Cilt: 9 Say : 1 Y l: 2004

Transkript

1 Cilt: 9 Say : 1 Y l: 2004 Kronik Hepatit B nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Mehmet AKKUfi, Mustafa SÜNBÜL, fiaban ESEN, Cafer ERO LU, Hakan LEBLEB C O LU Kronik Hepatit C nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Mehmet AKKUfi, Mustafa SÜNBÜL, fiaban ESEN, Cafer ERO LU, Hakan LEBLEB C O LU Kronik Viral Hepatit B li Hastalarda IFN-α2a Tedavisinin Serum IL-1β, IL-6, TNF-α ve Neopterin Düzeyleri Üzerine Etkileri Mehmet YALNIZ, Fulya LHAN, Hüseyin ATASEVEN, Necip LHAN,. Halil BAHÇEC O LU HBeAg Negatif Kronik Hepatit B Olgular nda Seroloji ve Klinik Önemi Hüseyin TURGUT, lknur KALEL, Suzan SAÇAR, Semra TOPRAK, A. Nevzat YALÇIN Kronik Hepatit B Olgular nda ve HBV Tafl y c lar nda Alfa-Fetoprotein Düzeyleri Ayten KADANALI, Fatma KACAR, Serpil EROL, Mustafa ERTEK, Kemalettin ÖZDEN Van da HBV ile nfekte Kiflilerde Anti-HDV Pozitifli i Filiz ARABACI, Ayd n DEVEC, Ömer EV RGEN, Özlem YILDIZ Ankara Bölgesinde Sa l kl Bireylerde Hepatit E Seroprevalans Aylin ZAT, K. Osman MEM KO LU, Alpay AZAP, Emin TEKEL Hemodiyaliz Hastalar nda HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc Total, Anti-HBc IgM, Anti-HCV ve Anti-HAV IgG S kl Ayten KADANALI, Suna P R MO LU, Kemalettin ÖZDEN Onsekiz-K rkbefl Yafl Grubu Kad nlarda HBsAg, Anti-HCV ve Anti-HIV Seropozitifli i Mehmet S. TEKEREKO LU, Elif AKTAfi, brahim H. ÖZEROL, R za DURMAZ Otolog Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Yap lm fl Hastada Akut Hepatit B Hüseyin TURGUT, Suzan SAÇAR, Semra TOPRAK, Derya HIRÇIN, Sibel KABUKÇU HACIO LU, Fahrettin ALBAYRAK Sa l k Personelinde Geliflen Akut Hepatit C nfeksiyonunda Kombine Tedavi: Bir Olgu Sunumu Günay TUNCER ERTEM, Necla TÜLEK, Behiç ORAL, Sami KINIKLI

2 V RAL HEPAT T DERG S Yaz flma Adresi Ankara Üniversitesi T p Fakültesi bn-i Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal ANKARA Viral Hepatitle Savafl m Derne i Baflkan Emin TEKEL kinci Baflkan Fehmi TABAK Genel Sekreter smail BALIK Muhasip Üye Hürrem BODUR Üyeler Neriman BALABAN Nefle SALTO LU Necati ÖRMEC Hesap Numaras Türkiye fl Bankas Samanpazar fiubesi/ankara VHSD Tasar m, Dizgi ve Bask B L MSEL TIP YAYINEV Bükrefl Sokak No: 3/20 Kavakl dere - ANKARA Tel: Faks: Genel Koordinatör: Ecz. brahim ÇEV K Viral Hepatit Dergisi nde yay nlanan yaz lar, resim, flekil ve tablolar editör ve yay n kurulunun izni olmadan k smen veya tamamen ço alt lamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak gösterilmek flart ile özetleme ve al nt yap labilir. Viral Hepatit Dergisi Viral Hepatitle Savafl m Derne i taraf ndan yay nlanmakta ve üyelerine ücretsiz olarak da t lmaktad r. Bu derginin bas m ve da t m ndaki katk lar ndan dolay Roche Müstahzarlar A.fi. ye teflekkür ederiz.

