DİŞİ KÖPEKLERDE ERKEN YAŞTA UYGULANAN TOTAL OVARİOHİSTEREKTOMİ OPERASYONUNUN KEMİK, DAVRANIŞ VE GELİŞİM ÜZERİNE ETKİLERİ

Transkript

1 T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ DOĞUM ve JİNEKOLOJİ ANABİLİM DALI DANIŞMAN Doç.Dr.Hayri EKİCİ DİŞİ KÖPEKLERDE ERKEN YAŞTA UYGULANAN TOTAL OVARİOHİSTEREKTOMİ OPERASYONUNUN KEMİK, DAVRANIŞ VE GELİŞİM ÜZERİNE ETKİLERİ DOKTORA TEZİ Arş.Gör.BESİM HASAN SONTAŞ İSTANBUL

2 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER KÖPEKLERDE GENİTAL SİSTEMİN ANATOMİSİ İç Üreme Organları Ligamentum Latum Uteri Ovarium Tuba Uterina Uterus Vaginae Vestibulum Vaginae Dış Üreme Organları Vulva Clitoris PUBERTA ve GONADAL HORMONLAR Puberta Gonadal Hormonlar Östrojen Gestagenler KÖPEKLERDE KONTRASEPSİYON YÖNTEMLERİ Kontrasepsiyon Fiziksel Yöntemler Kimyasal Yöntemler 20 2

3 Hormonal Yöntemler Steroid Hormonlar GnRH Agonistleri GnRH Antagonistleri Gonadotropin Enjeksiyonları Hormonal Olmayan Yöntemler İmmunizasyon Dokuya Özgü Sitotoksinler Kimyasal Kısırlaştırma Cerrahi Sterilizasyon PEDİATRİK HASTALARA ÖZGÜ FİZYOLOJİK BİLGİLER Solunum Sistemi Kardiyovasküler Sistem Hepatorenal Sistem Termoregülatör Sistem Farmakokinetikler Diğer Özellikler PREPUBERTAL OVARİOHİSTEREKTOMİ Prepubertal Ovariohisterektomi ye Hazırlık Pediatrik Anestezi Preanestezik İlaçlar Trankilizan İlaçlar Genel Anestezik İlaçlar

4 2.5.3 Prepubertal Ovariohisterektomi Tekniği (Operasyon Tekniği) Prepubertal Ovariohisterektomi nin Komplikasyonları PREPUBERTAL OVARİOHİSTEREKTOMİ NİN ETKİLERİ Vücut Ağırlığı Üzerine Etkileri Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması Üzerine Etkileri Kalsiyum Fosfor Kalsiyum Metabolizması Kemik Gelişimi Üzerine Etkileri Davranış Gelişimi Üzerine Etkileri Sekunder Seks Özellikleri Üzerine Etkileri Diğer Etkileri Adrenal Tümörler Üriner Sistem Stump Pyometra Hastalıklara Karşı Duyarlılık GEREÇ ve YÖNTEM Gereç Hayvan Materyali Bakım ve Beslenme Yöntem Grupların Oluşturulması Araştırmanın Hazırlık Aşaması 61 4

5 3.2.3 Kemik Büyümesi Üzerine Etkilerinin Araştırılması Fiziksel Gelişim Üzerine Etkilerinin Araştırılması Davranış Gelişimi Üzerine Etkilerinin Araştırılması Sekunder Seks Karakterleri Üzerine Etkilerinin Araştırılması Progesteron, Östradiol, Kalsiyum ve Fosfor Analizleri İstatistik Analizleri BULGULAR TARTIŞMA ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR. 100 ÖZGEÇMİŞ

6 Tablo 1. Tablo 2. Tablo 3. Tablo 4. Tablo 5. Tablo 6. Tablo 7. Tablo 8. Tablo 9. Tablo 10. Tablo 11. Tablo 12. Tablo 13. Tablo 14. TABLO LİSTESİ Dişi köpeklerde kontrasepsiyon yöntemleri.. 19 Yavru köpeklerde ovariohisterektomi operasyonu için önerilen anestezi protokolleri Yavru kedilerde ovariohisterektomi operasyonu için önerilen anestezi protokolleri. 37 Anestezi ve operasyonlara ait istatistiksel parametreler 72 Operasyonlar sırasında ortalama kalp atım sayıları Operasyonlar sırasında ortalama solunum sayıları 73 Grupların vulva uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri 74 Grupların sağ ulna uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri 76 Grupların sol ulna uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri. 77 Grupların sağ radius uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri. 78 Grupların sol radius uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri. 79 Grupların kalsiyum değerlerine ait ortalamalar (mg/dl) ve önem kontrolleri Grupların fosfor değerlerine ait ortalamalar (mg/dl) ve önem kontrolleri Grupların progesteron değerlerine ait ortalamalar (ng/dl) ve önem kontrolleri

7 Şekil 1. Şekil 2. Şekil 3. Şekil 4. Şekil 5. Şekil 6. Şekil 7. Şekil 8. Şekil 9. Şekil 10. Şekil 11. Şekil 12. Şekil 13. Şekil 14. Şekil 15. ŞEKİL LİSTESİ On haftalık yavru köpekte iç üreme organları... 5 Köpeklerde seksüel siklusun endokrinolojik düzeni. 14 Köpeklerde büyüme plakları.. 48 İsoflurane ile maske indüksiyonu.. 67 Entübasyon ile İsoflurane anestezisi.. 67 Operasyon masasına ventro-dorsal pozisyonda yatırılma. 67 Serviyet bezleri ile operasyon alanının sınırlandırılması.. 67 Göbek deliğinin 2-3 cm gerisinden 3-4 cm lik deri ensizyonu 67 Derialtı bağ dokusu, eksternal oblik abdominal, internal oblik abdominal ve transversus kaslar ile peritonun eğri uçlu hemostatik pensle küt olarak delinmesi 67 Linea alba ensizyonunun cranial ve caudale doğru genişletilmesi 68 Reprodüktif organların aranması.. 68 Dışarıya alınmış reprodüktif organlar.. 68 Lig. suspansorium ovarii nin ligatürü ve ovarium un alınması 68 Lig. latum uteri nin diseksiyonu 68 Diğer taraftaki ovarium un alınması

8 Şekil 16. Şekil 17. Şekil 18. Şekil 19. Şekil 20. Şekil 21. Şekil 22. Şekil 23. Şekil 24. Şekil 25. Şekil 26. Şekil 27. Şekil 28. Şekil 29. Şekil 30. Diğer taraftaki Lig. latum uteri nin diseksiyonu 69 Corpus uteri ile cervix uteri nin birleşme yerine a. ve v. uterina ları da içine alacak şekilde ligatür 69 konulması Corpus uteri nin diseksiyonu. 69 Periton ve karın kaslarının 69 kapatılması.. Derinin 69 kapatılması Operasyon sonrası uzaklaştırılmış reprodüktif organlar (İki ovarium, cornu uteri ler ve corpus uteri) ile operasyon alanı. 69 Ovarium un lig. ovarii proprium unun üzerine ligatür konulması ve ovarium un karın boşluğunda bırakılması. 70 Operasyon sonrası uzaklaştırılmış reproduktif organlar (Tek ovarium, cornu uteri ler ve corpus uteri) 70 Operasyondan 4 ay sonra ovariektomi operasyonu ile alınmış ovarium 70 Vulvanın dorso-ventral uzunluğunun ölçülmesi Sağ antebrachium un medio-lateral radyografisi Sol antebrachium un medio-lateral radyografisi Grupların vücut ağırlıklarının karşılaştırılması.. 73 Gruplara ait ortalama vulva uzunluklarının karşılaştırılması 75 Gruplara ait ortalama sağ ulna uzunluklarının karşılaştırılması 76 8

9 Şekil 31. Şekil 32. Şekil 33. Şekil 34. Şekil 35. Şekil 36. Şekil 37. Şekil 38. Gruplara ait sol ulna uzunluklarının karşılaştırılması 77 Gruplara ait ortalama sağ radius uzunluklarının karşılaştırılması. 78 Gruplara ait ortalama sol radius uzunluklarının karşılaştırılması.. 79 Gruplara ait ortalama kalsiyum değerlerinin karşılaştırılması Gruplara ait fosfor değerlerinin karşılaştırılması Gruplara ait ortalama progesteron değerlerinin karşılaştırılması.. 82 Çalışma sonunda 3 gruba ait hayvanların radius ve ulna kemiklerinin radyografik görüntüleri.. 83 Çalışma sonunda 3 gruba ait hayvanların vulvalarının görünümü 84 9

10 TEŞEKKÜR Doktora eğitimim boyunca beni her zaman destekleyen, Doğum ve Jinekoloji Anabilim Dalı Başkanı Prof.Dr.Adem ŞENÜNVER e, hormon analizlerinde bana büyük destek veren Prof.Dr.Huriye HOROZ KAYA ya, tezimin tamamlanmasını göremeden aramızdan ayrılan, hayattayken doktora jürimde yer alarak, beni yönlendiren Doç.Dr.Cengiz S. KONUK a, bilimsel eleştiri ve yorumlarını benimle paylaşan Prof.Dr.Hüseyin YILMAZ a, istatistiksel analizlerdeki titiz ve özverili yardımları ve sabrı için Dr.Bülent EKİZ e, tezde yer alan bazı bölümlere yaptıkları katkılar için Prof.Dr.Serhat ÖZSOY a, Doç.Dr.Vedat ONAR a, Doç.Dr.Murat ARSLAN a, çalışmanın materyal bölümünü sağlamama yardımcı olan veteriner hekimler, Emin UZUNER e, Nuray ÇEVİK e ve Hande İNAN a, uygulamalar sırasındaki yardımları nedeniyle sağlık teknisyenleri Ömer HACIHASANOĞLU na, Hikmet BAYTAR a ve Fahrettin MUTLU ya, yazım aşamasındaki yardımları dolayısıyla Nursel YILMAZ ile Ceyda AŞAR a ve destekleri için Anabilim Dalı mdaki bütün öğretim görevlisi ve arkadaşlarıma içtenlikle teşekkür ederim. Doktora çalışmamı, kendi doktora çalışması gibi benimseyerek, çalışmanın ilk gününden son gününe kadar büyük bir özveri ve disiplinle bana yardımcı olan, en umutsuz zamanlarımda bana umut aşılayan mesai arkadaşım ve meslektaşım Araştırma Görevlisi Fatma Tuğba Seval TOYDEMİR e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Doktora eğitimim sırasında öz babam kadar yakın hissettiğim, beni her konuda sabırla dinleyen ve destekleyen, çalışmam sırasında karşılaştığım sorunlara çözümler üreten, gerek mesleki gerekse hayata dair bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşan, bıkmadan, usanmadan ve ümitsizliğe kapılmadan beni adam etmeye çalışan, Doç.Dr.Hayri EKİCİ ye teşekkürü bir borç bilirim. Beni dünyaya getiren ve tüm hayatım boyunca beni her konuda destekleyen, varlıklarından güç aldığım örnek insanlar, Hale ve Rüna SONTAŞ a şükranlarımı sunarım. Bu çalışma İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonunca desteklenmiştir. Proje No: T-211/

11 1. GİRİŞ ve AMAÇ Sokak hayvanları veya istenmeyen kedi ve köpekler, tüm dünyada hem sağlık sorunlarına hem de ekonomik sorunlara neden olmaktadırlar. Teorik olarak, bir dişi köpeğin senede iki defa yavruladığı ve her bir batında ortalama altı-on adet yavru yaptığı varsayılırsa, 6 sene içinde, köpek dünyaya gelebilmektedir (1). Aynı şekilde senede sekiz yavru yapan bir kediden, %50 cinsiyet oranı ve hiç yavru ölümü olmadan, 7 sene içinde adet kedi meydana gelebilmektedir (2). Rakamlardan da görülebileceği gibi, üremelerine izin verildiği taktirde, sokak hayvanı nüfusu çok kısa bir sürede, inanılmaz boyutlara ulaşabilmektedir. İnsanlarda ölüme neden olan ve özellikle sahipsiz, sokak hayvanlarından bulaşan en önemli halk sağlığı sorunu, kuduz hastalığıdır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre, senede yaklaşık 10 milyon insanın kuduz şüpheli ısırıktan dolayı tedavi altına alındığı ve insanın kuduzdan öldüğü tahmin edilmektedir yılında WHO tarafından yayınlanan bir raporda (3), 7 si Türkiye de olmak üzere, dünyada 1325 kişinin köpek ve 17 kişinin de kedi ısırığı sonucunda kuduzdan hayatını kaybettiği, ayrıca 7578 köpeğin ve 1157 kedinin kuduza yakalandığı bildirilmiştir. Ülkemizde ise, Sağlık Bakanlığı verilerine (4) göre, seneleri arasında, insanlarda, şüpheli ısırık vakası ve 530 adet kuduza bağlı ölüm bildirilmiştir. İki bin üç yılının Ocak Haziran ayları arasında ise, İstanbul da vaka olmak üzere, tüm Türkiye de kuduz şüpheli ısırık bildirilmiş fakat ölüm bildirilmemiştir (5). Bu hayvanların, kamuya açık yerlere, caddelere, sokaklara ve parklara idrar ve dışkı yapmaları sonucunda, sinekler için üreme alanları meydana gelmekte, su ve besin kaynakları çeşitli zoonotik patojenler (toksoplazma, salmonella, giardia gibi) ile kontamine olmaktadır. Yine bu hayvanların çöp kutularını devirmeleri sonucunda, hastalık taşıyan sıçan ve fare gibi kemirgenler için besin kaynakları yaratılmaktadır. Kemirgenlerden bulaşan veba hastalığı, günümüzde dünyanın çeşitli ülkelerinde halen mevcuttur (6). 11

12 Sahipsiz sokak hayvanları, sağlık sorunu yaratmaları haricinde, ekonomik kayıplara da sebep olmaktadırlar. Sokak hayvanlarının, barınaklarda bakımı, beslenmesi, aşılanması ve tedavisi ile buralarda çalışan personel için ayrılan bütçe oldukça ciddi boyutlardadır. Sadece İstanbul da yerel yönetimlere ait binlerce sokak köpek ve kedisinin barındığı 41 adet barınak bulunmaktadır (7). Ayrıca her sene sokak hayvanları tarafından ısırılan insanların tedavisine yüksek ücretler harcanmaktadır. Örneğin Kuzey Amerika da her sene başıboş gezen hayvanlar tarafından 1-3 milyon insanın ısırıldığı ve bunların tedavisine milyon dolar harcandığı belirtilmiştir (6). Ülkemizde ise ısırılan insanların tedavisine yapılan masrafların yıllık miktarı ile ilgili bilgiler mevcut değildir. Sokak hayvanları ile mücadelede birçok yöntem kullanılmaktadır. Ülkeler arasındaki mevcut sosyal, kültürel, ekonomik ve etik farklılıklar nedeniyle, kullanılan yöntemler arasında büyük farklılıklar bulunmaktadır. Ülkemizde de uygulanan; uygulanması ve uygulama biçimi tüm dünyada etik açıdan hala tartışılan, ötenazi bu yöntemlerden biridir. Sadece Kuzey Amerika da her sene 17 milyon sağlıklı köpek ve kedi, tıbbi nedenlerden ziyade sadece sokak hayvanı nüfusu ile mücadele için ötenazi edilmektedir (6). American Humane Association ın 1992 yılında, hayvan barınakları ile ilgili hazırlamış olduğu raporunda, 1990 yılında hayvan barınaklarında, milyon köpeğin ve milyon kedinin, 1997 yılına ait raporunda ise kabaca barınaklara kabul edilen hayvanların %64 ünün (yaklaşık 2,7 milyon hayvan) ötenazi edildiği bildirilmiştir (2, 8). Ülkemizde ve Avrupa da ötenazi edilen hayvan sayısı ile ilgili kaynak taraması yapılmış ancak bu verilere ulaşılamamıştır. Günümüzde, sokak hayvanı nüfusu ile mücadelede en etkili yöntem cerrahi sterilizasyondur. Bu yöntemin en önemli avantajı, geriye dönüşümsüz olarak üremenin ortadan kaldırılmasıdır. Kuzey Amerika ve Avrupa nın çoğu ülkesinde cerrahi sterilizasyon yasal bir uygulamayken, Norveç gibi İskandinavya ülkelerinde Hayvan Hakları Yasası gereği, tıbbi nedenler haricindeki kısırlaştırma operasyonu tamamen yasaktır (9). 12

13 Ülkemizde ise kısırlaştırma ameliyatı yasal bir uygulama olup, tarihinde kabul edilerek tarihinde Resmi Gazete de yayınlanmış olan Hayvan Hakları Kanunu nda kontrolsüz üremenin önlenmesi için kısırlaştırma ameliyatının yapılabileceği açıkça belirtilmiştir (10). Prepubertal ovariohisterektomi operasyonu veya erken yaşta kısırlaştırma, aşırı sokak hayvanı nüfusu ile mücadelede kullanılan, cinsel olgunluğa erişmemiş (6-14 haftalık), dişi yavru kedi ve köpeklerin operatif yolla sterilizasyonunu ifade etmektedir (11). Bu operasyon tekniği, 1980 lerin ortalarından beri Kuzey Amerika da uygulanmaktadır. Bir araştırmaya göre, kısırlaştırma sözleşmesi imzalayarak barınaklardan hayvan edinen bireylerin, %10-50 sinin sözleşmeyi ihlal ettiği belirtilmiştir (12). Scarlett ve ark. nın (13) 12 barınakta, 554 köpek ve 488 kedi ile yapmış olduğu çalışmada, kısırlaştırma sözleşmesi ile alınan fakat bir süre sonra çeşitli nedenlere bağlı olarak barınaklara geri getirilen dişi köpeklerin %58 inin ve dişi kedilerin %45.8 inin kısırlaştırılmadığı saptanmıştır. Diğer bir çalışmada (14), kedisi veya köpeği bulunan 500 ev sahibinden, %73-87 si hayvanının kısırlaştırıldığını ancak yaklaşık %20 si, kısırlaştırılmadan evvel hayvanının yavruladığını belirtmiştir. Bu veriler ışığında, barınaklardan sahiplenilen kedi ve köpeklerin, üremelerinin kesin olarak engellenmesi için, erken yaşta kısırlaştırılmalarına karar verilmiş ve bu öneri American Veterinary Medical Association (AVMA), American Humane Association (AHA), American Animal Hospital Association (AAHA) gibi bir çok organizasyon tarafından yayınlanmış bildirilerle ve raporlarla açıkça desteklenmiştir (15, 16). Özellikle Kuzey Amerika da barınaklarda çalışan veya onlara destek veren veteriner hekimler tarafından çok büyük ilgi ve kabul gören bu yöntem, aynı ilgiyi serbest klinisyen veteriner hekimlerden görememiştir. İki aylıkken uygulanan kısırlaştırma ameliyatının, hayvan üzerinde daha az stres oluşturması, ameliyat süresinin daha kısa olması, ameliyat için operatörün daha az enerji harcaması, ameliyat sonrası toparlanma döneminin daha rahat olması, ameliyat masraflarının daha az olması gibi pek çok avantajı bulunmaktadır (15). 13

14 Ancak anestezi, operatif ve postoperatif komplikasyonlar, postoperatif davranış anormallikleri, kas-iskelet sistemi bozuklukları, idrar tutamama ve obesite ile ilgili endişeler, bu tekniğin yaygınlaşmasını engellemiştir (6, 11, 12, 15). Bu çalışmada, prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun, kemik büyümesi, kemik metabolizması, davranış gelişimi, vücut ağırlığı, sekunder seks karakterleri ve gonadal hormon düzeyleri üzerine olan etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 14

15 2. GENEL BİLGİLER 2.1. KÖPEKLERDE GENİTAL SİSTEMİN ANATOMİSİ Prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun başarılı bir şekilde yapılabilmesi için, öncelikle operasyonu yapılacak alanın anatomisinin iyi bilinmesi gerekmektedir. Dişi üreme organları, iç üreme organları ve dış üreme organları olarak iki grupta incelenir (17). İç genital sistem organları, ovarium, tuba uterina (oviduct), uterus, vagina ve vestibulae vagina dan oluşur (Şekil 1). Dış genital sistem organları pudendum femininum (vulva) ve clitoris i içermektedir (17,18) İç Üreme Organları Şekil 1. On haftalık yavru köpekte iç üreme organları 15

16 Ligamentum Latum Uteri Ovarium lar, oviduct lar ve uterus, abdominal boşluğun dorsolateral duvarlarına ve pelvik boşluğun lateral duvarlarına, ligamentum latum uteri olarak adlandırılan, biri sağda diğeri solda yer alan, peritonun bir çift katı ile bağlanmışlardır. Her bir ligament, bir ovarium, tuba uterina ve cornu uteri içerir. Dorsal de, m.psoas major ve minor ile m.transversus abdominis kaslarının kavşağının ilerisine veya yanına bağlanırken. cranial de ligamentum suspansorium ovarii vasıtasıyla, son costa nın orta ve distal kısımlarına bağlanmıştır (18). Ligamentum latum uteri, düz kas kapsar ve önemli miktarda yağ depolamaya yatkındır (19). Ligament, morfolojik olarak üç bölgeye ayrılır: mesovarium, mesosalpinx ve mesometrium. Mesovarium, ovarium u abdominal duvarın dorsolateral bölgesine bağlayan, ligamentum latum uteri nin bir parçası olup uterus ve ovarium damarlarını içerir (18). Periton un diğer dublikatörü olan mesosalpinx, ligamentum latum uteri nin tuba uterina yı destekleyen bölümü olup, mesovarium un dorsal peritoneal tabakasından laterale doğru uzanır ve ovarium u küçük bir peritoneal boşluk olan bursa ovarica içine koyar (18, 19). Bursa ovarica nın boyutu, yaşa ve hayvanın boyutuna göre farklı olmaktadır (18). Medial yüzü üzerinde bulunan küçük dar bir açıklık ile peritoneal boşluğa açılır ve bu açıklığın içinde, ovulasyon zamanında, açıklığı tıkayarak, yumurtaların peritoneal boşluğa kaçmasına engel olan çok sayıda fimbriae bulunmaktadır (18, 19). Bu açıklığa yakın, ligamentum ovarii proprium ve ligamentum suspansorium ovarii yer alır (18). Mesometrium, ligamentum latum uteri nin cornu uteri ler ile corpus uteri yi destekleyen kısmıdır. Cranial ve caudal uterus arter ve venaları, mesometrium un peritoneal tabakaları arasında devam ederler (19). 16

