TOPLUM KÖKENL ÜR NER S STEM NFEKS YONU ETKEN ESCHERICHIA COLI SUfiLARINDA FOSFOM S N TROMETAMOL ETK NL

Transkript

1 ANKEM Derg 28;22(1):23-27 TOPLUM KÖKENL ÜR NER S STEM NFEKS YONU ETKEN ESCHERICHIA COLI SUfiLARINDA FOSFOM S N TROMETAMOL ETK NL Gülengül KÖKEN*, Gülflah AfiIK**, hsan Hakk Ç FTC **, Zafer ÇET NKAYA**, Orhan Cem AKTEPE**, Mehmet YILMAZER* * Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, AFYONKARAH SAR ** Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, AFYONKARAH SAR ÖZET Escherichia coli komplike olmayan alt üriner sistem infeksiyonlar ndan (ÜS ) en s k izole edilen etkendir. E.coli sufllar nda antibiyotik direnç oranlar n n art fl, bu patojenin etken oldu u ÜS nun tedavisinde kullan labilecek alternatif ilaç aray fl n daha önemli hale getirmifltir. Bu çal flmada, kad n hastalardan toplum kökenli 169 üriner E.coli izolat n n fosfomisin trometamol yan s ra, amoksisilin-klavulanik asit, trimetoprim-sülfametoksazol, siprofloksasin, gentamisin, sefazolin, seftriakson ve imipenem gibi antimikrobiyallere karfl in-vitro duyarl l araflt r lm flt r. Bakteri tan mlanmas konvansiyonel metodlarla yap l rken antimikrobiyal duyarl l k testleri Kirby Bauer disk difüzyon metoduyla ve CLSI kriterleri do rultusunda belirlenmifltir. mipeneme direnç saptanmazken sadece bir sufl (%.6) fosfomisin trometamole dirençli bulunmufltur. Di er antibiyotiklere direnç oranlar trimetoprim-sülfametoksazol için % 58, sefazolin için % 35.5, siprofloksasin için % 34.9 olarak bulunmufltur. Bulgular m z n da gösterdi i gibi fosfomisin trometamol komplike olmayan alt ÜS nin tedavisinde kullan labilecek güvenilir, etkili ve ucuz bir antibiyotiktir. Anahtar sözcükler: Escherichia coli, fosfomisin trometamol, üriner sistem infeksiyonu SUMMARY Efficiency of Fosfomycin Trometamol on Escherichia coli Strains from Community Acquired Urinary Tract Infections Escherichia coli is the most commonly isolated microorganism in uncomplicated lower urinary tract infections (UTI). Due to the increased antibiotic-resistance rates in E.coli strains, it is important to have alternative drugs for the therapy of UTIs caused by this pathogen. In this study, we tested the in vitro susceptibility of 169 clinical urinary isolates of E.coli isolated from community acquired women cases to fosfomycin trometamol in comparison with amoxicillin-clavulanate, cefotaxime, cefazolin, ciprofloxacin, gentamicin, imipenem, and trimethoprim-sulphametoxazole. The identification was performed by conventional methods. Antimicrobial susceptibility tests were performed by Kirby Bauer disk diffusion method according to the CLSI criteria. Only one strain (.6 %) was found resistant to fosfomycin tromethamol, while no resistance was determined against imipenem. The percentages of resistant strains were found to be 58 % for trimethoprim-sulphametoxazole, 35.5 % for cefazolin, and 34.9 % for ciprofloxacin. In conclusion, fosfomycin trometamol seems to be a good alternative that should be considered for the treatment of community acquired lower urinary tract infections. Keywords: Escherichia coli, fosfomycin trometamol, urinary tract infections G R fi Toplum kaynakl üriner sistem infeksiyonlar (ÜS ) özellikle kad nlarda s k rastlanan ve yayg n antibiyotik kullan m na neden olan infeksiyon hastal klar aras nda yer almaktad r. Yaklafl k her 3 kad ndan biri 24 yafl na varmadan ÜS nedeniyle bir antimikrobiyal tedavi Yaz flma adresi: Gülflah Afl k. Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, zmir Yolu, 31/AFYONKARAH SAR Tel.: (55) e-posta: gulsahmet@hotmail.com Al nd tarih: , revizyon kabulü:

2 G. Köken ve ark. al rken, kad nlar n % 4-5 si yaflamlar boyunca en az bir kez ÜS na maruz kal rlar (6). Sa l k hizmetleri aç s ndan yayg n bir problem olan bu durum için, Amerika Birleflik Devletleri nde her y l ÜS flikayetleriyle baflvuran yaklafl k yedi milyon kiflinin ayaktan tedavi edildi i bildirilmektedir (17). ÜS n n % 95 den fazlas monomikrobiyaldir ve yaklafl k % 8-9 nda etken Escherichia coli dir. Komplike olmayan ÜS nda güncel tedavi yaklafl m, idrar kültürü ve duyarl l k testleri yap lmaks z n ampirik tedavi bafllanmas fleklindedir (8,9,22). Komplike olmayan olgularda ampirik tedavi bafllang c da, toplum kaynakl ÜS n n temel etyolojik ajan olan E.coli sufllar - n n antibiyotik duyarl l k paternlerinin tahminine dayanmaktad r (9). Günümüzde ÜS n n ampirik tedavisinde s k kullan lan beta-laktam, beta-laktam+inhibitör kombinasyonlar, kinolonlar ve trimetoprim-sülfametoksazol gibi antibiyotiklere karfl direnç oran n n artmas, yan etki ve bakteriyel direnç geliflim riski az olan tek doz tedavinin konvansiyonel tedavi yaklafl mlar yla ayn oranda kür sa lad n n gösterilmesi alternatif ilaçlar n kullan m gereksinimini ortaya ç karm flt r. Antibakteriyel etkinlik ve farmakokinetik özellikleri ile fosfomisin trometamol komplike olmayan ÜS n n tedavisinde alternatif kullan m için aday olarak bildirilmektedir (11,2,21). Bir fosfonik asit türevi olan fosfomisin trometamol Gram pozitif ve Gram negatif bakterilerin ço una bakterisidal etkili, idrarda yüksek konsantrasyonlarda bulunabilen ve toksik olmayan bir ajand r (13). Bakterisidal etkisini hücre duvar sentezinin ilk basama nda rol alan enolpirüvat transferaz enzimini inhibe ederek gösterir (18). Bu çal flmada, toplum kökenli ÜS flüphesiyle al nan idrar örneklerinin kültürlerinden izole edilen E.coli sufllar n n fosfomisin trometamol, amoksisilin-klavulanik asit, trimetoprimsülfametoksazol, siprofloksasin, gentamisin, sefazolin, seftriakson ve imipeneme karfl in-vitro antibiyotik duyarl l klar n n araflt r lmas amaçlanm flt r. GEREÇ VE YÖNTEM Çal flmaya fiubat 27-Eylül 27 tarihleri aras nda AKÜ T p Fakültesi Araflt rma ve Uygulama Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuar na gönderilen; disüri, poliüri, pollaküri gibi alt ÜS semptomlar olan eriflkin bayan hastalara ait idrar örneklerinden izole edilen 169 E.coli suflu al nm flt r. Hastalardan al nan orta ak m idrar örneklerinin bekletilmeden ölçülü öze ile (.1 ml) kanl agara ve EMB agara kantitatif ekimi yap lm flt r. Besiyerleri 37 C de saat inkübasyonu takiben de erlendirilmifl tek tip üremesi olan ve koloni say s 1 5 cfu/ml olan kültürler iflleme al nm flt r. Bakteri tan mlanmas konvansiyonel yöntemlerle yap lm flt r. Antibiyotik duyarl l k testleri Kirby Bauer disk difüzyon yöntemi ile yap larak CLSI önerileri do rultusunda de erlendirilmifltir (4). Kültür besiyeri olarak Müller Hinton agar (Oxoid, U.K.) kullan l rken fosfomisin trometamol duyarl l için 2 µg antibiyotik içeren diskler (Oxoid, U.K.) kullan lm flt r. Kalite kontrol amac yla standart sufl olarak E.coli ATCC kullan lm fl, istatistiksel çal flmalar SPSS for Windows V.1. istatistik paket program ile gerçeklefltirilmifltir. BULGULAR Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu flüphesiyle laboratuar m za gönderilen eriflkin bayan hastalara ait idrar örneklerinden izole edilen 169 E.coli suflunun antibiyotik duyarl l k çal flmalar nda; direnç saptanmayan imipenem en etkili antibiyotik olarak bulunmufl, sadece bir (%.6) izolatta fosfomisin trometamol direnci gözlenmifltir. Direnç oranlar n n en yüksek oldu u antibiyotikler trimetoprim-sülfametoksazol (% 58.6), sefazolin (% 35.5) ve siprofloksasin (% 34.9) olarak bulunmufltur. Fosfomisin trometamol ve di er test edilen antibiyotiklerin duyarl l k sonuçlar tablo 1 de verilmifltir. 24

3 Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu etkeni Escherichia coli sufllar nda fosfomisin trometamol etkinli i Tablo 1: 169 E.coli izolat n n antibiyotik duyarl l klar [n (%)]. Antibiyotik Fosfomisin trometamol Amoksisilin-klavulanik asit Siprofloksasin Gentamisin Trimetoprim-sülfametoksazol Sefazolin Seftriakson mipenem Duyarl 168 (99.4) 1 (59.2) 11 (65.1) 134 (79.3) 69 (4.8) 93 (55.) 119 (7.4) 169 (1) TARTIfiMA Orta duyarl (16.5) (3.) (.6) (9.5) Dirençli (.6) (24.3) (34.9) (17.7) (58.6) (35.5) (29.6) Toplum kaynakl ÜS na özellikle kad nlarda s k rastlan r ve en s k etken E.coli dir (2,8,9). Bu infeksiyonlar n tedavisi için uygun antibiyoti in seçiminde; dirençli etkenlerin toplumdaki yayg nl, antibiyoti in etki spektrumu, yan etki potansiyeli, farmakokinetik özellikleri, idrar konsantrasyonu, tedavi süresi ve hasta uyumu gibi pek çok önemli faktör göz önünde bulundurulmal d r. Bunun yan s ra verilen ilac n yeterli konsantrasyona ulaflmas için primer olarak idrar yoluyla at lmas da önemlidir (14). Tüm bu detaylar göz önünde bulundurularak bafllanacak ampirik tedavilerin maliyeti, hem hasta hem de sosyal güvenlik kurulufllar taraf ndan yak n bir gelecekte daha da önemsenecektir. Dünyan n farkl bölgelerinde fosfomisin trometamol direnci ile ilgili birçok çal flma yap lm fl olup direnç yaklafl k % 1 civar nda bildirilmifltir. Gobernado ve ark. (7) n n çal flmas nda spanya da 2292 E.coli izolat nda trimetoprimsülfametoksazol direnci % 26., siprofloksasin direnci % 18. olarak saptan rken fosfomisin trometamol direnci %.1 olarak bildirilmifltir. Marchese ve ark. (11) komplike olmayan üriner sistem infeksiyonu etkeni olarak elde ettikleri E.coli izolatlar nda trimetoprim-sülfametoksazol direncini % 24., kinolon direncini % 15., amoksisilin-klavulanik asit direncini % 11. olarak bildirirken fosfomisin trometamol direncini % 1. olarak rapor etmifllerdir. Ungheri ve ark. (21) kinolon dirençli 79 E.coli izolat nda trimetoprim-sülfametoksazol direncinin % 48. oldu unu, tüm sufllar n fosfomisin trometamole duyarl bulundu unu bildirmifllerdir. Nilsson ve ark. (15) n n çeflitli Avrupa ülkelerini içeren genifl kapsaml çal flmas nda da fosfomisin trometamol direncinin %.7 ile % 1.5 aras nda de- iflti i bildirilmifltir. Yurdumuzda yap lan çal flmalarda da; Arca ve Karabiber (2) 12 E.coli izolat yla yapt klar çal flmada fosfomisin trometamol için %.8, amoksisilin-klavulanik asit için % 3., siprofloksasin için % 44.1 ve trimetoprim-sülfametoksazol için % 5.8 direnç bildirmifllerdir. Afflar ve ark. (1) n n çal flmas nda da 236 klinik üriner E.coli izolat nda fosfomisin trometamole % 3., amoksisilin-klavulanik aside % 33., siprofloksasine % 37., trimetoprim-sülfametoksazole % 38. direnç saptanm flt r. Taflbakan ve ark. (2) 72 E.coli suflunda, Deveci ve ark. (5) 1 E.coli