3 V RAL HEPAT T DERG S Cilt: 9 Say : 1 Y l: 2004 Editör: Emin TEKEL Yay n Kurulu: Neriman BALABAN smail BALIK Hürrem BODUR Necati ÖRMEC Nefle SALTO LU Fehmi TABAK Yay n Sekreteryas : Hürrem BODUR Arzu ALTINYOLLAR Hakan ABACIO LU Canan A ALAR Ulus AKARCA Ayhan AKBULUT Hasan Salih Zeki AKSU Filiz AKfi T Firdevs AKTAfi Mustafa ALTIND fi Celal AYAZ Bilgehan AYGEN Selim BADUR Sait BA CI Neriman BALABAN smail BALIK Yücel BATUR brahim BAYDAR Bülent BAYSAL Ahmet BEKTAfi Fatih BEfiIfiIK Ali Reflit BEYLER Alt nay B LG Ç Hürrem BODUR Vedat BULUT A. Tevfik CENG Z Mehmet C NDORUK Y lmaz ÇAKALO LU Nedim ÇAKIR Mustafa Ayd n ÇEV K Hasan ÇOLAK Halil DE ERTEK N Ali DEM R fiükrü DUMLU Abdülkadir DÖKMEC lyas DÖKMETAfi smail Hakk DÜNDAR Haluk ERAKSOY Selda ERENSOY Yaz nceleme Kurulu Ekin ERTEM Can Polat EY GÜN Mustafa GÜLfiEN Murat GÜNAYDIN Ali GÖREN Levent GÖRENEK Salih HOfiO LU Abdurrahman KADAYIFÇI Ayhan Gazi KALAYCI Ali KAYA Sabahattin KAYMAKO LU Hüseyin KILIÇ S rr KILIÇ Fatih KÖKSAL ftihar KÖKSAL Halil KURT Semra KUfiT MUR Hakan LEBLEB C O LU Latife MAMIKO LU Faruk MEM K Ali MERT Reflit MISTIK Özcan NAZLICAN Nihat OKÇU M. Derya ONUK Metin OTKUN Atilla ÖKTEN Necati ÖRMEC Hatice ÖZENC Yusuf ÖZBAL Serdar ÖZER Hasan ÖZKAN Recep ÖZTÜRK Halit ÖZSÜT Alaattin PAHSA Murat PALABIYIKO LU Mehmet PARLAK Ömer POYRAZ Nefle SALTO LU Macit U. SANDIKÇI Adnan SEYREK Fatma SIRMATEL Ayfle S VREL ARISOY Bülent S VR Mehmet SOKMAEN Nedim SULTAN Mustafa SÜNBÜL Halis fi MfiEK Fehmi TABAK Yeflim TAfiOVA Mehmet TAfiYARAN Emin TEKEL Okan TÖRE Nurdan TÖZÜN Hüseyin TURGUT Necla TÜLEK Emel TÜRK ARIBAfi Salih TÜRKO LU Rüçhan TÜRKYILMAZ Fatma ULUTAN Sercan ULUSOY Gaye USLUER fiemsettin USTAÇELEB Ahmet UYGUN Özden UZUNAL MO LU Selahattin ÜNAL Ata Nevzat YALÇIN M. Hadi YAfiA O. fiadi YENEN Necati YEN CE Taner YILDIRMAK Arif YILMAZ Ayfle YÜCE Haluk VAHABO LU Ayfle W LLKE TOPÇU

4 V RAL HEPAT T DERG S Cilt: 9 Say : 1 Y l: 2004 Ç NDEK LER Kronik Hepatit B nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Mehmet AKKUfi, Mustafa SÜNBÜL, fiaban ESEN, Cafer ERO LU, Hakan LEBLEB C O LU Kronik Hepatit C nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Mehmet AKKUfi, Mustafa SÜNBÜL, fiaban ESEN, Cafer ERO LU, Hakan LEBLEB C O LU Kronik Viral Hepatit B li Hastalarda IFN-α2a Tedavisinin Serum IL-1β, IL-6, TNF-α ve Neopterin Düzeyleri Üzerine Etkileri Mehmet YALNIZ, Fulya LHAN, Hüseyin ATASEVEN, Necip LHAN,. Halil BAHÇEC O LU HBeAg Negatif Kronik Hepatit B Olgular nda Seroloji ve Klinik Önemi Hüseyin TURGUT, lknur KALEL, Suzan SAÇAR, Semra TOPRAK, A. Nevzat YALÇIN Kronik Hepatit B Olgular nda ve HBV Tafl y c lar nda Alfa-Fetoprotein Düzeyleri Ayten KADANALI, Fatma KACAR, Serpil EROL, Mustafa ERTEK, Kemalettin ÖZDEN Van da HBV ile nfekte Kiflilerde Anti-HDV Pozitifli i Filiz ARABACI, Ayd n DEVEC, Ömer EV RGEN, Özlem YILDIZ Ankara Bölgesinde Sa l kl Bireylerde Hepatit E Seroprevalans Aylin ZAT, K. Osman MEM KO LU, Alpay AZAP, Emin TEKEL Hemodiyaliz Hastalar nda HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc Total, Anti-HBc IgM, Anti-HCV ve Anti-HAV IgG S kl Ayten KADANALI, Suna