamin, hemofiltrasyon, askorbik asit, N asetil sistein gibi birçok strateji araştırılmış, fakat yapılan çalışma ve metaanalizlerde nefropatinin engellenmesinde bunlar arasında bir fark saptanmamıştır (7-12). Durham ve arkadaşlarının yaptığı, koroner anjiyografi yapılacak 79 hastanın dahil edildiği, prospektif randomize kontrollü çalışmada N-asetil sistein ve hidrasyon uygulanan grup ile placebo ve hidrasyon uygulanan grup arasında kontrast madde nefropatisinden korunmada fark saptanmamıştır (13). Daha fazla hastanın alındığı başka bir randomize kontrollü çalışmada da izotonik salin ile hidrasyona ek olarak N asetil sistein verilen grup ile placebo alan grup arasında KMN den korunmada fark saptanmamıştır (14). Subramaniam ve arkadaşlarının yaptığı geniş kapsamlı bir metanalizde intravenöz salin uygulaması ile beraber verilen N-asetil sisteinin, yanlızca düşük osmolar kontrast madde kullanılan çalışmalarda, tek başına salin uygulamasına göre daha faydalı olduğu söylenmiştir (15). Teofilinin nefroprotektif etkisinin araştırıldığı Huber ve arkadaşlarının yaptığı randomize kontrollü prospektif çalışmada 200 mg lık, 4 doz şeklinde uygulanan teofilinin ilk doz girişimden 1 saat önce verilmek şartıyla KMN gelişimini anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir 6

15 (16). Ancak bu konuda yapılmış ve yakın zamanda yayınlanmış 16 çalışmayı içeren bir metanalizde, teofilin uygulamasının KMN yi genel populasyonda anlamlı ölçüde azalttığı fakat bu faydalı etkinin serum kreatinin değeri 1.5 mg/dl olan hastalarda gözlenmediği görülmüştür (17). Teofilinin KMN gelişiminin önlenmesindeki yararı hakkında daha geniş kapsamlı ve uzun dönem etkilerinin de araştırıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır. Hidrasyon konusunda yapılan ilk çalışmalardan olan Eisenberg ve arkadaşlarının koroner yada periferik anjiyografiye giden 537 hastayı dahil ettikleri prospektif randomize çalışmada dehidratasyondan kaçınılan hastalarda KMN oranının daha az olduğu saptanmıştır (18). Elektif yada acil koroner anjiyografiye giden 1620 hastanın dahil edildiği bir başka prospektif çalışmada 1ml/kg/sa izotonik salin ile hidrasyon uygulanan hastalarda nefropati gelişimi azalmıştır (19). Yakın zamanda yapılan toplam 5686 hastayı kapsayan 22 çalışmanın dahil edildiği bir başka metanalizde ise sodyum bikarbonat ve iztonik salin uygulaması karşılaştırılmış, nefropatiyi önlemede ikisi arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır (20). Bu veriler ışığında Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti 2014 Miyokardiyal Revaskülarizasyon Klavuzu, özellikle glomerular filtrasyon hızı (GFH) < 40 ml/min/1.73m² olan hastalar başta olmak üzere diyagnostik koroner anjiyografi yapılacak tüm kronik böbrek hastalığı olanlarda kontrasta bağlı nefropatinin önlenmesi amacıyla izotonik salin ile hidrasyon tedavisini önermektedir (21). Renal hipoksi ve bununla ilişkili serbest oksijen radikallerinin oluşumu KMN patogenezinde rol oynayan başlıca faktörlerdendir. Diyabetin böbreği hipoksiye ve yol açtığı oksidatif strese daha duyarlı hale getirdiği bilinmektedir (22). Toprak ve arkadaşlarının yaptığı GFH ml/min/1.73m² arası olan 421 hastanın elektif koroner anjiyografiden 6 saat önce başlanarak, işlem sonrası 6 saat daha devam edilen 2ml/kg/sa dozunda izotonik salin ile hidrasyona ek olarak 2 gün boyunca 600mg 2x1 dozunda N-asetil sistein aldığı çalışmada KMN gelişimi diyabetik olan grupta %20, prediyabetiklerde %11.4 ve normal açlık glukozuna sahip hastalarda %5.5 bulunmuştur (23). Lautin ve arkadaşlarının çalışmasında elektif koroner anjiyografi sonrası KMN insidansı renal fonksiyonları korunmuş ve diyabetik olmayan hastalarda %2 iken diyabetik olanlarda %16 bulunmuştur; diyabetik ve renal fonksiyonları etkilenmiş hastalarda ise KMN insidansı %38 bulunmuştur (24). Diyabetin korunmuş renal fonksiyonlu hastalarda artmış KMN riski ile beraber olduğunu gösteren bir başka çalışmada, bazal kreatinin değeri 1.1 mg/dl olan diyabetik hastalarda KMN indidansı %3.7 bulunmuştur (5). 7

16 Kontrast madde uygulanmasını takiben, klinik olarak akut böbrek yetersizliğinin henüz görülmediği safhada dahi böbrek hasarı olabilir. Kreatinin akut böbrek hasarını erken safhada göstermek için yeterli değildir (25). KMN nin saptanmasında erken böbrek hasarını gösteren yeni bir biyomarker olan NGAL geliştirilmiştir. NGAL nötrofil jelatinazına kovalent bağlanan, tubuler hasarı gösteren 25 Kda büyüklüğünde proteindir (26-28). Akut tubuler hasar, böbrek fonksiyonlarında herhangi bir kayıp olmadan da meydana gelebilir ve uzun dönem kötü klinik sonlanım ile ilişkilidir. Serum kreatininde anlamlı artış olmadan NGAL düzeylerinde yükselme hastalarda subklinik akut böbrek hasarını gösterir ve NGAL seviyeleri normal hastalara göre kötü prognozludurlar (29). Yüksek serum NGAL yada idrar NGAL seviyeleri, kontrasta bağlı nefropati de dahil olmak üzere birçok farklı klinik durumda akut böbrek hasarı ile ilişkili bulunmuştur (30-36). Serum NGAL seviyeleri akut böbrek hasarı sonrası 2. saatte yükselmeye başlamakta ve 6. saatte pik yapmaktadır; hasar sonrası 48. saate kadar yüksek kaldığı bildirilmektedir (37). Biz bu çalışmayı, glomerular filtrasyon hızı (GFH) ml/min/1.73 m² yani KDOQI sınıflamasına göre evre 2 kronik böbrek hastalığı olan ancak diyabetik olmaları nedeniyle KMN riski yüksek hastalarda, kontrast kullanımına bağlı gelişebilecek nefropatinin önlenmesinde intravenöz izotonik salin uygulaması ile hidrasyonun klinik önemini araştırmak ve oluşabilecek böbrek hasarını sngal değeri ile saptamak amacıyla yaptık. 8

17 4. GENEL BİLGİLER 4.1. Kronik Böbrek Hastalığı Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) dünyada ve ülkemizde sık görülen önemli bir sağlık sorunudur (38). Erken saptandığında sıklıkla önlenebilir veya ilerlemesi geciktirilebilir olmasına karşın, farkındalığının ve erken tanısının düşük olması birçok olguda buna olanak vermemektedir. KBH de erken evrelerden itibaren, başlıca kardiyovasküler nedenlere bağlı olarak morbidite ve mortalite riskleri artmıştır ve hastalık ilerledikçe bu artış daha da belirginleşmektedir (39). KBH nin giderek artan tıbbi, sosyal ve ekonomik yükünü azaltmak için hastalığın tedavisinden çok gelişimini önlemeye, erken tanı ve uygun tedavi yöntemleriyle ilerlemesini engellemeye, hastaların yaşam sürelerini uzatmaya ve yaşam kalitelerini arttırmaya yönelik yaklaşımların geliştirilmesine gereksinim vardır Kronik Böbrek Hastalığı Tanımlaması ve Evreleri National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) tarafından hazırlanan 2002 yılı Kronik Böbrek Hastalığı Değerlendirme ve Sınıflama Kılavuzuna göre KBH; glomerüler filtrasyon hızında azalma olsun veya olmasın, böbrekte 3 ay veya daha uzun süre devam eden yapısal veya fonksiyonel anormallikler olması veya böbrek hasarı olsun ya da olmasın GFH nin 3 ay veya daha uzun süredir 60 ml/dk/1.73 m² den daha düşük olması olarak tanımlanmıştır (40) yılı KDIGO Kronik Böbrek Hastalığı Değerlendirme ve Yönetim Kılavuzunda KBH nin tanımında bazı değişiklikler yapılmıştır (41). Bu kılavuza göre KBH, 3 aydan uzun süredir devam eden, sağlığa etkileri olan böbrek yapı ve fonksiyonundaki anormallikler olarak tanımlanmış, evre 3 olgular yani GFH ml/dk/1.73 m² olanlar, G3a ve G3b olmak üzere iki alt gruba ayrılmıştır (Tablo 1). Bu klavuza göre, KBH nin evrelendirmesi, progresyon ve komplikasyon risk tabakalandırmasına dayanan hastalık yönetimine yön verecek nitelikte olup, risk tabakalaması 9

18 hastaların izlenmesi, eğitimi ve uygun tedavilerin seçiminde bir kılavuz olarak kullanılmalıdır (Şekil 1). Tablo 1 : 2012 yılı KDIGO Kılavuzuna Göre Kronik Böbrek Hastalığında GFH Kategorileri. GFH Evreleri GFH (ml/dk/1.73 m²) Tanımlar G1 90 Normal veya yüksek G Hafif azalmış G3a Hafif-orta derecede azalmış G3b Orta-şiddetli derecede azalmış G Şiddetli azalmış G5 <15 Böbrek yetmezliği GFH: Glomerular Filtrasyon Hızı Şekil 1 : GFH ve Albüminüri Kategorilerine Göre Kronik Böbrek Hastalığı Prognozu KDIGO 2012 Yeşil: Düşük risk (Böbrek hastalığının diğer belirtileri, kronik böbrek yetmezliği yoksa) Sarı: Orta derecede artmış risk Turuncu: Yüksek risk Kırmızı: Çok yüksek risk 10

19 Kronik Böbrek Hastalığı Risk Faktörleri ve Etyoloji Kronik böbrek hastalığının gelişimi ve olumsuz sonuçları açısından risk artışına yol açan durumlar ve etkenler risk faktörleri olarak tanımlanır. KBH için risk faktörlerini tanımlamak; gerek yüksek risk grubunda yer alan bireylere yapılacak tarama testleri ile hastalığın erken evrede saptanması ve ilerlemesinin engellenmesi, gerekse KBH nin olumsuz sonuçlarının azaltılması bakımından oldukça önemlidir. Ayrıca, böbrek hastalığı gelişiminin önlenmesi bakımından toplumsal temelde neler yapılması gerektiği konusunda da yol gösterici olabilir. Risk faktörleri böbrek hasarına yatkınlık yaratan duyarlılık faktörleri, böbrek hasarını doğrudan başlatan başlatıcı faktörler, oluşmuş böbrek hasarının ilerlemesine katkıda bulunan progresyon faktörleri ve böbrek yetmezliğinde morbidite ve mortaliteyi arttıran son dönem faktörleri olarak sayılabilir (40). KBH oluşumu ve gelişimi açısından olgular arasında ve hatta aynı olguda değişik zamanlardaki farklılıktan Tablo 2 de belirtilen risk faktörlerinin farklılığı sorumludur (42-43). Geçmişte KBH ye götüren en önemli neden glomerülonefritler iken, günümüzde altta yatan en sık nedenler diyabet ve hipertansiyondur (44). Tablo 2 : Kronik Böbrek Hastalığı Risk Faktörleri İleri yaş Diabetes mellitus Kontrolsüz hipertansiyon Ailede KBH öyküsü Hipertansiyon Sistemik enfeksiyonlar Obezite Irk Üriner enfeksiyonlar Düşük eğitim düzeyi KBH: Kronik Böbrek Hastalığı Proteinüri Böbrek kitlesinde azalma Otoimmün hastalıklar Kötü glisemik kontrol Düşük doğum ağırlığı Dislipidemi Düşük sosyoekonomik durum Sigara içme Üriner sistem taşları,obstrüksiyon İlaç toksisitesi 11