17 Ovarium Dişi üreme sisteminin çekirdeğini teşkil eden ovarium lar (gonadlar), endokrin (östrojen, progesteron) ve ekzokrin (yumurta hücresi) faaliyet gösteren, karın boşluğunda, böbreklerin gerisinde, bel bölgesinde peritondan gelen bağlarla (ligamentum suspansorium ovarii, mesovarium) asılı, biri sağ tarafta, diğeri sol tarafta bulunan bir çift oval organdır (17, 20). Dişinin hayatı boyunca yumurtlayacağı bütün oositleri veya yumurtaları içerir. Puberta öncesi, yumuşak bir görünüme sahipken, multipar dişi köpeklerde ise, yüzeyi pürüzlü ve nodüler olmaktadır (18). Erişkin bir köpekte, tipik olarak, abdominal duvar ile sol kolon arasında yer alan sol ovarium, 13. costa nın ortasından 12 cm ve sol böbreğin 1-3 cm gerisinde bulunur. Sağ ovarium ise, sağ taraftaki son costa nın yaklaşık olarak 10 cm gerisinde yer alır. Çok sayıda gebelik geçirmiş hayvanlarda, hem sağ hem de sol ovarium lar geriye ve ventrale doğru yer değiştirirler (18). Yumurtalıklar, dıştan peritonun iç (visseral) yaprağından (mezotelden) gelen, bağdoku karakterinde bir zar (tunica albuginea) ile sarılmış olup, dışta bir kabuk kısmı (zona paranchimatosa, substantia corticalis, cortex) içte de özü (zona vasculosa, substantia medullaris, medulla) bulunmaktadır (17, 18, 20). Yumurtalığın ortasında yer alan, öz veya medulla (zona vasculosa), kan damarlarını, sinirleri, lenf damarlarını, düz kas liflerini ve bağ doku liflerini kapsarken, cortex, gelişmesinin değişik devrelerinde (primer=ilkel, sekunder, tersiyer, olgun=graaf) bulunan folikülleri, corpus luteum ları, corpus albicans ları ve atretik folikülleri içerir (18, 20). Ovarium, mesovarium a ilave olarak, ligamentum suspansorium ovarii ve ligamentum ovarii proprium adlı iki tane daha ligamentöz bağa sahiptir (18). Geriye doğru ligamentum ovarii proprium olarak devam eden ligamentum suspansorium ovarii, her bir ovarium un cranial kutbu ile son costa nın hemen gerisindeki bölgede, dorsal vücut duvarı arasında yer alan, ovarium a ait damar ve sinirleri kapsayan bir yapıdır (17, 18, 19). 17

18 Ligamentum ovarii proprium, ovarium un extremitas uterina sı ile cornu uteri arasında uzanır (17, 19). Her iki ligament, düz kas ipliklerinin karıştığı, bağ dokudan oluşmaktadır (18, 19). Ovarium u besleyen atardamar, ligamentum suspansorium ovarii içinde seyreden a.ovarica dır (17). Yaklaşık, renal arterlerden iliac arterlere doğru üçte biri ile yarısı mesafeden, aortadan (aorta abdominalis) doğar (17, 18). Caudal de, a.vaginalis in bir dalı olan a.uterina ile anastomoz yapar. Arterler, medulla ovarii nin ve cortex ovarii nin parankimini beslediği gibi, folliküllerin tecasını da beslerler (18). Ayrıca, a.ovarica, renal kapsüle, tuba uterina ya ve cornu uteri lerin cranial bölümüne dallar gönderir (19). Ligamentum suspensorium ovarii içinde a.ovarica ile birlikte seyreden toplardamarları, zona paranchymatosa dan zona vasculosa ya doğru tüm ağı drene ederler ve bu ağdan v.ovarica oluşur (17). Arterlerde olduğu gibi, v.ovarica ve v.uterina, ligamentum latum uteri nin peritoneal katmanları arasında anastomoz yaparlar. Sağ v.ovarica, v.cava caudalis e, sol v.ovarica, v.renalis sinister e dökülür (17, 18, 19). Lenf damarları, lumbar lenf yumrularına akmaktadır. Ovarium lara sinirler, sinir liflerini sempatik gövdenin, 4., 5. ve 6. lumbar ganglia sından alan, plexus renalis ve plexus aorticus yoluyla ulaşmaktadır (18) Tuba Uterina Oviduct, salpinx, fallopi kanalı, tuba uterinae gibi adlarla anılan yumurta kanalları, Müller kanallarının ön kısmı tarafından şekillendirilir ve ovarium larla cornu uteri ler arasında yer alır (20). Her bir yumurta kanalı, mesosalpinx in peritoneal katmanları arasında yer alır ve peritoneal boşluk ile uterus boşluğunu birbirine bağlar (18). 18

19 Yumurta hücresi veya döllenmiş yumurtanın uterus a nakledilmesini sağlayan, ince duvarlı ve küçük çaplı bir çift borudur (20). Döllenmenin gerçekleştiği yer olması bakımından da önemli bir organdır (17). Tuba uterina nın iki ucu vardır. Bir ucu ovarium a, bir ucu da uterus a dönüktür. Ovarium un extremitas tuberia sına dönük ucu, huni tarzında, belirgin bir genişleme gösterdiği için infundibulum tubae uterinae adını alır (17) ve hareketli olan uçları fimbria tubae olarak adlandırılır (20). Ovumun ve spermin birleşmesi olan fertilizasyon, normal olarak infundibulum da veya ona yakın bir yerde meydana gelir (18). İnfundibulum un tam ortasında, periton boşluğuna açılan, ostium abdominale tubae uterinae adı verilen bir delik bulunur. Tuba uterina nın infundibulum dan sonraki kısmına ampulla tubae uterinae, ampulla tubae uterinae ile belirgin bir sınır göstermeden devam eden kesimine isthmus tubae uterinae denir. Tuba uterina nın uterus a açıldığı kesimine pars uterina adı verilmektedir (17). Yumurta kanalının, cornu uteri ye açıldığı deliğe, ostium uterinum tubae adı verilmektedir ve tubouterin kavşak yeri olup, spermin kanaldan yukarı doğru veya blastositin kanaldan aşağı doğru geçişi için önemli bir fizyolojik düzenleyici sfinkterdir. Oositler, zigotlar ve blastositler, uterus a doğru yumurta kanalı boyunca, siliaların faaliyetinden ziyade, peristaltik hareketlerle aşağı doğru hareket ederler (18). Yumurta kanalı, uterus ve ovarium arterleri (a.uterina ve a.ovarica) ile beslenmektedir. İki damar cornu uteri nin cranial koluna yakın anastomoz yaparlar. Venalar, arterlere eşlik ederler (17, 18). Lenf damarları, lumbar lenf yumrularına doğru ovarium lenf kanallarını takip ederler. Yumurta kanallarına sinirler, otonomik sinir sisteminin torakolumbar bölümünden gelir ve aortik ve renal plexus dan geçerek ilerler. Ayrıca pelvik plexus tan (parasempatetik) gelen lifler de, yumurta kanalını innerve ederler (18). Sinirleri plexus ovaricus ve plexus uterovaginalis ten gelir (17). 19

20 Uterus Uterus, oositin fertilizasyonu için spermin yumurta kanalına iletilmesine yardımcı olan, embriyonun yerleştiği, korunduğu ve yeterince gelişen yavrunun, doğum zamanında kendi kasılmaları ile dışarı çıkmasını sağlayan içi boş kassel ve bezsel bir organdır (17, 18, 20). Ligamentum latum uteri (mesometrium) adı verilen peritondan gelen, iki büyük bağla sublumbal bölgeye asılı olan uterus, Y şeklinde bir organ olup, önde tuba uterina ile geride vagina ile iştiraktedir (17, 18, 20). Boyutu; yaşa, önceki gebeliklere, östrüs siklusunun safhasına ve hayvanın gebe olup olmamasına bağlı olarak farklılık göstermektedir (18). Uterus, önden arkaya doğru sıralanmış üç parçaya ayrılır. Bunlar; cornu uteri, corpus uteri ve cervix uteri dir. Cornu uteri, biri sağ diğeri sol olmak üzere iki tane olup (17) her bir cornu uteri nin cranial ucu, ligamentum ovarii proprium ile ovarium a bağlanır (18). Ligamentum latum uteri ile lumbal bölgeye bağlanan cornu uteri ler genellikle eşit boyuttadırlar (17, 18). Uterus un ortasında yer alan parçası corpus uteri dir (17). Genellikle büyük bölümü abdominal boşlukta yer alır (18). Corpus uteri nin kenarlarının özellikle arka kesimleri ligamentum latum uteri nin bağlandığı yerlerdir (17). Uterus un, iki yüzünden biri olan facies dorsalis, rectum ve diğer barsak bölümleri ile, diğer yüzü olan facies ventralis ise idrar kesesi ve jejenum kıvrımları ile temas halindedir. Uterus un vagina ile birleşen kesimine cervix uteri adı verilmektedir (17). Corpus uteri ile vagina arasındaki genital yolun duvarının kalınlaşmasından meydana gelmiş, kıvrımlı, kassel ve ortasında ince kanalı olan bir organdır (17, 20). Cervix uteri nin vagina ya doğru olan çıkıntısına portio vaginalis adı verilir. Portio vaginalis in ortasında yer alan ve cervix uteri ile vagina arasındaki iştiraki sağlayan deliğe ostium uteri externum denir. Cervix uteri nin corpus uteri nin boşluğu ile iştirakini sağlayan delik ise ostium uteri internum dur (17). Cervix uteri diyagonal pozisyona sahip olduğundan, ostium uteri internum, yaklaşık olarak doğrudan dorsale bakarken, ostium uteri externum vaginal zemine doğru çevrilmiştir (18). 20

21 Ostium uteri internum ve ostium uteri externum arasında yer alan ve gebelik sırasında müköz bir tıpa ile kapalı olan kanala canalis cervicis uteri denir (17, 18). Bu kanal çok kısa olduğundan (18) adı geçen iki delik adeta birbiriyle birleşmiş gibidir (17). Uterus, a.ovarica ve a.uterina vasıtasıyla beslenmektedir. (18). A.pudenda interna nın dalı olan a.vaginalis ten ayrılır (17, 19). A.uterina, cervix uteri, corpus uteri ve cornu uteri yi beslerken, a.ovarica, cornu uteri lerin cranial bölgelerini beslemektedir (19). A.uterina, a.ovarica nın ve a.vaginalis in dalları ile ağızlaşır ve cervix seviyesinden mesometrium a girer (17, 18). Ligamentum latum uteri ye girerken, corpus uteri ye nispeten yakın yer alır. Uterus arteri, uterus duvarında ve mesometrium da kollara ayrılır. Bu kollar, cornu uteri lerin her iki yanını beslerler (18). Toplardamarı olan v.uterina, atardamarına eşlik eder (17). Sağ v.ovarica, sağ ovarium hizasından caudal vena cava ya boşalırken, sol v.ovarica, sol renal venaya girer (18). Uterus tan lenf damarları, hipogastrik ve lumbar lenf yumrularına geçer (18, 19). Uterus, pelvik plexus yoluyla, sempatetik ve parasempatetik innervasyon alır (18). Sempatetikler, sağ ve sol hipogastrik sinirler olarak, parasempatetikler, pelvik sinirler aracılığıyla, pelvik plexus a ulaşırlar (18, 19) Vaginae Uterus ile pudendum femininum (vulva) arasında, tamamiyle pelvis boşluğunda yer alan kassel ve zarsel bir organdır. Üst tarafında rectum ve canalis analis, altta vesica urineria ve urethra, yanlarda da pelvis duvarı ile ilişkili olan vagina, çiftleşme organı olup doğum sırasında genişleyerek yavrunun çıkmasına müsaade eder (17, 20). Gebelik ve doğum sırasında, hem uzunluğu hem de çapı belirgin olarak artmaktadır. Cervix in oblik pozisyonundan dolayı, dorsal vagina duvarının boyu, ventral duvardan daha kısadır (18). Vagina nın ön ucu cervix uteri ye dayanır. Portio vaginalis in etrafında genel olarak derin, anuler şekilde bir çıkmaz oluşur, buna fornix vaginae adı verilir (17). 21

22 Vagina urethral deliğin hemen önünde son bulur ve vestibulum vaginae den, çaprazlama bir mukozal sırt ile ayrılır. Dişi köpekte, her ne kadar, vaginovestibular birleşme yerinde bazen izi bulunabilirse de, bu noktada, kesin bir hymen zarı mevcut değildir (18). Vagina nın atardamarı, vagina haricinde urethra yı ve vestibulum vaginae yı da besleyen, a.pudenda interna nın bir dalı olan a.vaginalis tir (17, 18). Toplardamarı, atardamara eşlik eden v.vaginalis tir (17). Lenf damarları lnn. iliaci interni ye dökülür (17, 18). Vagina, pelvik plexus tan çıkan sempatetik ve parasempatetik sinirlerle innerve olmaktadır (18). Somatik innervasyon, n.pudendalis ile sağlanmaktadır (19) Vestibulum Vaginae Vagina yı dış genital açıklığa bağlayan boşluk olan vestibulum vaginae, elastik duvarlı ve genişleyebilen bir yapı olup, vagina ile rima pudendi (vulva) arasında yer alır (17, 18). Boşluğun boyutu, hayvanın boyutuna ve gebe olup olmamasına göre değişmektedir (18). Üstte rectum ve canalis analis e, altta pelvis boşluğu tabanına komşudur. Tabanında urethra nın açıldığı delik olan ostium urethrae externum bulunur. Vestibulum vaginae nın mukozası glandulae vestibulares adı verilen bezleri kapsar (17). Vestibulum vaginae ile pudendum femininum arasında, bulbus vestibuli adı verilen erkeğin corpus spongiosum penis inin karşılığı olan erektil bir yapı bulunmaktadır (17, 19). Musculus constrictor vestibuli, çizgili kas olup, nispeten cranial de bulunur ve urethra, vestibula ve vagina nın caudal bölümünü sarar. Vaskularizasyon ve innervasyonu, vagina nın vaskularizasyonu ve innervasyonu ile aynıdır (19). 22

23 Dış Üreme Organları Dişi köpeğin dış üreme organları, Nomina Anatomica Veterinaria da belirtildiği gibi pudendum femininum (vulva), clitoris ve urethra feminina dır (18). Ancak bazı araştırmacılar (21), urethra feminina yı idrar yolları başlığı altında incelerler Vulva Pudendum femininum (vulva), dişi genital sisteminin en dış kısmı olup anüs ün hemen altında yeralır. (17, 20). Deri kıvrımından oluşmuş iki dudaktır. Dudaklardan her birine labium pudendi (vulvae), iki dudak arasındaki yarığa da rima pudendi denir (17). Dudaklar yumuşak ve elastik olup, fibröz ve elastik bağ dokudan, düz kas liflerinden ve bolca yağdan meydana gelmiştir (18) Clitoris Erkeğin penisi ile aynı yapı ve köke sahip olan clitoris, bir çift kökten (crura clitoridis), bir gövdeden (corpus clitoridis) ve bir baş kısmından (glans clitoridis) oluşmaktadır. Kökler ve gövde, erkeğin corpora cavernosum u ile baş kısmı erkeğin penis başı ile aynı yapı ve köke sahiptir (18). Clitoris in gövdesi hem yağ hem de erektil dokuya sahiptir (17, 18). Normalde köpek clitoris i kemik içermez, ancak bir os clitoridis bulunabilir (18). Dış üreme organları, a.vaginalis ile a.pudenda interna ve a.pudenda externa ile beslenmektedir (18, 21). A.pudenda externa, dudaklara kollar vermektedir (18). A.vaginalis vulvayı beslerken, a.pudenda interna, bulbus vestibuli yi beslemektedir (18, 21). Toplardamarı, atardamarına eşlik eder. Lenf damarları, superficial inguinal lenf yumrularına akar. Otonomik innervasyon hipogastrik ve pelvik sinirler vasıtasıyla olmaktadır (18). 23

24 2.2. PUBERTA ve GONADAL HORMONLAR Puberta Evcil hayvanlarda ovarium un siklik faaliyetleri, ancak türe ait belirli bir yaşa erişince başlar ve değişik sürelerde düzene girer. Bu cinsel olgunluğa erişmeye ergenlik veya pubertas ismi verilir (22). Kısaca, pubertas, dişilerde ovulasyon, erkeklerde olgun spermatozoit lerin meydana geldiği dönemdir (23, 24). Dişilerde puberta, ilk östrüsün görülmesi ile karakterize olup hipotalamus, hipofiz ve ovarium tarafından salgılanan hormonlar tarafından kontrol edilir (22). Erken postnatal dönemde, hipotalamus, testosteron ve/veya östrojenin negatif geri tepkisine duyarlıdır. Hayvan olgunlaştıkça, hipotalamik duyarlılık azalır ve gonadotropin salınım hormonunun (GnRH) salgılanmasına izin verilir. GnRH, sıra ile gonadal gelişmeyi uyaran, luteinize edici hormonun (LH) ve follikül stimulan hormonun (FSH) düzenli aralıklarla (nabızsal) salınımını uyarır (Şekil 2). Gonadal hormon üretimi arttıkça, ikincil seksüel karakterler gelişir ve gametogenesis işlemi tamamlanır (11). Şekil 2. Köpeklerde seksüel siklusun endokrinolojik düzeni (25). 24

25 Prepubertal, pubertal ve postpubertal dönemlerde meydana gelen hormonal değişimler, 13 adet Fox terrrier ırkı erkek köpekle yapılmış çalışma ile belgelenmiştir (11). Çalışmada infantil dönemde (0 12 hafta) LH ve testosteron seviyelerinin, düşük olduğu pubertal dönemde (13 36 hafta) ise LH seviyesinin artış göstererek, erişkin hayvanlardan da yüksek seviyelere ulaştığı tespit edilmiştir. Onyedi ile yirmiyedinci haftalar arasında testosteronun hafif bir artış gösterdiği, 27. haftadan itibaren erişkin köpek seviyesine ulaştığı görülmüştür. Pubertal dönemin sonunda (32 34 hafta) ejakulatta spermatazoonların bulunduğu, postpubertal dönemde ise (37 52 hafta) LH seviyesinin düştüğü ve plazma testosteron seviyesinin erişkin düzeye ulaştığı tespit edilmiştir. Dişi köpeklerde ise hayatın ilk senesinde meydana gelen hormonal değişimlerle ilgili kaynak taraması yapılmış ancak bulunamamıştır. Ayrıca Salmeri ve ark. (11) yavru dişi köpeklerdeki endokrinolojik değişimin belgelenmediğini bildirmişlerdir. Genel olarak dişi köpekler, erişkin boy ve vücut ağırlıklarının %70-80 ine eriştikten birkaç ay sonra 6 24 aylık yaşta ilk sikluslarını sergilerler (22, 26, 27, 28). Pubertaya erişmeleri ırk ve kalıtım, iklim ve ışık, yaş ve doğum mevsimi, beslenme, endokrin bozukluklar, sistemik hastalıklar gibi birçok faktörün etkisi altındadır (22, 29) Gonadal Hormonlar Gonadlardan (ovarium ve testislerden) salgılanan hormonlara gonadal hormonlar ya da seks hormonları adı verilmektedir (30). Yumurtalıklar bir yandan dişi eşey hücresini oluştururlarken, bir yandan da hormon üretirler. Buradan steroid yapıda ve steroid yapıda olmayan iki tür hormon salınmaktadır. Steroid yapıda olanlar, ovarium foliküllerinden salınan östrojenler ile corpus luteum dan salınan progesteron dur (29, 31). Gonadal hormonların, pubertaya erişmemiş hayvanlarda, reprodüktif faaliyetlere, iskelet sistemine, fiziksel ve davranış gelişimine etkisi bulunmaktadır (32). 25

26 Östrojen Östrojenler, dişilik seksüel hormonları olup; tabii ve sentetik olmak üzere ikiye ayrılırlar. Tabii kökenli en önemli östrojenler; östradiol 17β, östron ve östriol dür (29, 30). Östrojenler gebelik dönemi dışında başlıca yumurtalıklardaki foliküllerin teka interna ve granuloza hücrelerinden, ovulasyondan sonra corpus luteum dan salgılanırlar. Gebelik döneminde ise östrojen üretiminin asıl kaynağı plasenta dır. Az miktarda östrojen, adrenal korteksin zona retikularis inden de salınmaktadır. Ayrıca pek az da olsa başta yağdoku olmak üzere çeşitli dokulardan (karaciğer, böbrekler, akciğer, deri, beyin, çizgili kaslar vb.) böbreküstü bezinden ve yumurtalıklardan kana geçen androstenedion dan da östrojen üretilmektedir (24, 29, 31, 33, 34). Bu hormonların en önemli işlevi eşeysel ve üreme ile ilgili organlarda bulunan hücrelerin büyümesini ve çoğalmasını sağlamaktır (31). Genital kanalda oluşturdukları değişimler sonucu kızgınlık (östrüs) ve buna bağlı olarak kızgınlık davranışları meydana gelmektedir. Vaginal epitelyumun keratinizasyonu ve gelişimi, endometrium, uterus ve cervix in damarlaşması ve bu organların büyümesi, feromonların üretilmesi, sekunder seks karakterlerinin ve meme bezlerinin kanal sistemlerinin gelişimi östrojenlerin kontrolü altındadır. Progesteronlar tarafından bloke edilmedikleri taktirde, miyometrial aktiviteyi uyararak, östrüs ve doğum zamanında, uterus u oksitosin ve prostaglandinin etkilerine duyarlı kılarlar. Lökositlerin uterus lumenine göçünü arttırarak östrüs döneminde uterus taki bakterisid aktiviteyi arttırırlar (29, 33, 34, 35). Reprodüktif organlar haricinde, vücut yağlarının depolanması ve dağıtımı ile kemiklerin epifizlerinin kemikleşmesine de etki ederler (29, 34, 35). Östrojenler dolaşımla karaciğere gelerek yıkımlanırlar. Metabolize ve inaktive olduktan sonra idrar ve dışkı ile dışarı atılırlar (30). Östrojenlerin düşük miktarlarda üretilmesi halinde puberta gecikir, östrüs belirtilerinde yetersizlik oluşur, ovulasyon bozukluğu, uterus ta proliferasyon bozukluğu, metabolizma bozuklukları gerçekleşir ve genital kanal ve memenin atrofisi şekillenir (30). 26

