Nonalkolik ya lı karaci er hastalı ı. Nonalkolik ya l karaci er hastal nda radyolojik ve patolojik özellikler A-NAYKH-RADYOLOJ K ÖZELL KLER

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Nonalkolik ya l karaci er hastal nda radyolojik ve patolojik özellikler Dr. Mustafa CANKURTARAN 1, Dr. Serap ARSLAN 2 Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal 1, Gastroenteroloji Bilim Dal 2, Ankara Dr. Mustafa CANKURTARAN Nonalkolik ya lı karaci er hastalı ı (NAYKH) hastalarının büyük ço unlu u (%45-00) asemptomatiktir ( ). Genelde ba ka nedenlerle yapılan ultrasonografilerinde karaci er ya lanması ya da kan tetkiklerinde karaci er fonksiyon testlerinde yükselme (2) saptanması ile kliniklere ba vururlar. Nonalkolik steatohepatitis ise histopatolojik bir tanıdır. Bugün için her iki hastalı ın tanısında histopatoloji altın standart olsa da ilerleyen radyolojik tetkiklerin kullanımı ve güvenilirli i giderek artmaktadır. Ancak hiçbir radyolojik tetkik steatohepatit tanısında histopatolojik de erlendirmenin yerini alamamı tır. A-NAYKH-RADYOLOJ K ÖZELL KLER 1-Ultrasonografi Karaci er ya lanmasının gösterilmesinde en uzun süredir ve en sık kullanılan radyolojik tetkik ultrasonagrafidir. Ultrasonografide karaci er parankim ekojenitesinin arttı ı, karaci er parankim attenuosyonun varlı ı görülür (3). Ekojenite genelde NAYKH ında diffüz olarak artmı tır. Bazen ultrasonografi ile di er diffüz karaci er parankim ekojenitesini arttıran sebepleri ya lı karaci erden ayırtetmek mümkün olmayabilir. Karaci er fibrozisi ve karaci er steatozu sonografik olarak benzer bulgular verebilir (4). Bu yüzden görülen ekojenite paternine ya lı-fibrotik patternde denir. Ultrasonografinin en önemli avantajı kolay uygulanabilir, non invazif ve ucuz olması iken, tecrübeli ki ilerce yapılmadı ında sıklıkla yanlı sonuçlar vermektedir. Ultrasonografik olarak karaci er ya lanması derecelendirmeye çalı ılsada, sonuçların sensitivite ve spesifitesi dü ük oldu undan üzerinde net olarak anla ılmı bir gradeleme (derecelendirme) sistemi yoktur (5). USG ile diffüz karaci er parankim hasarının de erlendirilmesi için yapılan testlerde USG nin sensitivitesi kronik hepatitler, steatoz, siroz, tumor gibi patolojik tanımlarla mukayese edilmi ve ya lanma için %55-80 sensitivite, %92 pozitif prediktif de er bulunmu tur (4). Yine aynı çalı madaki testlerin sonuçları Tablo de gösterilmi tir. Güncel Gastroenteroloji 6/2 69

2 Tablo 1. Karaci er hastalıklarında ultrasonografinin duyarlılı ı Histolojik Lezyon USGpozitif prediktif de er% USGnegatif prediktif de er% Steatozis Kronik persistan hepatit Kronik aktif hepatit 96 4 Siroz Tümör USG nin karaci er ya lanmasını saptamak konusunda yeterli oldu u, ancak özellikle negatif prediktif de erin yüksek olmasının bir dezavantaj oldu u bilinmektedir (6). Normal bir USG de karaci erde ya lanma olabilirse de, hastalarda gerçekte orta derecede ya da belirgin steatoz oldu unda USG de karaci erin belirgin parlak olarak görülmektedir ve USG de görebilmek için karaci erde en az %30 luk bir ya lanmanın olması gerekti i bildirilmi tir. Karaci er fibrozisini saptamada ise histolojik sonuçlarla arasında %48-60 bir korelasyon gösterilmi tir. Hem karaci er ya lanması hem de fibrozis ile USG de yo unluk, attenuasyon, ve ekojenite da ılımı ile aralarında istatistiksel olarak anlamlı ili ki bulunmu tur (4). Ya lı karaci erde USG de, vasküler ekolarda detay kaybı, ekojenite, ve attenuasyon ile histolojik bulgularla korele sonuçlar vermi tir. Aslında