20 4.2. Kontrast Madde İlişkili Nefropati Kontrast madde kullanımı sonrası, herhangi bir klinik semptom veya hemodiyaliz gereksiniminin olup olmamasına bakılmaksızın serum kreatinin değerindeki artışa bağlı olarak gelişen nefropatiye kontrast madde nefropatisi (KMN) denir. KMN teşhisi için en sık kullanılan tanımlama olarak, kontrast madde kullanımı sonrası 48 saat içinde serum kreatinin değerinin 0.5 mg/dl ve daha fazla yada serum kreatinin değerinde bazale göre %25 ve üstü artış olması kullanılmaktadır. Tipik olarak serum kreatinin değeri kontrast madde verildikten saat sonra yükselmeye başlar, 3-5. günlerde en yüksek seviyeye ulaşır ve 3-5 gün sonra normal değerlerine iner (45,46). Kontrast madde nefropatisi sepsis, kanama, solunum yetersizliği gibi hayatı tehdit eden komplikasyonları artırır ve hastanede kalış süresini uzatarak hastane masraflarının artışına yol açar. Bu kadar önemli olan bir komplikasyonun önlenmesi ve tedavisi hem hekim, hem hasta, hem de ülke ekonomisi açısından çok önemlidir. Önceden var olan böbrek yetersizliği, diyabet ve yüksek miktarda kontrast madde kullanımı KMN gelişimi için en önemli risk faktörleridir (47). Patofizyolojisi multifaktöriyel olup; medullar iskemik hasara neden olan renal vazokonstriksiyon, tubuler hasar oluşturan serbest oksijen radikalleri, NO üretiminde azalma ve direkt nefrotoksisite olarak tanımlanmıştır (6). Kontrast madde nefropatisi gelişmini önlemede teofilin, fenoldopam, mannitol, iloprost, furosemid, dopamin, hemofiltrasyon, askorbik asit, N asetil sistein gibi birçok strateji geliştirilmiş, fakat bunlar arasında bir fark saptanmamıştır (7-12). Asetilsisteinin serbest radikalleri azaltıcı etkisi üzerinde durulmuş, fakat klinik çalışmalar bunu yeterince desteklememiştir. Baker ve arkadaşlarının yaptığı 80 kişilik bir çalışmada hidrasyonla beraber intravenöz 150 mg/kg dozunda NAC verilen grubun tek başına hidrasyon uygulanan gruba göre daha az KMN gelişimi olduğu gösterilirken (48), Boccalandro ve arkadaşları ise koroner anjiyografi yapılan ve ılımlı yüksek doz kontrast madde verilen kronik renal yetersizliği olan 179 hastalık çalışmada, hidrasyonla beraber işlem öncesi ve işlem sonrası oral 1200 mg asetilsistein verilen grup ile sadece hidrasyon verilen grubu karşılaştırılmış ve asetilsisteinin KMN proflaksisinde hidrasyondan üstün olmadığını göstermişlerdir (49). 12

21 Kontrast madde nefropatisini önlemek için volüm eksikliğinden kaçınılması, agresif salin hidrasyonu ve az miktarda, düşük osmolar özellikte kontrast madde kullanımı ana unsurlardır. Risk faktörlerinin sayısı ile KMN gelişimi arasında pozitif bir ilişki vardır. Risk faktörlerinin özeti Tablo 3 de gösterilmiştir. Tablo 3 : Kontrast Madde İlişkili Nefropati Gelişimi için Risk Faktörleri Kesin risk faktörleri Olası risk faktörleri Kesinleşmemiş risk faktörleri Diabetes mellitus ve böbrek yetersizliği birlikteliği Renal ve periferik arter hastalığı Obezite Varolan böbrek yetersizliği Kontrast maddenin tipi,miktarı ve veriliş sıklığı NYHA evre 3-4 konjestif kalp yetersizliği ve düşük sol ventrikül EF (< %50) Azalmış intravasküler volüm ve dehidratasyon Kardiyojenik şok ve hipotansiyon Renal fonksiyonların bozulmadığı diyabetes mellitus Nefrotoksik ajan kullanımı (NSAİİ,aminoglikozidler,furosemid,immunsüpresif ajanlar,acei ) Hipertansiyon Hiperürisemi Multipl myelom,karaciğer yetersizliği,nefrotik sendrom,hiperlipidemi,ileri yaş(>70),tek böbrek,akut veya geçirilmiş Mİ Erkek cinsiyet AIDS Düşük serum albumin düzeyi Sigara Hipoksi ACEi, Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörü; KMN, Kontrast Madde Nefropatisi; Mİ,Miyokard İnfarktüsü; NSAİİ, Non-steroid anti İnflamatuar İlaçlar Kontrast Madde İlişkili Nefropati İnsidansı İnvaziv tanı ve tedavi yöntemlerinin gelişmesi ile KMN önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olmuştur. Yapılan çalışmalarda hastanede ortaya çıkan nefropatilerin % sinin kontrast madde kullanımına bağlı olduğu gösterilmiştir (50,51). Hastaların %60 ında serum kreatininin ilk 24 saatte, %90 ından fazlasında 72. saate kadar yükseldiği, 4. veya 5. günde pik 13

22 yaptığı 7 ile 10. günler arasında normal düzeye geldiği bilinmektedir (52). Kontrast madde nefropatisi en sık kardiyak kateterizasyon gibi anjiyografik işlemlerden sonra ve kontrastlı bilgisayarlı tomografi gibi tanı yöntemlerini takiben gelişebilir. Kontrast madde nefropati insidansı değişik çalışmalarda farklıdır. Bu farklılık nefropati tanımındaki farklılığa, hasta seçimine, mevcut risk faktörlerine bağlı olabilir. Birçok klinikte hastalar anjiyografi işlemlerinden birkaç saat sonra veya hemen ertesi gün taburcu edildiği için kontrast madde nefropatisinin gerçek insidansı bilinmemektedir (53-55). Kontrast madde nefropatisi gelişmesi için ana predispozan faktör altta yatan bir kronik böbrek hastalığıdır. Diyabetes mellitus (DM), konjestif kalp yetmezliği, kullanılan kontrast madde miktarı, 72 saat içinde birden fazla kontrast madde uygulanması, ileri yaş, değişik nedenlere bağlı volüm yetersizliği, nefrotoksik ilaç kullanımı gibi faktörler de diğer risk faktörleri olarak sayılabilir Kontrast Madde İlişkili Nefropati Patofizyolojisi Kontrast madde nefropatisinin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Pek çok faktörün karşılıklı etkileşiminin rol oynadığı düşünülmektedir. Renal hipoksi ve bununla ilişkili serbest oksijen radikallerinin oluşumu KMN patogenezinde rol oynayan başlıca faktörlerdendir. Diyabetin böbreği hipoksiye ve yol açtığı oksidatif strese daha duyarlı hale getirdiği bilinmektedir (22). Yapılan çalışmalar, hem deneysel olarak diyabet oluşturulan sıçanlarda hem de diyabetus mellitus tanısı almış olan hastalarda, serbest oksijen radikallerinin ve lipid peroksidasyonunun arttığını dolayısıyla oksidatif stresin diyabetus mellitusun hem etiyolojisinde hem de progresyon gösterip ilerlemesinde rolü olduğunu göstermektedir (56-58). Bu çalışmaların teorik dayanaklarına bakacak olursak; non enzimatik glikolizasyon, enerji metabolizması değişiklikleri sonucu oluşan metabolik stres, sorbitol yolunun aktivasyonu, hipoksik ve iskemi reperfüzyon hasarı şeklinde sıralanabilecek olayların sonucunda serbest radikal üretiminin arttırdığı ve ayrıca diyabetus mellitusun antioksidan savunma sisteminde değişiklikler oluşturduğu ileri sürülmektedir (25,59 ). Diğer mekanizmalar arasında intratübüler tıkanma, mikrosirkülatuvar değişiklikler, değişmiş glomerüler permeabilite geçirgenliği, kontrast maddelere karşı hipersensitivite gibi 14

23 immünolojik mekanizmalar bulunur (60-62). Patogenezde başlıca rol oynayan mekanizmalar Tablo 4 de gösterilmiştir. Tablo 4 : Kontrast Madde Nefropatisi Patogenezinde Başlıca Mekanizmalar 1.Glomerüler mikrodolaşım bozukluğu ph, elektriksel yük, osmolalite, kemotoksisite Eritrosit değişiklikleri Pseudoaglutinasyon (kontrast madde ve para-/kriyoglobulinemi) 2. Böbrek hemodinamiğinde bifazik değişiklikler Başlangıç vasodilatasyonu takiben vasokonstriksiyon Glomerüler filtrasyon hızında azalma Renin-anjiotensin II sisteminin intrarenal aktivasyonu 3. Medüller perfüzyonda değişiklikler 4. Direkt tübülotoksik etkileri İntrasitoplasmik vakuolizasyon İntraselüler Ca++ akümülasyonu Proksimal tübülde Na reabsorpsiyonunun azalmasıdistalde artmış Naintrarenal Renin-anjiotensin II salınımıglomerüler filtrasyon hızında azalma Serbest oksijen radikallerinde artış Na, K ATPaz supresyonu Kontrast maddenin Bence Jones veya Tamm-Horsfall mikroproteini ile agregasyonu Ca++, Kalsiyum; Na, Sodyum Kontrast Maddenin Nefronlar Üzerine Doğrudan Toksik Etkisi Renal dokunun yüksek osmolar yüke maruz kalması osmotik nefrozis adında karakteristik histopatolojik değişikliklere neden olur. Kontrast maddelerin tübülüslere doğrudan toksik etkilerinin oluşmasında en önemli mediyatörlerden birisinin reaktif oksijen ürünleri olduğuna inanılmaktadır (63). Kontrast maddenin renal epitel üzerine olan direkt tübüler toksisite bulguları; proksimal epitel hücre vakuolizasyonu, interstisyel inflamasyon, hücresel nekroz, enzimüri ve sodyum transportunun inhibisyonudur. En sık gözlenen histopatolojik özellik 15

