Farmakogenomiğin Kişiselleştirilmiş Tıp Alanındaki Rolü

Transkript

1 Farmakogenomiğin Kişiselleştirilmiş Tıp Alanındaki Rolü HEDEFLENEN KAZANIMLAR 1. Farmakogenomikten, ilaçların kişiselleştirilmesi alanında nasıl yararlanılacağı ve farmakogenetiğin tedavi süreçlerine nasıl katkı sağlayacağının açıklanması, 2. Farmakogenomikte insan genetik varyasyonlarının rolünün tartışılması ve söz konusu varyasyonların listelenmesi, 3. Farmakogenomiğin ilaç metabolizmasının yanında ilaç geliştirme alanındaki rolünün de tartışılması, 4. Farmakogenomiğin, ilaçların klinik uygulamalarına yönelik yönergelerin geliştirilmesinde oynadığı rolün tartışılması. Kişiselleşirilmiş tıp, ya da yaygın kullanılan adıyla hassas tıp; hastalara kendi genetikleri, ilgili çevresel faktörleri ve yaşam tarzlarına uygun olan ilaçların reçete edildiği bir tıbbi uygulamadır. Moleküler tanı sistemlerinden yardım alan bu yaklaşım, aynı hastalığa sahip hastalara aynı ilacın verilmesini öneren geleneksel yaklaşımın tamamen zıttıdır. Aslına bakılırsa, bu uygulama çok da yeni değildir yıl önce, Batı Tıbbının Babası olarak bilinen Hipokrat bu yaklaşımı takip etmiştir. Sykiotis ve arkadaşları 1 tarafından yayımlanan ilginç bir makale, Hipokrat ın hastalıkların kişiden kişiye değiştiğine ve farklı hastalara farklı ilaçlar verilmesi gerektiğine inandığını belirtiyor. Hipokrat bu yaklaşımı uygularken hastanın konstitüsyonunun, yaşının ve fiziksel özelliklerinin yanında yılın içinde bulundukları zamanını (mevsim vb.) da dikkate almıştır. Günümüzdeyse bireyler arasındaki farklılıkların genetik özelliklerden kaynaklandığını biliyoruz. Bunun yanında, her hastanın aynı ilaca aynı şekilde yanıt vermediğini de kabul ediyoruz. Amerika Birleşik Devletleri nde, advers ilaç reaksiyonları ülke genelinde en çok ölüme sebep olan dördüncü faktör olarak tanımlanıyor. Reçete edilen ilaçların her yıl 2.74 milyon advers ilaç reaksiyonuna ve ölüme yol açtığı tahmin ediliyor. 2 Advers ilaç reaksiyonları, yıllık 136 milyar doların israf edilmesine neden oluyor, bu sayı da kardiyovasküler ve diyabet tedavisi için harcanan maliyetin toplamından daha fazla. Bunun yanında, advers ilaç reaksiyonları hastaye yatırılan beş hastadan birinin incinmesine ya da ölümüne sebep oluyor. 3-5 Farmakogenomik ve Farmakogenetik Farmakogenomik, genomik varyasyonlar ve ilaçlar üzerindeki etkileri arasındaki ilişkiyi araştıran bir çalışma alanıdır. Farmakogenomik (PGx) ve Farmakogenetik (PGt) genellikle birbirlerinin

2 yerine kullanılsa da, farmakogenetik genel olarak tek bir genin ilaç yanıtına etkisini ifade etmek için kullanılır. Şekil 1, ilaç yanıtının kişiden kişiye değişebilme niteliğini göstermektedir. Hasta grubu İlaç toksik fakat yararlı İlaç toksik fakat yararlı değil İlaç toksik ya da yararlı değil Aynı tanı için aynı ilaç reçete ediliyor İlaç toksik değil fakat yararlı Şekil 1: İlaç yanıtının kişiden kişiye değişebilme niteliği Farmakogenomik, hassas tıpta iki ana role sahiptir. Bu rollerden birincisi, ilaç şirketlerine ilaç keşfi ve geliştirme yolunda rehberlik etmesidir. Söz konusu rollerden ikincisi ise, hekimlere, hastalara reçete ettikleri ilacı hastanın genetik özelliklerine göre seçerek advers ilaç