27 Gestagenler Gestagen olarak isimlendirilen maddeler; endometrium da proliferasyon, sekresyon fazının indüklenmesi, plasentasyonun şekillenmesi ve gebeliğin devam ettirilmesi için gerekli hormondur (30). Progesteron en önemli gestagen olup, esas yapım yeri corpus luteum un lutein hücreleridir. Bunun yanında, plasenta nın sinsitium larından, sürrenal korteks ve testislerden de salgılanır (29, 30, 33, 35). Hipotalamus tan GnRH salınımını kısıtlayarak ön hipofizden FSH ve LH salınımını azaltır, dolayısıyla gonadotropinlerin salgılanmasını engelleyerek östrüsün, ovulasyonun ve östrüs siklusunun oluşumunu engeller. Bu etki dişilerde kızgınlığın geciktirilmesi ya da ertelenmesinin veya gebeliğin devam ettirilmesinin temelini oluşturur (29, 31, 33,). Progesteron, genellikle östrojenlerle birlikte etki gösterir. Östrojenle progesteron arasındaki bu sinerjik etki tek yönlüdür. Östrojenler, progesteron un etkisini arttırırken, progesteron östrojenin etkinliğini arttırmaz. Progesteron, östrojen tarafından hazırlanmış dokular üzerinde etkili olabilmektedir (31). Progesteron un başlıca hedef organları uterus, memeler ve beyindir. Başlıca işlevi, östrojenlerin uterus ta başlattığı değişimlerin sürekliliğini sağlamak ve uterus u döllenmiş yumurtanın (zigot) yerleşmesi ve beslenmesi için hazır duruma getirmektir. Ancak, progesteronun bu işlevini yerine getirebilmesi için östrojenler tarafından endometrium un proliferasyonunun sağlanması gereklidir. Endometrium üzerindeki bu etkilerine ilave olarak, progesteron, uterus düz kasını (myometrium) geliştirir, kendiliğinden oluşan ritmik kasılımların şiddetini ve sayısını azaltır ve uterus u gevşetir. Oksitosine karşı myometrium hücrelerini duyarsız kılar ve miyometrium içinde kasılım oluşumunu ve yayılmasını engeller. Gebelik sırasında uterus hareketlerini ve fötüs ün bağışıklık mekanizmaları ile reddedilmesini önleyerek, yavrunun uterus ta varlığını sürdürmesini sağlar. Hem luteal dönemde hem de gebelik süresince uterus un daha sakin ve uygun olmasını sağlar (29, 31, 33, 35). 27

28 Uterus un miyometriumu üzerindeki etkilerinin yanı sıra, endometrium un glanduler sisteminin gelişimini ve uterus sekresyonlarını da sağlamaktadır (29, 35). Progesteron daha önce östrojen tarafından hazırlanmış olan meme bezlerine etkir ve buradaki alveollerin tam olarak gelişmesini sağlar. Özellikle, gebelik sırasında meme bezlerinde alveol epitel hücrelerinin çoğalmasına neden olur ve gerçek anlamda süt salan bir alveol doku gelişir. Gebeliğin sonuna doğru bezin damarlanması iyice artar, alveollerin içi sütle dolar. Fakat progesteron alveollerin süt salmasını sağlayamaz (29, 31, 33, 35). Progestagenler, organizmada inaktive edildikten sonra, dışkı, idrar ve süt ile dışarı atılır (30) KÖPEKLERDE KONTRASEPSİYON YÖNTEMLERİ Kontrasepsiyon Üreme faaliyetlerinin devamlı veya geçici bir süre için kısıtlanmasına ya da durdurulmasına kontrasepsiyon adı verilmektedir (36). Östrüs sırasındaki hırçın davranışları, evi terk etmeleri, hizmet veren köpeklerin görevden kaçmaları, bir batında fazla sayıda yavru yapmaları, yavruların bakımsız ve başıboş kalmaları, şehirlerde ve kırsal alanlarda sayılarının dikkati çeker ölçüde artması ve çevreyi rahatsız etmeleri gibi sebeplerle, kedi ve köpeklerde kontrasepsiyon yöntemlerinden (Tablo 1) birine başvurulmaktadır (37). 28

29 Tablo 1. Dişi köpeklerde kontrasepsiyon yöntemleri FİZİKSEL YÖNTEMLER CERRAHİ YÖNTEMLER KİMYASAL YÖNTEMLER İntravaginal Gereç İntrauterin Gereç Ovariohisterektomi Ovariektomi Histerektomi Salpingektomi Ovarium un Autograftı Hormonal Yöntemler Steroid Hormonlar GnRH Agonistleri GnRH Antagonistleri Gonadotropin Enjeksiyonları Hormonal Olmayan Yöntemler İmmunokontrasepsiyon Dokuya Özgü Sitotoksinler Bu yöntemler temelde, gebeliğin oluşmasının engellenmesi ve oluşmuş gebeliğin sonlandırılması olarak iki ana başlık altında toplanmaktadır. Bazıları cerrahi yöntemlerde olduğu gibi üremeyi kalıcı olarak kontrol altına alırken, bazıları ise hormonların kullanımında olduğu gibi geriye dönüşümlü olarak fertiliteyi engellemektedir (38). Sosyal, kültürel, ekonomik ve etik ayrılıklara bağlı olarak, ülkeler arasında farklı kontrasepsiyon yöntemleri uygulanmaktadır. Kuzey Amerika da dişi köpeklerde üremenin denetlenmesinde kullanılan en yaygın yöntem cerrahi sterilizasyondur. Bu ülkede, reprodüktif faaliyetleri kontrol altına alan mevcut yasal ilaç miktarı da azdır. Norveç veya Danimarka gibi, İskandinavya ülkelerinde ise cerrahi sterilizasyon etik ve yasal açıdan kabul görmeyen bir yöntemdir ve bu ülkelerde, nüfus kontrolünde kullanılan esas teknik medikal kontrasepsiyondur. Avrupa da ise hem cerrahi hem de medikal kontrasepsiyon yöntemleri uygulanmaktadır. Burada medikal kontrasepsiyon amacıyla kullanılan ticari ilaç miktarı Kuzey Amerika dan fazla olduğu gibi, insan veya diğer türlerde kullanımı onaylanmış ilaçların, etiket dışı kullanımı da oldukça yaygındır (39). 29

30 Fiziksel Yöntemler Dişi hayvanları östrüs dönemlerinde kapalı tutmak, gebeliğin engellenmesinde kullanılan en ekonomik, en basit ve en etkili yöntemdir. Ancak hayvan sahipleri tarafından kabul gören ve kolay uygulanabilir bir yöntem değildir ve östrüs davranışlarının da önüne geçilememektedir (36, 38). Köpeklerde çiftleşmeyi engellemek için vaginal ve intrauterin gereçler geliştirilmiş fakat yerleştirme, retensiyon, perforasyon ve yangısal reaksiyonlar gibi problemler ile cervix in vaginal yolla geçilmesinin zor olmasından dolayı, bu yöntemler pratiğe aktarılamamıştır (39, 40). Horoz ve ark. (41) farklı ırktan 20 dişi köpek üzerinde yaptıkları çalışmada, kadınlarda yaygın olarak kullanılan bakır T-tip intrauterin gerecin (IUD), köpeklerde gebeliği engellediğini ancak kronik metritis ile pyometraya neden olduğunu bildirmişlerdir Kimyasal Yöntemler Hormonal Yöntemler Steroid Hormonlar Dişi köpeklerde, çeşitli steroid hormonlar seksüel siklusu baskılamaktadır. Bunlar doğal steroidler, progesteron ve testosteron ile bunlardan elde edilen pek çok sentetik türevleridir. Sentetik steroid hormonlar, progestinler, medroxyprogesterone acetate (MAP), clormadinone acetate, megestrol acetate (MA), delmadinone acetate, melengestrol acetate, proligestone (PRG), norethisterone acetate ve bir androjen olan mibolerone dur (2, 38, 40, 42). 30

31 Sayılan bütün bu steroidler, dişi köpeklerde seksüel siklusu baskılayabilme özelliğine sahiptir. Henüz tam olarak açıklanamasa da esas etki muhtemelen, östrüs sikluslarının baskılanmasıyla sonuçlanacak gonadotropik hormon salgılanmasının inhibe edilmesidir (2, 38, 40, 42). Ancak progestin uygulamalarının, kistik endometrial hiperplazi ve sonradan gelişebilecek uterus enfeksiyonlarını, memelerin gelişimini ve tedavi sonrası laktasyonu ilerletici etkisi olduğu bilinmektedir. Ayrıca yüksek dozlarda ve uzun etkili formüllerinin kullanılması, akromegaliye, insülin direncine, meme tümörlerinin gelişmesine, diabetes mellitus a, karaciğerde büyümeye, safra kesesi yangısına, obesite ve kilo almaya neden olmaktadır (2, 39, 40, 42). Yan etkilerinden dolayı, bu ilaçların kullanımına başlamadan evvel, ilacın farmakolojik yapısına, dozuna ve hayvanın seksüel siklusun hangi döneminde olduğuna dikkat edilmelidir (40). Bir androjen türevi olan mibolerone, köpeklerde östrüsün uzun süreli baskılanması amacıyla kullanılmaktadır. Yapılmış klinik çalışmalar, mibolerone un proöstrüs ve östrüsün engellenmesinde beş seneye kadar etkili olduğunu göstermiştir. Uygulamaya beklenen östrüstan en az 30 gün evvel başlanması gerektiği önemle belirtilmektir. Klitoris te büyüme, vaginal akıntı, ALT ve AST enzimlerinin seviyelerinde artış ve dişi fötüslerde erkekleşme gibi yan etkilere neden olduğu bildirilmiştir (2, 38, 40) GnRH Agonistleri Nafarelin, leuprolide, deslorelin, buserelin ve goserelin gibi sentetik GnRH agonistleri, hipofizden farklı miktarlarda gonadotropinlerin üretimini ve salınımını uyarırlar. Ancak tam aksine, uzun süreli dozlarda kullanıldıklarında, uyarımdan kısa bir süre sonra gonadal aksisi geriye dönüşümlü olarak engellerler. GnRH agonistlerinin sürekli uygulanmasının veya uzun süreli salınım formülasyonlarının, erkek ve dişi köpeklerde geriye dönüşümlü olarak reprodüktif fonksiyonları baskıladığı çeşitli araştırmalarla gösterilmiştir (38, 39, 40, 42, 43). 31

32 GnRH Antagonistleri Detirelix asetat gibi GnRH antagonistleri, LH ve FSH hormonlarının salgılanmasını hızla baskılayıp, ovarium steroidlerinin salgılanmasını azaltarak kontrasepsiyon sağlarlar. Bu uygulama sonucu, hayvan anöstrüs dönemine girer. Ancak östrüs sikluslarını önlemek için yüksek doz kullanımını gerektirmesi ve uygulamayla ilgili problemler, bu ilaçların kedi ve köpeklerde ki kullanımını sınırlamaktadır. (38) Gonadotropin Enjeksiyonları Proöstrüs döneminde uygulanan LH ın, fertiliteyi engelleyici etkisinin olabileceği bildirilmiş ancak bu konuda yeterli veri bulunmadığı ilave edilmiştir. Damariçi yolla uygulanan LH (20 IU/kg) enjeksiyonunun proöstrüsü kısaltacağı ve belirtilerin gerilemediği durumlarda 3 4 gün sonra ikinci bir enjeksiyonun yapılabileceği belirtilmiştir. Uygulamanın etkisinin uygulama zamanına bağlı olduğu düşünülmektedir (40, 42) Hormonal Olmayan Yöntemler İmmünizasyon İmmunokontrasepsiyon, belirli bir süre için reprodüktif bir proteinin kullanılmasıyla, hayvanlarda kontrasepsiyona neden olacak, hümöral bir immun cevabın üretilmesidir. Bu süre sonunda dolaşımdaki antikor (IgG) miktarı azalır ve hayvan tekrar fertil hale döner (44). İmmun sistem vasıtasıyla kontrasepsiyon, yeni bir fikir değildir (45). Fertilizasyon öncesi meydana gelen en önemli olaylardan biri, bozulmamış ve olgun bir zona pellucida ya (ZP) sahip ovum un ovulasyonudur. Spermin hedefi ZP ye bağlanmak olduğundan fertilizasyonda önemli rol oynar (2, 38, 39, 42, 44). 32

33 Dolayısıyla, anti-zp antikorlarının üretimi ve bunların ZP ye bağlanması ile ZP nin karbonhidrat yapısının ve/veya protein reseptör alanlarının bozulması veya kimyasal değişikliği genel olarak immunokontrasepsiyon ile sonuçlanır. Köpek ve birçok memeli türünde domuz zona pellucida (pzp) glikoproteini ile aşılama immunokontrasepsiyona neden olmuştur. pzp ile aşılama, fertilizasyonu engellemek için yeterli IgG seviyesinde artışa neden olmaktadır. Ancak yüksek serum IgG seviyesine sahip aşılı köpeklerde, prematüre ovarium atrofisi, polikistik ovarium ve otoimmun ooforitis gibi ovarium patolojileri ile uzayan proöstrüs ve/veya östrüs ile karakterize anormal östrüs görülmüştür (2, 38, 39, 42, 44) Dokuya Özgü Sitotoksinler Gonadotropin salgılayıcı hipofiz hücrelerini seçici olarak yok eden, GnRH a bağlanan sitotoksin uygulamasının, kalıcı bir kontrasepsiyon sağlayacağı ile ilgili görüşler bildirilmiştir (2, 38, 42). Ancak bu konudaki mevcut bilgi yetersizdir Hormonal Olmayan Kimyasal Kısırlaştırma Sadece erkek hayvanlarda kullanılan bir kontrasepsiyon yöntemi olup, köpeklerin testis ve/veya epididimis leri içine kimyasal kısırlaştırıcıların enjekte edilmesiyle uygulanmaktadır. Kimyasal kısırlaştırıcıların testis, duktus deferens veya epididimis içine enjeksiyonu, kalıcı azoospermia ile testislerin fiziksel bileşiminde ve testosteron üretiminde değişim ile sonuçlanmaktadır. Erkek köpeklerde geliştirilmiş kimyasal kısırlaştırıcılar, dimethy sulfoxide (DMSO) içeren veya içermeyen chlorhexidine gluconate, DMSO içinde ethylcellulose ve formalin, ethylcellulose içinde chlorhexidine, zinc tannate, zinc arginine ve DMSO içinde çözünmüş acrylic hydrogel N-50 ve N-90 dır. Ancak bu kimyasal kısırlaştırıcılarla yapılmış çalışmalardan elde edilmiş sonuçlar tutarlı veya tatminkâr değildir (2, 46). 33

34 Cerrahi Sterilizasyon Gonadektomi evcil hayvanlarda uygulanan en eski cerrahi uygulamalardan biridir (11). Uterus ve her iki ovarium unda uzaklaştırılması olarak tanımlanan ovariohisterektomi, dişi köpekte cerrahi sterilizasyon amacıyla önerilen yaklaşımdır. Bu yöntemin, ovariektomiye, salpingektomiye, oviduct un bağlanmasına ve subtotal histerektomiye göre avantajları bulunmaktadır. Uterus ve cervix in uzaklaştırılması, ileride gelişebilecek uterus veya cervix hastalıklarının oluşumunu engellemektedir. Ayrıca, operasyonun birinci veya ikinci östrüs siklusları öncesi uygulanması, meme tümörü riskini belirgin oranda azaltmaktadır (40). Kedi ve köpeklerin ideal kısırlaştırma yaşı tam olarak bilinmemektedir. Geleneksel olarak, ileride gebe kalması istenmeyen dişi kedi ve köpeklerin, yaklaşık 6 8 aylıkken kısırlaştırılmaları önerilmektedir. Bilimsel bir dayanağı bulunmayan bu öneri, önceki senelerde pediatrik hastalarda güvenli anestezi tekniklerinin bulunmaması esasına dayanmaktadır (11, 32). Günümüz anestezi teknikleri ve ekipmanları ile, erken yaşta kısırlaştırma (6 14 haftalık) veya prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun hastada daha az stres yarattığı, mortalite ve morbidite oranlarının postpubertal ovariohisterektomi operasyonundan daha düşük olduğu, operasyonun daha kısa sürdüğü, operatörün daha az enerji harcadığı, anestezi ve operasyondan sonraki toparlanma evresinin daha kısa olduğu bildirilmiştir (47). Ayrıca geleneksel yaşta (>24 hafta) uygulanan ovariohisterektomi ameliyatının prepubertal ovariohisterektomi den daha güvenli olduğunu söylemek oldukça güçtür. Her ne kadar ovariohisterektomi ameliyatı kedi ve köpeklerde rutin olarak uygulanan bir abdominal ameliyat olsa da operatörün tecrübesine, hastanın preoperatif risk faktörlerine, mevcut reprodüktif ve reprodüktif olmayan hastalıklarına (örn; pyometra, diabetes mellitus, konjestif kalp yetmezliği ve pıhtılaşma bozuklukları) bağlı olarak operasyon sırasında veya sonrasında çeşitli komplikasyonlar meydana gelebilmektedir (48, 49). 34

35 Anesteziye bağlı komplikasyonların yanı sıra yaranın açılması, dikiş hattı boyunca enfeksiyon, ovarium ve uterus damarlarının tam olarak ligatüre edilmemesi veya kopması sonucu kanama, üreterin yanlışlıkla bağlanması sonucu hidronefroz, üreter ile vaginal kalıntının kazara bağlanması sonucu ureterovaginal fistül veya idrar tutamama, ovarium ve/veya uterus tan kalan parçaların granuloması, dikiş materyaline karşı doku reaksiyonları, ovarium dokusunun bırakılması sonucu östrüsün yeniden görülmesi, intestinal veya peritoneal adezyonlar gibi komplikasyonlar görülebilmektedir (48, 49). Okkens ve ark. (50) ovariohisterektomi sonrası bir veya birden fazla komplikasyona sahip 109 vaka bildirmişlerdir. Bunların yaklaşık yarısında ovarium dokusunun bütünüyle alınmadığı, beşte birinde paralumbar bölgede dikiş materyaline bağlı yangısel ve genellikle fistülleşmiş reaksiyonların geliştiği belirlenmiştir. Bir başka çalışmada (51) ise 550 köpekten 40 ında (%7,3) komplikasyon görüldüğü, bunlardan gastrointestinal ve operasyon alanı ile ilgili komplikasyonların en yaygın komplikasyonlar olduğu bildirilmiştir. Kedi ve köpeklerde yan etkisi bulunmayan, ekonomik, uygulanabilirliği kolay kontraseptif yöntemlerin araştırılmasına devam edilmektedir. Ancak günümüz koşullarında, cerrahi yöntem, özellikle sokak hayvanı populasyonu ile mücadelede en etkili ve kalıcı çözüm olarak kabul edilmektedir PEDİATRİK HASTALARA ÖZGÜ FİZYOLOJİK BİLGİLER Anestezi ve operasyona bağlı morbidite ve mortalite oranlarının en aza indirilebilmesi, anestezik maddelerin seçimi ve uygulama yolları ile operasyon sırasında ve postoperatif dönemde dikkat edilecek hususlar, yavru hayvanlara özgü fizyolojik özelliklerin bilinmesine bağlıdır. 35

36 Solunum Sistemi Neonat (<6 haftalık) ve genç hayvanların oksijen tüketimi, erişkin hayvanlardan 2-3 kat fazladır. Dört haftalıktan büyük kedi ve köpek yavrularının tidal volümü (ml/kg canlı ağırlığı) ile erişkin hayvanlarınki yaklaşık olarak aynı olduğundan, daha fazla oksijen talebi için gerekli dakika ventilasyonu arttırmak için, yavru köpeklerin solunum sayısı erişkinlerden 2 3 kat fazla olmalıdır. Çoğu anestezik madde ventilasyonu baskıladığından, hiperkapnia ve hipokseminin şekillenmemesi için, anestezi sırasında yüksek solunum sayısı sağlanmalıdır (52) Kardiyovasküler Sistem Yavru hayvanların kardiyovasküler sistemi, erişkinlerle karşılaştırıldığında bazı önemli farklılıklara sahiptir. Genç hayvanlar daha az kontraktil kasa ve daha az ventriküler itaate sahiptirler ve basınca cevaplar zayıf gelişmiştir. Doğumda kalbin parasempatetik innervasyonu gelişmiş ancak sempatetik innervasyonu gelişmemiştir. Bunun sonucunda, genç hayvanlar, kalbin kasılma gücünü veya vuruş hacmini daha az arttırabilirler. Kardiak verimin büyük oranda kalp sayısına bağlı olmasından dolayı pediatrik kedi ve köpeklerde bradikardi (< 150 atım/dakika) ciddi bir sorundur ve acilen düzeltilmelidir (52). Hipotansiyon, erişkin kedi ve köpeklerden ziyade anesteziye alınmış genç hayvanlar için daha ciddi bir problemdir. Damar içi yolla sıvıların uygulanması, bu sorunu düzeltebilir, fakat ventriküllerinin daha az itaatkâr olmasından dolayı, hacim yüklemesine karşı cevap olarak kardiak verimi arttırma yetenekleri sınırlıdır (52). Genç hayvanların kan parametreleri de, erişkin hayvanlardan farklıdır. Artan kan hacminin kanı sulandırması ve eritrosit üretimlerinin daha az ve ömürlerinin daha kısa olması nedeniyle, hemoglobin seviyeleri ile hematokrit değerleri erişkin hayvanlardan daha düşüktür. Bu nedenle operasyon sırasındaki kanamalara erişkin hayvanlardan daha duyarlıdırlar (52, 53). 36