24 proksimal tübüllerdeki ciddi fokal veya diffüz vakuolizasyon veya belirgin tübüler nekrozdur (64). Kontrast madde maruziyeti sonrası 10 gün içinde renal biyopsinin yapıldığı 211 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 47 hastada osmotik nefrozis, 29 hastada tübüler atrofi ve/veya nekroz saptanmış, ancak serum kreatinin düzeyindeki değişim ile osmotik nefrozisin ciddiyeti arasında bir ilişki bulunamamıştır (65) Kontrast Madde ile İndüklenen Vasokontrüksiyon İntrarenal vasokonstriksiyon koroner anjiyografi işlemi sonrasında, hipoksik-iskemik hasarlanmaya neden olan kontrast maddeye ve kolesterol embolisine karşı oluşan patolojik vasküler cevaptır. Gelişen hipoksi nörohormonal sistem aktivasyonunu tetikler ve sonuç olarak böbrek kan akımı azalır. Vasküler hastalık, endotelyal disfonksiyon ve böbrekte nefron ünitelerinde azalma olması durumunda kontrast maddenin böbrek damarlarından geçiş süresi uzar ve böbrek damarlarında vasokonstriksiyon meydana gelir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda kontrast madde maruziyeti sonrası bifazik bir hemodinamik cevabın ortaya çıktığı gösterilmiştir. Morris ve arkadaşları (66) konuyla ilgili yaptıkları ilk çalışmalarında kontrast maddenin intraarteryel uygulaması sonrasında ilk olarak vazodilatasyonun ortaya çıktığını ve bunu renal kan akımında uzamış azalmanın takip ettiğini gözlemlemişlerdir. Benzer şekilde Bakris ve arkadaşları (67) yine hayvan deneyinde iyonik yüksek osmolar kontrast maddenin intraarteryel infüzyonunun baslangıçta kan akımında artmaya sebep olduğunu ve bunun renal vasküler yapıda ciddi uzamış (3 saat) vazokonstriksiyon ile sonlandığını göstermişlerdir. Kontrast madde injeksiyonunu takiben böbrek kan akımında geçici artış sonrasında uzamış azalma olmaktadır Kortiko-Medüller Kan Akımında Bölgesel Azalma Yapılan çalışmalar böbrek kan akımındaki değişikliklerinin böbreğin farklı bölümlerinde farklı olduğunu ortaya koymuştur. Liss ve arkadaşları (68), iohexol infüzyonunun renal korteksteki kan akımını %20 ye kadar arttırırken aynı anda dış medulladaki kan akımını %40 a kadar azalttığını krom 51 işaretli eritrositleri kullanarak göstermiştir. Sonuçta renal kan akımı medulladan kortekse yönelmekte ve bu etki ile (çalma fenomeni) seçici renal meduller 16

25 iskemi gelişmektedir. Diyabetus mellitusta kontrast maddelerin medüller kan akımı üzerine olan etkileri çok daha belirgin olmaktadır (69) Bozulmuş Nitrik Oksit, Prostoglandin Üretimi ve Bozulmuş Vazodilatasyon Normal koşullarda vazodilatör ve vazokonstrüktör güçler denge halindedir. Nitrik oksit (NO) L-arginine den NO sentetaz enzimi tarafından sentezlenen güçlü bir vazodilatördür. Nitrik oksit ve vazodilatör prostoglandin üretimi azaldığında bu denge vazokonstrüksiyon lehine bozulabilir. Vazokonstrüktif güçlerin hâkimiyeti böbrekleri hipoksik hasara duyarlı hale getirir. Örneğin, nitrik oksit sentez inhibitörü olan L-Nitro-LArjinin Metil Ester (L-NAME), vazodilatasyon yanıtının oluşmasını engelleyerek renal vazokonstrüksiyona ve hipoksik hasara neden olabilir. Ribeiro ve arkadaşları (70) farklı kontrast maddelerin NO üretimi üzerindeki etkilerini in vitro olarak araştırmışlar ve NO üretimindeki azalmanın solüsyonun osmolaritesi ile orantılı olduğunu bulmuşlardır. Iodixanol (290 mosm) NO üretimini etkilemeyen tek ajan olarak bulunmuştur. Bu gözlemler renal damarlardaki direkt vazokonstriksiyonun yanı sıra, iyotlu kontrast maddelerin vazodilatasyon ve otoregülasyondaki önemli bir yolu bloke ettiğini düşündürmektedir. Vasodilatatör etkili prostaglandinler kontrast madde ile oluşan vasokonstriksiyonu önleyebilir.kontrast maddeler üriner prostaglandin atılımını artırırken, böbrek prostasiklin sekresyonunu azaltır. Yapılan çalışmalarda, vazodilatör etkileri olan prostaglandinlerin sentezini inhibe eden nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların KMN riskini arttırdığı gösterilmiştir (65) Reaktif Oksijen Radikalleri ve Apoptoz Ciddi vazokonstriksiyon ve otoregülatör kapasitenin kaybı reaktif oksijen radikallerinin salınımı yoluyla renal hasara neden olur. Bakris ve arkadaşları (67) köpekler üzerinde yaptıkları bir çalışmada kontrast maddenin intrarenal verilmesi ile renal vende malondialdehit (MDA-lipid peroksidasyonunun aktivite göstergesi) düzeylerinin arttığı, renal kan akımı ve renal filtrasyon hızında anlamlı düşme olduğunu göstermişlerdir. Kontrast madde 17

26 ile birlikte süperoksit dismutaz (SOD) ve allopurinol verilmesi glomerül filtrasyon hızında ve MDA düzeylerindeki değişiklikleri önlerken, renal kan akımındaki azalma engellenememiştir. Organ hasarı, doku hipoksisinin ortaya çıkardığı reaktif oksijen radikalleri hastanın antioksidan kapasitesini aştığı zaman meydana gelmektedir. Oksidan hasara karşı koyabilme yeteneği yaşla azalır ve bunun yaşlı hastalarda KMN gelişiminin sık görülmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir (71). Reaktif oksijen ürünlerinin toksik, iskemik ve immün mekanizmalar ile renal tübüler hücrelerde hasara neden oldukları gösterilmiştir. Kontrast madde uygulamasına bağlı serbest oksijen radikali (SOR) oluşumunu açıklayan pek çok mekanizma vardır. Bunlardan önemli olanları; iyonik kontrast maddeler hiperosmotik özelliklerine bağlı olarak glomerüler bazal membran ve mezengiuma lökosit migrasyonu ve SOR üretimine neden olarak doku hasarı oluşturur. Son çalışmalarda SOR ların ratlarda izole glomerül ve mezengiumda kontraksiyona neden olduğu gösterilmiştir. Bu glomerül filtrasyon katsayısını azaltarak glomerül filtrasyon hızında azalmaya neden olabilir. Ayrıca kontrast maddelerin benzoik asit halkası da direkt olarak SOR oluşumuna neden olmaktadır. (72) Eritrosit Agregasyonunda Artış Yapılan hayvan çalışmalarında kontrast maddenin böbrek papillasında kapiller kan akımında azalma, eritrosit kümelenmesinde artış ve oksijen parsiyel basıncında azalma yaptığı gösterilmiştir. Bu çalışmalarda yüksek osmolar kontrast maddelerin hipertonik etkisi ile eritrosit membran deformitesini artırdığı ve hacmini azalttığı gösterilmiştir. Bu etkileri sayesinde medullar konjesyon meydana gelir. Sonuçta medullar kan akımı azalır ve medullar hipoksi daha da artar. Kan viskositesinde artış, böbrek kan akımında azalma ve GFH da düşme ile sonuçlanmaktadır (68) Tübüler Obstrüksiyon Kontrast maddeler iki farklı mekanizma ile tübüler obstrüksiyona neden olur. İlk olarak ürik asit atılımını arttırırlar. Ürik asit presipitatları tübüler obstrüksiyona, dolayısıyla 18

27 tübüler hasara neden olabilir. İkincisi, renal tübülüslerde obstrüksiyona neden olan Tamm- Horsfall proteinlerinin agregasyonunu artırırlar (65) İmmünolojik Değişiklikler Birçok çalışmada KMN nin immün mekanizmalarla oluşabileceği gösterilmiştir. Kontrast madde verilmesinden sonra plazma C3a konsantrasyonunda artışla kompleman sisteminin aktive olabileceği gösterilmiştir. Kompleman sistemin alternatif yolla aktive olması mezengiyumda nötrofil ve makrofajların stimulasyonuna neden olmaktadır. Böbrek parankiminin bu hücrelerle infiltrasyonu serbest oksijen radikallerini arttırmaktadır(73) Hücre İçi Kalsiyum Artışı Hayvan çalışmalarında hücre içinde kalsiyum birikiminin iskemik ve toksik hücre hasarının gelişmesinde en önemli patofizyolojik basamağı oluşturduğuna dair bulgular elde edilmiştir. Ürik asit kristalleri ve tübüler proteinlerin yanı sıra kalsiyum presipitasyonu ile renal tübüllerin mekanik obstrüksiyonunun da patogenezde rol alabileceği ileri sürülmüştür. Ayrıca kalsiyumun reaktif oksijen ürünlerinin serbestleşmesine aracılık ettiği de bilinmektedir (65) Kontrast Madde Nefropatisi Gelişimi İçin Risk Faktörleri Kontrast madde nefropatisi gelişen hastaların yönetimi ve önleyici önlemlerin alınabilmesi için bu komplikasyon gelişme riski yüksek olan hastaların doğru bir şekilde belirlenmesi gerekmektedir. Daha önce de belirtildiği gibi KMN gelişme riski kullanılan tanımlamaya ve hasta grubunun özelliklerine göre değişmektedir Bozulmuş Böbrek Fonksiyonu Kontrast madde nefropatisi gelişimi için en önemli risk faktörü daha önceden var olan ve sıklıkla bilinmeyen kronik böbrek hastalığı öyküsüdür (74,75). GFH 60 ml/dk/1.73 m² nın altında olanlarda KMN gelişme riski artmıştır ve bu hasta grubuna özellikle dikkat edilmesi 19

28 gerekir. Farklı çalışmalarda KBH olan hastalarda kontrast madde nefropatisi insidansının normal renal fonksiyonlulara oranla artmış olduğu ve nefropati insidansının KBH derecesi ile doğru orantılı olduğu gösterilmiştir(76,77) Yaş Pek çok çalışmada ileri yaşın KMN gelişmesi için risk faktörü olduğu bulunmuş ve bunun ileri yaşlarda bozulmuş renal fonksiyondan kaynaklandığı ileri sürülmüştür. Yaşlı hastalarda endotel fonksiyonu bozulmuştur ve vasküler tamir kapasitesi azalmıştır. Organ hasarı, doku hipoksisinin ortaya çıkardığı reaktif oksijen radikalleri hastanın antioksidan kapasitesini aştığı zaman meydana gelmektedir. Oksidan hasara karşı koyabilme yeteneği yaşla azalır. Bu hasta grubunda artmış KMN riskinin ve azalmış iyileşme oranının nedeni bu faktörler olabilir. (71) Diyabetes Mellitus Diyabetes mellitus, insulin sekresyonunda ve/veya insulin etkisinde mutlak veya göreceli yetersizlik sonucu ortaya çıkan kronik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklar, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış ateroskleroz ile karakterize bir sendromdur (78). DM yaşam kalitesini düşüren, yaşam süresini kısaltan, birey ve toplum için büyük ekonomik yük getiren bir hastalıktır. Dünyada diyabetiklerin %90 ını tip 2 DM hastaları oluşturmakta ve sinsi seyretmesi nedeniyle gerçek prevalansının saptanması kolay olmamaktadır (79). İnsülin tedavisinin kullanıma yaygın olarak girmesinden sonra DM un akut komplikasyonları önemli ölçüde azalmıştır, ancak DM un uzun dönem komplikasyonları önem taşımaktadır. Bu komplikasyonlar hastayı daha zor koşulları olan bir yaşama götürürken, bir yandan da hastaya ekonomik olarak büyük bir yük oluşturmaktadır. Diyabetes mellitus, görme problemleri, böbrek ve ekstremite ile ilgili sorunlara ek olarak diyabetik vasküler hastalıklar (iskemik kalp hastalığı, infarktüs, periferik damar hastalığı) için de bir risk faktörüdür. Bu nedenle diyabetik hastalarda kontrastlı anjiyografik incelemeler sık yapılmaktadır. Pek çok çalışmada DM çok değişkenli analizlerde KMN için bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur. Kontrast madde maruziyeti öncesi böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak 20