hem steatoz hem de ya lanma USG de benzer ekillerde de i iklikler yapmaktadır (7). Attenuasyonun belirginle mesi eskiden fibrozis ve siroz için anlamlı kabul edilirken, çalı malarda karaci er ya lanması ile daha korele sonuçlar verildi i görülmü tür. USG deki parlaklık artı ı hem ya lanma, hem de fibrozisten kaynaklanıyor olabilir (8). Karaci er histolojisindeki inflamasyon ile nekroz, hiçbir ultrasonagrafik veri ile korele sonuçlar vermemi tir. Bu sebepden dolayı USG, NAYKH ve NASH tanısında sıklıkla kullanılmasına ra men, altın standart halen karaci erin histopatolojik olarak de erlendirilmesidir. 2. Tomografi BT ile karaci er ya lanması de erlendirilirken karaci er ve dalak densiteleri ölçülür. Aradaki farkın - 0 Hounsfield ünitesinden fazla olması karaci er ya lanması varlı ını gösterir (9). Normal karaci erde kontrastsız BT de, karaci erde biraz daha fazla attenuasyon görülür ve ya lı karaci er varlı ında bu durum tersine döner ( 0) Karaci er ya lanması olmayan normal insanlarda karaci er densitesi dalaktan çok az daha fazladır, ya lanma ile hepatositlerde trigliseridlerin birikimi sonucu karaci er densitesi azalır. Karaci er ya lanma amaçlı, BT ile de erlendirirken kontrast öncesi ve kontrast sonrası görüntüler alınmalı ve kar ıla tırılmalıdır. Kontrast maddenin verilme hızı, tipi, miktarı tetkik sonuçlarını etkileyebilece inden karaci er ya lanması için merkezlerin standart bir BT protokolü olmalıdır. Karaci er ya lanması de erlendirilirken BT nin USG ye klinik olarak ve de takip açısından maliyet analizleride dü ünüldü ünde herhangi bir üstünlü ü olmadı ı bildirilmi tir ( ). Karaci er hastalıklarında splenomegali genelde PHT un bir sonucu olarak görülen bir bulgudur. Balonla mı hepatositlerin sinüzoidleri sıkı tırması yada terminal hepatik venüllerin kalınla ması sunucunda genelde PHT olu ur. NASH de PHT sık görülmezken 25% e yakın hastada splenomegali görülmü tür. Tomografi ile NAYKH olan hastalarda hafif splenomegalinin görüldü ü ve bununda karaci er ya lanması miktarı ile pozitif korelasyon gösterdi i bildirilmi tir ( ). Hastaların BT lerinde hiçbir kollateral damara rastlanmamasını, ölçülmedi i halade PHT un az miktarda olabilece ini iddia eden yayınlar vardır ( 2). BT ile karaci er ve dalak yo unlukları ölçülür ve karaci er/dalak oranının karaci er ya lanması ile do ru orantılı oldu u gösterilmi tir ( 3). Dalak volümünü BT ile ölçümünün herhangi bir klinik önem ta ımadı ı bildirilmi tir ancak di er splenomegali sebepleri ara tırılırken ya lı karaci erinde dü ünülmesi gerekti i bildirilmi tir ( 4). Karaci er ya lanması de erlendirilirken interkostal adale yada paraspinal adale densiteside karaci er densitesi ile mukayese edilebilir. Paravertabral adale densitesi ölçüldü ünde kasdaki attenuasyon ile karaci er attenuasyon arasındaki farkın ya lanmayı gösterebilece i bildirilmi tir ( 0). 70 Haziran 2002

3 Tablo 2. Nonalkolik steatohepatitte karaci er biyopsi bulguları. Tanı için gerekli Sıklıkla var, tanı için art de il Olabilir, ancak tanı için art de il Çok nadir, ba ka tanı dü ündürür *Steatoz; (makro ya da mikro) Zon-3 perisinüzoidal fibrozis- yada terminal dönemde santral-portal köprüle me fibrozisi Zon-3 hepatositlerde Mallory cisimcikleri (tam olu mamı, ubiquitin ve sitokeratin antikorları gerekebilir) Mikrovezikülersteatoz (A ırlıklı yada saf olması) *Karı ık, hafif lobüler inflamasyon, Zon- heoatosellüler glikojenize çekirdekçik polimorfonükleer lökositler, yeryer mononükleer hücreler Prusyan mavisi ile granular