3 reaksiyonlarından kaçınma ve doğru doz kullanımıyla ilacın etkililiğini arttırma konularında yardımcı olmasıdır. Nisan 2003 te tamamlanan İnsan Genomu Projesi (HGP), insanların civarında gene sahip olduğunu ve bu genlerin %99.5 inin birbirleriyle benzerlik gösterdiğini ortaya koymuştur. Genlerin geri kalan %0.5 i ise bireylerin göz rengi, kan grubu ve çeşitli hastalıklara olan yatkınlıkları gibi özelliklerden sorumlu olan varyasyonlardır. İnsan genomunda bulunan DNA dizilimi varyasyonlarından en yaygın olanı, tek nükleotid poliformizmidir (SNP). Yapısal varyasyonlar (SV) olarak adlandırılan diğer bir tür varyasyonlar ise delesyon, insersiyon, tekrar dizileri, inversiyonlar ve kopya sayısı farklılıklarıdır (CNV). İnsan genomunda yaklaşık 11 milyon SNP bulunmakta olup her biri ortalama olarak baz çiftinden oluşmaktadır. SNPler birer biyolojik belirteç görevi görüp, bireylerin belirli ilaçlara karşı olan yanıtlarının, toksinler gibi çevresel faktörlere karşı duyarlılıklarının ve hastalık geliştirme risklerinin belirlenmesinde rol oynar. Bireyler arasındaki genetik farklılıklar, hastalık ve tedavisini neredeyse her yönden etkileyebilir. 7 Genetik varyasyonlar, hastalık yönetimi sürecini aşağıdaki şekillerde etkileyebilirler: Hastalığın ortaya çıkma oranı Hastalığın ilerleme ya da yeniden ortaya çıkma riski Klinik fayda sağlaması muhtemel olan ilaç ya da ilaç sınıfı Terapötik doz Tedaviye verilen yanıtın doğası ve faydalılığı İlaç toksisitesi ihtimali İlaç geliştirmeyle ilgili genetik varyasyonlar 5 ise: ilacın farmakogenetiğiyle ilişkili genleri (absorpsiyon, distribüsyon, metabolizma [aktif metabolitlerin oluşumu dahil], ve ekskresyon) ulaşılması amaçlanan ya da amaçlanmayan ilaç hedeflerini ve ilacın farmakolojik etkisiyle ilişkili diğer patikaları şifreleyen genleri, immune reaksiyonlar gibi toksisitelere yatkınlığa neden olabilecek genleri, hastalıklara karşı hassasiyeti ve hastalığın ilerlemesini etkileyebilecek genleri içermektedir. Söz konusu tüm genetik faktörler, ilaç profilinin faydalılığını ya da çeşitli risklerini etkileyebilir. İlaç geliştirmede farmakogenomiğin etkisi Hastalar için kişiselleştirilmiş doz rejimenlerinin başarıyla geliştirilebilmesi için; farmakokinetik (PK), farmakodinamik (PD) ve farmakogenomik (PGx) büyük önem taşımaktadır. Vücuda giren

4 her bir ilaç absorpsiyon, distribüsyon, metabolizma ve ekskresyon gibi süreçlerden geçer. Bütün bu süreçler, etkili terapötik sonuçlara ulaşılabilmesi için gerekli olan ilaç miktarına karar veren PK nın oluşumuyla sonuçlanır. Şekil 2, PK nın oluşumuna giden süreci göstermektedir. ilaç (ya da ksenobiotik) Transportörler doku/organ Serbest ilaç Proteine bağlanmış ilaç sirkülasyon Taşıyıcı/protein Değişmemiş ilaç ya da metabolit Enzim Karaciğer