29 diyabetik hastalarda KMN insidansı 5.7% ile 29.4% arasında değişmektedir (80,81). Toprak ve arkadaşlarının yaptığı GFH ml/min/1.73 m² arası olan 421 hastanın elektif koroner anjiyografiden 6 saat önce başlanarak işlem sonrası 6 saat daha devam edilen 2ml/kg/sa dozunda izotonik salin ile hidrasyona ek olarak 2 gün boyunca 600mg 2x1 dozunda N-asetil sistein aldığı çalışmada KMN gelişimi diyabetik olan grupta %20, prediyabetiklerde %11.4 ve normal açlık glukozuna sahip hastalarda %5.5 bulunmuştur (23). Lautin ve arkadaşlarının çalışmasında elektif koroner anjiyografi sonrası KMN insidansı renal fonksiyonları korunmuş ve diyabetik olmayan hastalarda %2 iken diyabetik olanlarda %16 bulunmuştur; diyabetik ve renal fonksiyonları etkilenmiş hastalarda ise KMN insidansı %38 bulunmuştur (24). Diyabetus mellitus varlığı tek başına KMN riskini artıran bir durumdur. Diyabetin korunmuş renal fonksiyonlu hastalarda artmış KMN riski ile beraber olduğunu gösteren bir başka çalışmada, bazal kreatinin değeri 1.1 mg/dl olan diyabetik hastalarda KMN insidansı %3.7 bulunmuştur (5). Charanjit ve arkadaşlarının (5), Mayo Clinic PCI kayıtlarından elde edilen verilerle yaptıkları, perkütan girişim uygulanan 7586 hastanın dahil edildiği retrospektif çalışmada, bazal serum kreatinin değeri <2.0 mg/dl olan diyabetik hastalarda non-diyabetiklere göre artmış risk söz konusudur. Serum kreatinini <1.1 mg/dl olan non-diyabetik hastalarda KMN riski %2 iken diyabetus mellitus tanısı olanlarda %3.7 bulunmuştur (p=0.05). Kreatinin değeri arttıkça risk artmaktadır, serum kreatinini 1.2 mg/dl ile 1.9 mg/dl arasında olan diyabetik hastalarda %4.5 KMN riski varken non-diyabetiklerde bu oran %1.9 bulunmuştur (p<0.001). Serum kreatinin değeri >2mg/dl olduğunda her iki grup için de risk eşitlenmektedir, kreatinin değeri 2.0 ile 2.9 mg/dl arası olanlarda %22.4 ve serum kreatinin 3.0 mg/dl olanlarda %30.6 KMN riski söz konusudur (5). Kronik böbrek hastalığı olan diyabetik hastalarda, böbrek hastalığı olmayan diyabetik hastalara göre komplikasyon görülme oranı 4 kat fazladır (76). Diyabetik hastalarda vasküler hastalıkların sıklığında artış, bu artmış riskin nedeni olabilir. Diyabetik hastalarda birlikte nefropati bulunması durumunda KMN insidansı artış göstermektedir (82). Diyabetes mellitusun süresi ve diyabete bağlı komplikasyonların miktarı da KMN riskini arttıran faktörlerdir (83) Kardiyovasküler Hastalık Pek çok çalışma ciddi ve yaygın kardiyovasküler hastalığı olanlarda KMN nin daha sık görüldüğünü göstermiştir. Konjestif kalp yetmezliğinin (KKY) de artmış riskle ilişkili 21

30 olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır (82,84). Hiponatremi muhtemelen konjestif kalp yetmezliğinin bir göstergesi olduğu için KMN gelişimini öngördüren parametrelerden biri olarak bulunmuştur. Digoksin ve diüretik kullanan hastalarda da risk artışı söz konusudur (83). Yapılan araştırmalarda hipertansiyon bağımsız yüksek risk göstergesi olarak saptanmıştır (85). Yüksek kolesterol düzeyleri ve KMN gelişim riski açısından çelişkili veriler mevcuttur (83). Statin kullanımının KMN gelişim riski üzerine etkileri yapılan birkaç çalışma ile gösterilmiştir (86,87) İşlem Sırasındaki Hemodinamik Dengesizlik Birkaç geniş çalışmada hipotansiyon ve intraaortik balon pompası kullanımı gibi işlem sırasındaki hemodinamik dengesizliklerin KMN ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (83,85,88). Hipotansiyon renal perfüzyonu azalttığı ve ciddi hastalığı olan kişilerde akut böbrek yetmezliğinin bir nedeni olduğu için KMN riskini arttırmaktadır Nefrotoksik İlaçlar Alamartine ve arkadaşları (89) nonsteroid antienflamatuar ilaç, diüretik, amfoterisin B, aminoglikozitler gibi nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda KMN gelişme eğiliminin daha yüksek olduğunu bulmuşlardır. Daha önce de belirttiğimiz gibi diüretiklerin etkisi doğrudan değil beraberlerinde görülen yüksek KKY insidansından kaynaklanıyor olabilir. ACE inhibitörü kullanımının etkileri ile ilgili bilgiler çelişkili sonuçlardan ibarettir. Dangas ve arkadaşları ACE inhibitörü kullanan hastalarda KMN insidansını daha düşük bulmuşlardır (90). Benzer şekilde bir klinik çalışmada kaptoprilin KMN riskini azalttığı gösterilmiştir (91). Bununla birlikte ACE inhibitörü kullanımının nefropatiye eğilimi arttırdığını gösteren çalışmalar da vardır (92,93). Bainey ve arkadaşları ACE inhibitörü kullanımına ara verilen grup ile devam edilen grubu karşılaştırdığında, kontrast madde maruziyeti sonrası nefropati oranlarında anlamlı fark saptamamış ancak kreatinin değerinin işlem öncesine göre değişimine göre bakıldığında ACE inhibitörü kullanımına ara vermek faydalı bulunmuştur (93). İmmünglobulinler, sisplatin, interlökin 2, metotreksat, siklosporin, takrolimus, vankomisin gibi ilaçların da KMN riskini arttırdığına dair çalışmalar mevcuttur (94). 22

31 Kontrast Madde Maruziyeti Kontrast maddeler, organ ve dokuların içerisine ya da çevresine verilerek, bu organ ve dokuların görünür hale gelmesini sağlayan maddelerdir. Kontrast maddeler yoğunluklarına göre radyolüsent (negatif) ve radyoopak olmak üzere iki ana grubu ayrılır: A.Radyolusent Kontrast Maddeler: Eğer organlara ya da çevreleyen alanlara gaz gibi düşük yoğunluklu kontrast maddeler verilirse ışının soğrulması azalır ve filme daha çok sayıda ışın ulaşır. Bu bölgeye ait olarak elde edilen görüntü daha koyu renkte (radyolüsent) olur. Artrografi ve sindirim sistemi incelemelerinde çift kontrast oluşturmak için kullanılırlar. (95) B.Radyoopak Kontrast Maddeler: Verilen kontrast maddenin atom numarası yüksek ise ışın soğurulması artacağından incelenen organın filmdeki görüntüsü daha açık renkte (radyoopak) olacaktır. Ağır metal tuzlar ve organik iyot bileşikleri örnek olarak verilebilir. Nispeten daha yaygın kullanılırlar (95). B.1 Organik İyot Bileşikleri İyotlu bileşikler günlük radyoloji pratiğinde kullanılan tüm kontrast ilaçların yaklaşık % 90 ını oluşturmaktadır. İyot, X ışınlarının absorbe edilmesinden sorumludur. İyot içeriği arttıkça absorbsiyon kapasitesi artar. Dolayısıyla daha iyi görüntü kalitesi (opafikasyon) sağlanır. Bu da inceleme sırasında hastaya aşırı iyot verilmesine yol açar. Osmolaliteyi iyot konsantrasyonu belirlemektedir. İdeal bir kontrast maddenin radyoopasitesi yüksek, osmolalitesi düşük olmalıdır. Bu nedenle bir kontrast maddeyi değerlendirmede moleküldeki iyot atomlarının sayısının, solüsyondaki parçacık sayısına oranı temel ölçüttür. (96) Kontrast maddeler osmolalitelerine göre üçe ayrılır: 1- İyonik monomerler : İyot atomlarının çözünmeyen partiküllere oranı 1.5 ise yüksek osmolar kontrast madde 2- Noniyonik dimerik kontrast madde : İyot atomlarının çözünmeyen partiküllere oranı 3 ise düşük osmolar kontrast madde 23

32 3- İsoosmolar: İyot atomlarının çözünmeyen partiküllere oranı 6 ise isoosmolar kontrast madde olarak tanımlanır. İyotlu bileşikler suda çözünen (triiodobenzoik asit) ve suda çözünmeyen (diiyodopiridin) olarak iki gruba ayrılabilir. Suda çözünenler ise kendi içinde, iyonik ve iyonik olmayan şeklinde iki alt gruba daha ayrılır. Koroner görüntülemede non-iyonik formları kullanılmaktadır. B.1.1 İyonik Kontrast Maddeler İyonik kontrast maddelerin osmolalitesi yüksek olup kullanımında böbrek kan akımında azalma, diürezis, osmotik nefrozis, proteinuri, glomerüler filtrasyonun azalması gibi yan etkiler görülmektedir. Ayrıca mikroskopik düzeyde endoteliyal hücrelerde hasarlanmaya yol açarlar ve hasarlı bir damar yüzeyi trombositlerin kümeleşmesini arttırır. Venöz enjeksiyonda tromboflebite veya venöz tromboza neden olabilirler, kan-beyin bariyerine zarar vererek geçirgenliği artırırlar. Eritrositlerin içinden su çekerek daha katı olmalarına ve esnekliklerinin azalmasına neden olurlar. Bu durum ise eritrositlerin damar yatağından geçmesini engelleyerek tromboz oluşmasına, beyinde iskemiye ve miyokard enfarktüsüne neden olur. İyonik kontrast maddelerdeki en önde gelen problem, iyot bağlanması için gerekli anyon ve radyoopasiteye belirgin katkısı olmayan katyonların neden olduğu yüksek osmolalitedir. Bu nedenle kontrast oluşumuna katkısı olmayan anyonların uzaklaştırılması ile düşük osmolaliteli kontrast maddeler elde edilmistir. Sonuçta ideal bir kontrast madde formülasyonunda iyot miktarı fazla iken yüksek osmolaliteden sorumlu katyon olmamalı ya da az olmalıdır. (97,98) B.1.2 Non-İyonik Kontrast Maddeler Eşlik eden bir katyon gerektirmediklerinden düşük osmalariteye sahiptirler. Günümüzde yapılan tanısal ve girişimsel amaçlı koroner anjiyografi işlemlerinde non-iyonik ajanlar kullanılmaktadır. İçerdikleri amid halka sayısına göre monomer ve dimer olarak ikiye ayrılır. Non-iyonik monomerik kontrast maddelerin osmolaliteleri düşüktür. Bu nedenle intravenöz ve nörolojik yan etkileri daha azdır. 24