suflunda fosfomisin trometamol direncini % olarak saptarken; Arslan ve ark. (3) 288 E.coli suflunda fosfomisin trometamol direncini %.3 olarak bildirmifllerdir. Yurt d fl ve yurt içinde yap lan bu çal flmalara benzer flekilde çal flmam zda da E.coli izolatlar n n fosfomisin trometamole direnç oran %.6 olarak saptan rken; amoksisilin-klavulanik asit, siprofloksasin ve trimetoprim-sülfametoksazole direnç oranlar s ras yla % 24.3, % 34.9, % 58.6 olarak bulunmufl olup incelenen sufllar n hiçbirinde imipeneme direnç saptanmam flt r. Toplum kökenli komplike olmayan ÜS n n ampirik tedavisinde genellikle ampisilin, trimetoprim-sülfametoksazol, amoksisilinklavulanik asit ve kinolon grubu antibiyotiklerden siprofloksasin s kl kla kullan lmaktad r (1). Günümüzde bu antimikrobiyal ajanlara karfl artan direnç problemi gerek yurt d fl, gerek yurt içi çal flmalarla, gerekse çal flmam zla ortaya konmaktad r. Bu durum ÜS n n ampirik tedavisinin yeniden gözden geçirilmesi gereklili- ini göstermektedir. Uluslararas tedavi rehberlerinin son dönemdeki önerileri, ampirik tedavide kullan lan ilaçlara toplumdaki direnç oran % 2 ye ulaflt nda, art k ampirik tedavide kullan lmamas fleklindedir (16). Hasta uyumu bak m ndan yap lan analizlerde; tek doz/gün verilen bir antibiyotikle hasta uyumu yaklafl k % 8 iken, çoklu doz/gün verilen bir antibiyotikle bu oran n % 38 e indi i gösterilmifltir (19). Benzer flekilde gebe kad nlarda ÜS için tek doz tedavinin günlük teda- 25

4 G. Köken ve ark. viye üstünlü ünün gösterilmesi fosfomisin trometamolün daha ön plana ç kmas na neden olmufltur (1). Son y llarda toplum kökenli komplike olmayan ÜS nda tek doz uygulamas n n uzun süreli tedaviye göre uyumunun daha iyi olmas, istenmeyen yan etkilerinin az oluflu ve maliyetin düflük oluflu gibi pek çok avantaj bildirilmifltir (12). Ayr ca fosfomisin trometamol kullan m komplike olmayan ÜS ve eradike edilen bakteriyel patojenlerle s n rl olup, sadece bir günde sonuç al nabilece i ifade edilmektedir (16). ÜS n n ampirik tedavisinde s k tercih edilen antibiyotikler için literatür ve di er mevcut veriler fl nda tedavi dozlar, tedavi süresi, tedavi maliyeti, hasta uyumu ve çal flmam zda elde edilen direnç oranlar gözden geçirildi inde fosfomisin trometamol ampirik tedavi için uygun seçenek olarak ak lda tutulmal d r (Tablo 2). Sonuç olarak; bölgemizdeki yüksek direnç oranlar göz önüne al nd nda; özellikle E.coli nin etken oldu u toplum kökenli ÜS n n tedavisinde; kullan m kolayl, düflük tedavi maliyeti, idrardaki yüksek konsantrasyonlar ve özellikle de tüm dünyada % 1 civar ndaki düflük direnç oranlar nedeniyle fosfomisin trometamolün ampirik tedavide tercih edilecek antimikrobiyaller aras ndan ilk s rada yer alabilece- i kan s na var lm flt r. Tablo 2: Fosfomisin trometamol için maliyet ve ampirik kullan m analizi. Antibiyotik Tedavi dozu Tedavi süresi (minimum) Maliyet (YTL) Hasta uyumu Çal flmam zdaki direnç oran Trimetoprim-sülfametoksazol Sifrofloksasin Amoksisilin-klavulanik asit Fosfomisin trometamol 1x1 1 gün* 7 gün* 5 gün* 1 gün 14.2** 17.5** 18.24** 13.16** % 8 % 58.6 % 34.9 % 24.3 %.6 *Uzman görüflü, **Aral k 27 perakende sat fl fiyatlar, ***Kaynak 19 dan. KAYNAKLAR 1. Afflar, Gönül B, fiener AG, Türker M: Escherichia coli nin klinik izolatlar n n fosfomisin trometamol ve di er antibiyotiklere in-vitro duyarl l, AN- KEM Derg 25;19(2): Arca AE, Karabiber N: Üriner sistem E.coli izolatlar n n fosfomisin trometamol ve çeflitli antibiyotiklere karfl duyarl l klar n n karfl laflt r lmas, Mikrobiyol Bült 27;41(1): Arslan H, Azap OK, Ergonul O, Timurkaynak F, Urinary Tract Infection Study Group: Risk factors for ciprofloxacin resistance among Escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey, J Antimicrob Chemother 25;56(5): Clinical and Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Fifteenth Informational Supplement M1-S15, CLSI, Wayne, Pa (25). 