5 böbrek Boşaltım yoluyla atılan ilaç ve metabolitler DİSTRİBÜSYON ELİMİNASYON ABSORPSİYON METABOLİZMA metabolitler Şekil 2: Farmakokinetik süreci İlaç vücutta aynı zamanda fizyolojik ve biyokimyasal değişikliklere de neden olur. PD, ilacın aksiyon mekanizması ve vücut üzerindeki etkisini gösterir. Kalp dokusu ya da nöronlar gibi, hedef hücrelerin ilaçlara olan yanıtını belirler. İlaç üreticisi, ilacın hedeflenen maksimum etkiyi gösterebilmesi ve hasta üzerinde advers etkilerin minimum indirilebilmesi için PK ile PD arasındaki hassas dengeyi kurabilmek zorundadır. Bireyde doğuştan bulunan genetik polimorfizm, PK ve PD nin dengesinde bozulma yaratarak vücut ile ilacın (ya da ilacın metabolitlerinin) birbirleriyle etkileşimini değiştirebilir. Farmakogenomik çalışma alanı, farmakogenetik test sonuçları ve bireylerin çevreleri, diyetleri, yaşları, yaşam tarzları ve şu andaki sağlık durumları dikkate alınarak bireylere kişiselleştirilmiş ilaçların reçete edilebileceğini ortaya koymaktadır. Şekil 3, ilaç yanıtındaki farklılıklardan sorumlu olan faktörleri göstermektedir. Genetik Faktörler

6 İlaç Çevresel faktörler, diyet, yaş, yaşam tarzı İlaç yanıtı Absorpsiyon Distribüsyon Metabolizma Ekskresyon Şekil 3: İlaç yanıtındaki farklılıklardan sorumlu olan faktörler PK ve PD Dengesini Geliştirmek için Farmakogenetiğin (PGx) Kullanımı İlaç geliştirmedeki başarısızlıkların %40 ı PK ile ilgili sorunlarla ilişkilendirilmektedir. 8 İlaç dispozisyonunda rol oynadığı bilinen ya da rol oynadığından şüphelenilen 170 ten fazla gen bulunmaktadır. Bu genlerin yarısından fazlasının polimorfik olduğu bilinmektedir. 9 Farmakokinetik süreçler, bireyden bireye değişiklik göstermekte ve hem çevresel hem de fizyolojik ve genetik faktörlerden etkilenmektedir. Genetik polimorfizmler, süreçlerin bireyden biriye değişmesine neden olup; absorpsiyon, distribüsyon, metabolizma ve ekskresyon işlemlerinden herhangi birinde aşağıdaki sonuçlara neden olabilmektedir: 9 absorpsiyon/klerense değişme aktif metabolitlerin oluşumunda farklılıklar ilaç etkileşimlerinde değişiklikler ilaç yanıtıyla ilişkili etnik varyasyonlar. İlaçların absorpsiyonunda PK/PGx Absorpsiyon, ilacın uygulandığı bölgeden kan dolaşımına karışma hareketine verilen addır. Bu; P-glikoprotein (P-gp, MDR1) gibi birçok membrana bağlı ilaç transportörünü ve ABC genleri tarafından şifrelenen çoklu ilaç rezistans (MDR) transportörlerini içeren kompleks bir süreçtir. Pgp yi şifreleyen ABCB1 geni, 50 de fazla SNPye sahip olup bu SNPlerin sıklığı etnik yapıya