33 Non-iyonik dimerik kontrast maddelerin iyod/partikül oranı 6/1dır, şimdiye dek üretilen KM'ler içinde en düşük osmotoksisiteye sahip olanıdır (95). Osmolaliteleri serumdan daha düşük olsa da fizyolojik şartlara uyumları yönünden salin eklenerek kana göre izoosmolar düzeye getirilmişlerdir. Dimerik yapılarına bağlı viskoziteleri, iyonik olmayan monomerik kontrast maddelerden yüksektir. Ancak iyot parçacık oranı yüksek olduğundan incelemelerde yüksek kontrast oluştururlar. İyonik kontrast maddeler ile karşılaştırıldıklarında noniyonik kontrast maddeler daha düşük osmolaliteye, kemotoksisiteye, daha yüksek hidrofilisiteye sahiptir ve bu nedenle daha az yan etkiye neden olurlar.(97) Kullanılmakta olan kontrast maddeler Tablo 5 de özetlenmiştir. Tablo 5 : Osmolalitelerine Göre Kontrast Maddeler Yüksek osmolaliteli Düşük osmolaliteli İsoosmolar İyonik monomeric (Aktivite oranı 3/2) İyonik dimeric (Aktivite oranı 6/2) İyonik olmayan monomeric (Aktivite oranı 3/1) Iopodat( Bilioptin) Iodipamik asit tuzları Iopamidol (Iopamira, Iopanoik asit Iosetamik asit Amidotrizoik asit tuzları (Urovideo) Diatrizoik asit tuzları(urogafin, Urovison) İodamik asit tuzları İotalamik asit tuzları İoksitalamik asit tuzları (Telebrix) Iodoksamik asit tuzları Iotroksik asit tuzları(bilioscopin) Ioksaglik asit tuzları (Hexabrix) Pamiray) Iohexol (Omnipaque) Iopromid (Ultravist) Ioversol (Optiray) Iopentol (Magopaque) Iomeprol (lomeron) Iobitridol (Xenetix) Ioxilan (Oxilan) İyonik olmayan dimeric (Aktivite oranı 6/1) Iotrolan (Isovist) Iodixanol (Visipaque) 25

34 Kontrast Madde Volümü Literatürde kontrast madde volümünün KMN için bağımsız bir risk faktörü olduğu pek çok çalışmada çok değişkenli analizlerde gösterilmiştir (77,99). Ancak KMN nin görülmeyeceği bir eşik kontrast volümü değeri olmadığı ve 30 ml gibi çok küçük volümlerde bile yüksek riskli hastalarda nefropati gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Kullanılan kontrast volümünün düzeltilmiş kontrast volümüne oranı 1 in üzerinde ise KMN riski yüksektir. Düzeltilmiş kontrast volümü formülü Şekil 2 de verilmiştir. Bir çalışmada daha fazla kontrast madde kullanılan hastalarda, diyaliz gerektiren KMN riskinin 6,2 kat daha fazla olduğu bulunmuştur (83). Denklem 1: Düzeltilmiş Kontrast Volümü 5ml Vücut Ağırlığı Düzeltilmiş Kontrast Volümü = Bazal Serum Kreatinini İşleme özgü olsa da intraarteriyel kontrast kullanılan çalışmalarda intravenöz yola göre nefropati riskinin daha yüksek olduğu bulunmuştur. Tekrarlayan kontrast madde uygulanımının KMN riskini arttırdığı gösterilmiştir. Mümkünse ikinci kontrastın 2 haftadan önce uygulanmaması önerilir. GFH < 60 ml/dk olan hastalarda özellikle beraberinde DM de varsa noniyonik isoosmolar maddeler tercih edilmelidir.(83) Diğer Nedenler Anemi Düşük hematokrit değerinin KMN için risk oluşturduğu gösterilmiştir. Anemi medüller hipoksiye neden olarak riski arttırıyor olabilir. 26

35 İmmünoglobülinopatiler İlk vaka yayınlarında multiple myelom hastalarında KMN riskinin arttığı belirtilse de daha sonra yapılan bir retrospektif çalışmada bu grup hastalarda riskin artmadığı bulunmuştur. Waldenström makroglobülinemili ve poliklonal hipergamaglobülinemili hastalarda vaka düzeyinde kontrast sonrası akut böbrek yetmezliğinin geliştiğini bildiren yayınlar vardır (83). Risk faktörlerinin etkisi aditiftir ve risk faktörlerinin sayısı arttıkça nefropati riski belirgin olarak artar. Bunun için geliştirilmiş çeşitli risk tahmin modelleri vardır. Bunlardan biri Mehran ve arkadaşlarının ortaya koyduğu risk skorlama yöntemidir (100). Akut böbrek yetmezliği gelişiminde, kontrast madde kullanımı yanında, özellikle önemli risk faktörü olmayan hastalarda ve özellikle de PKG sonrasında, hemodinamik bozukluk, ateroemboli, ilaç toksisitesi, aort diseksiyonu, postrenal obstrüksiyona neden olan durumlar (prostatizm, antikolinerjik ilaç kullanımı) ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Şekil 2 : Mehran Risk Skorlama Sistemi Risk faktörleri Skor Hipotansiyon 5 İABP 5 KKY 5 Yaş> 75 5 DM 3 Risk skoru KMN riski Diyaliz riski Anemi 3 <5 %7.5 %0.04 Ortalama kontrast miktarı Her 100cc için %14 %0.12 Serum Kr > 1,5 mg/dl %26.1 %1.09 GFH <60 ml/dk/1.73m < %57.3 %12.6 DM, Diyabetes Mellitus; GFH, Glomerular Filtrasyon Hızı; İABP, İntraaortik Balon Pompası; KKY, Konjestif Kalp Yetersizliği; Kr, Kreatinin. 27

36 Kontrast Madde Nefropatisi Riskini Azaltma Yöntemleri Kontrast madde nefropatisi açısından risk altında olan bireylerde işlemden sonra 24 ile 96 saat arası dönemde serum kreatinin düzeylerinin ölçümü nonoligürik böbrek yetmezliğinin tanınması açısından önemlidir. Kontrast madde nefropatisinin günümüzde özel bir tedavisi yoktur. Öncelikle yapılması gereken yüksek riskli hastaların tespit edilmesi ve koruyucu tedavinin planlanmasıdır. Birçok çalışmada KMN nin önlenmesinde koruyucu tedavi stratejileri araştırılmıştır. Tablo 6 : Yüksek Riskli Hastalarda KMN Gelişimini Önleyici Stratejiler İşlem öncesi yüksek riskli hastalar tespit edilmeli İşlem öncesi volüm eksikliğinden kaçınılmalı (VCİ çapı,kollaps oranı,la çapı değerlendirilmeli) Nefrotoksik ilaçlar işlemden en az 24 saat önce kesilmeli(nsaii,aminoglikozidler vs) Agresif hidrasyon yapılmalı (İşlemden saat önce i.v izotonik salin ile idrar çıkışı 150ml/sa olacak şekilde ayarlanmalı veya 1ml/kg/sa hızında verilmeli,hidrasyon işlem sırasında da devam etmeli ve işlem sonrası saat kadar sürdürülmelidir. Oral hidrasyon için işlem öncesi 500ml ve işlemden sonraki 24 saat içinde 2500ml su içilmelidir. İşlemde non-iyonik ve düşük osmolar kontrast ajan tercih edimeli ve kontrast madde miktarı 125cc altında tutulmalıdır. Kontrast madde kullanılan işlemler arasında tercihen 2 hafta olmakla beraber, en az 3 gün bırakılmalıdır. Yüksek riskli hastalarda kontrast madde kullanılmadan yapılabilecek diğer tanı yöntemleri düşünülmelidir Volüm Genişletme ve Hidrasyon Volüm genişletme KMN riskini azalttığı kesin olarak gösterilmiş bir yöntemdir. Kontrast madde nefropatisinin ilk vaka bildirimlerinde vakalar dehidrate idiler (101). Dehidrate olmalarının nedeni, bu vakaların genellikle sıvı kısıtlamayla idrardaki kontrast madde konsantrasyonunun arttırılmasının gerektiği intravenöz ürografi uygulanan hastalar olmasıydı. 28

37 İlk kontrolsüz çalışmalarda hidrasyonun nefropati riskini azalttığının gösterilmesinden sonra kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmuştur (101,18). Volüm genişletmenin hangi mekanizma ile yararlı etkisi olduğu açık olmamakla birlikte şu mekanizmaların katkısı olabileceği düşünülmektedir: a) %0.45 salinin i.v. infüzyonu serbest su atılımını arttırarak tübül lümenindeki kontrast maddenin dilüsyonunu arttırır. Bu profilaksi şekli kontrast maddenin tübül hücrelerindeki presipitasyonunu önleyerek nekrotik epitelyum hücrelerinin lümeni tıkamasını önler. b) Normal salinin %0.45 salin infüzyonuna üstünlüğü gösterilmiştir (47). Distal nefrondaki Na miktarının arttırılması renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonunu azaltarak renal kan akımını arttırıyor olabilir. c) İntravenöz volüm genişletme nitrik oksitin renal üretimindeki düşmeyi azaltır. Hayvan çalışmalarında, noniyonize yüksek osmolar maddelerin NO üretimini azaltarak renal vasküler yapının otoregülatör kapasitesini azalttıkları gösterilmiştir. En uygun i.v. sıvının hangisi olduğuna dair çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler vardır. Mueller ve arkadaşları (47) %0.9 salin infüzyonunun %0.45 salin infüzyonuna üstün olduğunu göstermişlerdir. Merten ve arkadaşlarının yaptığı bir başka prospektif, randomize çalışmada kreatinin değeri 1.1 mg/dl olan 119 hastada ve daha sonra çalışma kriterlerini karşılayan 191 hastanın kayıtlarından elde edilen verilerde izotonik sodyum bikarbonat uygulaması, sodyum klorid ile hidrasyona üstün bulunmuştur (102). Sodyum bikarbonatın idrarı alkalileştirerek serbest oksijen radikallerini azaltacağı ve böylece nefrotoksisite riskini azaltacağı düşünülerek bu ajan profilaksi çalışmalarında kullanılmıştır. Bugün için en uygun i.v. sıvının izotonik salin olduğu kabul edilmektedir. İntravenöz sıvının miktarı ve süresinin araştırıldığı çalışmalara göre KMN riskini azaltmak için önerilen protokol 1-1,5 ml/kg/saat i.v. sıvının işlemden 12 saat önce başlanması ve işlemden sonra 6-24 saat sonra devam edilmesidir. Ancak ayaktan gelen hastalarda bu protokol pratik olmamaktadır. Bu hastalarda işlemden 3 saat önce infüzyonun başlanması ve 12 saat devam edilmesi önerilir (101). Oral hidrasyonun faydalı olduğu gösterilmiş olmasına rağmen i.v. hidrasyon kadar etkili olmadığı gösterilmiştir (103). Sol ventrikül sistolik fonksiyonu azalmış olan hastalarda fazla volüm yükü akciğer ödemine neden olabileceği için daha az miktarda ve gerekirse yakın hemodinamik monitorizasyonla infüzyonun ayarlanması önerilir (101). 29

38 Hemofiltrasyon Perkütan koroner girişim uygulanan ciddi böbrek hastalığı olan 114 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada işlemden 4-8 saat önce başlanan ve saat devam eden hemofiltrasyonun normal salin infüzyonuna üstün olduğu bulunmuştur. Ancak hemofiltrasyonun profilakside önerilebilmesi için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu işlemin yüksek maliyetli olduğu ve yoğun bakım takibi gerektirdiği de akılda tutulmalıdır.(104) Teofilin/Aminofilin Adenozin bir intrarenal vazokonstriktör ve tübüloglomerüler feedback mekanizmasında bir aracı olduğu için adenozin reseptör antagonistlerinin KMN ni önlemek için kullanılması mantıklıdır. Yedi çalışmanın bir metaanalizinde teofilin ve/veya aminofilinin bu komplikasyonu önlemede etkin olduğu bulunmuştur (105). Fakat etkin olmadığını gösteren çalışmalar da vardır. Ancak bu iddianın tam olarak kanıtlanabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bu ajanların faydalı etkileri dar terapötik indeksleri ve ciddi yan etkilerine karşı tartışmalıdır Statinler Endotelyal fonksiyonlar üzerine yararlı etkileri olduğu, nitrik oksit üretimini devam ettirdikleri ve oksidatif stresi azalttıkları için statinlerin KMN riskini azaltabilecekleri düşünülmüştür. Renal fonksiyon bozukluğu olan (bazal serum kreatinin 1,5 mg/dl), koroner anjiografi uygulanan 1002 hasta üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada işlem öncesi statin başlanan hastalarda KMN gelişim riskinin daha düşük olduğu bulunmuştur (106). Bununla birlikte statinlerin KMN gelişimini önlemede anlamlı etkilerinin olmadığının gösterildiği çalışmalar da vardır (107). Merkezimizde yapılan bir çalışmada, elektif koroner anjiyografi yapılacak olan daha önce statin kullanmamış, GFH<60 ml/dk/1.73m2 olan 208 hasta 2 gruba ayrılmış, bir gruba rutin intravenöz hidrasyona ek olarak 40mg rosuvastatin işlem öncesi verilmiş, iki grup arasında KMN gelişimi açısından fark bulunmamıştır (p=0.44) (87). 30