P R MO LU, Kemalettin ÖZDEN Onsekiz-K rkbefl Yafl Grubu Kad nlarda HBsAg, Anti-HCV ve Anti-HIV Seropozitifli i Mehmet S. TEKEREKO LU, Elif AKTAfi, brahim H. ÖZEROL, R za DURMAZ Otolog Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Yap lm fl Hastada Akut Hepatit B Hüseyin TURGUT, Suzan SAÇAR, Semra TOPRAK, Derya HIRÇIN, Sibel KABUKÇU HACIO LU, Fahrettin ALBAYRAK Sa l k Personelinde Geliflen Akut Hepatit C nfeksiyonunda Kombine Tedavi: Bir Olgu Sunumu Günay TUNCER ERTEM, Necla TÜLEK, Behiç ORAL, Sami KINIKLI

5 Kronik Hepatit B nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Mehmet AKKUfi 1, Mustafa SÜNBÜL 1, fiaban ESEN 1, Cafer ERO LU 1, Hakan LEBLEB C O LU 1 1 Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal, SAMSUN ÖZET Hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonu tüm dünyada yayg n bir halk sa l problemidir. Bu çal flmada, y llar aras nda klini imizde takip edilen 99 (68 i erkek, 31 i kad n) kronik HBV hastas retrospektif olarak de erlendirilmifltir. Hastalar ald klar antiviral tedaviye göre üç gruba ayr lm flt r. lk grup interferon (IFN) alfa, ikinci grup IFN + lamivudin, üçüncü grup ise sadece lamivudin tedavisi alm flt r. Tedavi sonu virolojik yan t; IFN monoterapisi, IFN + lamivudin kombinasyonu ve lamivudin alanlarda s ras yla %60.7, %79.1 ve %66.6, kal c yan t ise IFN alan hastalarda %35.2, IFN + lamivudin kombinasyonu alanlarda %43.7 ve tek bafl na lamivudin alanlarda %11.1 olarak saptand. Uzun süreli kal c yan t ise s ras yla; %21.5, %25.0 ve %11.1 idi. Kal c ve uzun süreli kal c yan t aç - s ndan gruplar aras nda istatistiksel bir fark yoktu (p> 0.05). Nonmutant kronik HBV li hastalarda kal c yan t monoterapi grubunda %18.7, kombine tedavi grubunda %33.3 idi. Prekor mutantlarda ise kal c yan t IFN monoterapi grubunda %42.8, kombine tedavi grubunda %50.0 idi. Sonuç olarak; çal flmam zda kronik HBV hastalar nda IFN monoterapi, IFN + lamivudin ve tek bafl na lamivudin tedavi gruplar aras nda kal c yan t aç s ndan istatistiksel olarak anlaml fark bulunamad. Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, tedavi. SUMMARY Evaluation of Antiviral Treatment in Chronic Hepatitis B Infection Hepatitis B virus (HBV) infections is an important public health problem. The results of total 99 chronic hepatitis B patients (68 male, 31 female) whom treatment was given between 1996 and 2002, were evaluated in this study. Patients were divided into three groups in regard to antiviral treatment. The first group was given interferon (IFN) monotherapy, second group was given IFN + lamivudin whereas the thirth group received lamivudin therapy. The end-treatment virologic response rates to IFN monotherapy, IFN + lamivudin therapy group and lamivudine in the patients with chronic hepatitis B were 60.7%, 79.1% and 66.6% respectively. The sustained response rates in monotherapy, combined therapy and lamivudine groups were 35.2%, 43.7%, and 11.1% respectively. The long-term sustained response rates in the same groups were 21.5%, 25.0% and 11.1%, respectively. There was no significant statistical difference