7 göre değişiklik göstermektedir. Söz konusu mekanizmalar, ilacın biyoerişilebilirliğini etkilemektedir. Biyoerişilebilirlik, ilacın uygulanıldığı bölgeden kan dolaşımına ulaşabilen bölümünü tanımlamak için kullanılmaktadır. İlaçların distribüsyonunda PK/PGx İlaç kullanımını takiben, ilaç fiziksel-kimyasal özelliklerine göre vücutta girebildiği tüm bölge ve dokulara dağıtılmaya başlar. İlaç, distribüsyon hacmi (Vd) denilen hayali bir hacme kadar dağıtılır. Distribüsyon hacmi, ağırlıklı olarak vücut kütle indeksi ve yağ oranı gibi fizyolojik parametrelere dayanmaktadır. Vd, kan-beyin bariyeri ve anne sütü gibi çeşitli alanlara dağıtımı konusunda PGx e dayalı olabilir. Bunun nedeni vücudun söz konusu bölgelerinin ABC gibi transportör genlere dayanmasıdır. Söz konusu genlerin overekspresyonu, ilaç rezistansına sebep olabilir. ABCB1 ve SLCO1B1 gibi genlerdeki polimorfizmin de ilaç distribüsyonu üzerinde etkili olduğu belirlenmiştir. İlaçların metabolizmasında PK/PGx İlaç metabolizması, ilaçların genellikle özelleşmiş enzim sistemleri kullanılarak metabolic olarak parçalanması sürecine verilen addır. Birçok ilaç metabolizması karaciğer ya da bağırsakta meydana gelir. İlaç metabolizması, üç farklı aşamaya ayrılmıştır: 10 Metabolizmanın birinci aşaması: oksidasyon (cytochrome P450 ile), redüksiyon ve hidroliz reaksiyonlarını, ana ilacın daha polar (suda çözülebilen) aktif metabolitlerine dönüştürülmesi süreçlerini içerir. Birinci aşamada metabolize edilen ilaçlar daha uzun yarı ömre sahiptir. Metabolizmanın ikinci aşaması: glukuronidasyon, asetilasyon ve sülfasyon reaksiyonlarını, ilacın suda çözünebilirliğini arttıran konjügasyon reaksiyonlarını 11, ana ilacın daha polar (suda çözünebilen) inaktif metabolitlere dönüştürülmesini, ikinci aşama reaksiyonlarıyla metabolize edilen ilaçların böbrek aracılığıyla boşaltımını içerir.

8 Asetilasyon kapasiteleri eksik olan hastalarda (yavaş aksilatörler) düşük metabolizma oranları nedeniyle belirli ilaçların normal dozlarına karşı geciken ya da toksik yanıtlar verebilirler. Metabolizmanın üçüncü aşaması: konjüge edilen ilacın modifikasyonunun ve ekskresyonunun yapılması, bir detoksifikasyon süreci ve konjüge edilen materyallerin taşınması, konjüge edilen ilacın kapiler sisteme ve ardından ana kan dolaşımına girmesi, ve böbrekler tarafından filtrelenmesini içerir. Polimorfizmin en yüksek düzeyleri, ilaç metabolizmasına dahil olan genlerde bulunmuştur (özellikle cytochrome (CYP) 450 genlerinde). Bunlar, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi nin şu anki farmakogenetik (PGx) ilaç etiketi zorunluluklarının %80 ini oluşturmaktadır. Yaklaşık olarak 50 adet CYP450 geni bulunmaktadır: Bunların 49 u gen olup biri psödogendir. CYP450 geni birçok izoforma sahiptir. İzoformlar, belirli bir genden doğan CYP enzim varyantları olarak tanımlanmaktadır. Söz konusu izoformlar, ailelere ve alt ailelere ayrılmıştır. CYP aileleri, en azından %40 dizilim homolojisine sahip olan genlerdir. Alt ailelerin üyeleri olan genler ise en azından %55 dizilim homolojisine sahip olmalıdır. Yalnızca 1, 2 ve 3 numaralı CYP ailelerine mensup olan yaklaşık bir düzine enzim, ilaçların ve diğer ksenobiyotiklerin metabolizmasından sorumludur. İlaç metabolizma genlerindeki genetik polimorfizmler, birbirinden farklılık gösteren fenotiplerle ifade edilmektedir. Şekil 4, ilaç metabolizma genlerindeki poliformizmlere ait farklı fenotipleri göstermektedir. İlaç metabolizmasına dahil olan ana CYP450 genleri ve bu genler tarafından metabolize edilen ilaçların oranları ise Şekil 5 te gösterilmiştir. 10,12 Ultra hızlı metabolizör (UM)