5. Deveci Ö, Tayfun SS, Kaygusuz S, K l ç D, A alar C: Üriner sistem infeksiyonu etkeni E.coli fluslar nda fosfomisin duyarl l n n araflt r lmas, KL M K 25, XII.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Kongresi, Kongre kitab s.266 (PO5-17), Antalya, 16-2 Kas m (25). 6. Foxman B: Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity, and economic costs, Am J Med 22;113(Suppl 1A): Gobernado M, Valdés L, Alós JI, García-Rey C, Dal-Ré R, García-de-Lomas J, Spanish Surveillance Group for Urinary Pathogens: Antimicrobial susceptibility of clinical Escherichia coli isolates from uncomplicated cystitis in women over a 1- year period in Spain, Rev Esp Quimioterap 27;2(1): Hooton TM: Practice guidelines for urinary tract infection in the era of managed care, Int J Antimicrob Agents 1999;11(3-4): Hooton TM, Stamm WE: Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection, Infect Dis Clin North Am 1997;11(3): Krcmery S, Hromec J, Demesova D: Treatment of lower urinary tract infection in pregnancy, Int J Antimicrob Agents 21;17(4): Marchese A, Gualco L, Debbia EA, Schito AM: Invitro activity of fosfomycin against gram-negative urinary pathogens and the biological cost of fos- 26

5 Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu etkeni Escherichia coli sufllar nda fosfomisin trometamol etkinli i fomycin resistance, Int J Antimicrob Agents 23;22(Suppl 2): Naber KG: Treatment options for acute uncomplicated cystitis in adults, J Antimicrob Chemother 2;46(Suppl 1): Neu HC: Fosfomycin trometamol versus amoxycillin-single-dose multicenter study of urinary tract infections, Chemotherapy 199;36(Suppl 1): Nicolle LE: Empirical treatment of acute cystitis in women, Int J Antimicrob Agents 23;22(1): Nilsson AI, Berg OG, Aspevall O, Kahlmeter G, Andersson DI: Biological costs and mechanisms of fosfomycin resistance in E.coli, Antimicrob Agents Chemother 23;47(9): Schito GC: Why fosfomycin trometamol as first line therapy for uncomplicated UTI?, Int J Antimicrob Agents 23;22(Suppl 2): Stamm WE, Hooton TM: Management of urinary tract infections in adults, N Engl J Med 1993;329(18): Stein GE, Pharm D: Fosfomycin tromethamine: Single-dose treatment of acute cystitis, Int J Fertil 1999;44(2): Tabak F: Ak lc antibiyotik kullan m ve eriflkinde toplumdan edinilmifl enfeksiyonlar, Sempozyum Dizisi 22;No:31: Taflbakan MI, Pullukçu H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S: Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlar ndan soyutlanan Escherichia coli sufllar na fosfomisinin in-vitro etkinli inin di er antibiyotiklerle karfl laflt r lmas, ANKEM Derg 24;18(4): Ungheri D, Albini E, Belluco G: In vitro susceptibility of quinolone resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol, J Chemother 22;14(3): Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR et al: Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA), Clin Infect Dis 1999;29(4):