between the groups related to sustained and long-term sustained response rates (p> 0.05). The sustained response rate in the patients with non-mutant chronic hepatitis B was 18.7% for monotherapy group and 33.3% for the combined therapy group. The sustained response rate in the patients with precore mutant chronic hepatitis B was 42.8% for IFN monotherapy group and 50.0% for the combined therapy group. In conclusion, we found no significant difference between IFN monotherapy, IFN + lamivudine and lamivudine alone treatment groups related to sustained response in chronic hepatitis B patients. Key Words: Chronic hepatitis B, treatment. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

6 Akkufl M ve ark. G R fi Hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonlar dünyan n bafll ca sa l k problemlerinden biridir ve dünya nüfusunun %5 i, yaklafl k 400 milyon kifli virüsün kronik tafl y c s d r (1-3). Virüsün moleküler yap - s n n çözülmesi ile afl lama çal flmalar ve tedavi alan nda son 35 y lda önemli aflamalar katedilmifltir (4). Tedavide amaç; viral replikasyonun bask lanmas ve siroz ile hepatoselüler karsinom (HSK) gibi komplikasyonlar geliflmeden önce karaci er hastal nda remisyonun sa lanmas d r (5). Günümüzde, antiviral tedavi için; immün klerens dönemindeki HBeAg pozitif hastalar ve aktif karaci er hastal ve devaml yüksek HBV replikasyonlu HBeAg negatif hastalar endikasyon oluflturur. mmün tolerans faz ndaki hastalara ve inaktif tafl y c lara mevcut tedaviler etkisiz oldu- undan tedavi önerilmemektedir (3,6). Çal flmam zda; y llar aras nda klini imizde takip ve tedavi edilen kronik HBV hastalar n n sonuçlar de erlendirilmifltir. MATERYAL ve METOD Çal flmaya Ocak 1996-Aral k 2002 tarihleri aras nda Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Klini i ne baflvuran 99 kronik HBV hastas dahil edildi. Tedavisi devam eden kronik hepatit B (KHB) infeksiyonlu hastalar de erlendirmeye al nmad. Hastalar n dosya ve takip formlar ndan elde edilen bilgiler retrospektif olarak de erlendirildi. Tedavi verilen 99 (68 i erkek, 31 i kad n) hepatit B hastas n n 78 (53 ü erkek, 25 i kad n) i naiv, 14 (10 u erkek, dördü kad n) ü daha önce interferon (IFN) tedavisi alm fl ve relaps geliflmifl, 7 (befli erkek, ikisi kad n) si ise daha önce kullan lan IFN tedavisine yan ts z idi. Hastalar n yafl ortalamas 33.3 ± 11.6 y l (yafl aral 18-66) idi. Alt ay süresince HBsAg (Equipar Diagnostici, Saronno, Italy) ve HBeAg/anti-HBe pozitif, alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi normalin üst s n r ndan en az 1.5 kat yüksek, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile HBV DNA pozitif olan ve histopatolojik olarak kronik aktif hepatit tan s alan hastalar KHB infeksiyonu olarak tan mland. Bu hastalar n 36 (%36.3) s HBeAg pozitif (nonmutant kronik HBV infeksiyonu), 63 (%63.6) ü anti-hbe pozitif (prekor mutant KHB infeksiyonu) idi. Lökosit say s < 3000/mm 3, trombosit say s < /mm 3 olan, karaci er sirozu veya bir malign hastal bulunan, alkol ve/veya ilaç ba ml s olan, ciddi depresyon ve kardiyak sorunlar bulunan