9 Normal Ekstansif Metabolizör (EM) Yavaş Metabolizör (PM) Yetersiz Doz: İlaç Etkisi Gerekenden Az Beklenen Yanıt Aşırı Doz: Advers İlaç Reaksiyonları Şekil 4: İlaç metabolizma genlerindeki polimorfizmlerin farklı fenotipleri Şekil 5: İlaç metabolizmasına dahil olan ana CYP450 genleri PharmaADME Working Group tarafından,32 genden oluşan bir gen grubu; ilaç geliştirmek amacıyla yapılan farmakogenomik çalışmaların çekirdek ADME (absorpsiyon, distribüsyon, metabolizma ve ekskresyon) genleri olarak belirlenmiştir. Söz konusu ADME genleri Tablo 1 de gösterilmektedir.

10 Tablo 1: ADME (Absorpsiyon, Distribüsyon, Metabolizma ve Ekskresyon) çekirdek genleri listesi Aşama 1 Aşama 2 Transportör Farmakodinamiğe göre; farmakogenomik bilgisi, ilacın moleküler aksiyonu için doğru hedeflerin seçilmesine yardımcı olmaktadır. Hedef bir hücre yüzeyi (reseptör gibi), bir iyon kanalı, ya da hücre içi (enzim ya da düzenleyici protein gibi) olabilir. Şekil 6, ilaç geliştirmeye dair iki ana belirleyiciyi (PK ve PD) göstermektedir. PK da PD de genetik polimorfizmlerden büyük ölçüde etkilenmektedirler. 13

11 GENETİK POLİMORFİZM FARMAKOKİNETİK Absorpsiyon Distribüsyon Metabolizma Ekskresyon FARMAKODİNAMİK Reseptörler İyon Kanalları Enzimler İmmün Sistemleri Şekil 6: İlaç geliştirmeye dair iki ana belirleyici: PK ve PD. Farmakogenomik prensiplerinin kullanımı, erken ilaç keşif süreçlerinin önemli bir parçası haline gelmiş bulunmaktadır. Söz konusu prensiplerin uygulamaları, klinik öncesi ve klinik ilaç geliştirme süreçleri sırasında da devam etmektedir. 14 Düzenleyici Yönergeler Son on senedir, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) yeni ilaçlar için genetik etiketleme uygulanması konusunda oldukça ısrarcı davranmaktadır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi nin bu tavrı; mevcut tedavilerden bazıları için kullanılan ürün etiketlerinin güncellenmesi için de (warfarin ve 6-mercaptopurine gibi) söz konusudur. Şu anda, ilacın FDA ürün etiketinde farmakogenetik bilgi bulunmaktadır. Farmakogenetik etikete sahip olan ilaçların tümünün bulunduğu güncel bir listeye, FDA Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels

12 başlıklı internet sayfasından ulaşılabilir. Ürün etiketlerindeki farmakogenetik bilgiler, ilaç kutularında bulunan uyarılardan en yüksek düzeyde uyarılara kadar değişmektedir. Farmakogenetik ve Farmakogenomiğin Klinik Uygulamaları 2009 yılında kurulan The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), farmakogenetik bilgilerden yararlanarak ilaç tedavilerini kapsayan yönergeler oluşturmaktadır. 16 Mart 2017 ye kadar yayımlanmış toplamda 36 CPIC yönergesi bulunmaktadır. Yönergelerin kapsadığı ilaçlar ve genlerin listesine Tablo 2 de görülebilir. İlaç Gen Tablo 2: İlaçlar ve CPIC doz yönergelerinin listesi (Mart 2017 den itibaren) Başka ilaçlara dair yönergeler de üretim aşamasında olup, başka farmakogenomik yönergelere dair diğer bir listeye The Pharmacogenomics Knowledgebase başlıklı internet sayfasından ulaşılabilir. 17