ve hepatosellüler demir Perivenüler fibrozis, sklerozan hiyalin nekroz *Hepatosellüler balonla ma, özellikle steatotik hücrelerin yanında ve zon-3 bölgesinde Lipogranulomlar, genelde küçük ve lobüler, ya kistleri Portal inflamasyonun a ırlıklı olması, tek ba ına portal yada periportal fibrozis, epitheloid granulom Asidofil cisimcikler yada PAS+ küpfer hücreleri Kolestaz, safra yolu lezyonu 3. Magnetik rezonans görüntüleme (MR) Ya lı karaci er hastalı ı de erlendirilirken MR yada daha sofistike radyolojik yöntemlerle ilgili çalı malar son yıllarda artmı tır. Burada amaç nonspesifik ve sensitivitesi dü ük olan USG nin hepatik fibrozis ve karaci er hasarının boyutu hakkında bilgi vermemesi ve hastaların ço u zaman tanı için biyopsiye ihtiyaç duymasının ortadan kaldırılmasıdır. Bir di er yönü de NAYKH ında bir kısım hastada görülen fokal ya lanma alanlarının bir tümörle ili kisinin varlı ının ortaya çıkarılmasıdır ( 5). Ancak u ana kadar karaci er hasarının boyutu ile korele sonuçlar veren bir radyolojik yöntem saptanamamı tır. MR ayrıca hemokromatozis hastalarında e lik eden bir steatozun varlı ını ara tırmak amacı ile de deneysel amaçlı kullanılmı tır. Demir, klasik tetkiklerde ya lanmanın görülmesini engelleyece inden bu hastalarda klinik olarak art olmamakla birlikte MR-spektroskopi ile böyle bir ya lanmanın varlı ı gösterilebilir. 4. Fokal karaci er ya lanması ve ya lanmadan korunmu alan Fokal olarak ya lanmanın olmadı ı alanlar radyolojik olarak önem ta ırlar ( 6). Çünkü böyle bir ya lanma yada ya lanmanın belli bir alanda olmaması tümöral olu um lehine ya da aleyhine olabilir. Portal ven akımın engelendi i alanlarda ya da ılımı olmayaca ından bu alanlarda karaci er ya lanması görülmez ( 7). Bu ekilde ya lanmadan korunmu alanların en sık oldu u yer sol portal ven ve bazen aberran gastrik venlerce beslenen karaci er sol lobunun medial segmentinin posterior yüzüdür. Karaci er ya lanmasını fokal olarak olmadı ı alanlar tümör etrafında da görülebilir, burada da portal akımın azalması, tümör etrafındaki hepatik venüllerin sıkı ması, arterioportal ant geli imi gibi sebepler ortaya atılmı tır ( 8). Bu lezyonların ayırıcı tanısını zorla tı ı ve klinik olarak malignansi üphesi olan vakalarda farklı MR teknikleri ile ayrım yapmak mümkün olabilir. Fokal steatoz ise di er klini e göre daha az görülür, genelde subkapsülerdir. Pseudokitle görünümü verir, biyopsilerde benign steatoz bulunur. Radyolojik olarak bazen ayırımını yapmak mümkün olmayabilir. E er kimyasal-shift-mr ile fokal hepatik lezyon içinden sinyal gelmiyorsa, bu kitle ya da tümör aleyhine de erlendirilir ( 9). B. H STOPATOLOJ 1. Patolojik tanımlar ve genel de erlendirme NASH klinik ve histopatolojik bir tanıdır. Bugüne kadar biyopsi yapmadan klinik ve laboratur verilerle hastalık tanısını koymak için gösterilen çabalara ra men, karaci er biyopsi tanısı olmadan NASH tanısı ve di er karaci er hastalıklarından ayırıcı tanı yapılamaz (20). Hastaların alkol kullanmadı ının bilinmesi ve karaci er biyopsisinde alkolik hepatit benzeri bulguların varlı ı gereklidir. Biyopsiler de erlendirilirken, di er karaci er GG 71