olgularla, antinükleer antikor (ANA), anti-hcv, anti-hdv veya anti-hiv pozitifli i olan, daha önce steroid ve immünsüpresif tedavi görenler ve gebe olanlar n verileri dahil edilmedi (1,2). Tedavi Gruplar a. IFN monoterapisi (n= 51): IFN-α2a (Roferon-A, Roche Basel sviçre) 9 MU veya IFN-α2b (Intron- A, Schering New Jersey ABD) 10 MU/haftada üç kez, süre alt ay. b. IFN + lamivudin (n= 24): IFN-α2a 9 MU veya IFN-α2b 10 MU/haftada üç kez, alt ay süresince ve lamivudin (GlaxoSmithKline, Brentford ngiltere) 100 mg/gün 24 ay. c. Lamivudin monoterapisi (n= 24): Lamivudin 100 mg/gün 24 ay. Tedaviye Yan t Kriterleri Biyokimyasal yan t; ALT-aspartat aminotransferaz (AST) normalleflmesi, virolojik yan t; serum HBV DNA kayb, tedavi sonu yan t; tedavi sonunda ALT normal, HBV DNA negatif, kal c yan t; tedavi kesildikten alt ay sonra virolojik yan t n devam etmesi, uzun süreli yan t; kal c virolojik yan t veren hastalarda 12 ay sonra yan t n devam etmesi olarak tan mland. statistiksel De erlendirme Bulgular n de erlendirilmesinde ki-kare testi ile Fisher kesin ki-kare testi, Paired t-testi (iki efl aras ndaki fark n anlaml l k testi), Student s t-testi (iki grup ortalamas n n karfl laflt r lmas ) ve varyans analizi kullan ld (7). BULGULAR IFN monoterapisi alan 51 hasta, IFN + lamivudin alan 24 hasta ve tek bafl na lamivudin verilen 24 hasta olmak üzere toplam 99 hastan n sonuçlar de erlendirildi. Tedavinin üçüncü ay nda virolojik yan t; IFN monoterapi grubunda %58.8, IFN + lamivudin kombine tedavi grubunda %70.8, lamivudin grubunda %73.3 idi, biyokimyasal yan t ise, tek bafl na IFN grubunda %35.2, kombine tedavi grubunda %62.5, lamivudin grubunda %50.0 idi. Üçüncü ayda biyokimyasal yan t, IFN + lamivudin grubunda monoterapi grubundan daha yüksek tespit edildi (x 2 = 3.8, p< 0.05). Kronik HBV tan s ile tedavi verilen hastalar n tedavi yan tlar fiekil 1 de verilmifltir. Kronik HBV li hastalarda tedavi sonu virolojik yan t; IFN monoterapisi, IFN + lamivudin kombinasyonu ve lamivudin alanlarda s ras yla %60.7, % Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 5-11

7 Kronik Hepatit B nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Kronik HBV infeksiyonu (n= 99) IFN (n= 51) IFN + lamivudin (n= 24) Lamivudin (n= 24) Tedavi sonu Virolojik Biyokimyasal yanıt yanıt %60.7 %39.2 (n= 31) (n= 20) Tedavi sonu Virolojik Biyokimyasal yanıt yanıt %79.1 %58.3 (n= 19) (n= 14) Tedavi sonu Virolojik Biyokimyasal yanıt yanıt %66.6 %66.6 (n= 6/9) (n= 16) Kalıcı yanıt %35.2 (n= 18) Kalıcı yanıt %43.7 (n= 7/16) Kalıcı yanıt %11.1 (n= 1/9) Uzun süreli yanıt %21.5 (n= 11) Uzun süreli yanıt %25.0 (n= 4/16) Uzun süreli yanıt %11.1 (n= 1/9) fiekil 1. Kronik HBV hastalar n n tedavi sonuçlar. ve %66.6 idi. Gruplar aras nda tedavi sonu virolojik yan t aç s ndan istatistiksel olarak anlaml bir fark yoktu (x 2 = 1.7, p> 0.05 ve Fisher, p> 0.05). Biyokimyasal yan t ise IFN monoterapi, kombine tedavi grubu ve lamivudin alanlarda s ras yla %39.2, %58.3 ve %45.8 idi. Tedavi sonu biyokimyasal yan t aç s ndan gruplar aras nda istatistiksel olarak anlaml bir fark yoktu (x 2 = 1.7, p> 