13 Kişiselleştirilmiş/hassas tıp, genetik mutasyonlara dayanan tedavi opsiyonunlarını belirlemek için birçok hastalık durumunda kullanılmaktadır. Tablo 3a, 3b, 3c ve 3d bazı ilaçlar ve ilgili biyobelirteçlere dair gen mutasyonlarını listelemektedir. 18 İlaç Adı (Marka) Biyobelirteç(ler) Endikasyonlar Analjezi&Anesteziyoloji Kolinesteraz geni Ağrı Anestezi tamamlayıcısı Kardiyovasküler Kardiyovasküler hastalık Antiplatelet yanıt

14 Kalp yetmezliği Ailevi hiperkolesterolemi Yüksek kolesterol Kardiyak aritmi Kardiyak aritmi, malarya Kan pıhtılaşması önleyici, felç (inme) önleyici CYP2C9; VK0RC1; protein C ya da S eksiklikleri Tablo 3a: Seçilmiş kişiselleştirilmiş tıp ilaçları ve ilgili biyobelirteçler: analjezi, anesteziyoloji, kardiyovasküler (Eylül 2016 dan itibaren).

15 Gastroenteroloji Mide yanması, gastroesophageal reflü hastalığı ve esophageal hasar Asit hazımsızlığı, peptik ülser hastalığı ve gastroesophageal reflü hastalığı Peptik ülser hastalığı, gastroesophageal reflü hastalığı laksatif Gastroesophageal reflü hastalığı Nöroloji

16 Epilepsi, bipolar bozukluk Muskuloskeletal ağrı Lennox-Gastaut sendromu Psödobulber etkisi Bipolar bozukluk (antiepileptik ilaç) Felcin engellenmesi Huntington hastalığı Epilepsi Depresyon Tablo 3b: Seçilmiş kişiselleştirilmiş tıp ilaçları ve ilgili biyobelirteçler: gastroenteroloji ve nöroloji (Eylül 2016 dan itibaren).

17 Kanser Meme kanseri Metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri Akut promyelositik lösemi Lösemi Hodgkin lenfoma, anaplastik büyük hücreli lenfoma Çoklu kanserler Kalın bağırsak kanseri

18 Akciğer kanseri Melanoma Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri Çoklu kanserler, miyelodisplastik sendrom Kalın bağırsak kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri Çoklu myeloma, mantle hücreli lenfoma, miyelodisplastik sendrom Akut lenfotik lösemi, kronik myeloid lösemi, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit Kronik miyelojenöz lösemi Kronik lenfotik lösemi, folliküler lenfoma Kronik myeloid lösemi Tablo 3c: Seçilmiş kişiselleştirilmiş tıp ilaçları ve ilgili biyobelirteçler: onkoloji (Eylül 2016 dan itibaren).

19

20 Psikiyatri Şizofreni, bipolar bozukluk Depresyon DEHB Şizofreni İnsomnia, depresyon Obsesif kompülsif bozukluk Majör depresif bozukluk, obsesif kompülsif bozukluk, panik bozukluğu, ve yaygın anksiyete bozukluğu Tourette sendromu Şizofreni, bipolar mani, asabiyet ve otizm bozukluğu Akciğer Kistik fibrozis Romatoloji Romatoid artrd, organ transplantı Artrit Ürik asit yönetimi, gut Toksikoloji Siyanür zehirlenmesi Transplantasyon Böbrek transplantı Organ transplantı Üroloji Aşırı aktif mesane Tablo 3d: Seçilmiş kişiselleştirilmiş tıp ilaçları ve ilgili biyobelirteçler: psikiyatri, akciğer, toksikoloji, transplantasyon ve üroloji (Eylül 2016 dan itibaren).