37 Hepatorenal Sistem İlaç metabolizmasından sorumlu enzim sistemleri, tam gelişmemiştir veya yoktur. Karaciğer metabolizmasına giren ilaçların etki süresi, hayvanın yaşına bağlı olarak daha uzun olabilmektedir. Biyotransformasyon için gerekli enzimlerin, erişkin hayvanlardaki değerlere ulaşması ve postnatal gelişimi, 3 5 haftalık bir süreyi gerektirmektedir (15, 47, 52). Ayrıca yavru hayvanlarda, renal fonksiyonlar da tam gelişmemiştir. Erişkin hayvanlar gibi, idrarı yoğunlaştıramazlar ve orta şiddetteki dehidrasyonu bile tolere edemezler. Glomerular filtrasyonun postnatal gelişimi 2 3 hafta sürerken, tubular sekresyonun 4 8 hafta sürmektedir (15, 47, 52) Termoregülatör Sistem Erişkin hayvanlarla karşılaştırıldıklarında, yavru hayvanlar gelişmemiş bir termoregülasyon sistemine, daha az titreme kabiliyetine, daha az derialtı yağ dokusuna ve hacim oranına göre daha fazla yüzey alanına sahiptirler. Ayrıca anestezi sırasında, baskılanmış termoregülasyon sistemi ve düşük metabolik ve muskuler aktiviteden dolayı ısı üretimi de daha azdır. Bütün bu faktörler, yavru hayvanları, ilaç atılımını yavaşlatan ve anesteziden uyanmayı geciktiren, bradikardi, düşük kardiak verim ve hipotansiyon ile sonuçlanan hipotermiye meyilli kılmaktadır (15, 47, 52) Farmakokinetikler Genç hayvanların, plazma albumin seviyelerinin düşük, total vücut sıvılarının yüksek, vücut yağ miktarlarının düşük ve hepatorenal fonksiyonlarının gelişmemiş olması nedeniyle ilaçların atılımı ile farmakokinetikleri, erişkin hayvanlardan daha farklıdır. Plazma albumin seviyesinin düşük olması nedeniyle, damar içi yolla uygulanan ilaçların büyük bir bölümü bağlanamaz ve özellikle yüksek protein bağlayan ilaçlara karşı aşırı duyarlılık meydana gelebilmektedir (52). 37

38 Diğer Özellikler Yavru kedi ve köpeklerin boyutlarının küçük olması, vücut ağırlıklarına, boyutlarına ve sıvı hacimlerine dikkat edilmesini gerektirmektedir. Yavru hayvanlar doğru ve kesin olarak tartılmalı ve damar içi uygulanacak ilaçlar seyreltilmelidir. Anestezi sırasında, hipotansiyondan korumak, kısıtlı kan kaybına izin vermek ve fark edilmeyen sıvı kaybını yerine koymak için 10 ml/kg/saat dozunda sıvılar bir buretrol kullanılarak ve minidrip infüzyon seti (60 damla/ml) ile uygulanmalıdır (52) PREPUBERTAL OVARİOHİSTEREKTOMİ Prepubertal Ovariohisterektomi ye Hazırlık Operasyondan önce, hayvanlara genel bir fiziksel muayene yapılmalı ve sadece klinik olarak sağlıklı hayvanlar ameliyata alınmalıdırlar. İntestinal parazitlere karşı ilaçlanmalı ve distemper, parvoviral hepatitis, leptospirosis ve parainfluenza gibi enfeksiyöz hastalıklara karşı aşılanmalıdırlar (12, 54). Operasyon günü hayvanlara son bir genel muayene yapılmalı ve ilaç dozajının doğru yapılabilmesi için vücut ağırlıkları tespit edilmelidir (54). Pediatrik hastalar, karaciğer boyutlarının ve iskelet kası miktarlarının az olması nedeniyle hipoglisemiye yatkındırlar (47). Bu nedenle, hipoglisemiye neden olmamak için en son yemek operasyondan 3 8 saat evvel verilmeli, hayvanlar 8 saatten fazla aç bırakılmamalıdırlar (15, 54). On haftalıktan küçük hayvanlar da ise bu süre 3 4 saatten fazla olmamalıdır (15). Operasyon sırasında da ılık dekstroz içeren sıvılar damar içi yolla uygulanmalıdır (12). Hayvanlara anesteziden uyandıktan sonraki bir saat içinde küçük bir öğün yemek verilmelidir (15, 52, 54). Pediatrik hayvanlar, operasyon öncesi dış uyarımlar sonucu heyecanlandıkları taktirde, tutulmaya direnç göstermektedirler ve sedasyon yeterli düzeyde olmamaktadır. Bu nedenle, hayvanlar gruplar halinde sessiz bir ortamda barındırılmalı ve indüksiyondan evvel çok fazla ellenmemelidirler (15, 54). 38

39 Titreme yeteneklerinin yetersiz ve vücut yağ oranlarının düşük olması nedeniyle vücut ısılarını erişkin hayvanlar gibi dengeleyemezler (47). Bu nedenle, hipoterminin oluşmaması için, pediatrik hayvanlar, soğuk yüzeylerden uzak tutulmalı ve operasyon sırasında içi sıcak su dolu torbaların üzerine yerleştirilerek ısı sağlanmalıdır. Eğer bu önlemlerde yetersiz kalırsa, o zaman kızıl ötesi lambalardan yararlanılmalıdır. Damar içi veya abdominal lavaj için kullanılacak bütün sıvılar ısıtılmalıdır (15, 47, 52, 54). Operasyon alanının tıraşı mümkün olduğunca az yapılmalı, tıraş sırasında sıcak cerrahi cilt temizleyiciler kullanılmalı ve bölgeye alkol yerine ılık chlorhexidine solüsyonu uygulanmalıdır. Operasyon sırasında ve sonrasında solunum sayısı, nabız ve vücut ısısının takibi yapılmalıdır (15, 54, 55). Bunların dışında, genç hayvanların, hemorajiye karşı dirençleri erişkin hayvanlardan daha azdır. Bu nedenle, özellikle neonatlarda ve 2 8 haftalık yavru hayvanlarda, operasyon sırasında meydana gelen, küçük bir kan kaybı, klinik olarak fark edilebilen anemiyle sonuçlanabilir (52) Pediatrik Anestezi Kedi ve köpeklerde, neonatal dönem doğumdan sonraki ilk iki haftalık süreyi, pediatrik dönem ise iki ile oniki haftalık zamanı tanımlamaktadır (56). Pediatrik hayvanlarda (<12 haftalık) uygulanacak ovariohisterektomi operasyonunun en önemli bölümlerinden biri anestezidir. Bazı organ sistemlerinin gelişmemiş olması (kardiyovasküler, solunum, metabolik, hepatorenal ve termoregülatör sistemler gibi) anestezik maddelerin ve diğer ilaçların emilimine, dağılımına, metabolizmasına ve atılımına çok büyük etki etmektedir (52). Anestezi indüksiyonu için gereken tutulmayı azaltmak için tüm anestezik ajanlar kas içi yolla uygulanmalıdır (15). Genel olarak parenteral uygulanacak anestezik ilaçların dozu, erişkin hayvanlarda uygulanan dozdan daha düşük olmalıdır (52). 39

40 Preanestezik İlaçlar Yavru hayvanlarda kalp veriminin, kalp atım sayısına bağlı olması ve bu hayvanlarda yüksek derecede vagal ton bulunması, genel anestezinin indüksiyonundan evvel bir antikolinerjik ilacın (atropine veya glycopyrrolate) uygulanmasını gerektirmektedir. Ayrıca antikolinerjik ilaçlar, solunum yolları sekresyonunu azalttığından, solunum yolunun tıkanmasının engellenmesine ve/veya aspirasyonunun azaltılmasına da yardımcı olmaktadır (52) Trankilizan İlaçlar Genel anesteziyi indükleyecek ve devam ettirecek ilaca(-lara) bağlı olarak, bir trankilizana ihtiyaç duyulmayabilir. Yavru kedi ve köpeklerde bu tür ilaçlar çok az kullanılmalıdır (52). Phenothiazine grubu trankilizanlar (örn; acepromazine), neonatlarda düşük hepatik biyotransformasyona uğrarlar ve MSS depresyonunun uzamasına neden olurlar. Ayrıca periferal vazodilatasyona bağlı, hipotansiyonun ve hipoterminin gelişmesine etki ederler. Acepromazine, haftalık hayvanlarda anestezi öncesi yararlı bir trankilizandır ve doz, erişkin hayvanlarda kullanılan dozun ¼ - ½ si olmalıdır (52). Benzodiazepine grubu trankilizanlar (örn.; diazepam, midazolam) yavru hayvanlarda kullanılmaktadır. Ancak, acepromazine ile karşılaştırıldıklarında, bu ilaçlarla sağlanan sedasyon yetersizdir (52). Xylazine, detemodine ve medetomidine gibi α-2 agonistleri derin sedasyon ve analjezi sağlarlar. Ancak bu ilaçlar, karaciğerde derin metabolizmaya uğrarlar ve kalp verimini baskılayan bradikardiye neden olurlar. Alfa 2 agonistleri, periferal vaskuler direnci arttırma yoluyla aortik basıncı yükseltirler. Kardiovasküler sistem üzerine etkileri ve hepatik metabolizması nedeniyle, erişkin hayvanlarda yaygın olarak kullanılan xylazine in, 12 haftalıktan küçük yavru kedi ve köpeklerde kullanımı önerilmemektedir (52). 40

41 Opioidler (örn.;meperidine, oxymorphone, fentanyl ve butorphanol) miyokardial kasılmayı baskılamazlar, genç hayvanlar tarafından iyi tolere edilirler ve mükemmel analjezi sağlarlar. Bu ilaçlar, sinus bradikardisine sebep olabileceklerinden, atropine ile birlikte uygulanmalıdırlar. Diğer trankilizan ilaçlar veya anesteziklerle birleştirilirlerse ve özellikle damar içi yolla uygulanırlarsa, solunum depresyonu meydana gelebilmektedir. Opioidlerin erişkin hayvanlarda kullanılan dozu, genç hayvanlarda yaklaşık olarak yarıya düşürülmelidir (52). Opioid/trankilizan kombinasyonu (örn; fentanyl/droperidol, acepromazine/oxymorphone) tatmin edici sedasyonu elde etmek ve analjezi sağlamak için gerekli trankilizan ilaç miktarının azaltılması avantajına sahiptir. Bu kombinasyonların, 10 haftalıktan büyük, stresli, heyecanlı veya saldırgan hayvanlarda kullanımı faydalıdır (52) Genel Anestezik İlaçlar Genel anestezi amacıyla kullanılan preparatlar temel olarak, enjektabl anestezikler ve inhalasyon anestezikleri olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Enjektabl anestezikler de kendi içinde barbitüratlar, non-barbitüratlar ve dissosiyatif anestezikler olmak üzere üçe ayrılmaktadır. Barbitüratlar merkezi sinir sisteminde uyku hali ve hafif sedasyon ile koma arasında değişen depresyon oluştururlar. Genel anesteziyi oluşturmak (kısa etkili olanlar) veya bir hastayı cerrahi anesteziye hazırlamak için (çok kısa etkili olanlar) kullanılırlar (57). Erişkin kedi ve köpeklerde oldukça yaygın olarak kullanılan ve bir barbitürat olan pentobarbital sodiumun, anestezik etkisinin bitebilmesi hepatik biyotransformasyona bağlıdır. Bu sebepten dolayı 12 haftalıktan küçük kedi ve köpek yavrularında kullanımı önerilmemektedir. Barbitürat grubuna ait iki madde olan, thiopental sodium ve thiamylal sodium ile anestezi çok kısa sürede (20 60 saniye) meydana gelmektedir (57). Dikkatli kullanıldıkları taktirde 10 haftalıktan büyük yavrularda, anesteziyi indüklemek amacıyla kullanılabilirler. Fakat uygun dozun hesaplanabilmesi için, hayvanların vücut ağırlıkları doğru olarak saptanmalıdır (52). 41

42 Genç hayvanlarda, yağ ve kas kütlesinin az olmasından dolayı, thiobarbiturate ın tekrarlayan dozları kullanılmamalıdır. Ayrıca, hepatik metabolizmaya yavaş girmeleri nedeniyle, genel anestezi amacıyla tek başlarına kullanımları kısa süreli uygulamalarla sınırlı tutulmalıdır (52). Steroid grubu, non-barbitürat bir anestezik ajan olan propofol, damar içi yolla uygulandığında çok hızlı bir şekilde anesteziyi indükler (52, 57). Bu ilacın en büyük özelliği yumuşak bir indüksiyon ve anesteziden uyanma sağlamasıdır (52). Genel anestezik aktivitesi thiobarbiturate lara benzer şekilde sedasyon ve hipnoz oluşturması şeklindedir. Serebral kortekste doza bağlı depresif etki oluşturur. Uygulama sırasında yanlışlıkla damar dışına kaçarsa, barbitüratlardaki gibi bir doku hasarı oluşturmaz. Barbitüratlara göre anesteziden daha hızlı ve rahat bir uyanma sağlar (57). Doza bağlı solunum depresyonu ve geçici bir apne oluşturabilir (52). Thiobarbiturate lara göre karaciğer tarafından daha hızlı biyotransformasyona uğratılır (57). Ketamine ve tiletamine gibi dissosiyatif anestezikler erişkin kedi ve köpeklerde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu grup ilaçlar immobilizasyon (hareketsizlik), amnezi (bilinç kaybı), analjezi ve katalepsi (kas sertliği) ile karakterize bir anestezi oluştururlar. Anestezik etki sırasında gözler açık olup, midriasis bulunur (57). Bu anestezi şeklinde okuler, oral, laryngeal ve yutkunma refleksleri değişmeden kalır. Yutkunma refleksi ortadan kalkmadığından, ketamine anestezisine alınmış hayvanlarda, laryngeal alana toplanan materyal aspire edilebileceğinden, entübe edilmelidirler. Kas gevşemesinin arttırılması amacıyla bu ilaçlar, genellikle bir trankilizan/sedatif ile birleştirilirler. Dissosiyatif ilaçlar, bol miktarda salivasyona neden olduklarından atropine ile birlikte kullanılmalıdırlar. Ketamine anestezisinden uyanma, kedilerde renal atılıma, köpeklerde hepatik biyotransformasyona bağlıdır. Bu nedenle, organ sistemleri olgunlaşmamış neonatlar ile yavru kedi ve köpeklerde anesteziden uyanma daha uzun süreli olabilmektedir (52). Kedi ve köpeklerde, tiletamine ve zolazepam kombinasyonu, iyi kas gevşemesi, yumuşak bir anestezik indüksiyon ve uyanma sağlar (52). 42

43 Kullanılan doza bağlı olarak, anestezi dakika sürer fakat anesteziden uyanma daha düşük dozlarda (2-4mg/kg i.v.), daha yumuşak olma eğilimindedir. Tiletamine/zolazepam ın tek bir damar içi dozu, 8 12 haftalık yavru kedi ve köpek yavrularının kısırlaştırılması/kastrasyonu için yeterli anestezi süresi ve tatmin edici anesteziden uyanma sağlamaktadır (52). Genel anestezi amacıyla kullanılan diğer bir teknik olan inhalasyon anestezisinde, kedi ve köpeklerde halothane, methoxyflurane, pentran, enflurane, isoflurane, sevoflurane ve desflurane gibi volatil likit anestezikler kullanılmaktadır (57). Isoflurane ve halothane, özellikle 10 haftalıktan küçük hayvanlarda kullanımı tercih edilecek anestezik maddelerdir. Halothane ile karşılaştırıldığında, isoflurane ın kan ve dokulardaki çözünürlüğünün düşük olması, daha hızlı anestezi indüksiyonunu ve anesteziden uyanmayı sağlamaktadır. Isoflurane, hemen hemen tümünün solunum yoluyla dışarı atılması, metabolize olmaması ve düşük çözünürlüğü nedeniyle anesteziden uyanmanın daha hızlı olması gibi özellikleri nedeniyle özellikle gelişmemiş hepatorenal fonksiyona sahip yavru kedi ve köpeklerin anestezisinde tercih edilen anestezik maddedir (52). Yavru hayvanların akciğerlerindeki gaz değişimi daha hızlı olduğundan, indüksiyon, anestezi derinliğinde değişim ve inhalasyon anestezisinden uyanma, erişkinlerden daha hızlı olmaktadır. Gerektiğinden daha derin bir anestezi seviyesine ulaşılabileceğinden, özellikle indüksiyon süresince hayvanların takibi daha dikkatli yapılmalıdır. Isoflurane anestezisinin klinik seviyesinde bulunan yavru köpekler kalp atımlarını, uyanıkken sahip oldukları değerlere yakın kabul edilebilir seviyede koruyabilirler. On ile oniki haftalıktan küçük çoğu yavru kedi ve köpek, maske yoluyla, indüksiyon için kolayca tutulabilmektedir. Benzer bir şekilde, tutulmada güçlük çekilen haftalık hayvanlar, anestezi kutusuna yerleştirilerek anesteziye alınabilirler. Anestezi indüksiyonu öncesi sedasyon gerekli ise, oxymorphone veya meperidine genellikle yeterli olmaktadır. Opioidlerin kullanımı, ilave analjezi sağlar ve daha az kardiopulmoner basınç ile sonuçlanacak, daha az volatil anestezik kullanımına izin verir (52). 43

44 Genç ve neonatal hayvanlarda genel anestezi ile ilgili diğer bir sorun, endotracheal entübasyondur. Çoğu neonat, trachealarının küçük olması nedeniyle erişkin hayvanlarda kullanılan entübasyon tüplerinden daha küçük tüplerle entübe edilebilirler. Üç mm den küçük tüpler, solunum salgılarıyla kolayca tıkanabileceğinden her dakikada bir vakumlanmalıdırlar. Entübasyon, enflamasyon ve laringeal ödem ile sonuçlanacak her hangi bir solunum yolu travmasına neden olmayacak şekilde, nazikçe uygulanmalıdır. Eğer entübasyon kolayca yapılamıyorsa, o zaman uygun boyutta maske kullanılmalıdır (52). Yavru kedi ve köpeklerin ovariohisterektomi operasyonlarında kullanılabilecek anesteziprotokolleri Tablo 2 ve 3 te verilmiştir. Altı ile ondört haftalık 49 erkek ve 50 dişi yavru köpek üzerinde yapılan bir çalışmada (58), 10 farklı anestezi protokolü kullanılarak prepubertal ovariohisterektomi operasyonu yapılmıştır. Erkek köpeklerde, damar içi yolla uygulanan propofol ü (6,5 mg/kg) takiben 15 dakika sonra kas içi yolla uygulanan atropine (0,04 mg/kg) ve oxymorphone (0,22 mg/kg) en kaliteli anesteziyi sağlamış, atropine/oxymorphone/ midazolam/xylazine, atropine/butorphanol/midazolam/xylazine ve tiletamine/zolazepam kombinasyonları ise yetersiz bulunmuştur. Dişi yavru köpeklerde ise propofol ün (3,4 mg/kg) damar içi yolla uygulamasını takiben 15 dakika sonra kas içi yolla uygulanan atropine (0,04 mg/kg) ve oxymorphone (0,11 mg/kg) en etkili anestezi protokolü olarak tespit edilmiştir. Bu protokole göre uygulanan bu ilaçlar, hayvanların entübasyonuna olanak sağlamıştır. Sontaş ve ark. nın (59) prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun, operatif ve post-operatif komplikasyonlarını değerlendirdikleri çalışmada, isoflurane anestezisi altında, 10 haftalık 17 dişi yavru köpeğe prepubertal ovariohisterektomi operasyonu, sekiz adet dişi köpeğe laparatomi operasyonu uygulanmıştır. Prepubertal ovariohisterektomi grubundaki 17 hayvandan beşinde operasyon sırasında apne görüldüğü, hiçbir yavruda kardiak arrestin şekillenmediği ve anesteziye veya operasyona bağlı ölüm meydana gelmediği bildirilmiştir. Çalışmada, uygun anestezi ve operasyon teknikleri ile prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi olduğu sonucuna varılmıştır. 44

45 Prepubertal gonadektomi operasyonunun, kısa süreli etkilerinin araştırıldığı çalışmada Howe (60), 1213 yavru köpek ve 775 yavru kedi kullanmıştır. Çalışmada dişi köpeklerde glycopyrrolate (0,011mg/kg) ve butorphanol (0,22 mg/kg) kombinasyonunu takiben, genel anestezi amacıyla, thiopental sodium (22 mg/kg) kas içi yolla uygulanmıştır. Dişi kedilerde ise, acepromazine maleate (0,055 mg/kg), butorphanol (0,22 mg/kg), glycopyrrolate (0,011mg/kg) ile ketamine hydrochloride (11 mg/kg) kas içi yolla uygulanmıştır. Çalışmanın başında, az sayıdaki anestezi cihazı nedeniyle, çok az sayıda hayvana (n=6) methoxyflurane kullanılmış ve bu hayvanlarda anesteziye bağlı komplikasyon görülmemiştir. Çalışmada prepubertal gonadektomi operasyonu uygulanmış iki hayvanda aşırı ilaç dozu, bir hayvanın ekst olduğu iki kardiak arrest, bir hayvanda hipoglisemi ve bir hayvanda hatalı entübasyon neticesinde gastrik dilatasyon olmak üzere toplam altı adet anesteziye bağlı komplikasyon bildirilmiştir. Fagella ve Aronsohn (61) 48 erkek ve 48 dişi kedi yavrusu ile yaptıkları çalışmada, farklı anestezi kombinasyonları kullanarak, prepubertal gonadektomi operasyonu yapmışlardır. Erkek kedilerde, kastrasyon için, tiletamine/zolazepam uygulamasının en iyi, midazolam/ketamine kombinasyonunun ise en kötü analjeziyi sağladığı görülmüştür. Anesteziden uyanmanın, tiletamine/zolazepam (TZ) ile en uzun, opioid gruplar olan atropine/midazolam/ketamine/butorphanol (AMKB), ve atropine/ midazolam/ketamine/oxymorphone (AMKO) ile en kısa olduğu tespit edilmiştir. Dişi kedilerde, TZ kombinasyonunun belirgin olarak en hızlı indüksiyonu sağladığı, fakat enjektabl ilaçların uygulanmasından sonra sedasyonun ve gevşemenin derecesinin, gruplar arasında, belirgin bir fark göstermediği bildirilmiştir. Fagella ve Aronsohn (61) dişi kedilerde hiç bir enjektabl tekniğin, prepubertal ovariohisterektomi operasyonu için yeterli analjeziyi sağlamadığı ve buna bağlı olarak hiç bir enjektabl kombinasyonun erken yaşta uygulanacak ovariohisterektomi operasyonu için uygun bulunmadığı kanaatına varılmıştır. Uygulamasının kolay olması, hızlı ekstübasyon süresi ve anesteziden uyanma zamanı nedeniyle, kas içi uygulanan 0,22 mg/kg dozda midazolam ve 11 mg/kg dozda ketamine kombinasyonunu takiben inhalasyon anestezisinin, 6 14 haftalık dişi kedi yavrularının kısırlaştırılmasında en etkili anestezi protokolü olduğu tespit edilmiştir. 45