4 Tablo 3. Nonalkolik ya lı karaci er hastalı ında histopatolojik derecelendirme (grade) Steatoz Lobüler nflamasyon Balon dejenerasyon Portal inflamasyon Grade-1 Makroveziküler a ırlıklı, Da ınık ve hafif akut inflamasyon Nadir, zon3de Yok yada hafif Hafif lobüllerin %33-66sında Grade-2 Makro-mikroveziküler Polimorfornükleer hücreler Belirgin ve zon3 de Hafif-orta Orta her iddette perisellüler fibrozis, hafif kronik iltihabi reaksiyon Grade-3 %>66,panasinar,ve karı ık Da ınık akut ve Belirgin ve a ırlıklı olarak zon3 de Hafif yada iddetli A ır kronik inflamasyon hastalıklarınında ko-morbid hastalık olarak bulunabilece i unutulmamalıdır. Genel olarak patoloji laboratuarlarında de erlendirilen karaci er biyopsilerinin %2-7 sinde steatohepatitis bulguları oldu u bildirilmi tir (2 ) NASH ilk olarak Ludwig tarafından alkol kullanmayan alkole ba lı karaci er hastalı ı benzeri patolojik bulguları olan insanlarda tanımlandı ında primer(obesite ile ili kili) ve sekonder olarak ikiye ayrılmı tı. Sonraki yıllarda da ya lı karaci er hepatiti, idiopatik steatohepatit, steatofibrozis, pseudoalkolik karaci er hastalı ı gibi ço u patolojik bulgulardan kaynaklanmı isimler verildi (20). Son olarak NAYKH ve onun Cleavealend grubu tarafından tanımlanan ve dört ana grubundan balon dejenerasyonu ve alkolik hepatit benzeri bulguları içeren hastalar NASH olarak tanımlandı (22). Buradaki patolojik sınıflama NASH tanısını koymada yetersiz kabul edildi i için son yıllarda tek tek patolojik bulgulardan yola çıkarak yeni bir patoloji sınıflaması yapılmaya çalı ıldı. Karaci er biyopsileri NASH için de erlendirilirken parankim yapısı, hepatosit anormallikleri, steatoz, inflamasyon, kollajen depolanması,demir boyası, PAS boyası ile incelenmelidir. stenildi inde ubiq- uitin, sitokeratin içinde boyamalar yapılabilir. NASH deki patolojik bulgular hastalı ın etyopatogenezindeki çe itlili e benzerlik gösterir. Klasik denilebilecek bulguların yanısıra, az görülen, spesifik olmayan bulgularda vardır. NASH de görülen tüm karaci er biyopsi bulguları Tablo 2 de gösterimi tir (22). Karaci er biyopsilerinin detaylı olarak de erlendirilmesi sonucunda NAYKH ve AKH arasında alkolik hepatit biyopsi bulguları gibi benzerlikler olsa da birçok farklı yönlerinin oldu unu göstermi tir. Hiçbir patoloji bulgusu steatohepatit için tek ba ına tanısal de ildir, sıklıkla görülen hepatosellüler ya (steato) ve inflamasyon(hepatitis) gibi bulgular da tanısal de ildir ve di er patoloji bulguları ile birlikte de erlendirilmelidir. 2. Steatoz patolojisi NASH ile ilgili tüm patoloji serilerinde yer alan bir bulgudur, sıklıkla makrovezikülerdir ve çekirde i perifere do ru iten hepatosit sitoplazmasındaki tek büyük vaküol eklindedir ve hepatositler büyümü görünürler. Özellikle iddetli vakalarda hepatosit büyüklü ü ve çekirdek lokalizasyonunun korundu u mikroveziküler steatozda tabloya e lik eder. Mikroveziküler steatozun varlı ı alkolik hepatitde Tablo 4. Nonalkolik ya lı karaci er hastalı ında histopatolojik evreleme (stage) Evre Zon-3 fibrozis Portal fibrozis Köprüle mefibrozisi siroz Perisellüler, perisinüzoidal, yok Yok yok fokal yada yaygın 2 ile aynı Portal-periportal fibrozis Yok yok fokal-yaygın 3 Köprüle en septa Köprüle en septa Var yok 4 +/-zon3 yada sadece septa Portal traktlar A ırı ve yaygın var septa içine girmi 72 Haziran 2002