21 Farmakogenetik, ileri yaştaki bireylerde ilaç-ilaç etkileşimlerinden kaynaklanan advers ilaç reaksiyonlarını engelleme özelliğiyle polifarmasi alanında da önemli bir rol oynamaktadır. 19,20 Klinik alanda farmakogenetik test uygulaması Hasta için uygun ilaç ve dozajın seçilmesi için farmakogenetik test verilerinin kullanılması, hem hasta hem de hekim için önemli ölçüde faydalıdır. Hasta, herhangi bir hastalığa yatkınlığı olup olmadığını ve eğer varsa, hastalığın ortaya çıkmasını nasıl engelleyebileceğini farmakogenetik testten elde edilecek veriler aracılığıyla öğrenebilir. Bunun yanında hastalar kişiselleştirilmiş ilaçlar alarak, advers ilaç etkilerine maruz kalmadan iyileşme olanağı bulacak; advers ilaç reaksiyonlarından kaynaklanan zaman kaybı ve maliyetlerden kurtulacaktır. Hekim de hastaya daha iyi bir tedavi imkanı sağlayabilecek ve hem daha sağlıklı hem de tedavi sürecinden daha fazla tatmin olan hastalara sahip olacaktır. Aşağıda, farmakogenetik testin sağladığı ekonomik faydalar örneklendirilmiştir: Bir Mayo Clinic hastanesinde yapılan ve katılımcının yer aldığı bir çalışmada, hekimlerin Warfarin kullanımından önce farmakogenetik test verileri hakkında bilinçlendirilmelerinden sonra hastaneye yatırılan hastaların %30 oranında azaldığı belirlenmiştir. 21 Bir farmakogenetik testinin yardımıyla yönlendirilen bir meme kanseri tedavisi, kemoterapi kullanımındaki azalmalar sayesinde hasta başına $2.256 masraftan kaçınılmasını sağlamıştır. 22 Panitumumab (Vectibix) ve cetuximab (Erbitux) kullanımının metastatic kolorektal kanser hastalarından yalnızca KRAS geni mutasyona uğramamış olan hastalarla sınırlandırılması, tüm hastaların genelinde yıllık toplam $ un israf edilmesini önlemiştir. 23 Gelecek burada Farmakogenomik ve hassas (kişiselleştirilmiş) tıp, klinik tedavinin geleceğini oluşturmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri Meclisi, Hassas Tıp İnsiyatifi (PMI) için 2016 yılında $ lik bir bütçe artışını onaylamıştır. PMI nın uzun dönem hedefleri, kişiselleştirilmiş tıp anlayışını klinik alanların tümüne yaymaktır. Bu amaçla NIH, AllofUs adı verilen ve Amerika Birleşik Devletleri vatandaşlarından en az bir milyon gönüllünün yer alacağı bir çalışma başlatmayı planlamaktadır. Katılımcılar çalışma için genetik veriler, biyolojik numuneler ve sağlık durumlarıyla ilgili diğer bilgileri sağlayacaklardır. Araştırmacılar ise bu verileri geniş bir hastalık skalasını çalışmak, hastalık riskini daha iyi ön görmek, hastalıkların ortaya çıkma sürecini anlamak ve tanı ile tedavi stratejilerini geliştirmek için kullanacaklardır. 25

22 Farmakogenomiğin faydalarından en iyi seviyede yararlanabilmek için, genetik özelliklere dayanan farklılıklar ilaçların keşif sürecinin erken aşamalarından itibaren dikkate alınmalı; fakat aynı zamanda ilaç geliştirme sürecinin ilerleyen ve birbirlerini takip eden seviyelerinde de kullanılmalıdır. Bu, ilaç şirketlerine ilaç keşfi için fazla miktarda harcama yapılmadan gerekli dönütün alınabilmesi ve buna göre hareket edilerek önemli meblağların kurtarılması konusunda yardımcı olacaktır. Farmakogenomik bilgisine dayanan kişiselleştirilmiş ilaçlar ve hassas tıbbın potansiyel avantajları oldukça fazladır. Bu alanın eninde sonunda klinik tedavinin bir standardı haline geleceği kuşkusuzdur.