46 Çalışmada (61) anesteziye bağlı ölüm veya komplikasyonun meydana gelmediği ve 6 14 haftalık kedi yavrularının, yukarıda belirtilmiş kombinasyonlarla güvenle anesteziye alınabileceği bildirilmiştir. Özellikle dişi hayvanların kısırlaştırılmasında parenteral anestezinin uygun olmadığını gösteren Fagella ve Aronsohn dan (58, 61) farklı olarak Lieberman (62), Florida Society for the Prevention of Cruelty to Animals (SPCA) adlı hayvan barınağında, yılları arasında 1600 den fazla 8 12 haftalık kedi ve köpeklerin, damar içi veya kas içi yolla, ketamine hydrochloride ve acepromazine maleate ın 10:1 oranındaki kombinasyonu ile başarıyla kısırlaştırıldığını bildirmiştir. Ayrıca yine Fagella ve Aronsohn dan (58, 61) farklı olarak, Reed (63), 10 ml ketamine hydrochloride (100 mg/ml) ile 1 ml xylazine hydrochloride (100 mg/ml) karışımından 0,045 ml/kg dozda kullanarak, bine yakın erken yaşta kısırlaştırma ameliyatı yaptığını belirtmiştir. Tablo 2. Yavru köpeklerde ovariohisterektomi için önerilen anestezi protokolleri (12, 58) Yaş Premedikasyon İndüksiyon İdame (hafta) İlaçları (mg kg - ¹) İlaçları (mg kg - ¹) İlaçları 3,4 i.v. propofol ,04 i.m. atropine, 0,11 i.m. oxymorphone (premedikasyondan 15 dakika sonra yavaş Isoflurane uygulama) ,04 i.m. atropine, 0,11 i.m. oxymorphone, 13,2 i.m. tiletaminezolazepam Isoflurane (maske ile indüksiyon) Isoflurane ,22 i.m. midazolam, 0,44 i.m. butorphanol Isoflurane (maske ile indüksiyon) Isoflurane 46

47 Tablo 3. Yavru kedilerde ovariohisterektomi için önerilen anestezi protokolleri (12, 61) Yaş (hafta) 6 14 < 24 Premedikasyon ve İndüksiyon İlaçları (mg kg - ¹) 0,22 i.m. midazolam, 11 i.m. ketamine 0,011 i.m. glycopyrrolate, 0,44 i.m. butorphanol, 0,055 i.m acepromazine, 11 i.m. ketamine; Isoflurane (maske ile indüksiyon) İdame İlaçları Isoflurane Halothane veya Isoflurane Prepubertal Ovariohisterektomi Tekniği (Operasyon Tekniği) Pediatrik cerrahinin temel prensipleri; operasyonun en kısa sürede tamamlanması, dokuların mümkün olduğunca az ellenmesi ve intraoperatif kanamaların kontrol altına alınmasıdır (15). Prepubertal ovariohisterektomi operasyonu, erişkin ovariohisterektomilere benzer şekilde, bazı küçük değişikliklerle uygulanmaktadır. Ensizyona, erişkin hayvanlarda uygulanandan farklı olarak, nispeten göbek deliğinin daha gerisinden başlanmalıdır. Göbek deliğinin en az 2 3 cm gerisinden başlamak, uterus a daha rahat ulaşılabilmeyi sağlamaktadır. Abdomene ulaşıldığında, pediatrik hastalara özgü, bol miktarda patolojik olmayan berrak seröz bir sıvı ile karşılaşılması doğaldır. Reprodüktif organların daha rahat görülebilmesi için, bu sıvının bir miktarı, gazlı bez kullanılarak uzaklaştırılabilir. Erişkin hayvanlarda kullanılan ovariohisterektomi kancası veya Snook kancası, dokuların narinliğinden dolayı kullanılmamalıdır. Ensizyon bölgesinden dolayı idrar kesesi ve kolon arasına bakarak uterus u tespit etmek kolaydır. Yavru kedi ve köpeklerde, uterus dokusunun aşırı narin olması nedeniyle fazla çekilmemesine özen gösterilmelidir (55). 47

48 Abdomende ve bursa ovarica da az miktarda yağ bulunduğundan kan damarları rahatlıkla görülebilmektedir. Ovarium damarları, 3/0-4/0 emilebilir dikiş materyali veya paslanmaz çelik hemostatik klipsler (54) kullanılarak çift ligatüre edilmelidir. Her iki taraftaki ovarium damarlarının ligatüre edilmesinden sonra, ligamentum latum uteri bozulmalı ve corpus uteri ile cervix uteri nin birleşme yerine iki tam çevreleyici corpus uteri ligatürü veya hemostatik klipsler yerleştirilmelidir. Üreme yollarının uzaklaştırılmasından sonra, her iki ovarium ile beraber uterus un uzaklaştırıldığından emin olunmalı ve kanama varlığı yönünden abdomen kontrol edilmelidir. Kapatma sırasında ventral fascia (eksternal rectus kını) dikkatlice bulunmalı ve subkutan dokudan ayırt edilmelidir. Ventral fascia, 3/0 (veya büyük köpek yavrularında 2/0) emilebilir (polydioxanone, polyglyconate veya polyglactin 910) veya monofilaman emilemeyen (polypropylene, polybutester) dikiş materyali ile basit sürekli veya basit ayrı dikiş yöntemi kullanılarak kapatılmalıdır. Derialtı tabakası, emilebilir dikiş materyali (3/0-4/0) ile, deri dikişlerinden kaçınmak için sürekli intradermal yöntem ile kapatılabilir. Alternatif olarak, derialtı dokuların kapatılmasını takiben, deri dikişleri atılabilir (55) Prepubertal Ovariohisterektomi nin Komplikasyonları Altı ile ondört haftalık 49 erkek ve 50 dişi yavru köpek üzerinde yapılan bir çalışmada (58), prepubertal gonadektomi operasyonuna bağlı intraoperatif ve postoperatif kanama, purulent enfeksiyon görülmemiş fakat 5 dişi köpekte medikal tedavi ile iyileşmiş enflamasyon belirtileri belirlenmiştir. Çalışmada, karın duvarının kapatılmasında rezorbe olmaması ve dayanıklı olması nedeniyle naylon ipliğin tercih edildiği ancak her hangi bir komplikasyon ile karşılaşılmadığı belirtilmiştir. Aynı çalışmada bir hayvanda ameliyat sırasında uterus un aşırı çekilmesi sonucunda ovarium un uterus tan ayrıldığı, diğer bir hayvanda ise cornu uteri de yırtılma meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer bir çalışmada ise Howe (60) prepubertal gonadektomi operasyonunun kısa süreli komplikasyonlarını 1213 köpek ve 775 kedi üzerinde araştırmıştır. 48

49 Hayvanlar yaş gruplarına göre üç gruba ayrılmışlar, buna göre, 12 haftalıktan küçük köpekler grup 1 e, haftalık hayvanlar, grup 2 ye ve 23 haftalıktan büyük köpekler grup 3 e rastgele yerleştirilmişlerdir. Ameliyatlar bir cerrahın gözetimi altında dördüncü sınıf öğrencileri tarafından uygulanmıştır. Çalışmada ameliyat süresi grup 1 deki hayvanların ameliyatında en kısa bulunmuştur (39,9±25,4 dakika). Grup 3 teki hayvanlarda, grup 1 deki ve grup 2 deki hayvanlardan belirgin (P 0.004) olarak daha fazla komplikasyon görülmüştür (%10.8-%6.5). Grup 1 ve grup 2 arasında komplikasyon oranı bakımından fark bulunamamıştır. Çalışmada en sık karşılaşılan komplikasyonların, ölümle sonuçlanmayan ensizyona ait sorunlar olduğu bildirilmiştir. En çok ölümün, enfeksiyöz hastalıklara bağlı olarak meydana geldiği tespit edilmiştir. Sekiz pediatrik ve dört erişkin hayvanın, post-operatif dönemde şiddetli solunum yolu enfeksiyonu veya parvo virus enfeksiyonu neticesinde öldüğü veya uyutulduğu belirtilmiştir. Post-operatif kusma, diyare ve anoreksia, çalışmada bildirilmiş diğer komplikasyonlardır. Çalışmada prepubertal gonadektomi ameliyatının güvenilir bir yöntem olduğu sonucuna varılmıştır. Sontaş ve ark. (59) ise yaptıkları çalışmada prepubertal ovariohisterektomi uygulanmış 17 hayvandan 12 sinde (%70,6) hem operatif hem de post-operatif, laparatomi uygulanmış 8 hayvandan ikisinde (%25) ise sadece post-operatif komplikasyon tespit ettiklerini bildirmişlerdir. Abdominal hemoraji ve apne gibi operatif komplikasyonlara bağlı ölümün görülmediği çalışmada, post-operatif dönemde enfeksiyöz hastalıklara bağlı ölüm görülmüştür. Ayrıca parvoviral enteritis ve solunum yolu hastalıkları gibi post-operatif enfeksiyöz hastalıklar haricindeki hiçbir post-operatif komplikasyonun medikal tedaviye ihtiyaç duymadığını belirtmişlerdir. Fagella ve Aronsohn (58, 61) ile Howe un (60) çalışmalarında olduğu gibi, ensizyona ait komplikasyonlar en yaygın karşılaşılmış komplikasyonlar olarak bildirilmiştir. Altı ile ondört haftalık kedi yavrularında prepubertal gonadektomi operasyonunun komplikasyonlarını ve kısa dönem etkilerini araştırmış olan Fagella ve Aronsohn (61), çalışmalarında operasyona bağlı ölüm olmadığını, sadece iki hayvanın ensizyon hattında kızarıklık ve şişkinliğin saptandığını ve konservatif tedaviyle enflamasyonun gerilediğini bildirmişlerdir. 49

50 Theran (53) çalışmasında 350 den fazla prepubertal ovariohisterektomi operasyonu yaptığını ve operasyona bağlı ciddi bir komplikasyon veya ölüm ile karşılaşmadığını, diğer tüm çalışmalarda olduğu gibi, irritasyon ve serum koleksiyonu gibi ensizyon alanına ait komplikasyonların meydana geldiğini bildirmiştir PREPUBERTAL OVARİOHİSTEREKTOMİ NİN ETKİLERİ Vücut Ağırlığı Üzerine Etkileri Vücut ağırlığının düzenlenmesini, nörotransmitterler ile hormonlar arasındaki karışık ilişki sağlamaktadır. Her ne kadar metabolizmanın primer düzenleyicileri olmasalar da gonadal hormonlar, doğrudan beyindeki tokluk ve aktiviteyi düzenleyen merkezlere etki ederek veya dolaylı olarak hücresel düzeyde metabolizmayı değiştirerek, vücut ağırlığına (besin alımı, vücut ağırlığının korunması ve fiziksel aktivite) etki edebilmektedirler (11). Buna bağlı olarak cerrahi uygulamalar sonucunda veya yaşlanma sürecinde, seks hormonlarının seviyelerindeki azalma ile vücut bileşimindeki değişim ve obesite arasında bağlantı kurulmuştur (64). Gelişmiş ülkelerdeki köpeklerin %10-40 ını, kedilerin %9-40 ını etkileyen en yaygın beslenme hastalığı obesitedir. Obesite, uygun olmayan diet, yetersiz egzersiz ve aktivite seviyesi, ırk, yaş ve cinsel durum gibi çeşitli nedenlere bağlı olarak gelişen çok faktörlü bir sorundur (47, 64, 65). Kökeninde yatan sebep enerji girişi ile enerji harcaması arasındaki dengesizlik sonucunda kalıcı bir enerji fazlalığıdır. Aşırı enerji, öncelikle yağ olarak birikerek, kilo alımı ve vücut yapısında değişime neden olur (66). Kedi ve köpeklerde, diabetes mellitus, hepatik lipidosis, kalp-damar ve kas-iskelet sistemi hastalıkları, dermatozlar, egzersiz ve ısı intoleransı, azalmış reprodüktif faaliyet gibi bozuklukların gelişimine, cerrahi ve anestezi riskinin artmasına ve dolayısıyla hayat süresinin kısalmasına neden olmaktadır (64, 65, 66, 67, 68). Ratlar üzerinde yapılmış çalışmalarda, ovariohisterektomi operasyonu, kilo almaya, besin alımında artışa, aktivite seviyesinde azalmaya ve yağsız et ile yağ dokularında artışa neden olmuştur (69). 50

51 Ayrıca, ovariohisterektomi uygulanmış dişi ratlara oestradiol benzoate ın uygulanmasından sonra, vücut ağırlığı, yem alımı ve aktivite seviyesi normale dönmüştür. Ancak erkek ratlarda ise kastrasyon, besin alımında azalmaya, düşük vücut ağırlığına, yağsız et miktarında azalmaya sebep olmuş, vücut yağ oranında bir değişim olmamıştır (69). Erişkin köpekler üzerinde yapılmış çalışmalarda ise birbirinden farklı sonuçlar elde edilmiştir. Ad libitum beslenmiş köpeklerde ovariohisterektomi operasyonu neticesinde besin alımında belirgin bir artış olurken, sabit miktarda ticari köpek maması ile beslenmiş, düzenli egzersiz yaptırılmış köpeklerde kilo alımı görülmemiştir (69). Beagle ırkı köpeklerle yapılmış çalışmada, kısırlaştırılmış dişilerin operasyondan 90 gün sonra az fakat belirgin miktarda (1,3±0,3 kg / 0,3±0,1 kg) kilo aldığı tespit edilmiştir. Ayrıca, 15 haftalık deney süresi boyunca kısırlaştırılan dişilerin daha fazla yediği görülmüştür. Artan besin alımı ve postoperatif kilo artışına rağmen, ultrasonografide subkutan yağ birikiminde gruplar arasında bir fark bulunamamıştır (70). Erişkin Alman çoban köpekleri ile yapılan diğer bir çalışmada laparatomi, ovariohisterektomi ve ovarium larına otograft uygulanmış dişi köpeklerin vücut ağırlıkları arasında fark saptanamamıştır (71). İngiltere de yapılmış bir çalışmada (72) ise kısırlaştırılmış dişi köpeklerin, kısırlaştırılmamışlardan obez olmaya iki katı yatkın olduğu ortaya çıkmıştır. Köpeklerde prepubertal ve postpubertal kısırlaştırmadan sonra obesitenin gelişimini değerlendirmiş olan Salmeri ve ark. (73) 15 ay süren çalışmalarında ovariohisterektominin kilo alım oranını, besin tüketimini ve arka-yağ derinliğini etkilemediğini tespit etmişlerdir. Çalışmada erkek hayvanların, dişilerden daha hızlı kilo alması ve besin tüketimlerinin daha fazla olması nedeniyle sadece cinsiyetin obesitenin gelişiminde önemli bir unsur olduğu sonucuna varmışlardır. Kediler üzerinde yapılmış çalışmalarda ise farklı sonuçlar elde edilmiştir. Yapılmış çalışmalarda (32, 65, 69, 74, 75, 76) ovariohisterektomi operasyonu sonrası kedilerin beslenme alışkanlığının değiştiği, kilo almaya daha meyilli oldukları ve metabolik oranlarının belirgin bir azalmaya uğradığı tespit edilmiştir. 51

52 Ancak cinsel durumun obesiteye ne kadar etki ettiğini kesin olarak değerlendirmek zordur. Bunun nedeni, ırk, egzersiz ve besin gibi değişkenlerin karşılaştırılmasındaki zorluktur. Ayrıca obesitenin değerlendirilmesinde kullanılan palpasyon ve kaburgaların gözle değerlendirilmesi gibi kriterler, öznel olup kişiden kişiye farklı değerlendirilebilmektedir (11) Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması Üzerine Etkileri Kalsiyum metabolizmasını düzenleyen başlıca üç hormona (parathormon, kalsitonin ve kalsitriol) ek olarak östrojenler (kalsiyumun absorbsiyonunu hızlandırırlar), androjenler, glikokortikoitler, tiroit hormonları ve büyüme hormonu da, kalsiyum ve fosfor metabolizmasına etki etmektedirler (77, 78) Kalsiyum Kalsiyum birçok yapısal ve fizyolojik işlevi olan bir elektrolittir. Vücuttaki kalsiyumun büyük kısmı (%99) kemiklerde, geri kalanı (%1) plazma ve hücrelerin sitoplazmasında yer alır (77). Kalsiyum vücutta serbest olarak iyon halinde, kalsiyum fosfat ve kalsiyum karbonat halinde bulunur. Kalsiyum fosfat ve kalsiyum karbonat kemik için mekanik destek ve dayanıklık oluşturmaları bakımından ayrı bir önem taşırlar. Bu yapısal işlevinden başka kalsiyumun çeşitli fizyolojik işlevleri de bulunmaktadır. Bu işlevleri, serbest halde bulunan kalsiyum iyonları gerçekleştirir (78). Kanın pıhtılaşması, bazı hormonların salınımı, birçok enzimin etkinliği, kasların kasılımı, membran geçirgenliği (kapillarite ve hücre membranları), kalp kasının işlevi, normal sinir-kas (nöromüsküler) uyarımları ve kalp çalışması için kalsiyum iyonları gereklidir. Bilginin hücre zarından hücre içine aktarılmasında samp ile birlikte kalsiyum da rol oynar (78). 52

53 Böylece kalsiyum önemli bir ikinci haberci olarak, birçok hücresel olayın meydana gelmesinde aracılık yapar, endokrin bezlerden bazı hormonların salınımına yardımcı olur. Sinir sisteminin normal çalışması da kalsiyum ile düzenlenir (78) Fosfor Vücutta fosforun ortalama %85 i hydroxyapatite olarak kemik ve dişlerde bulunur. Geri kalan kısmı fosfolipidler ve biyokimyasal enerji depo bileşikleri gibi organik substanslara bağlıdır ve fosfolipid, fosfoprotein ve nükleik asitlerin bir komponentidir. Kemik, böbrek ve ince barsaklar, fosfor hemostazisiyle ilgili anahtar organlardır. Vitamin D ve büyüme hormonu intestinal fosfor absorpsiyonunu artırır. Büyüme hormonu, büyümekte olan hayvanlarda yüksek serum fosfor konsantrasyonuna neden olur (77). Fosfor iskelet dışında pek çok hayati fonksiyonlarda önemli rol oynar (77). ATP ve diğer yüksek enerjili bileşiklerde yüksek enerjili fosfat bağı olarak önemli bir role sahiptir. Bu enerji kaynakları, kas kasılması, nöyrolojik fonksiyon ve elektrolit transportu gibi çoğu fizyolojik fonksiyonlarda kullanılır. Ayrıca fosfolipid olarak hücre membranlarında, nükleik asitlerde ve fosfoproteinler için esansiyel bir elementtir. İntrasellüler fosfat böylece protein, yağ ve karbonhidratların ara metabolizmalarının regülasyonunda, gen transkripsiyonunda ve hücre büyümesinde de önemli rollere sahiptir (77, 79) Kalsiyum Metabolizması Normal bir kalsiyum metabolizmasının oluşabilmesi için paratiroitlerin normal çalışması, kalsitriol (D hormon) ve C vitamininin bulunması gereklidir. Paratiroitlerde oluşan, paratiroit hormon (parathormon), kalsiyum mekanizmasının düzenlenmesinde rol oynar ve başlıca işlevi plazma kalsiyum düzeyinin normal sınırlarda tutulmasını sağlamaktır. Bu işlevi kemik ile dolaşım sistemi arasındaki kalsiyum alışverişini denetim altında tutarak, böbreklerden kalsiyum atılımını azaltarak, mide ve barsaktan kalsiyum emilimini arttırarak yerine getirir (78). 53

54 Ayrıca parathormon kalsiyum ve fosforun sindirim kanalından emilimini arttırmakta ve böbreklerde kalsiyum iyonlarının geri emilimi için fosforun dışarı çıkarılmasını sağlamaktadır. Plazma kalsiyum düzeyini düzenleyen sadece parathormon değildir. Parathormonun yanında iki hormon daha vardır. Bunlardan D vitamini metaboliti olan ve böbreklerden salınan kalsitriol (D hormon) barsaklardan kalsiyum iyonları emilimini arttırarak plazma kalsiyum düzeyini yükseltir. Başlıca tiroitin C hücrelerinden ve diğer yerlerden de salınan kalsitonin ise kemik yıkımını ve barsaktan emilimini azaltarak plazma kalsiyum düzeyini düşürür (78). Yapılan çalışmalarda (80, 81, 82, 83) ovariektomi veya ovariohisterektomi ile gonadların uzaklaştırılmasının serum kalsiyum ve fosfor seviyelerini etkilemediği görülmüştür. Martin ve ark. (82) kalsiyum hemostazisinde görevli olan parathormon ve kalsitonin seviyelerinin bu ameliyatlardan etkilenmediğini bildirirlerken, Wilson ve ark. (83) ise ovariektomi uygulanmış beagle ırkı köpeklerin kalsitonin seviyelerinin, operasyon geçirmemiş hayvanlardan daha yüksek olduğunu tespit etmişlerdir. Prepubertal ovariohisterektomi ile ilgili yapılmış çalışmalarda serum kalsiyum ve fosfor seviyelerinin ölçülmemiş olmasından dolayı operasyonun kalsiyum ve fosfor metabolizması üzerindeki etkileri bilinmemektedir Kemik Gelişimi Üzerine Etkileri Organizmada, gerçek anlamda mekanik destek görevini gören kemikler, yapılarında yer alan organik maddelerin kalsiyum tuzları tarafından sıkıştırılıp sağlamlaştırılmasıyla oluşan canlı bir dokudur. Kemikdoku bir yandan yıkılırken, diğer yandan yeniden oluşur ve böylece bir denge içinde sürekli olarak yenilenir (84). Gonadal hormonların, iskelet gelişiminde oynadıkları düzenleyici rol nedeniyle, iskelet olgunlaşması ile puberta arasında bağlantı vardır (11). 54