39 Askorbik Asit İyi tolere edilebilen antioksidan aktivitesi olan bir ajan olduğu için riski azaltmak amacıyla denenmiştir. Diğer pek çok ajanla olduğu gibi riski azalttığını gösteren çalışmaların yanı sıra etkisiz olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (108) Prostoglandin E1 (PGE1) Kontrast madde nefropatisinin önlenmesinde PGE1 in rolü hakkında az miktarda veri vardır. Gurkowski ve arkadaşları (109) 200 µg dozunda günde 4 kez olacak şekilde işlemden 3 gün önce başlanan ve işlemden sonra iki gün devam edilen misoprostolün plaseboya göre KMN gelişim riskini azalttığını göstermişlerdir N-Asetil Sistein N-Asetil sistein kuvvetli bir vazodilatör ajandır ve serbest oksijen radikallerini temizleyerek hücrelerin iskemiye karşı direncini artırır.tomografi çekilen hafif-orta dereceli böbrek yetersizliği hastalarında, hidrasyona ek olarak asetilsisteinin etkinliğini araştıran bir çalışmada, KMN sıklığı sırası ile %21 ve %2 bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçları kullanılan kontrast madde miktarının az oluşu ve hidrasyon kolunda beklenenden yüksek KMN sıklığı nedeniyle tartışmalıdır (110). Asetil sisteinin koroner anjiyografi yapılan hastalarda ki etkinliğine dair sonuçları da çelişkilidir Fenoldopam KMN patofizyolojisinden sorumlu mekanizmalardan olan renal meduller iskemi nedeniyle, profilakside renal vazodilatatör ajanların kullanımı araştırılmıştır. Dopamin DA1,DA2, α ve β reseptörlerini agonize eder. Dopamin DA1 reseptörleri aracılığıyla renal kan akımını ve glomerular filtrasyon hızını artırırken, diğer yandan DA2 reseptörleriyle azaltır. Bu nedenle selektif DA1 reseptör agonisti olan fenoldopam mesilatın kullanımı gündeme gelmiştir. Fenoldopam hastanın volüm durumundan bağımsız olarak hem renal korteks hem de medulla 31

40 kan akımını dengeli biçimde artırır ve sistemik vasokonstrüktör ya da kardiyak aritmojenik etki göstermez. İlk yapılan çalışmalarda KMN gelişimini azaltmasına rağmen, bu konudaki en büyük randomize, çok merkezli çalışma olan CONTRAST çalışmasında fenoldopamın etkili olmadığı saptanmıştır (111,112) Diğer Ajanlar Kalsiyum kanal blokerleri vazodilatör etkilerinden dolayı KMN riskini azaltmak amacıyla çalışılmışlardır. Bu amaçla kullanılan çok çeşitli dihidropridin grubu kalsiyum kanal blokerlerinin faydalı olduğu konusunda çelişkili yayınlar vardır. Bu klinik çalışmalardan yola çıkarak kalsiyum kanal blokerlerinin KMN nin önlenmesinde onaylanmış bir etkisi olmadığı sonucuna varmak mümkündür. Atriyal natriüretik peptit (ANP) böbrek üzerinde pek çok etkiye sahiptir ve hayvan modellerinde KMN gelişimini önlemede etkin bulunmuştur. Klinik çalışmalarda ise etkisiz olduğu ortaya konulmuştur. L-Argininin nitrik oksit sentezinde substrat olduğu için teorik olarak böbreği koruyucu olabileceği düşünülse de klinik çalışmalar bunu desteklememiştir.(101) Metformin Tedavisine Ara Verilmesi Kontrast madde nefropatisi gelişimi ile ilgisiz olmakla beraber, metformin kullanımının bir komplikasyonu olan metabolik asidoz riski böbrek yetmezliği ile arttığı için kontrast madde kullanımından hemen önce metforminin kesilmesi ve böbrek fonksiyonları normal sınırlarda seyrederse 48 saat sonra tekrar başlanması önerilir. Bazalde böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda ise kontrast kullanımından 48 saat önce metforminin kesilmesi önerilir (101). Nefrotoksik ilaçlar KMN gelişme riski yüksek olan hastalarda işlemden 24 saat önce kesilmelidir. 32

41 4.3. Glomerül Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Kreatinin Ölçümü Kreatin karaciğerde sentez edilir, kas ve diğer dokular tarafından dolaşımdan aktif olarak alınır. Total vücut kreatininin %98 i kaslardadır ve bunun %60-70 i fosfokreatindir. Kas kreatininin nonenzimatik dehidratasyonu ile kreatinin oluşur. Kreatinin 113Da ağırlığındadır. İdeal filtrasyon markırı olma kriterlerinin tamamını değilse de büyük bir kısmını karşılamaktadır. Proteine bağlanmaz, glomerülden serbestçe filtre edilir, böbreklerde metabolize olmaz fakat düzenli olarak sekrete edilir ve bazen de tübüllerden reabsorbe olur. Hesaplı olması ve uygulama kolaylığı nedeniyle serum kreatininin takibi renal fonksiyon tayininde sık kullanılmıştır. Kan kreatinin konsantrasyonu ve GFH arasındaki nonlineer ilişkiden dolayı kreatinin konsantrasyonu hafif ve orta derecede GFH değişikliklerini tespitte hassas değildir. Örneğin kreatinin değeri 0.6 mg/dl den 1,2mg/dl ye yükselmesi GFH nın yaklaşık %50 azalmasına neden olurken, ikinci değer normal sınırlar içerisinde yer almaktadır. Bazal değer bilinmediğinde bu değer klinik anlam taşımaz. Kas kitlesinin kaybı halinde (kronik glukokortikoid tedavisi, hipertroidizm, ALS, progresif müsküler distrofi, polimyelit, parapleji, quadripleji, yaşlanmayla) kreatinin üretimi azalır. Diyetle protein alımının azlığı kas kitlesini azaltarak yada bundan bağımsız olarak kreatinin havuzunu etkiler. Travma ve febril durumlarda kreatinin atılımı artar. Diyabetik hastalarda kreatinin tübüler sekresyonu artar ve böylece klirens değeri normalden daha yüksek bulunur. Bu hastalarda kas kaybı veya amputasyon nedenli kas kitlesinde azalma kreatinin yapımını azaltır.(113) Kreatinin Klirensi Tayini 24 saat idrar toplanarak, daha önce tayin edilen idrar kreatinin düzeyi, kan kreatinin düzeyi, ve 24 saatlik idrar miktarının dakika idrar volümüne dönüştürülerek klirens formülüne uyarlanması ile bulunur. İdrar toplamak hastalar için oldukça zahmetli ve zaman alıcıdır. Fazla yada az toplanmasına bağlı hatalar oluşabilir. Kan kreatinin düzeyi ölçümünü ve kreatinin tübüler sekresyonunu etkileyen durumlar kreatinin klirensini etkilerler. Diabetik ketoasidoz, metanol veya isopropil alkol zehirlenmesinde vücutta biriken ketonlar ve birçok sefalosporin jaffe metoduyla ölçülen serum kreatinin düzeyinde yükselmelere neden olur. Simetidin, 33

42 triamteril, spironolakton, amilorid, probenesid, trimetoprim gibi ilaçlar kreatininin tübüler sekresyonunu azaltarak serum kreatinini artırırlar ve kreatinin klirensini azaltırlar. Denklem 2: Kreatinin Klirensi Formülü Kreatinin Klirensi (ml/dk) = İdrar Kreatinin (mg/dl) Günlük İdrar Hacmi (ml) Serum Kreatinin (mg/dl) x 1440 Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesinde en sık kullanılan yöntem serum kreatinin ölçümü olmasına rağmen serum kreatinin seviyesi yaş, cinsiyet ve kas kitlesinden etkilenmesi ve tübüler sekresyona uğraması nedeniyle böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesinde tek başına yeterli değildir Glomerul Filtrasyon Hızının Değerlendirilmesi Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesinde GFH kullanılması daha doğru bir yöntemdir. GFH tahmininde bazı formüller kullanılır. Bunlardan Cockroft-Gault formülünde, plazma kreatininden yola çıkılır ve yaş, kas kitlesi, cinsiyete göre GFH hesaplanır. Cockcroft ve Gault formülünde serum kreatinin, yaş, cinsiyet ve kilo kullanılarak ml/dk cinsinden kreatinin klirensi hesaplanır. Çalışmalarda ölçülen kreatin klirensi ile korelasyonu iyidir. Hepatik yetmezliği, ödemi, kas kitlesinde kayıp yada obezitesi olanlarda doğru sonuçlar vermez. Böbrek yetmezliği belirli bir dengede olan hastalarda kullanılması önerilir. 34

43 Denklem 3 : Cockroft-Gault Formülü ile Glomerül Filtrasyon Hızının Belirlenmesi GFH (Erkeklerde) = (140 Yaş) Kilo(kg) 72 Serum Kreatinin (mg/dl) GFH (Kadınlarda) = (140 Yaş) Kilo(kg) Serum Kreatinin (mg/dl) GFH, Glomerular Filtrasyon Hızı MDRD (The Modification of Diet in Renal disease) çalışmasının verileri ile serum kreatinin konsantrasyonu kullanılarak GFR tahmini için daha doğru bir formül geliştirmek istenmiştir (114,115). Bu eşitliğin bazı avantajları vardır boy, kilo ve renal etyolojinin bilinmesi gerekmez. Etnik faktörün eşitlikte yer alması kronik renal hastalık prevalansının siyah ırkta yüksek olduğu dikkate alınırsa oldukça önemlidir ve 24 saat idrar toplamayı gerektirmez. Yaşlı, gebe ve çocuklarda, kas kitlesi azalmış, karaciğer yetmezliği yada malnutrisyonu olanlarda korelasyon iyi olmayabilir. Denklem 4 : MDRD Formülü MDRD = 170 (Pcr)0.999 (yaş)0.176 (0.762 hasta kadınsa) (1.180hasta siyah ırktansa) (BUN)0.170 x (Alb) ) NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin) Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), ilk defa nötrofil lizozomlarında tanımlanmıştır (116). Gastrointestinal sistem, solunum sistemi ve böbreklerden salındığı tespit 35