5 de NASH de de a ır ve progresif seyrin bir habercisidir (46-59). Bazı çalı malarda ya kistlerinin de görüldü ü bildirilmi tir (23). Karaci er hasarının erken dönemlerinde steatoz asinar zon-3 bölgesinde yo unla ırken, karaci er parankimi tamamen hasarlandı ında steatotik hepatositler tüm parankimde görülebilir. Karaci er hasarı siroza ilerledi inde ise hiç steatoz görülmeyebilir. Ancak diyabetik hastalarda, çocuklarda ve amiodoron kullananlarda steatoz ba langıçtan itibaren yaygın olabilir ve alkolik hepatitteki gibi zon- hepatositlerde de görülebilir. NASH de karaci er ya lanması patologlar tarafından sıklıkla, tutulan parankimin yüzdesine göre hafiforta iddette-a ır steatoz olarak de erlendirilmi tir (24). 3. nflamasyon NASH tanısında mutlak bir gereklilikte inflamasyonun varlı ıdır. nflamasyon genelde hafiftir, portalden daha çok lobüler özellikler gösterir (22). Çocuklarda a ırlıklı olarak portal inflamasyonda görülebilir. Lobüler infiltratlar içerdikleri kronik inflamatuar hücreler polimorfonükleer lökositler ile karakteristiktirler. Buradaki nötrofilik hücreler steatohepatitisi di er akut ve kronik karaci er hasarlarından ayırmak için karakteristiktirler. Yeti kin hastalarda her zaman görülmeyen portal infiltratlar genelde hafif iddettedir ve mononükleer hücreler içerirler. Genel olarak kabul gören NASH de ASH e göre nekroinflamatuar aktivitenin daha az iddetli oldu udur (25). ASH de akut portal inflamasyon ve düktüler proliferasyon daha anda SMA sıklı ının arttı ı, ancak SMA pozitif sinuzoidal hücrelerin di er kronik karaci er hastalıklarındada görülebilece i bildirilmi tir. SMA aktivitesi ve hastalık iddeti arasında da bir korelasyon görülememi tir. 5. Fibrozis Karaci er hasarının ba langıcında zon-3 de peri sinüzoidal alanda kollajen depolanmasının olması NASH için karakteristik sayılırken, bazı alanlarda ASH için karakteristik sayılan perisellüler tavuk tüyü eklindeki fibroziste görülebilir (3 ). Bu iki fibrozis patterni ASH ve NASH i di er nekroinflamatuar aktivite ile seyreden hastalıklardan ayrılmalarında önemli yer oynar. Progresif hasar sonucunda portal alanda da fibrozis geli ir, portalportal ve sentral-portal köprüle meler ve siroz görülebilir. leri karaci er hastalı ı varlı ında karakteristik perisinüzoidal fibrozis görülmeyebilir. AKH ında görülen fibroobliteratif venöz lezyonlar NASH de görülmez. 6. Patolojik derecelendirme ve evreleme sistemi NASH tanısında patoloji altın standart olmasına ra men, örneklerin de erlendirilmesindeki farklılıklar nedeni ile son yıllarda yapılan çalı maların de erlendirilerek NASH patolojik tanısında karı ıklıklara engel olmak için, kronik hepatitlerde oldu u gibi birçok derecelendirme ve evreleme yöntemi önerilmektedir ( ). Kronik hepatitlerde kullanılan Knodel histolojik aktivite indeksi, Metavir analiz yöntemi, Schuer sistemi NASH hastalarını tanımlamada yetersiz kalacaktır (32). Steatoz (tipi, hangi zonda oldu u,lobülün ne kadarını kapladı ı), lobuler inflamasyon(lokalizasyonu, hücre tipi ve yo unlu u), hepatosit hasarı (balon dejenerasyonu, mallory cisimci i,asidofilik cisimcik, PAS+ kupfer hücreleri) fibrozis (tipi, lokalizasyonu) gibi patolojik bulguların varlı ı ve iddeti ayrı ayrı skorlanarak hem tanıda hemde prognozda yardımcı olacak bir sıvı birikimi sonrası i mi granuler sitoplazmalı hepotositlerden olu ur (2). Özellikle zon-3 de balonla mı hepatositlerin birikimi görülür. Asidofilik dejenerasyon ise apopitotik hücre ölümü sonrası sinuzoidler içindeki küçük eozinofilik sitoplazma fragmanlarına denir. Demir metabolizması ve NASH ili kisi üzerinde etyopatogenezde de belirtildi i gibi tartı malı görü ler vardır. Birçok çalı mada demir boyanma paterni hafif iddette bulunmu, ve hastaların % 5-55 inde tespit edildi i bildirilmi tir (25). Karaci er demiri ile steatoz derecesi arasında korelasyon oldu unu bildiren yayınlar vardır (30). Son yıllarda hepatik yıldızsı hücre aktivasyonunu gösteren düz-kas-a-aktin antikorları ile (SMA) tarif edilmi tir ( 40). NASH hastalarında özellikle