55 Kıkırdak gelişimi ve endokondral ossifikasyon, büyüme hormonu, büyüme faktörleri, tiroksin, östradiol ve testosteron u içeren farklı hormonlar tarafından düzenlenmektedir. Büyüme hormonu, fizisin rezerv hücre tabakasındaki prekondrositlerin farklılaşma oranını belirlerken, insülin-benzeri büyüme faktörü-i, longitudinal büyümeyi sağlayacak olan farklılaşmış kondrositlerin fizisin çoğalma bölgesindeki bölünmelerini uyarır. Tiroksin, büyüme hormonunun kondrogenesis üzerindeki etkilerini arttırır ve normal kemik olgunlaşması için gereklidir. Büyüme hormonunun kemik olgunlaşması üzerine hiçbir etkisi yokiken, tiroksin in vardır. Tiroksin, kemik iliğine yakın kıkırdak plaklarının mineralizasyonunu uyararak ve ossifikasyon merkezlerinin genişlemesini ve ortaya çıkmasını sağlayarak kemik morfogenesisini başlatır (11). Her ne kadar büyüme için gerekli olmasa da, gonadal hormonlar, iskeletin büyümesine, gelişmesine, sürekliliğine ve yaşlanmasına etki ederler. Testosteron, hem kıkırdak gelişimini hem de fizisteki kıkırdak olgunlaşmasını kolaylaştırır. Östrojen uzun kemik gelişiminin engellenmesi ile bağlantılı olsa da, insanlar üzerinde yapılmış bir çalışmada, östrojenin kemik gelişimi üzerinde bifazik etkisinin (örn; düşük doz östrojen kemik gelişimini uyarırken, yüksek doz östrojen engeller) olduğu gösterilmiştir. Ayrıca östrojen, fizisin olgunlaşmasının teşviki üzerinde derin etkiye sahiptir (11). Kemik gelişiminde iki önemli aşama bulunmaktadır. Bunlardan birincisi kemik dokusunun uterus ta oluşmaya başladığı dönemdir. Ossifikasyon merkezleri, hayvanın erişkin haldeki iskelet şablonunu belirleyecek bölgelerin yakınında gelişirler. Hayvanın doğumdan sonraki hayatında büyümeye başlamasıyla, kemik gelişiminin ikinci dönemi meydana gelir. Bu dönem boyunca kemikler uzarlar ve şekillerini değiştirirler. Bu dönem hayvanın dış görünüşünü belirleyen dönemdir. Ancak kemik tam olgunlaştığında bile devinimsiz olmayıp, çeşitli iç ve dış faktörlerden etkilenen, hayat boyunca sabit bir yapım ve yıkım oranına sahiptir (85). Bacak kemikleri gibi uzun kemikler sıkı bir gövde (diyafiz), orta bir alan (metafiz) ve bir uçtan (epifiz) oluşmaktadırlar. Diyafiz, medulla boşluğunu içeren, kompakt kemiğin içi boş silindir yapısıdır (86). 55

56 Epifiz ise, kompakt kemiğin ince bir yumurta kabuğu ile sarılmış süngerimsi kemik kısmıdır. Genç hayvanlarda, bu iki bölge arasında uzun kemiklerin endokondral ossifikasyon bölgesinden düzenli bir şekilde uzamasını (büyümesini) sağlayan büyüme plağı yer almaktadır (86). Kendine özgü fonksiyonları olan ve çeşitli dokulardan oluşan bu plak, matriks ve kıkırdak hücre tabakalarını, kan damarlarını ve yeni oluşmuş kemiği içermektedir (85). Büyüme plağını diyafize birleştiren orta alan olan metafiz, spongiyöz kemik sütunlarından oluşmaktadır. Büyüme plağı ve metafizyal bölge, kemiğin büyüme bileşenlerini gösterir ve genç hayvanların kemiklerinde açıkça görülebilmektedir (85). Erişkin hayvanlarda, büyüme plakları kemik dokusuna dönüşmüştür ve epifizin spongiyöz kemiği, diyafizin spongiyöz kemiğinin devamı haline gelir (85). İskelete ait çoğu kemik, endokondral ossifikasyon adı verilen işlemle, kıkırdaktan yavaş yavaş kemiğe dönüştürülür. Sadece kafatasına ait bazı yassı kemikler kıkırdaktan kemiğe dönüşmezler, bunlar intramembranöz ossifikasyon olarak adlandırılan doğrudan bağ doku zarları içinde oluşurlar (85). Endokondral ossifikasyonda ilk önce bir kıkırdaksı model oluşur daha sonra, kemiği oluşturacak kondrositler ve osteoblastlar yerini alır (87). İntramembranöz kemikleşmede ise mezenşim ya da bağdoku içinde kıkırdak oluşum evresini geçirmeden kemik doğrudan oluşur (84). Bacakların uzun kemikleri, endokondral ossifikasyon ile uzunlamasına, intramembranöz ossifikasyon ile enlemesine büyürler. Normal longitudinal kemik büyümesinin olması için her gün 8 10 adet kondrosit üretilmeli, olgunlaştırılmalı, hipertrofiye edilmeli ve ortadan kaldırılmalıdır (86). Kalsifikasyona hazırlık bölgesinde matriksin makromolekülleri yırtılır ve yırtılan bu moleküller büyüyüp birleşerek hidroksiapatit kristallerini oluşturur. Bu durum kıkırdak mineralizasyonunun başlangıcıdır (86). 56

57 Kıkırdak, avaskuler bir doku olmasına karşın, metafizden fizise nüfuz eden damarlarla (invazyon yapan damarlar), kıkırdak içerisine endotelyal hücre ile birlikte fagositler de getirilir. Endotelyal hücre ve fagositler, en az hipertrofiye uğramış kondrosit hücrelerini ve mineralize olmamış matriksi yıkımlar. Endotelyal hücrelerin ve fagositlerin gerçekleştirdiği bu yıkımlamada, mineralize olmamış kıkırdak septumu ortadan kalkar. Bu sırada kondroklastlar da longitudinal kıkırdak septumlarını yok ederler. Yukarıda sözü edilen damarlar, beraberlerinde osteoblastlara dönüşen osteoprogenitör hücreleri de getirirler. Osteoblastlar, kıkırdak yıkımlanmasından geride kalan longitudinal ve mineralize septumlar üzerine kemiği şekillendirmeye başlarlar. Oluşan bu yeni dokuya primer spongiyöz kemik denir. Bu kemik, mineralize olmamış kemik (osteoid) olarak bölgede kümelenir. İşlenmiş kemik ile kalsifiye olmuş kıkırdak hücreleri, osteoklastlar tarafından ortadan kaldırılır ve yerine sekunder spongiyöz kemik adını alan yeni bir doku gelir. Bu sekunder spongiyöz kemik dokusu, trabeküler yapıda biçimlenir ve bu artık kemiğin metafizini oluşturur (86). Fizyal plakda, kondrosit kalmayınca, kemiğin longitudinal büyümesi sona erer ve büyüme plağı kapanmış olarak kabul edilir. Köpek ve kedilerde, fizyal kapanma ve longitudinal kemik büyümesi, dişilerde ilk östrüsün erkeklerde ise spermin ejakulatta ilk görüldüğü zamanda sona erer (87). Antebrachium kemiklerinde, ikisi radius, üçü ulnada olmak üzere beş ossifikasyon merkezi bulunur. Radius takiler proksimal ve distal büyüme plakları; ulna dakiler ise proksimal, distal ve processus anconeus taki büyüme plaklarıdır (Şekil 3). Ön bacakların normal anatomik gelişimi, antebrachium kemiklerinin uyumlu bir şekilde büyümesine bağlıdır. Köpeklerde radius un büyümesi yaklaşık olarak %40 oranında proksimal büyüme plağından, %60 oranında distal büyüme plağından; ulna nın gelişimi ise %15 oranında proksimal, %85 oranında da distal büyüme plaklarından olur (86). 57

58 Şekil 3. Köpeklerde büyüme plakları: a; ulna proksimal büyüme plağı, b; ulna distal büyüme plağı, c; radius proksimal büyüme plağı, d; radius distal büyüme plağı, e; processus anconeus taki büyüme plağı Büyüme plaklarının kapanma süreleri ırklara göre farklılık göstermekle birlikte, ortalamaları aşağıdaki gibidir (86): Radius proksimal büyüme plağı gün Radius distal büyüme plağı gün Ulna proksimal büyüme plağı gün Ulna distal büyüme plağı gün Gonadal hormonların kemik büyümesi üzerindeki etkileri nedeniyle puberta öncesi uygulanan ovariohisterektomi operasyonu ile gonadların uzaklaştırılmasının kemik gelişimi ve iskelet-kas sistemi üzerine olumsuz etkilerinin olacağı ileri sürülmüştür (11, 55, 73, 89). Salmeri ve ark. (73) 32 köpek üzerinde Stubbs ve ark. (32) ise 31 kedi üzerinde yaptıkları çalışmalarda, prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun kemik büyümesi üzerine etkilerini araştırmışlardır. Her iki çalışmada da hayvanlar üç gruba ayrılmışlardır. 58

59 Buna göre, grup 1 deki hayvanlar 7 haftalıkken, grup 2 deki hayvanlar 7 aylıkken kısırlaştırılmıştır. Grup 3 teki hayvanlar ise kısırlaştırılmamıştır. Çalışmalarda grup 1 ve 2 deki kedi ve köpeklerin radius ve ulna larına ait büyüme plaklarının grup 3 teki hayvanlardan daha geç kapandığı bildirilmiştir. Salmeri ve ark. nın (73) çalışmasında büyüme plakları, grup 1 deki köpeklerde, 59,4±1 haftada, grup 2 deki köpeklerde 54,5±1,1 haftada ve grup 3 teki hayvanlarda 41,7±1,1 haftada kapanmışken, Stubbs ve ark. nın (32) çalışmasında büyüme plakları sırasıyla, 56,73±3,5 haftada, 56,73±3,5 haftada ve 48,89±2,67 kapanmıştır. Stubbs ve ark. nın (32) çalışmasında, grup 1 ve grup 2 deki kedilerin büyüme plaklarının kapanma süreleri arasında bir fark bulunamazken, Salmeri ve ark. nın (73) çalışmasında grup 1 deki köpeklerin büyüme plaklarının grup 2 deki köpeklerden daha geç kapandığı bildirilmiştir. Büyüme plaklarının kapanmasındaki bu gecikmenin, köpeklerde, radius ve ulna kemiklerinin boylarına etki ettiği ve 7 haftalıkken kısırlaştırılan köpeklerin ön kol kemiklerinin daha uzun olduğu görülmüştür (grup 1: 18,5±0,4 cm, grup 2: 16,6±0,5 cm, grup 3: 16,6±0,4 cm) (73). Kedilerde ise gruplar arasında belirgin bir fark bulunamamıştır (grup 1: 9,50±0,46 cm, grup 2: 9,40±0,71 cm, grup 3: 9,13±0,61 cm) (32). Root ve ark. (87) kediler üzerinde yaptıkları çalışmada Stubbs ve ark. nın (32) çalışmalarında elde etmiş oldukları sonuçlara benzer bulgular elde etmişlerdir. Yedi haftalıkken ve 7 aylıkken kısırlaştırılan kedilerin büyüme plaklarının kısırlaştırılmamış kedilerden daha geç kapandığı tespit edilmiştir. Ancak Stubss ve ark. dan (32) farklı olarak çalışmada, 7 haftalıkken ve 7 aylıkken kısırlaştırılan kedilerin ön kol kemiklerinin ortalama %9 oranında daha uzun olduğu bildirilmiştir. Minnesota Üniversitesi nde yapılmış bir çalışmada (88) da benzer sonuçlar bulunmuştur. Yedi haftalıkken ve 7 aylıkken kısırlaştırılan kedilerin distal radial büyüme plaklarının, kısırlaştırılmamış kedilerden daha geç (P <0,01) kapandığı bildirilmiştir. Ayrıca çalışmada, 7 haftalıkken kısırlaştırılan kedilerin proksimal radial büyüme plaklarının diğer gruplardan belirgin (P=0,02) olarak daha geç kapandığı görülmüştür. 59

60 Ancak prepubertal ovariohisterektominin neden olduğu büyüme plaklarındaki gecikmeye bağlı normalden daha uzun kemiklerin klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun büyüme plaklarının travmatik Salter- Harris kırıklarına yol açacağı ile ilgili kaygılar dile getirilmiştir (15) May (90), prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun ortopedik etkileri üzerine yazmış olduğu makalede, 10 haftalıkken kısırlaştırılmış, 10,5 aylık Rottweiler ırkı bir köpekte distal radial ve ulnar fiziste Salter-Harris kırığı tespit ettiğini bildirmiştir. Aynı makalede erişkin kedilerde, erken yaşta kısırlaştırmaya bağlı Salter- Harris kırıkları ile ilgili verilerin yayınlandığı belirtilmiştir. McNicholas ve ark. (91) ise yaptıkları çalışmada, spontan femoral kapital fizyal kırık tespit edilmiş kedilerin vücut ağırlıklarının kontrol grubu kedilerden daha fazla olduğunu ve bunun erken yaşta kısırlaştırma sonucu meydana geldiğini bildirmişlerdir. Buna bağlı olarak, spontan femoral kapital fizyal kırıkların gelişiminde prepubertal gonadektominin bir risk faktörü olabileceği sonucuna varmışlardır. Ancak Root ve ark. (87) 7 haftalıkken ve 7 aylıkken kısırlaştırılan kedilerin Salter-Harris kırıklarına olan eğiliminin farklı olmadığını bildirmişlerdir. Howe ve ark. (89) yaptıkları çalışmada prepubertal ovariohisterektominin köpeklerde kalça displazisi veya diğer iskelet-kas sistemi bozukluklarına (angular deformasyon) neden olmadığını bildirmişlerdir Davranış Gelişimi Üzerine Etkisi Gonadal hormonların (östrojen ve testosteron), çeşitli davranış modellerinin gelişimleri üzerine etkisinden dolayı erken yaşlarda uygulanacak ovariohisterektomi operasyonunun hayvanlarda davranış değişiklikleri ve bozukluklarına yol açacağı ile ilgili görüşler dile getirilmiştir (11, 47, 73). Yeni doğan yavrular tamamen annelerine bağımlıdırlar, fakat fiziksel olarak geliştikçe daha bağımsız hale gelerek, çevrelerinin farkına varırlar. Köpeklerde davranış gelişimi, beş döneme ayrılmıştır (92, 93). 60

61 Bunlar; yavrunun hayatta kalabilmesi için tamamen anneye bağımlı olduğu, hayatının ilk iki haftasını kapsayan neonatal dönem (doğumdan 13.güne kadar); yavrunun anneye olan tam bağımlılığından, belirli bir dereceye kadar bağımsızlığa geçtiği, nöyrolojik ve fiziksel gelişim ile birlikte özellikle duyu organlarının hızla geliştiği, ergin davranış şekillerinin belirmeye başladığı geçiş dönemi (13 19 günler arası); tüm duyu sistemlerinin fonksiyonel olduğu, ortamlarını öğrenmeye başladıkları, birbirleriyle, anneleriyle ve insanlarla etkileştikleri, beslenme ve uyku yerine sosyal oyun ve keşfin önemli etkinlikler haline geldiği sosyalleşme dönemi (19. günden yaklaşık 12 haftalığa kadar); hareket kabiliyetinin arttığı, temel öğrenme kapasitelerinin tamamen geliştiği, erkek hayvanların, östrüs belirtilerini sergilediği ve dişilere ilgi gösterdiği gençlik dönemi (12 haftalıktan cinsel olgunluğa kadar) ve puberta ile başlayan, fizyolojik gelişimin ve genel büyümenin tamamlandığı erişkinlik dönemidir (cinsel olgunlaşmadan itibaren). Her bir gelişme döneminin başlangıç ve bitiş zamanları, bireyden bireye farklılık göstermektedir (92, 93). Azalan gonadal hormon seviyelerine bağlı olarak gençlik ile erginlik dönemlerinde bazı davranış şekillerinin, özellikle dişi ile erkek hayvanlara özgü davranışların değişebileceği doğrudur. Örneğin erkek kedi ve köpeklere özgü, idrar ile işaretleme, diğer hayvanların üzerine çıkma, diğer erkeklere karşı saldırgan davranışlar veya kavga etme gibi davranışlar kastrasyon neticesinde azalmaktadır. Puberta öncesi uygulanan kastrasyon sonucu bu davranışların daha da az geliştiği görülmektedir. Dişi hayvanlarda ise operasyon sonucu, dişilere özgü cinsel davranışlar değişirken havlama, avlanma aktivitesi, oyunculuk ve hareketlilik seviyesi gibi erkek ve dişiler arasında fark bulunmayan davranış şekilleri kısırlaştırma sonrası değişmemektedir (94, 95). Guy ve ark. (96) sahiplerine karşı saldırgan davranışlar gösteren köpeklerin bu davranışlarının özelliklerini, risk faktörlerini ve belirleyicilerini, Kanada nın belirli bölgelerinde bulunan 20 klinikte yaptıkları çalışma ile yayınlamışlardır. Çalışmada bir yaşından küçük hayvanlarda, reprodüktif durum ile saldırganlık arasında belirgin bir bağlantı bulunamamış ancak, bir yaşından büyük köpeklerde bu bağlantı bulunmuştur. Buna göre, kısırlaştırılmamış dişi köpeklerle karşılaştırıldığında, kısırlaştırılmış dişi köpeklerde hırlama ve ısırma davranışı daha fazla görülmüştür. 61

62 Çalışmada (96) kısırlaştırma ile saldırganlık arasındaki bağlantının, bazı köpek popülasyonlarında var olduğu sonucuna varılmıştır. O Farrell ve Peachey (97) ise kısırlaştırmanın, dişi köpeklerde östrüs belirtilerini engellemekten başka her hangi bir faydasının bulunmadığını bildirmişlerdir. Ayrıca saldırgan davranışlar gösteren genç dişi köpeklerde, kısırlaştırmanın artan saldırgan davranışlarla bağlantılı olduğu sonucuna varmışlardır. Ancak Spain ve ark. (98) ise O Farrell ve Peachey (97) den farklı olarak kısırlaştırma ile saldırgan davranışlar arasında bir bağlantı bulunmadığını bildirmişlerdir. Bir düşünceye göre, kısırlaştırma sonrası görülen saldırgan davranışlar, progesteron üretiminin ortadan kaldırılmasıyla alakalıdır. Progesteron hormonunun sakinleştirici etkisi olduğu varsayılırsa, özellikle kısırlaştırma sonucu yüksek progesteron seviyesindeki ani değişime bağlı olarak progesteronun ortadan kalkması sonucunda bazı hayvanların, saldırgan davranışlar gösterebileceği ileri sürülmüştür (95). Diğer bir çalışmada ise Hart (99), geleneksel yaşta uygulanan ovariohisterektomi operasyonunun köpeklerin yaşlılık döneminde yaşla alakalı davranış değişikliklerine yol açıp, açmadığını araştırmıştır. Yaşlılık döneminde ortaya çıkan idrak etmeye ilişkin davranış bozuklukları; ev veya bahçede yönünü şaşırma, ailedeki bireylerle sosyal etkileşimde değişiklikler, ev terbiyesini kaybetme ve uyku düzeninde değişiklik olmak üzere 4 genel kategori içinde değerlendirilmiştir. Çalışmada ortalama kısırlaştırma yaşı 2,8 yıl olarak belirtilmiştir. Kısırlaştırılmış 63 dişi köpekten 41 tanesinde (%65) hiçbir davranış değişikliği görülmezken, 18 tanesinde (%29) kategorilerden birine ait bozukluk ve 4 tanesinde (%6) 2 ve daha fazla kategoriye ait davranış değişikliği saptanmıştır. Çalışmada, çok az sayıda kısırlaştırılmamış dişi köpek kullanıldığından net bir sonuç belirtilememiştir. Prepubertal gonadektomi operasyonunun davranış üzerine etkilerini araştırmış olan Salmeri ve ark. nın (73) çalışmasında, 7 haftalıkken (Grup 1) veya 7 aylıkken (Grup 2) kısırlaştırılan ve kısırlaştırılmayan (Grup 3) köpeklerin davranışları 4 ayrı bakıcı tarafından öznel olarak değerlendirilmiştir. 62