44 edilmiştir. NGAL, böbrek hasarı sonrasında proksimal tübül epitel hücreleri tarafından sentezlenir (117). İdrar NGAL konsantrasyonun büyük bir kısmı buradan salınma sonucunda oluşur. Molekül ağırlığı küçük olduğu için (25 kda) idrarda salınması ve saptanması kolay olur. Plazma NGAL proteini glomerüllerden serbestçe filtre edilir ve çoğunluğu proksimal tübülden reabsorbe edilir. Nefrotoksik ve iskemik hasardan sonra böbrek kortikal tübül hücrelerinde, idrar ve serumda yüksek miktarda bulunur. Serumda NGAL varlığı ya proksimal tübülde NGAL reabsobsiyonunu bozan bir böbrek hastalığını ya da distal tübülden de novo sentezine yol açan böbrek hastalığını gösterir. NGAL ekspresyonu, renal tübül epitel hücre hasarına ve inflamasyona yanıt olarak nefronda hızlıca indüklenir. Bu nedenle böbreğin akut ve kronik hasarının bir belirteci olabileceği düşünülmektedir. Serum kreatinin konsantrasyonu artmadan önce böbrek hasarının monitorizasyonunda kullanılabilir bir parametredir (118). Kardiyak cerrahi sonrası serum kreatininde artış ile karakterize akut böbrek hasarı gelişen hastalarda, serum ve idrar NGAL düzeylerinde artış tespit edilmiştir (30). Yapılan çalışmalarda NGAL in, böbreğin iskemik veya toksik hasarı sonrasında, böbrekten en erken ve en çok salınan protein olduğu gösterilmiştir. Kardiyopulmoner cerrahi yapılan çocuklarda, cerrahiden sonra 1-3 gün içerisinde akut böbrek hasarı gelişenlerde serum kreatininde %50 artış saptanmıştır. Oysa ki, NGAL konsantrasyonunun akut hasarla sonuçlanacak hastalarda cerrahinin ilk 2-6 saati içerisinde idrar ve plazmada artmış olduğu gösterilmiştir (30,119). Kamış ve Yegenaga nın yoğun bakım ünitesinde takip ettikleri 107 hastada, gelişebilecek akut böbrek yetmezliğinin erken öngördürücüsü olarak NGAL takibi yaptıkları çalışmada ilk 48 saat içinde ölçülen idrar ve serum NGAL değerleri yüksek olan hastaların 3-7. günlerde akut böbrek yetmezliğine girdiği saptanmıştır (120). Vassilis ve arkadaşlarının GFH>60 ml/min/m2 olan ve kontrastlı bilgisayarlı tomografi çekilen 47 hastayı dahil ettikleri çalışmada, işlem sonrası 6. saatte ölçülen sngal değerleri KMN gelişen hastalarda, gelişmeyenlere göre daha yüksek bulunmuştur (121). İdrar ve plazma NGAL düzeyi akut hasarda ilk 2-6 saatlik ölçümle mükemmel sonuç vermektedir. NGAL zamanı bilinmeyen böbrek hasarlı heterojen grupta (prerenal azotemiden kronik böbrek hastalığına kadar farklılık gösteren böbrek hasarlarında) akut böbrek hasarının gelişebileceğini erken dönemde gösteren bir parametredir. Yapılan bazı çalışmalarda NGAL in akut böbrek hasarı, diyabetik nefropati, nefritik sendrom, tübülointersisyel nefrit, IgA nefropatisi ve obstrüktif nefropatide idrarda belirgin arttığı bildirilmiştir (122,123). Yapılan klinik çalışmalarda, idrar ve serum NGAL düzeyi böbreğin akut ve kronik hastalıklarında 36

45 araştırılmıştır. Bu proteinin akut renal hasara neden olan birçok klinik olaylarda (sepsis, iskemi, nefrotoksisite (kontrast madde, sisplatin, siklosporin, transplant sonrası hasarda) ve aynı zamanda renal fibrozis ve inflamasyonla sonuçlanan kronik proteinürik hastalıklarda (diyabetik nefropati, nefritik sendrom, tübülointerstisyel nefrit ve IgA nefropatisi) arttığı gösterilmiştir (35,119, ). Renal tübül hücrelerinin morfogenezinde düzenleyici, aynı zamanda hasarlı hücrelerin onarılmasında da rol oynayıcı olan NGAL proteininin, inflamatuar olaylara bağlı hasarın yanı sıra iskemik ve toksik hasar sonrası epitelizasyonda da üretiminin arttığı gösterilmiştir. Hatta iskemik hasar sonrası böbrekte en fazla üretilen protein olduğu tespit edilmiştir (129). Böbrek fonksiyon bozukluğuna hassas olan bu proteinin, iskemik hasarda serum kreatininden daha hızlı yükselmesi nedeniyle bu hasarın neden olacağı klinik sonuçların (şiddeti, süresi, hastanede kalış süresi, diyaliz ihtiyacı ve ölüm) tahmin edilmesinde yardımcı olabileceği düşünülmüştür. Şekil 3 : Böbrek Hasarı Sonrası NGAL Plazma Konsantrasyonu scyc, Serum sistatin C; scr, Serum kreatinini; sngal, Serum Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin/Nötrofil jelatinazı ilişkili lipokalin. 37

46 5. MATERYAL-METOT Klinik araştırmamıza Ağustos 2015 ile Şubat 2016 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü nde elektif koroner anjiyografi uygulanan toplam 183 kişi, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, 2015 Diyabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Klavuzu kriterlerine göre diyabetes mellitus tanısı konulmuş, GFH ml/min/1.73 m² olan hasta alındı. Hastalardan 3 tanesinin 6.saat sngal örneği eksik olduğu için ve 6 tanesi de 48.saat kreatinin kontrolü yapılamadığı için çalışma dışı kaldı. Çalışmayı tamamlayan 174 hastanın 84 tanesi kontrol grubuna, 90 tanesi de hidrasyon grubuna prospektif rastgele, randomize şekilde ayrıldı. Çalışmaya dahil edilen hastalardan preoperatif koroner anjiyografi öncesi sngal ve kreatinin seviyeleri için, koroner anjiyografi sonrası 6.saat NGAL ve 48. saat kreatinin düzeyi için olmak üzere toplam 3 kez venöz kan örneği alındı. Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri - Diyabetus Mellitus tanılı - MDRD formülüne göre hesaplanmış GFR ml/min/1.73 m2 arasında olan - 18 yaşından büyük - Elektif koroner anjiyografi uygulanan hastalar çalışmaya alınmıştır. Çalışmadan Dışlanma Kriterleri - Glomerular filtrasyon hızı (GFH) < 60 ml/min/1.73 m² yada >90 ml/min/m² olan hastalar - NYHA evre 3-4 kalp yetersizliği - LV EF<40 - Elektrolit imbalansı - Eşlik eden kronik inflamatuar hastalık - Gebelik - Akut koroner sendrom 38

47 - Dekompanse kalp yetersizliği - Hemodinamik bozulmaya sebep olan aritmiler - Kronik böbrek yetersizliği tanısıyla diyalize giren hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Kontrast Nefropatisi tanımı olarak kontrast madde kullanımı sonrası 48 saat içinde serum kreatinin değerinin 0.5 mg/dl ve daha fazla yada serum kreatinin değerinde bazale göre %25 ve üstü artış olması kabul edildi. Kontrast madde nefropatisi gelişen hastalarda klinik durumlarına göre gereken işlemler uygulandı, hastalar yakın takip edildi ve 5. ve 10. günlerde kreatinin değerlerine tekrar bakıldı. Hastaların hepsinin kan basıncı, aldığı sıvı ve çıkardığı idrar miktarı takip edildi. Glomerüler filtrasyon hızının değerlendirilmesi amacıyla MDRD formülü kullanıldı. Çalışmaya dahil edilen tüm hasta ve yakınlarına çalışma hakkında bilgi verildi ve kendilerinden aydınlatılmış onam formları alındı. Tüm hastaların preoperatif fizik muayenesi yapıldı ayrıca demografik özellikleri, rutin laboratuar değerleri kaydedildi. Hastaların angiografi öncesi ve angiografi sonrası 6. saat sngal değerlerine bakılmak üzere toplanan kan örnekleri 3000 rpm de santrifüj edildikten sonra, ayrılan serum kısımları -80 derecede, saklandı ve sonrasında ELİSA yöntemiyle çalışıldı. Hastaların 48. saat kreatinin değerlerine bakıldı. Kreatinin ve NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin) Tayini Hastaların işlem öncesi ve işlem sonrası kan örneklerinde serum kreatinin ölçümü kinetik Jaffe metodu uygulanarak Hitachi Cobas C 501 Analyzer (Roche) cihazı ile yapıldı. Serum NGAL düzeyleri ise Human Lipocalin-2/NGAL ELISA sandwich enzyme immunoassay yöntemi ile (Aviscera bioscience, Inc.) BIOTEK marka ELX800 microplate reader ve ELX50 microplate washer cihazı kullanılarak, hastaların işlem öncesi ve işlem sonrası 6. saat serum örneklerinde ölçüldü. Elde edilen sonuçlar ng/ml cinsinden hesaplandı ve işlem öncesi-sonrası değerler ile her iki grup arası değerler de istatistiksel anlamlılık olup olmadığına bakıldı. 39

48 Kullanılan Kontrast Madde ve Koroner Anjiografi İşleminin Özellikleri Koroner anjiografi işlemi sırasında tüm hastalara kontrast madde olarak non-iyonik, düşük ozmolar iyotlu kontrast madde olan iohexol kullanıldı. İşlem sırasında kullanılan kontrast madde miktarı her hasta için ayrı ayrı kaydedildi. Hastaların KAG işleminin olduğu gün oral sıvı alımları ve çıkarılan miktarlar kaydedildi. Her iki grup hastanın da oral hidrasyon protokolüne göre sıvı almasına dikkat edildi (işlem öncesi 500ml, işlem sonrası 24 saatte 2500ml). Hidrasyon grubu hastalarına önceden belirlenen protokole göre intravenöz hidrasyon yapıldı. Bilgilendirilme ve Onam Formu Koroner anjiyografi yapılacak tüm hastalara; koroner arter hastalığı, KAG işlemi sırasında oluşabilecek komplikasyonlar, KMN ve doğal seyri ile yapılacak olan araştırma hakkında ayrıntılı bilgi sözlü olarak verildikten sonra yazılı onam alındı. Hastaların çalışmaya katılmaları durumunda mevcut tedavilerinde herhangi bir değişiklik yapılmayacağı, bu çalışmanın onlara yada sosyal sigorta kurumuna herhangi bir maddi yük getirmeyeceği belirtildi. Çalışmadan istedikleri zaman ayrılabilecekleri söylendi. Çalışmanın etik kurallara uygunluğu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı. Çalışma Dizaynı Çalışma tek merkezli, prospektif ve basit sıralı randomizasyona dikkat edilerek yapıldı. Çalışmada elektif şartlarda koroner anjiografi yapılan ve çalışmayı tamamlayan 174 diyabetik hasta değerlendirildi. Hastalar KAG işleminden önce basit sıralı randomizasyona dikkat edilerek hidrasyon ve kontrol grublarına ayrıldı. Hidrasyon grubundaki 90 diyabetik hastaya toplamda 1ml/kg/24sa olacak şekilde işlemden 3 saat önce başlanmak üzere ve işlem sonrası 12 saat devam etmek üzere izotonik salin verildi. NYHA evre 3-4 kalp yetersizlikli hastalar çalışmadan dışlandığı için hidrasyon dozu sabit olarak uygulandı. Metformin kullanan hastaların ilaçları işlemden en az 24 saat önce olmak koşulu ile kesildi ve işlem sonrası 2. gün yeniden başlandı. Hastaların hepsinde kan üre azotu (BUN), kreatinin, sngal düzeyleri ölçüldü ve MDRD formülü ile glomerular filtrasyon hızı hesaplandı. Serum kreatinini anjiografiden önce (Kr0), 40