asinar alanda SMA sıklı ının arttı ı, ancak SMA pozitif sinuzoidal hücrelerin di er kronik karaci er hastalıklarındada görülebilece i bildirilmi tir. SMA aktivitesi ve hastalık iddeti arasında da bir korelasyon görülememi tir. 7. Ko-morbid hastalıklar ve patoloji Birçok karaci er hastalı ı NAYKH ı ve NASH olan hastalarda görülebilir. Bunlardan özellikle HCV enfeksiyonu, Hemakromatozis ve AKH ı ile birliktelik çok bildirilmi tir (33,34). HCV li hastaların % 0 unda, Primer biliyer sirozlu hastaların %22 sinde, Hemakromatozisli hastaların % inde NAYKH ı tespit edildi i bildirilmi tir. Bu oranlardan GG 73

6 da anla ılaca ı gibi ko-morbid hastalıkları olanlarda NASH patolojik tanısı daha da zorla maktadır. Hastada iki tane karaci er hastalı ının olması progresyonu arttıracaktır. HCV li hastalarda varolan steatozun derecesi ile fibrozis arasında pozitif korelasyon oldu unu bildiren yayınlar vardır (35). HCV kor antijeninin hayvan modellerinde steatoz yaptı ı gösterilmi tir (36). HCV li hastalarda %30-46 oranlarında steatoz görüldü ü, bunun HCV ye mi yoksa primer NAYKH namı ba lı oldu u bilinmemektedir. Bu yüzden HCV enfeksiyonu antikor ve PCR yöntemleri ile mutlaka ekarte edilmelidir. HBV enfeksiyonu olanlarında % 2 sinde steatoz bildirilmi ancak bunun HBV den de il hasta özelliklerinden kaynaklandı ı saptanmı tır (37). Sonuç olarak bugünkü bilgilerimiz ı ı ında NAYKH tanısı ve takibinde karaci er BT sinin rutin tanı veya takipte yeri yoktur, USG yeterli bir radyolojik tetkiktir. Hastalık alt gruplarının belirlenmesinde, 6 aydan uzun süreli devam eden enzim yüksekliklerinde, tanı-tedavi-ve tedaviye cevabın belirlenmesinde histopatolojik inceleme altın standart olma özelli inin korumaktadır. KAYNAKLAR 1. Matteoni, C., Younossi M.Z., Gramlich T., ve ark. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum ofclinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116: Yngve, F.Y., Younossi, M.Z., Marchesini, G., McCullough, J.A. Clinical features and natural history of Nonalcoholic steatosis syndromes. Seminars in Liver Dis 2001; 21(1): Osawa, H. Ve Yasuoki, M. Sonographic diagnosis of fatty liver using a histogram technique that compares liver and renal cortical echo patterns. J Clin Ultrasound. 1996; 24: Sanford, N.L., Walsh, P., Matis, C., ve ark. Is hepatic ultrasonography a valid alternative tool to liver biopsy? Dig Dis Sci 1988; 33: Siegelman, E.S. ve Rosen, M. Imaging of hepatic steatosis. Seminars in Liver Dis 2001; 21(1): Foster, K.S., Dewbury, K.C., Griffith, A., wright, R. The accuracy of ultrasound in the detection of fatty infiltration of the liver. British J Radiology 1980; 53: Sanford, N., Walsh, P., Matis, C., Baddeley, H., Powell, L.W. Is ultrasonography useful in the assessment of diffuse paranchymal liver disease? Gastroenterology 1985; 89: Pamilio, M., Sotaniemi, E.A., Suramo I., ve ark Evaluation of liver steatotic and fibrous content by computerised tomography and ultrasound. Scand J Gastroenterol 1983; 18: Birnbaum, B., Shapiro, M., Langlotz, C., ve ark. Diagnostic criteria for fatty infiltration of the liver on contrast enhanced helical CT. AJR 1998; 171: Panicek, D., Giess, C., schwartz, L. Qualitative assessment of liver for fatty infiltration on contrasrt-enhanced : Is muscle a better standart of reference than spleen? J Comp Assist Tomog 1997; 21(5): Tsushima, Y. ve Keigo, E. Spleen enlargement in patients wiyh Nonalcoholic fatty liver. Dig Dis Sci 2000; 45(1): Yoshihara, H., Hijioka, T., Eguchi, H., ve