63 Kısırlaştırılan tüm köpeklerin (Grup 1 ve Grup 2, P=0,01; Grup 2 Grup 3, P=0,004) genel aktivite puanlarının, kısırlaştırılmamış köpeklerden daha yüksek bulunduğu bildirilmiştir (Grup 1: 2,5±0,2; Grup 2: 2,6±0,2; Grup 3: 2,1±0,2). Çalışma süresince gonadektominin letarji veya inaktiviteye neden olmadığı görülmüştür. Diğer bir çalışmada, Howe ve ark. (89) 24 haftalıktan evvel ve sonra kısırlaştırılan köpeklerde, en yaygın problemin davranış kökenli sorunlar olduğunu bildirmişlerdir. İki yüz altmış dokuz köpekten 92 si (%34) en az bir tane davranış bozukluğu göstermiş, saldırganlık (%7) ve yıkıcı davranışlar (%3), davranış problemlerinin başında yer almıştır. Yirmidört haftalıktan küçük kısırlaştırılan köpeklerin %38 i ve 24 haftalıktan büyük yaşta kısırlaştırılan köpeklerin %32 si en az bir davranış bozukluğu sergilemiştir. Aynı çalışmada, aşırı havlama ve kazma, ayrılık korkusu, zıplama ve diğer hayvanlarla anlaşmazlık gibi davranış bozukluklarının da görüldüğü bildirilmiştir. Çalışmada, prepubertal gonadektomi ile artan davranış bozuklukları arasında herhangi bir bağlantının bulunmadığı sonucuna varılmıştır. Stubbs ve ark. nın (32) kediler üzerinde yaptığı çalışmada da Salmeri ve ark. nın (73) köpeklerde elde ettiği sonuçlara benzer sonuçlar elde edilmiştir. Çalışmada, kısırlaştırılmamış kedilerin, 7 haftalıkken veya 7 aylıkken kısırlaştırılan kedilere göre daha fazla türdeş saldırganlığı sergilediği ve insanlara daha az düşkün oldukları bulunmuştur. Aynı çalışmada, üç grup arasında, hareket düzeyi, oyunculuk, heyecanlanma ve ses çıkarma sıklığı bakımından fark belirlenememiştir (32). Howe ve ark. (100) 24 haftalıkdan evvel ve sonra kısırlaştırılmış ve sahiplendirilmiş 263 kediden 75 inde (%29) en az bir davranış bozukluğu görüldüğünü bildirmişlerdir. En sık görülmüş davranış bozuklukları yıkıcı davranışlar ve kötü tuvalet alışkanlığı olmuştur. Çalışmada davranış bozukluklarının oluşumunda yaş grupları arasında bir fark bulunmadığı bildirilmiştir. 63

64 Sekunder Seks Özellikleri Üzerine Etkileri Dış genital organların gelişimi erkek hayvanlarda testosteron, dişi hayvanlarda östrojen hormonlarının kontrolü altındadır (11, 29). Dişilerde, özellikle puberta öncesi uygulanan ovariohisterektomi operasyonu ile perivulvar dermatitis ve vaginitis arasında bağlantı olduğu öne sürülmüştür (11, 55, 73, 89). Ancak, ovariohisterektomi operasyonu uygulanmış ve uygulanmamış köpekler arasındaki perivulvar dermatitis görülme sıklığı tam olarak değerlendirilmemiştir. Perivulvar dermatitis in daha çok, kısırlaştırılmış, obez ve infantil vulva yapısına sahip dişi köpeklerde görüldüğü söylenmektedir. Vulva nın normalden küçük olması ve normalden fazla perivulvar dokunun bulunması, vaginal sekresyonların ve idrarın birikmesine sebep olur. Buna bağlı olarak da, perivulvar alanda bakteriyel üreme ve enflamasyon meydana gelmektedir. İlk östrüsünden evvel kısırlaştırılan köpeklerin vulvaları infantil bir yapıya sahip olmaktadır. Ancak vulva, vestibulum vagina ile vagina, operasyonun uygulandığı yaş kaç olursa olsun operasyondan sonra hipoöstrojenizme bağlı olarak atrofiye olmaktadır. Perivulvar dermatitis in obesite ve perivulvar deri katlanmaları gibi birden fazla sebebi bulunmaktadır. Yavru köpeklerde görülen vaginitis, hayvanın ilk östrüs siklusuna girmesiyle bazen kendiliğinden iyileşebilmektedir (11). Salmeri ve ark. nın (73) köpekler üzerinde yaptıkları çalışmada, 7 haftalıkken ve 7 aylıkken kısırlaştırılan dişi köpekler ile kısırlaştırılmayan köpeklerin vulvalarının dorso-ventral uzunlukları arasında büyük bir fark olmadığı bildirilmiştir (grup 1: 17,8±0,6 mm, grup 2: 16,8±1,1 mm ve grup 3: 19,8±3,2 mm). Öznel olarak değerlendirildiğinde, grup 1 ve 2 deki hayvanların vulvalarının daha küçük ve infantil olduğu, buna karşın herhangi bir klinik problemle karşılaşılmadığı ve idrar yollarının kolayca sondalanabildiği belirtilmiştir. Salmeri ve ark. nın (73) köpekler üzerinde yapmış olduğu çalışmanın benzerini Stubbs ve ark. ları (32) kediler üzerinde yapmıştır. Çalışmada 7 haftalıkken ve 7 aylıkken kısırlaştırılan kedilerin vulvalarının, kısırlaştırılmayan hayvanların vulvalarından daha küçük olduğu bildirilmiş ancak çalışmada sayısal veriler belirtilmemiştir. 64

65 Penis, prepusyum ve os penis in gelişimlerinin testosteron veya metabolitlerine bağlı olmasından dolayı, prepubertal gonadektomi operasyonunun sekunder seks özellikleri üzerine etkisi erkek hayvanlarda daha belirgindir. Doğumdan hemen sonra veya 4,5 ay sonra kastre edilen erkek hayvanlar tam olarak gelişememiş penislerinden dolayı genital kenetlenmeyi gerçekleştirememiştir. Ayrıca beagle ırkı köpeklerle yapılmış çalışmada erken yaşta kısırlaştırılmış köpeklerin penis uzunluğu 5,2 cm olarak bulunmuşken, kısırlaştırılmamış köpeklerde 7,4 cm olarak tespit edilmiştir (73). Salmeri ve ark. nın (73) çalışmasında, 7 haftalıkken kısırlaştırılan erkek köpeklerin penis, prepisyum ve os penislerinin, 7 aylıkken kısırlaştırılan ve kısırlaştırılmayan köpeklerden daha infantil olduğu bildirilmiştir. Ayrıca 7 haftalıkken kısırlaştırılan köpeklerin os penislerinin daha küçük ve radyografik olarak daha az yoğun olduğu görülmüştür. Yedi haftalıkken kısırlaştırılan köpeklerin penis çapları 11,1±1 mm, 7 aylıkken kısırlaştırılmış köpeklerin 16,3±0,5 mm ve kısırlaştırılmamış köpeklerin 21±2,2 mm olarak saptanmıştır. Kedi ve ratların penislerinde bulunan dikensi çıkıntıların gelişimi androjene bağımlı olduklarından kastrasyon bu yapıların atrofisi ile sonuçlanmıştır (11). Stubbs ve ark. nın (32) çalışmasında, 7 haftalıkken kısırlaştırılan erkek kedilerin penis çıkıntılarının olmadığı, 7 aylıkken kısırlaştırılan kedilerde atrofiye olduğu ve kısırlaştırılmayan kedilerde tam olarak geliştiği bildirilmiştir Diğer Etkileri Adrenal Tümörler Adrenokortikal tümöre sahip gelinciklerin çoğunun puberta öncesi kısırlaştırılmış olması, erken yaşta kısırlaştırmanın adrenal bez tümörlerinin gelişiminde etkili olduğu hipotezini doğurmuştur. Ayrıca doğumdan sonra birkaç gün içinde kısırlaştırılan bazı fare ırklarının, adrenokortikal nodüler hiperplazi ile karsinomalara meyilli olması bu hipotezi desteklemiştir (12, 15, 47, 55). 65

66 Ancak kedi ve köpeklerde erken yaşta kısırlaştırma ile adrenal tümörler arasındaki bağlantıyı gösteren her hangi bir yayın bulunmamaktadır Üriner Sistem Östrojenin, eksternal urethral sfinkterin kapanmasını sağlayan sempatetik sinir sistemine etki etmesinden dolayı erken yaşta kısırlaştırmanın köpeklerde idrar tutamamaya neden olabileceği ile ilgili iddialar ortaya atılmıştır (11, 47). İdrar tutamamanın çok faktörlü bir durum olduğu kabul edilmektedir. Bu durum, normalden kısa urethra, urethral divertikulum ve dilatasyonlar ile urethranın olmaması, idrar kesesinin anormal konumu ve ırk predispozisyonu (Doberman pinscher, Weimaraner, Irish Seter ve Boxer gibi orta ve büyük ırk köpeklerde daha yaygın) gibi konjenital nedenler ile ovariohisterektomi, kastrasyon, hormonlar ve obesite gibi edinsel faktörler sonucu ortaya çıkabilmektedir (101, 102, 103, 104). Kısırlaştırma ile idrar tutamama arasındaki ilişkinin mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. Bu konu hakkında üç tane temel hipotez bulunmaktadır. Operasyondan sonra idrar kesesi ile vagina veya uterus kalıntısı arasında oluşan yapışmaların idrar tutamamaya neden olduğu ileri sürülmüştür. Ancak idrar tutamama şikâyetine sahip 150 köpekle yapılmış çalışmada bu tür yapışmaların görülmemiş olması bu hipotezi çürütmüştür (101). Diğer bir hipotez ise operasyon sırasında alt idrar yollarına verilen hasara bağlı olarak konumu değişen idrar kesesinin idrar tutamamaya sebep olduğudur. Ancak ovariektomi ve ovariohisterektomi uygulanmış hayvanlar arasında idrar tutamama görülme sıklığı bakımından belirgin bir fark bulunamamış olması, idrar kesesinin konumundan ziyade urethra boyunun hastalığın gelişiminde etkili olduğunu göstermiştir (101). 66

67 İdrar tutamamanın oluşum mekanizması ile ilgili en çok kabul gören açıklama, ovarium ların cerrahi yolla uzaklaştırılmasına bağlı östrojen yetersizliğidir. Egzojen östrojen uygulamasını takiben iyileşmenin görülmesi de bu görüşü desteklemiştir (101). Thrusfield (104) geleneksel yaşta kısırlaştırılmış dişi köpeklerde östrojene cevap veren idrar tutamama oranını %4 (34/791 köpek), kısırlaştırılmamış köpeklerde %0,3 (7/2434 köpek) olarak bildirmiştir. Diğer bir çalışmada Thrusfield ve ark. (105) ilk östrüsden evvel kısırlaştırılan hayvanlarda idrar tutamama oranını %9,8 ilk östrüsden sonra kısırlaştırılan hayvanlarda %3,7 olarak tespit etmişlerdir. Ancak, İsviçre de yapılmış bir başka çalışmada ise ilk östrüsten sonra kısırlaştırılan dişi köpeklerde idrar tutamama oranı %20,1 olarak bulunmuştur (105). Stöcklin-Gautschi ve ark. (106) yaptıkları çalışmada Thrusfiel ve ark. nın (105) sonuçlarına benzer veriler elde etmişlerdir. Çalışmada erken yaşta kısırlaştırılan köpeklerde idrar tutamama oranı %9,7 (20/206 köpek) olarak bildirilmiştir. Ancak erken yaşta kısırlaştırılan dişi köpeklerde idrar tutamama görülme riskinin ilk östrüsden sonra kısırlaştırılan köpeklerden daha düşük olduğu belirtilmiştir. Aynı çalışmada bu vakaların tedaviye cevap vermesinden dolayı idrar tutamamanın çok önemli bir sorun olmadığı ve erken yaşta kısırlaştırmanın meme tümörlerinin oluşumunu engellemesi gibi avantajlarının yanında bu sorunun önemsiz olduğu vurgulanmıştır. Spain ve ark. ları. (98), Stöcklin-Gautschi ve ark. ları (106) ile Thrusfiel ve ark. nın (105) çalışmalarından farklı olarak, ilk östrüsden evvel kısırlaştırılan hayvanlarda idrar tutamama oranını %1.19 olarak bulmuşlardır. Aynı çalışmada 5,5 aydan evvel kısırlaştırılan köpeklerde, sistit vakalarının görülme oranının daha fazla olduğu buna karşın vakaların kronik olmadığı bildirilmiştir. 67

68 Prepubertal ovariohisterektomi operasyonunun uzun dönem etkilerinin araştırıldığı çalışmada, Howe ve ark. ları (89) ise 269 köpekten 3 tanesinde idrar tutamama vakası bildirmişlerdir. Bu vakalardan bir tanesinin 24 haftalıkdan önce, 2 tanesinin ise 24 haftalıkdan sonra kısırlaştırıldığı belirtilmiştir. Kısırlaştırılan hayvanlarda, idrar tutamamanın oluşum süresinin değişken olması (operasyondan haftalar veya yıllar sonra) ve kısırlaştırılmamış hayvanlarda da görülebilmesi nedeniyle erken yaşta kısırlaştırmanın idrar tutamamaya neden olduğunu söylemek oldukça güçtür (11). Erken yaşta kısırlaştırılan erkek kedilerin, urethral çaplarının daha küçük olacağı ve bunun urethral tıkanmalara yol açacağı ile ilgili görüşler dile getirilmiştir. Yedi haftalık ve 7 aylıkken kısırlaştırılmış kediler ile kısırlaştırılmamış kedilerin, kontrast urethrogram ve sistoüretrogram yöntemleri ile ölçülmüş urethral çaplarının benzer olduğu bildirilmiştir. Diğer bir çalışmada da, 3 5 aylıkken kısırlaştırılmış, vazektomize edilmiş, kısırlaştırıldıktan sonra testosterone uygulaması yapılmış veya kısırlaştırılmamış kedilerin, urethral çapları arasında bir fark bulunamamıştır (15). Ayrıca 24 haftalıktan küçük ve büyük yaşlarda kısırlaştırılmış 263 kedi arasında urethral tıkanma görülme oranı açısından bir fark bulunamamıştır (55). Diğer bir çalışma kısırlaştırmanın, kedi idrar yolu hastalığı (FUS) oranını arttırmadığını göstermiştir (15) Stump Pyometra Hem prepubertal hem de erişkin hayvanlarda, bazen corpus uteri nin tamamının uzaklaştırılması sırasında zorluk yaşanabilmektedir. Operasyon sırasında, uygun operasyon tekniği ve uygun dikiş materyali kullanıldığı taktirde, corpus uteri nin tamamı uzaklaştırılamasa bile, hayvanda enfeksiyon meydana gelmemektedir. Ancak, operasyon sırasında ovarium dokusunun tam olarak uzaklaştırılmadığı durumlarda (ovarian remnant syndrome), seks steroidlerinden kaynaklanan hormonal uyarım sonucu, hayvanlarda stump pyometra gelişebilmektedir (12). 68

69 Bu nedenle tüm ovarium dokusunun uzaklaştırılması çok önemlidir (12). Prepubertal ovariohisterektomi ile ilgili yapılmış çalışmaların (32, 62, 73) hiçbirinde stump pyometra vakası bildirilmemiştir Hastalıklara Karşı Duyarlılık Howe ve ark. nın (55, 89, 100) hayvan barınaklarında yapmış olduğu çalışmalarda enfeksiyöz hastalıklara yakalanma bakımından erken yaşta kısırlaştırılan kedi ve köpeklerin, daha fazla risk taşımadığı saptanmış, buna karşın Spain ve ark. nın çalışmasında (98) ise, 5 aylıktan evvel kısırlaştırılan hayvanlarda parvoviral enterit görülme riskinin daha fazla olduğu bulunmuştur. Ancak aynı çalışmada (98), uzun süreli immun süpresyona bağlı gelişebilecek demodikozis, enfeksiyöz trakeobronşitis veya aynı vücut sistemlerinde tekrarlı enfeksiyöz hastalıklar gibi bozuklukların, erken yaşta kısırlaştırmayla bir ilgilerinin bulunmadığı saptanmıştır. 69

70 3. GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. GEREÇ Hayvan Materyali Araştırmada, İstanbul ili sınırları içinde bulunan belediyelere ait hayvan barınaklarından seçilmiş 31 adet, 4 8 haftalık, melez, 1,680 6,160 kg (ortalama 2,971kg) vücut ağırlığına sahip, dişi yavru köpekler kullanıldı. Çalışmaya Temmuz 2003 tarihinde başlandı ve Eylül 2004 tarihinde son verildi Bakım ve Beslenme Çalışmaya alınan yavru köpekler, İ.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekoloji Anabilim Dalı na ait yatar hasta ünitesinin kafeslerinde, her biri bir kafeste olacak şekilde barındırıldı. Yavru köpekler, gelişim gereksinimleri göz önünde bulundurularak, %29 ham protein, %19 ham yağ, %7 ham kül, %3,5 ham lif, %10 nem, IU/kg A vitamini, 2000 IU/kg D3 vitamini, 100 IU/kg E vitamini içeren, yavru köpekler için hazırlanmış ticari hazır pelet yem ile sabah ve akşam olmak üzere, günde iki defa beslendi. Hayvanların günlük olarak tüketecekleri besin miktarı, üretici firmanın vücut ağırlığı ve yaşa göre önerdiği miktarlar temel alınarak saptandı. Günlük besin miktarı, firmanın önerdiği miktarda verildi. Vücut ağırlıklarındaki artışa paralel olarak yem miktarında değişiklik yapıldı. Dört haftalıktan sekiz haftalığa kadar, mama ıslatılarak, sekiz haftalıktan itibaren çalışmanın sonuna kadar kuru olarak verildi. Mama kapları hayvanların önünde 30 dakika süre ile bırakıldı, bu süre sonunda dolu bile olsalar önlerinden kaldırıldı. Hayvanların günlük olarak tüketecekleri su her zaman hazır bulunduruldu. Egzersiz yapabilmeleri, oyun oynayabilmeleri ve sosyal gelişimleri için, günde en az 4 saat gruplar halinde dış bir avluya çıkarıldılar. 70

71 3.2. YÖNTEM Grupların Oluşturulması Barınaklardan köpekler seçilirken, doğum tarihlerinin kaydedilmiş olmasına ve aynı anneye ait olmalarına özen gösterildi. Doğum tarihleri kaydedilmemiş hayvanların yaş tayinleri, önerilen teknikle dişlerinden yapıldı (107). Aynı anneye ait yavrular, her biri ayrı gruplara gelecek şekilde, 3 ayrı gruba rastlantısal olarak ayrıldı. Grup 1 deki 11 adet hayvana total ovariohisterektomi operasyonu, Grup 2 deki 10 adet hayvana tek ovarium karın boşluğunda bırakılacak şekilde parsiyal ovariohisterektomi operasyonu ve Grup 3 teki 10 adet hayvana laparatomi operasyonu uygulandı. Tüm ameliyatlar, hayvanlar 10 haftalıkken, İ.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekoloji Anabilim Dalına ait ameliyathanede yapıldı Araştırmanın Hazırlık Dönemi Tüm köpeklere 6 haftalık olduklarında iç parazitlere karşı piperazin (Helmipar Şurup, Saba İlaç Sanayii İstanbul, Türkiye), dış parazitlere karşı fipronil (Frontline Sprey, Merial, Lyon, Fransa) uygulandı. Yedinci haftadan başlayarak, distemper, hepatitis, leptospirosis, parainfluenza, parvovirus (Vanguard Plus 5,Pfizer Animal Health, Exton, PA, ABD) ve bordatella bronchiseptica (CoughGuard B, Pfizer Animal Health, Exton, PA, ABD) enfeksiyonlarına karşı aşılandılar. On iki haftalık olduklarında tüm hayvanlara kuduz aşısı (Defensor 3, Pfizer Animal Health, Exton, PA, ABD) yapıldı. Operasyon günü, hipoglisemiye neden olmamak için en son yemek operasyondan 5 saat evvel verildi ve tüm hayvanlara operasyondan önce son bir genel muayene yapıldı. 71

72 Preanestezi amacıyla, atropin sülfat (Atropin, Vetaş, Türkiye) 0,04 mg/kg dozda derialtı yolla, operatif ağrının azaltılması için carprofen (Rimadyl, Pfizer, Belçika) 4 mg/kg dozda derialtı yolla uygulandı. Vena cephalica antebrachii nin kateterizasyonu amacıyla 22 GA ebadında angiocut kullanıldı ve operasyon süresince, ılık %5 Dekstroz Laktatlı Ringer veya %5 Dekstroz Elektrolit solüsyonu 4 ml/kg/saat dozunda damariçi yolla uygulandı. Isoflurane (Isoflurane, Rhodia Organique Fine Ltd. Avonmouth, Bristol, İngiltere) ile maske indüksiyonunu (Şekil 4) takiben, hayvanlara uygun boyutta endotracheal tüpler yerleştirildi (Şekil 5) ve operasyonlar isoflurane anestezisi altında gerçekleştirildi. Tüm ameliyatlar, median hattan yapıldı. Anesteziye alınan hayvanlar, ventrodorsal pozisyonda içleri sıcak su ile dolu torbaların üzerine yerleştirilerek, ameliyat masasına sabitlendiler (Şekil 6). Ameliyatlar sırasında anestezi ve operasyon süreleri ile ensizyon uzunluğu ve ovarium un bulunma süresi kaydedildi, kalp ve solunum sayılarının takibi yapıldı. Bölgenin tıraşından sonra, dezenfeksiyon amacıyla bölgeye ılık chlorhexidine uygulandı. Operasyon alanı serviyet bezleri ile sınırlandırıldı (Şekil 7) ve göbek deliğinin 2 3 cm gerisinden deri ensizyonu yapıldı (Şekil 8). Kanama şiddetini minimum seviyede tutmak için, abdominal ensizyon fibröz linea alba boyunca yapıldı. Sırasıyla, derialtı bağ dokusu, eksternal oblik abdominal kas, internal oblik abdominal kas, transversus kas ve periton eğri uçlu hemostatik pensle delinerek karın boşluğuna ulaşıldı (Şekil 9). Linea alba ensizyonu cranial ve caudale doğru genişletildi (Şekil 10). Abdomende, erişkin hayvanlarda görülmeyen, seröz bir sıvı ile karşılaşıldı ve bu sıvının bir kısmı steril gazlı bez yardımıyla uzaklaştırıldı. Uterus un aranma işlemi iki adet hemostatik pens kullanılarak yapıldı (Şekil 11). Reprodüktif organlar bulunduktan sonra dışarıya alındı ve organlara gruba uygun uygulamalar yapıldı (Şekil 12). 72