49 anjiografiden sonra 48. saatte (Kr1); sngal anjiografiden önce (sngal0), anjiografiden sonra 6. saatte (NGAL1) ölçüldü. Hastaların hepsinin nabız, kan basıncı, aldığı sıvı ve çıkardığı idrar miktarı takibi yapıldı. Kontrast madde nefropatisi gelişen hastalarda kreatinin değerleri, hastanın klinik durumuna ve laboratuvar bulgularına göre sıklığı değişmekle beraber 5. ve 10. günlerde tekrar değerlendirildi. İstatistiksel Analiz Çalışmada elde edilen veriler SPSS dosyasına kaydedildi. SPSS 21 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) paket programı kullanılarak istatistik yapıldı. Verilerin normallik analizi Kolmogorov Smirnov Testi ile yapıldı. Her iki grup arasındaki kategorik veriler Ki-kare Testi ile karşılaştırıldı. Devamlı değişkenlerde normal dağılım gösteren veriler student T testi, normal dağılmayan veriler ise Mann-Whitney U testi kullanılarak değerlendirildi. Değişkenler arasındaki ilişki saptanırken yapılan korelasyon analizinde, normal dağılım gösteren verilerde Pearson korelasyon analizi, normal dağılmayan verilerde ise Spearmann korelasyon analizi yapıldı. Bağımlı değişken niteliksel veri olduğu için bağımsız değişkenlerle arasındaki ilişkiye lojistik regresyon analizi yöntemiyle bakıldı. P<0,05 in altında istatistiksel anlamlılık olduğu kabul edildi. 41

50 6. BULGULAR Çalışmamıza prospektif, basit sıralı randomizasyona dikkat edilerek toplam 183 diyabetik, GFH ml/min/1.73m² olan hasta alındı; çalışmayı tamamlayan 174 hastanın 84 tanesi kontrol grubuna, 90 tanesi de hidrasyon grubuna ait idi. Hidrasyon grubundaki hastalara, oral sıvı alımına ek olarak, koroner anjiyografi işleminden 3 saat önce başlanmak ve işlem sonrası 12 saat devam etmek üzere 1ml/kg/24sa miktarında izotonik salin verildi. Her iki gruptaki hastalar yaklaşık 2500ml/24sa olacak şekilde oral sıvı alımlarına devam etti. Kontrol grubundaki hastaların yaş ortalaması 62.65±6.7, hidrasyon grubundaki hastaların yaş ortalaması 62.10±8.46 olarak bulundu (p=0.635). Hidrasyon grubunun 55 kişisi (% 61,1), kontrol grubunun 46 kişisi (% 54.7) erkek hastalardan oluşuyordu (p=0.396). Her iki grup arasındaki yaş, cinsiyet, hipertansiyon, hiperlipidemi, koroner arter hastalığı, sigara kullanımı ve kullanılan kontrast miktarı gibi temel karakteristik özellikler Tablo 7 de, kullandıkları ilaçlar da Tablo 8 de özetlenmiştir. Kontrol grubundaki hastaların Mehran risk skoru 6.02±2, hidrasyon grubundaki hastaların Mehran risk skoru 5.95±2.23 olarak bulundu (p=0.825). Kontrol grubunun ortalama EF si 56.3±6.4, hidrasyon grubunun 55.1±7.5 saptandı (p=0.252). Hastaların vücut kitle indeksleri kontrol grubunda 29.65±4.79, hidrasyon grubunda 30.47±4.32 olarak bulundu (p=0.242). Kullanılan kontrast miktarı kontrol grubunda 129.1±71.47 ml, hidrasyon grubunda ise 128.3±75.53 ml idi (p=0.941). Her iki gruba ait biyokimyasal özellikler Tablo 9 da özetlenmiş olup böbrek fonksiyon parametreleri dışında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmamıştır. Bazal kreatinin değeri kontrol grubunda 0.86±0.12mg/dl, hidrasyon grubunda 0.94±0.15 mg/dl idi (p<0.05). Bazal glomerular filtrasyon hızı kontrol grubunda 80.92±8.55 ml/dk/1,73 m², hidrasyon grubunda 74.76±10.23 ml/dk/1,73 m² olarak bulundu (p<0.05), bazal sngal değeri kontrol grubunda 18.1±4.58 ng/ml iken hidrasyon grubunda 20.04±6.29 ng/ml saptandı (p<0.05). Hastaların koroner anjiyografi öncesi bakılan böbrek fonksiyon parametreleri rastlantısal olarak kontrol grubunda daha iyiydi. Her iki gruba ait KAG öncesi ve sonrası böbrek fonksiyon parametreleri Tablo 10 da özetlenmiştir. Hastaların 6. Saat sngal değerleri kontrol grubunda 20.6±5.92 ng/ml, hidrasyon grubunda 17.85±5.53 ng/ml saptandı. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p<0,01). Hidrasyon grubunun işlem öncesi ortalama sngal değeri kontrol 42

51 grubundan daha yüksek olmasına rağmen 6.saatte azalmış olarak bulundu. Koroner anjiyografi işlemi sonrası 6.saatte ölçülen değer ile bazal değerin farkı Δ sngal olarak belirlenmiştir. Buna göre hidrasyon uygulanmayan hastalarda sngal ortalama 2.53±5.17 ng/ml kadar artarken, hidrasyon uygulanan grupta ise bazal değere göre 2.19±4.54 ng/ml azalmıştır. Koroner anjiyografi sonrası 48.saat kreatinin değerleri kontrol grubunda 0.98±0.2mg/dl iken hidrasyon grubunda 0.87±0.18mg/dl saptandı. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı, kontrol grubunun bazal kreatinin değeri işlem öncesine göre hidrasyon grubundan daha düşük olmasına rağmen daha fazla artmıştı (p<0.01). Hastaların 48.saat glomerular filtrasyon hızları kontrol grubunda 70.93±11.52 ml/dk/1,73 m², hidrasyon grubunda 83.63±17.61 ml/dk/1,73 m² bulundu. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p<0.01).koroner anjiyografi işlemi sonrası bakılan böbrek fonksiyon parametreleri hidrasyon grubunda, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha iyi bulundu (p<0.01). Tablo 7: Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun Temel Karakteristik Özellikleri Temel Özellikler Kontrol Grubu(n=84) Hidrasyon Grubu(n=90) P değeri Cinsiyet(Erkek)(%) 46 (% 54.7) 55 (% 61.1) Yaş 62.65± ± VKİ (kg/ m²) 29.65± ± Sigara 28 (% 33.3) 22 (%24.4) HT 71 (%84.5) 83 (%92.2) HL 52 (%61.9) 68 (%75.5) KAH 41 (%48.8) 48 (%53.3) LV EF % 56.3± ± MEHRAN risk skoru 6.02±2 5.95± Kont. Mik (ml) 129.1± ± Giriş Yolu (F)(%) 69 (%82) 72 (%80) EF, Ejeksiyon Fraksiyonu; HL,Hiperlipidemi; HT, Hipertansiyon; KAH: Koroner Arter Hastalığı, LV, Sol Ventrikül; VKİ: Vücut Kitle İndeksi. 43

52 Tablo 8 : Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun Kullandığı İlaçlar İlaçlar Kontrol Grubu(n=84) Hidrasyon Grubu(n=90) P değeri ACEi/ARB 72 (%85.7) 76 (%84.4) Statin 52 (%61.9) 63 (%70) Diüretik 17 (%20.2) 26 (%28.8) İnsülin 33(%39.2) 31 (%34.4) OAD 68(%80.9) 82 (%91.1) ACEi, Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörü; ARB, Anjiotensin Reseptör Blokörü; OAD, Oral Antidiyabetik. 44

53 Tablo 9 : Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun KAG Öncesi Biyokimyasal Değerleri Kontrol Grubu(n=84) Hidrasyon Grubu(n=90) P değeri Hb (g/dl) 12.81± ± Hct (%) 38.38± ± PLT (K/mm3) ± ± WBC (K/mm3) 8.27±2 8.49± HbA1c (%) 7.83± ± AKŞ (mg/dl) ± ± BUN (mg/dl) 16.5± ± Kr (mg/dl) 0.86± ±0.15 <0.05 sngal (ng/ml) 18.1± ±6.29 <0.05 GFH(ml/dk/1,73 m²) 80.92± ±10.23 <0.05 TK (mg/dl) 184.1± ± LDL (mg(dl) 120.4± ± HDL (mg/dl) 41.1± ± Na (meq/l) 139.8± ± K (meq/l) 4.39± ± CRP (mg/l) 3.84± ± AKŞ, Açlık Kan Şekeri; BUN, Kan Üre Azotu; CRP, C Reaktif Protein; GFH, Glomerular Filtrasyon Hızı; HbA1c, Hemoglobin A1c; Hb, Hemoglobin; Hct, Hematokrit; HDL; High Density Lipoprotein- Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein; K, Potasyum; Kr, Kreatinin; LDL, Low Density Lipoprotein-Düşük Yoğunluklu Lipoprotein; Na: Sodyum; PLT, Platelet-Trombosit; sngal(0), Serum Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin inisyal; TK, Total Kolesterol; WBC, White Blood Cell-Beyaz Küre,Lökosit 45

54 Tablo 10 : Kontrol Grubu ve Hidrasyon Grubunun KAG Öncesi ve Sonrası NGAL, BUN, Kreatinin ve GFR Değerleri Kontrol grubu(n=84) Hidrasyon grubu(n=90) KAG sonrası KAG KAG KAG KAG P öncesi sonrası öncesi sonrası değeri sngal (ng/ml) 18.1± ± ± ±5.53 P<0.01 BUN 16.5± ± ± ±3.62 P<0.01 Kr (mg/dl) 0.86± ± ± ±0.18 P<0.01 GFH (ml/dk/1,73 m²) 80.92± ± ± ±17.61 P<0.01 ΔsNGAL 2.53± ±4.54 BUN, Kan Üre Azotu; GFH, Glomerular Filtrasyon Hızı; Kr, Kretainin; sngal, Serum Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin. 46

55 Grafik 1 : Serum Kreatinin Değerlerinin Kontrol ve Hidrasyon Grubunda Zamansal Değişimi Koroner anjiyografi öncesi ve işlem sonrası 48. saatte ölçülen serum kreatinin değerlerinin seyri Grafik 1 de görüldüğü gibidir. Hidrasyon grubunun koroner anjiyografi öncesi ortalama kreatinin değeri kontrol grubuna göre daha yüksek olmasına rağmen, işlem sonrası hidrasyonun muhtemel etkisiyle, kontrol grubuna göre daha düşük bulunmuştur. (p<0.01). 47

56 Grafik 2 : sngal Değerlerinin Kontrol ve Hidrasyon Grubunda Zamansal Değişimi sngal: Serum Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Koroner anjiyografi öncesi ve işlem sonrası 6. saatte ölçülen sngal değerlerinin seyri Grafik 2 de görüldüğü gibidir. Hidrasyon grubunun koroner anjiyografi öncesi ortalama sngal değeri kontrol grubuna göre daha yüksek olmasına rağmen, işlem sonrası hidrasyonun muhtemel etkisiyle, kontrol grubuna göre daha düşük bulunmuştur (p<0.01). 48

57 Grafik 3 : GFH Değerlerinin Kontrol ve Hidrasyon Grubunda Zamansal Değişimi GFH: Glomerular Filtrasyon Hızı Koroner anjiyografi öncesi ve işlem sonrası 48. saatte ölçülen GFH değerlerinin seyri Grafik 3 de görüldüğü gibidir. Hidrasyon grubunun koroner anjiyografi öncesi ortalama GFH değeri kontrol grubuna göre daha düşük olmasına rağmen, işlem sonrası hidrasyonun muhtemel etkisiyle, kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (p<0.01). 49