ark.hepatic microcirculatory disturbance in fatty liver as acause of portal hypertension. J Gastro Hepatol Suppl 1989; 1: Ricci, C., Longo, R., Gioulis, E., ve ark. Noninvasive in vivo quantitaive assessment of fat content in human liver. J Hepatology 1997; 27: Staron, R.B., Ford, E. Computed tomographic volumetric calculation reproducibility. Invest Radiol 1986; 21: Scott, WW., Sanders R.C., Siegelman, S.S. Irregular fatty infiltration of liver: diagnostic elimnas. AJR 1980; 135: Limpman, J.C, Stomper, P.C., Kaplan, W.D., ve ark.detection of hepatic metastasis in diffuse fatty infiltration by CT: The complemantary role of imaging. Clin Nucl Med 1988; 13: Arita, T., Matsugana, N., Honma, Y., ve ark. Focally spared areas of fatty liver caused by arterioportal shunt. J Comput Assist Tomogr 1996; 20: Itai, Y. Peritumoral sparing of fatty liver. AJR 2000; 174: Dao, T.H., Mathieu, D., Thu, N.T., ve ark. Value of MR imaging in evaluating focal fatty infiltration of the liver. Radiographics 1991; 11: Lonardo, A. Fatty liver and Nonalcoholic steatohepatitis. Where do we stand and where are we going? Dig Dis 1999; 17: Georgescu, D., Bancu, L. Sin, A., Bratu, A., Torok, I. Causes of nonalcoholic studies in a five year prospective study. Falk Symposium 121 Steatohepatitis 2000 p Brunt, E.M. Nonalcoholic Steatohepatitis. Definition and Pathology. Seminars in Liver Dis 2001; 21(1): Ludwig, J., Viggiano, T.R, Mcgill, D.B., ve ark. Nonalcoholic Steatohepatitis. Mayo Clin Proc 1980; 55: Brunt, E., Janney, C., Bisceglie, AM., ve ark. Nonalcoholic steatohepatitis; a proposal for grading and staging the histopathologic lesions. AJ Gastroenterol 1999; 94: Pinto, H.C., Baptista, A., Camilo, M.E., ve ark. Nonalcoholic steatohepatitis: clinicopathologic comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalised patients. Dig Dis Sci 1996; 41: Younossi, Z.M., Gramlich, T., Chang, Y. Nonalcoholic fatty liver disease; assessment of variability in pathologic interpretations. Mod Pathol 1998; 11: Banner, B., Savas, L., Zivny, J., Kristina, T.Bonkovsky, H. Ubiquitin as a marker of cell injury in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Clin Pathol 2000; 114: Powell, E.E., Cooksley, G.E., Hanson, R., ve ark. The natural history of Nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 1990; 12: Haziran 2002

7 29. Caldwell, S.h., Swerdlow, R.H., Khan, E.M., ve ark. Mitochondrial abnormalities in Nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999; 31: George, D.K., Goldwurm, S., MacDonald, G.A., ve ark. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998; 114: MacSween, R.N.m. ve Burt, A.D. Histologic spectrum of alcoholic lşiver disease. Seminars Liver Dis 1986; 6: Ratziu, V., Giral, P., Charlotte, F., ve ark. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000; 118: George, D.K., Powell, L.W., Losowsky, M.S. The haemochromatosis gene: a cofactor for chronic liver disease? J Gastroenterol Hepatol 1999; 14: McFarlane, J.G. hepatitis C and alcoholic liver disease. A J Gastroenterol 1993; 88: Hourigan, L.F., MacDonald, G.A., Purdie, D., ve ark. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates with body mass index and steatosis. Hepatology 1999; 29: Moryia, K., Lee, C., Pound, D.C. Hepatitis C virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice. J. Gen Virol 1997; 78: Ditou, A.V., Motoi, O., Herlea, V., Hortapan, M. Histopathologic aspects of steatohepatitis. Falk Symposium 121 Steatohepatitis 2000 p-19. GG 75