73 Grup 1: Ovarium un bulunmasından sonra, ligamentum suspansorium ovarii 2/0 krome katgut (Chromic Catgut, Orhan Boz Tıbbi Malzeme ve Sanayi A. Ş., Ankara, Türkiye) ile ligatüre edildi (Şekil 13). İlgili ligamentum latum uteri nin, küt diseksiyon ile ayrılmasıyla, ovarium serbest bırakıldı (Şekil 14). Aynı işlemler, diğer ovarium a ve ligamentum latum uteri ye de uygulandı (Şekil 15, 16). Corpus uteri ile cervix uteri nin birleşme yerine a. ve v. uterina ları da içine alacak şekilde 2/0 krome katgut ile ligatür konuldu (Şekil 17) ve her iki ovarium ile birlikte cornu uteri ler ve corpus uteri uzaklaştırıldı (Şekil 18, 21 ). Grup 2: Ovarium un bulunmasından sonra, ligamentum suspansorium ovarii 2/0 krome katgut ile ligatüre edildi (Şekil 13). İlgili ligamentum latum uteri nin, küt diseksiyon ile ayrılmasıyla, ovarium serbest bırakıldı (Şekil 14). Diğer taraftaki ovarium bulundu ve cornu uteri ile ovarium arasına (lig. ovarii proprium üzerine), ovarium karın boşluğunda kalacak şekilde 2/0 krome katgut ile ligatür edildi (Şekil 22). İlgili ligamentum latum uteri nin, küt diseksiyon ile ayrılmasıyla, cornu uteri serbest bırakıldı. Corpus uteri ile cervix uteri nin birleşme yerine a. ve v uterina ları da içine alacak şekilde 2/0 krome katgut ile ligatür konuldu (Şekil 17) ve bir ovarium ile birlikte cornu uteri ler ve corpus uteri uzaklaştırıldı (Şekil 23). Grup 3: Bu gruptaki hayvanların ovarium ve uterus ları bulundu, fakat genital organlarına dokunulmadı. Her hangi bir kanama olup olmadığı kontrol edildikten sonra, periton ve karın kasları 2/0 krome katgut ile basit ayrı dikiş kullanılarak kapatıldı (Şekil 19). Deriye 2/0 ipek iplik (Silk, Orhan Boz Tıbbi Malzeme ve Sanayi A.Ş, Ankara, Türkiye) ile basit ayrı dikişler uygulandı (Şekil 20). Operasyon alanını korumak amacıyla elastik, medikal flaster uygulandı ve flaster postoperatif dönem boyunca her gün yenilendi. Ekstübasyondan 2 saat sonra, tüm hayvanlara küçük bir öğün mama verildi. Tüm hayvanlar, cerrahi uygulamaları çok iyi tolere ettiler ve operasyondan 1 2 saat sonra normal aktivitelerine geri döndüler. 73

74 Operasyondan sonra, 7 gün boyunca Amoksisilin ve Klavulanik Asit kombinasyonu (Synulox, Pfizer İlaçları) ile vitamin kombinasyonu (Epargriseovit Ampul, Deva Holding A.Ş., İlaç Fabrikası, İstanbul, Türkiye) kas içi yolla uygulandı ve bölgenin her gün betadine solüsyon ile pansumanı yapıldı. Deri dikişleri, dikişlerin durumuna göre operasyondan 7-10 gün sonra alındı. Çalışmanın sonunda, grup 2 deki hayvanlara ovariektomi (Şekil 24), grup 3 teki hayvanlara total ovariohisterektomi operasyonları yapılarak, bırakılmış olan reprodüktif organlar uzaklaştırıldı. Çalışmada kullanılmış tüm köpekler, alındıkları barınaklara iade edildiler Kemik Büyümesi Üzerine Etkilerinin Araştırılması Onuncu haftada uygulanan operasyondan sonra, 12., 16., 20., ve 24. haftalarda, üç gruptaki hayvanların, İ.Ü. Veteriner Fakültesi, Cerrahi Anabilim Dalı, Radyoloji Servisinde, sağ ve sol antebrachium larının medio-lateral radyografisi çekildi. Ulna ve radius un uzunlukları milimetre cinsinden ölçüldü (Şekil 26, 27) Fiziksel Gelişim Üzerine Etkilerinin Araştırılması Onuncu haftada uygulanan operasyondan sonra, 12. haftadan başlayarak, 24.haftaya kadar, her hafta aynı günde, üç gruptaki hayvanların vücut ağırlıkları kilogram cinsinden ölçüldü Davranışsal Gelişim Üzerine Etkilerinin Araştırılması Onuncu haftada uygulanan operasyondan sonra, deney sonuna kadar üç gruptaki hayvanlar gözlemlendi ve genel aktivite, havlama, oyun oynama isteği, diğer köpeklere ve insanlara karşı saldırganlık ve insanlara karşı düşkünlük kriterlerine 0 4 arası puanlar verildi (0; en düşük, 4; en yüksek). 74

75 Sekunder Seks Karakterleri Üzerine Etkilerinin Araştırılması Onuncu haftada uygulanan operasyondan sonra, 12., 16., 20., ve 24. haftalarda, üç gruptaki hayvanların, vulvalarının dorsoventral uzunluğu milimetre cinsinden ölçüldü (Şekil 25) Progesteron, Östradiol, Kalsiyum ve Fosfor Analizleri Onuncu haftada uygulanan operasyondan sonra, 12., 16., 20., ve 24. haftalarda, üç gruptaki hayvanlardan 2 ve 5 cc. lik enjektörlerle, vena cephalica antebrachii nin veya vena jugularis in punksiyonu ile kan örnekleri alınıp, antikoagülantsız tüplere aktarıldı. Alınan kan örnekleri, devir/dakikada 15dk.süre ile santrifüje edildi ve ayrılan serum örnekleri ölçümler yapılana kadar 20 C de derin dondurucuda saklandı. Serumda progesteron analizi, İ.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekoloji Anabilim Dalı, Endokrinoloji Laboratuarında, Coated-Tube Radioimmunoassay ticari kitleri (Active Progesterone DSL 3900; Diagnostic Systems Laboratories, INC. Webster, Texas) kullanılarak, RIA yöntemi ile Gamma Counter cihazıyla (Hassasiyet oranı 0,1 ng/ml) yapıldı. Elde edilen veriler ng/ml cinsinden verildi. Serumda östradiol analizi, İ.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekoloji Anabilim Dalı, Endokrinoloji Laboratuarında, Ultra-Sensitive Radioimmunoassay ticari kitleri (Ultra-Sensitive Estradiol RIA DSL 4800; Diagnostic Systems Laboratories, INC. Webster, Texas) kullanılarak, RIA yöntemi ile Gamma Counter cihazıyla (Hassasiyet oranı 2,2 pg/ml) yapıldı. Elde edilen veriler pg/ml cinsinden verildi. Serumda kalsiyum ve fosfor analizleri ticari kitler (Kalsiyum Arsenazo DDS, hassasiyet oranı 0,04 mg/dl; Fosfor UV DDS, hassasiyet oranı 0,7 mg/dl; Diasis Diagnostik Sistemler Tic. Ve San. A.Ş., İstanbul, Türkiye) kullanılarak, otoanalizör (Vitalab Flexor, Hollanda) ile özel bir laboratuarda yapıldı. 75

76 3.3. İstatistik Analizleri İstatistiksel analizler, SPSS 11,5 paket programı kullanılarak yapıldı (108). Gruplara ait antebrachium kemiklerinin uzunluğu, vücut ağırlığı, vulva nın uzunluğu, kalsiyum ve fosfor maddeleri ile östradiol 17-β ve progesteron değerleri arasındaki istatistiksel karşılaştırmalarda Tek Yönlü Varyans Analizi uygulandı (109), gruplar arasındaki farkın önem kontrolleri ise Duncan testi ile yapıldı. İstatistik analizler için minimum önemlilik seviyesi olarak p < 0,05 kabul edildi. Bu çalışma İ.Ü.Veteriner Fakültesi Etik Kurulu tarafından incelenmiş ve tarih ve 69 No lu karar ile etik kurul ilkelerine uygun bulunmuştur. 76

77 Şekil 4. Isoflurane ile maske indüksiyonu Şekil 5. Entübasyon ile Isoflurane anestezisi Şekil 6. Operasyon masasına ventrodorsal pozisyonda yatırılma Şekil 7. Serviyet bezleri ile operasyon alanının sınırlandırılması Şekil 8. Göbek deliğinin 2-3 cm gerisinden 3-4 cm lik deri ensizyonu Şekil 9. Derialtı bağ dokusu, eksternal oblik abdominal, internal oblik abdominal ve transversus kaslar ile peritonun eğri uçlu hemostatik pensle küt olarak delinmesi 77

78 Şekil 10. Linea alba ensizyonunun cranial ve caudale doğru genişletilmesi Şekil 11. Reprodüktif organların aranması Şekil 12. Dışarıya alınmış reprodüktif organlar Şekil 13. Lig. suspansorium ovarii nin ligatürü ve ovarium un alınması Şekil 14. Lig. latum uteri nin diseksiyonu Şekil 15. Diğer taraftaki ovarium un alınması 78

79 Şekil 16. Diğer taraftaki Lig. latum uteri nin diseksiyonu Şekil 17. Corpus uteri ile cervix uteri nin birleşme yerine a. ve v. uterina ları da içine alacak şekilde ligatür konulması Şekil 18. Corpus uteri nin diseksiyonu Şekil 19. Periton ve karın kaslarının kapatılması Şekil 20. Derinin kapatılması Şekil 21. Operasyon sonrası uzaklaştırılmış reprodüktif organlar (İki ovarium, cornu uteri ler ve corpus uteri) ile operasyon alanı 79

80 Şekil 22. Ovarium un lig. ovarii proprium unun üzerine ligatür konulması ve ovarium un karın boşluğunda bırakılması Şekil 23. Operasyon sonrası uzaklaştırılmış reprodüktif organlar (Tek ovarium, cornu uteri ler ve corpus uteri) Şekil 24. Operasyondan 4 ay sonra ovariektomi operasyonu ile alınmış ovarium Şekil 25.Vulvanın dorso-ventral uzunluğunun ölçülmesi Şekil 26. Sağ antebrachium un medio-lateral radyografisi Şekil 27. Sol antebrachium un medio-lateral radyografisi 80

81 4. BULGULAR Çalışmaya alınan 31 hayvandan (Grup 1: n=11, Grup 2: n=10, Grup 3: n=10) 30 u çalışmayı tamamladı, Grup 2 deki bir hayvan operasyondan 6 hafta sonra enfeksiyöz bir hastalığa bağlı olarak eks oldu. En kısa anestezi süresi Grup 3 te (31±2,62 dakika) saptanırken, en uzunu Grup 1 de (40,27±1,96 dakika) tespit edildi. Grup 2 de 36,10±3,01 dakika olarak saptandı. Grup 1 ve 2 arasındaki fark istatistiki açıdan önemsiz, (p > 0,05) Grup 3 ile bu gruplar arasındaki fark önemli bulundu (p < 0,01) (Tablo 4). Anestezi süresine paralel olarak, en kısa operasyon süresi Grup 3 te (17,70±2,16 dakika), en uzun operasyon süresi Grup 1 de (25,73±1,48 dakika) saptandı. Grup 1 (25,73±1,48 dakika) ve Grup 2 (24,20±2.00 dakika) arasındaki fark istatistiki açıdan önemli bulunmadı (p > 0,05) fakat Grup 3 ile bu iki grup arasındaki fark önemli bulundu (p < 0,01) (Tablo 4). Çalışmada gruplar arasındaki ensizyon uzunluğu (Grup 1: 39,65±2,13 mm, Grup 2: 41,14±2,71 mm, Grup 3: 40,28±1,65 mm), ovarium un bulunma süresi (Grup 1: 4,30±0,58 dakika, Grup 2: 4,30±0,76 dakika, Grup 3: 8,25±3,90 dakika) ile operasyon sırasındaki kalp ve solunum sayıları arasında istatistiki bir fark bulunamadı (p > 0,05) (Tablo 4, 5, 6). 81

82 Tablo 4. Anestezi ve operasyona ait istatistiksel parametreler Grup 1 Grup 2 Grup 3 F Parametre n x Sx n x Sx n x Sx Anestezi Süresi 3, ,27 a 1, ,10 a 3, ,00 b 2,62 (dakika) ** Operasyon Süresi (dakika) 11 25,73 a 1, ,20 a 2, ,70 b 2,16 Ensizyon Uzunluğu (mm) 11 39,65 2, ,14 2, ,28 4,05 Ovarium un Bulunma Süresi 11 4,30 0, ,30 0, ,25 3,90 (dakika) Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) a, b: Aynı satırda farklı harf taşıyan ortalamalar arasındaki farklılık önemlidir (p < 0,01) 5,123 ** 0,113 Ö.D. 2,061 Ö.D. Tablo 5. Operasyon sırasında ortalama kalp sayısı Ölçüm (atım/dakika) Grup 1 Grup 2 Grup 3 F n x Sx n x Sx n x Sx ,20 3, ,00 4, ,50 4, ,56 3, ,80 3, ,25 5, ,90 4, ,60 3, ,33 2,33 0,729 Ö.D. 0,644 Ö.D. 1,403 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) 82

83 Tablo 6. Operasyon sırasında ortalama solunum sayısı Ölçüm (atım/dakika) Grup 1 Grup 2 Grup 3 n x Sx n x Sx n x Sx F ,80 1, ,20 2, ,75 2,28 0,754 Ö.D ,40 1, ,40 2, ,50 3,06 0,887 Ö.D ,40 1, ,80 2, ,00 3,49 0,603 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) Haftalık yapılan tartımlarda Grup 1 deki hayvanların vücut ağırlıklarının daha fazla olduğu ancak gruplar arasındaki farkın istatistiki olarak önemsiz olduğu tespit edildi (p > 0,05) (Şekil 28). Öznel olarak değerlendirildiğinde, hiçbir hayvanın obez bir vücut yapısına sahip olmadığı, Grup 1 deki hayvanların diğer gruplardaki hayvanlara göre daha iri bir yapıya sahip olduğu gözlendi. Grup 1 Grup 2 Grup 3 Vücut Ağırlığı (kg) Hafta Şekil 28. Grupların vücut ağırlıklarının karşılaştırılması 83

84 Deney süresi boyunca gözlemlenen üç grubun hayvanları arasında genel aktivite, havlama, köpeklere ve insanlara karşı saldırganlık, oyun oynama isteği ve insanlara karşı sevgi kriterleri bakımından bir fark bulunmadığı görüldü. Tüm hayvanlar dış uyarımlara bağlı olarak havlama ve oyun oynama isteği gösterdiler ve deney süresi boyunca hareketli ve aktiftiler. Hiçbir hayvanda ne insanlara ne de türdeşlerine karşı saldırganlık görülmedi. Yapılan ölçümlerde Grup 1 e ait hayvanların vulva larının dorsoventral uzunluğunun Grup 2 ve 3 teki hayvanlardan daha kısa olduğu, buna bağlı olarak vulva larının daha küçük olduğu ve bu gruptaki hayvanların çoğunun vulva larının infantil bir görünüme sahip olduğu görüldü. Ancak gruplar arasındaki fark istatistiki açıdan önemli bulunmadı (p > 0,05) (Tablo 7) (Şekil 29, 38). Üç gruba ait hayvanların bazılarında perivulvar katlanma görüldü. Tablo 7. Grupların vulva uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 n x Sx n x Sx n x Sx F ,04 11, ,46 0, ,66 0,73 1,179 Ö.D ,01 1, ,27 0, ,62 0,80 1,020 Ö.D ,79 1, ,39 0, ,56 1,06 1,495 Ö.D ,54 1, ,18 0, ,21 0,95 1,534 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) 84

85 Grup 1 Grup 2 Grup 3 20 Vulva mm Hafta Şekil 29. Gruplara ait ortalama vulva uzunluklarının karşılaştırılması Grup 1 deki hayvanlara ait ulna ve radius kemiklerinin diğer gruplardan daha uzun olduğu fakat gruplar arasında istatistiki bir farkın bulunmadığı tespit edildi (p > 0,05) (Tablo 8, 9, 10, 11) (Şekil 30, 31, 32, 33). Kemiklerin sağ ve sol karşılıkları arasında fark bulunmadığı görüldü. Öznel olarak değerlendirildiğinde Grup 1 deki hayvanlar diğer hayvanlara göre daha uzun bir görünüme sahipti. Hiçbir hayvanda deney süresi sonuna kadar ortopedik bir sorunla karşılaşılmadı. Çalışma sonunda, hayvanlardan elde edilen radyografik görüntülerde, ulna ve radius taki büyüme plaklarının kapanmadığı görüldü (Şekil 37a, b, c). 85

86 Tablo 8. Grupların sağ ulna uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 n x Sx n x Sx n x Sx F ,64 10, ,70 15, ,80 16,69 0,133 Ö.D ,00 10, ,20 19, ,10 19,24 0,224 Ö.D ,64 8, ,56 18, ,10 17,18 0,443 Ö.D ,18 6, ,78 17, ,40 16,06 0,374 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Sağ Ulna (mm) Hafta Şekil 30. Gruplara ait ortalama sağ ulna uzunluklarının karşılaştırılması 86

87 Tablo 9. Grupların sol ulna uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 n x Sx n x Sx n x Sx F ,91 10, ,2 15, ,00 16,42 0,114 Ö.D ,27 10, ,00 20, ,50 18,93 0,216 Ö.D ,46 8, ,22 18, ,90 17,06 0,398 Ö.D ,27 6, ,44 17, ,30 15,68 0,318 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Sol Ulna (mm) Hafta Şekil 31. Gruplara ait sol ulna uzunluklarının karşılaştırılması 87

88 Tablo 10. Grupların sağ radius uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 N x Sx n x Sx n x Sx F ,27 8, ,50 12, ,20 12,46 0,108 Ö.D ,27 8, ,30 15, ,00 13,91 0,170 Ö.D ,73 7, ,11 16, ,30 12,95 0,278 Ö.D ,64 5, ,56 17, ,20 13,41 0,265 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Sağ Radius (mm) Hafta Şekil 32. Gruplara ait ortalama sağ radius uzunluklarının karşılaştırılması 88

89 Tablo 11. Grupların sol radius uzunluklarına ait ortalamalar (mm) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 N x Sx n x Sx n x Sx F ,55 8, ,80 12, ,20 12,59 0,135 Ö.D ,09 8, ,30 15, ,00 13,72 0,154 Ö.D ,36 7, ,22 16, ,30 12,87 0,212 Ö.D ,64 5, ,00 17, ,10 12,98 0,219 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Sol Radius (mm) Hafta Şekil 33. Gruplara ait ortalama sol radius uzunluklarının karşılaştırılması 89

90 Biyokimyasal analizlerde serumda kalsiyum ve fosfor ölçümleri yapıldı. Gruplar arasında anlamlı bir fark bulunamadı (p > 0,05). Sadece dördüncü ölçümde fosfor seviyesi Grup 2 de düşük çıktı ve istatistiksel olarak önemli bulundu (p < 0,01) (Tablo 12, 13)(Şekil 34, 35). Tablo 12. Grupların kalsiyum değerlerine ait ortalamalar (mg/dl) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 N x Sx n x Sx n x Sx F ,21 0, ,91 0, ,68 1,47 0,602 Ö.D ,55 0, ,96 1, ,18 1,45 0,509 Ö.D ,67 0, ,70 0, ,75 0,66 0,058 Ö.D ,90 0, ,78 0, ,75 0,49 0,176 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Kalsiyum (mg/dl) Hafta Şekil 34. Gruplara ait ortalama kalsiyum değerlerinin karşılaştırılması 90

91 Tablo 13. Grupların fosfor değerlerine ait ortalamalar (mg/dl) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 n x Sx n x Sx n x Sx F ,98 1, ,33 1, ,76 3,00 0,246 Ö.D ,14 1, ,18 1, ,80 1,28 1,780 Ö.D ,08 1,08 9 8,83 1, ,03 1,48 0,102 Ö.D ,32 a 1,17 9 8,04 b 0, ,28 a 0,83 6,056 ** Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) a, b: Aynı satırda farklı harf taşıyan ortalamalar arasındaki farklılık önemlidir (p < 0,01) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Fosfor (mg/dl) Hafta Şekil 35. Gruplara ait fosfor değerlerinin karşılaştırılması 91

92 Serum progesteron değerleri karşılaştırıldığında gruplar arasındaki farkın istatistiki olarak önemli olmadığı görüldü (p > 0,05) (Tablo 14) (Şekil 36). Tablo 14. Grupların progesteron değerlerine ait ortalamalar (ng/ml) ve önem kontrolleri Hafta Grup 1 Grup 2 Grup 3 n x Sx n x Sx n x Sx F ,96 0, ,32 0, ,40 0,80 1,106 Ö.D ,98 0, ,27 0, ,17 0,68 0,505 Ö.D ,02 0,54 9 1,32 0, ,86 0,54 1,631 Ö.D ,12 0,51 9 1,32 0, ,01 0,86 0,450 Ö.D. Ö.D.: Aynı satırda yer alan ortalamalar arasındaki farklılık önemli değildir (p > 0,05) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Progesteron (ng/ml) Hafta Şekil 36. Gruplara ait ortalama progesteron değerlerinin karşılaştırılması 92

93 Çalışmada, Grup 2 ye ait iki hayvanın 20. ve 24. haftalardaki serumları haricindeki diğer hayvanlara ait serumlarda, östradiol 17-β düzeyleri tespit edilebilecek seviyelerde bulunamadı. Östradiol 17-β seviyeleri, 15 numaralı hayvanda 20. haftada 2,9 pg/ml ve 25 numaralı hayvanda 24. haftada 1,3 pg/ml olarak tespit edildi. Şekil 37a Şekil 37b Şekil 37c Şekil 37. Çalışma sonunda 3 gruba ait hayvanların radius ve ulna kemiklerinin radyografik görüntüleri. (Şekil 37a: Grup 1; Şekil 37b: Grup 2; Şekil 37c: Grup 3) 93

94 38a 38b 38c Şekil 38. Çalışma sonunda 3 gruba ait hayvanların vulvalarının görünümü. (Şekil 38a: Grup 1; Şekil 38b: Grup 2; Şekil 38c: Grup 3) 94