0.05). Kal c yan t ise; IFN monoterapisi, kombine tedavi grubu ve lamivudin alanlarda s ras yla %35.2, %43.7 ve %11.1 idi. Uzun süreli kal c yan t ayn gruplarda; %21.5, %25.0 ve %11.1 idi. Kal c ve uzun süreli kal c yan t aç s ndan gruplar aras nda istatistiksel bir fark yoktu (x 2 = 0.1, p> 0.05, Fisher, p> 0.05 ve Fisher, p> 0.05). Hastalar n tedavi sonuçlar Tablo 1 de karfl laflt r lm flt r. Nonmutant (HBeAg pozitif) kronik HBV li hastalarda kal c yan t IFN monoterapi grubunda %18.7, kombine tedavi grubunda %33.3 idi. Prekor mutant kronik HBV li hastalarda kal c yan t ise IFN monoterapi grubunda %42.8, kombine tedavi grubunda %50.0 idi. Prekor mutant kronik HBV li hastalarda her iki tedavi grubunda da kal - c yan t daha yüksek ise de aradaki fark istatistiksel olarak anlaml de ildi (x 2 = 2.1, p> 0.05). Genel olarak kal c yan t kad n cinsiyette daha yüksekti (x 2 = 4.6, p< 0.05). Kal c yan t veren hastalarda cinsiyet, yafl, serum ALT düzeyi, histolojik aktivite indeksi (HA ) ve viral yük aras ndaki iliflki Tablo 2 de gösterilmifltir. HBeAg serokonversiyonu; IFN monoterapi grubunda 3 (%18.7) hastada, kombine tedavi grubunda 4 (%33.3) hastada, lamivudin grubunda da 1 (%11.1) hastada gözlenmiflti. HBsAg serokonversiyonu sadece IFN monoterapi grubundan 2 (%3.9) hastada gözlendi. Lamivudin monoterapisi alan hastalarda; 12. ayda; virolojik ve biyokimyasal yan t %63.6, tedavi sonu virolojik ve biyokimyasal yan t s ras yla %66.6 ve %45.8 idi. Tedavisi sonlanan hastalar n %88.9 unda relaps gözlendi, sadece hastalar n %11.1 inde uzun süreli yan t elde edildi. Kronik HBV li hastalarda tedavi öncesi ve tedavi sonras ALT düzeyleri Tablo 3 te verilmifltir. IFN tedavisi s ras nda görülen en s k yan etkiler atefl, yorgunluk, artralji, miyalji, bafl a r s ve titreme idi. Hematolojik yan etkiler; nötropeni %29.3 (22 hasta), trombositopeni %21.3 (16 hasta) oran nda gözlendi. Tiroid fonksiyon testlerinde bozulma %13.3 (10 hasta) oran nda görüldü. TARTIfiMA KHB nin tedavisinde IFN ve lamivudin gibi ilaçlar n infekte hepatosit nükleusunda bulunan covalently closed circular (ccc) DNA ya etki etmedi i ve bu nedenle baflar oran n n düflük oldu u anlafl lm flt r, cccdna; tedavi ile süprese edilen virüs Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

8 Akkufl M ve ark. Tablo 1. KHB hastalar n n tedavi sonuçlar n n karfl laflt r lmas. IFN IFN + lamivudin Lamivudin Hasta sayısı Kadın/erkek 12/39 11/13 8/16 Ortalama yaş* 33.2 ± ± ± 12.0 Serum ALT düzeyi (IU) Başlangıç ortalama* ± ± ± Tedavi sonu ortalama 67.9 ± ± ± 26.6 Ortalama total IFN dozu (MU)* ± ± ± 7.8 # Tedavinin üçüncü ayında Virolojik yanıt %58.8 (n= 30) %70.8 (n= 17) %73.3 (n= 11/15) Biyokimyasal yanıt %35.2 (n= 18)** %62.5 (n= 15)** %50.0 (n= 10/20) Tedavi sonu Ø Virolojik yanıt %60.7 (n= 31) %79.1 (n= 19) %66.6 (n= 6/9) Biyokimyasal yanıt %39.2 (n= 20) %58.3 (n= 14) %45.8 (n= 11) Kalıcı yanıt Ø %35.2 (n= 18) %43.7 (n= 7/16) %11.1 (n= 1/9) Uzun süreli yanıt Ø %21.5 (n= 11) %25.0 (n= 4/16) %11.1 (n= 1/9) HBeAg serokonversiyonu %18.7 (n= 3/16) %33.3 (n= 4/12) %11.1 (n= 1/9) HBsAg serokonversiyonu %3.9 (n= 2) - - # Ortalama lamivudin kullanma süresi/ay. Ø Gruplar arasında istatistiksel bir fark yoktu (p> 0.05). * Gruplar arasında ortalama yaş, ortalama başlangıç ALT ve ortalama total IFN dozu arasında fark yoktu (p> 0.05). ** x 2 = 3.8, p< Tablo 2. Kronik HBV hastalar nda kal c yan t n de erlendirilmesi. IFN (18 hasta) IFN + lamivudin (yedi hasta) # Cinsiyet* Kadın %58.8 (n= 7/12) %66.6 (n= 4/6) Erkek %28.2 (n= 11/39) %30.0 (n= 3/10) Yaş 40 %31.5 (n= 12/38) %55.5 (n= 5/9) > 40 %46.1 (n= 6/13) %28.5 (n= 2/7) Serum ALT düzeyi (IU) 3 kat altında %33.3 (n= 9/27) %33.3 (n= 2/6) > 3 kat üstünde %37.5 (n= 9/24) %50.0 (n= 5/10) Nonmutant KHB %18.7 (n= 3/16) %33.3 (n= 2/6) Prekor mutant KHB %42.8 (n= 15/35) %50.0 (n= 5/10) Histolojik aktivite indeksi (Knodell skoru) 8 %29.1 (n= 7/24) %33.3 (n= 2/6) > 8 %37.5 (n= 6/16) %50.0 (n= 4/8) Viral yük (HBV DNA) 200 pg/ml %54.5 (n= 6/11) %33.3 (n= 2/6) > 200 pg/ml %18.1 (n= 2/11) %28.5 (n= 2/7) Naiv hasta %35.2 (n= 18/51) %44.4 (n= 4/9) IFN sonrası relaps - %50.0 (n= 2/4) IFN tedavisine yanıtsız - %33.3 (n= 1/3) # Takibi sonlanan 16 hastada değerlendirildi. * Genel olarak kalıcı yanıt kadın cinsiyette daha yüksekti (x 2 = 4.6, p< 0.05). ** Diğer değişkenlerde kalıcı yanıt açısından istatistiksel bir fark yoktu (p> 0.05). 8 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 5-11

9 Kronik Hepatit B nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Tablo 3. Tedavi öncesi ve tedavi sonras ALT düzeyleri. Tedavi öncesi Tedavi sonrası Hasta sayısı ALT (IU) ALT (IU) p IFN ± ± 65.4 < IFN + lamivudin ± ± 38.4 < Lamivudin ± ± 26.6 < * Paired t-testi. replikasyonunun idamesini sa layarak HBV infeksiyonunu devam ettirmektedir (8). IFN-α viral replikasyonu bask lar ve sitotoksik T- hücre yan t na neden olarak etkili olur (9). Randomize kontrollü 15 çal flman n meta-analizinde; IFN-α 5-10 MU dozda, haftada üç kez dört-alt ay süreyle alan 837 vakada; HBV DNA, HBeAg ve HBsAg kayb tedavi grubunda %37, %33 ve %7.8 iken, kontrol grubunda ise %17, %12 ve %1.8 (p< 0.001) oran nda idi ve IFN nin anti-hbe oluflumu ve ALT normalizasyonu üzerine önemli etkisi oldu u belirtilmifltir (10). Kronik HBV li hastalar m zda IFN monoterapisi ile tedavi sonu virolojik yan t %60.7, biyokimyasal yan t %39.2, kal c yan t %35.2, uzun süreli kal c yan t %21.5 idi. HBeAg ve HBsAg serokonversiyonu %18.7 ve %3.9 oran nda gözlendi. Leblebicio lu ve arkadafllar n n çok merkezli çal flmas nda; 48 hastada IFN monoterapisi ile tedavi sonu virolojik ve biyokimyasal yan t ile kal c yan t s ras yla %60.4, %52.0 ve %22.9 olarak bildirilmifltir (11). HBeAg serokonversiyonu ve anti-hbs oluflumu %18.1 ve %2.1 oran nda gözlenmifltir. Tedavi verilmeyen vakalarda y ll k %5-7 olarak bildirilen HBeAg serokonversiyon oran (HBeAg nin kaybolup, anti-hbe oluflmas ) IFN-α ile çeflitli çal flmalara göre çok de iflkendir (%15-61). HBeAg kayb ve anti-hbe oluflumu, tedavi yan t n de erlendirmede kal c yan t kriteri olarak HBV DNA kayb ndan daha de erlidir (8). Spontan veya tedavi ile HBeAg kayb olan vakalarda prognozun daha iyi oldu u gösterilmifltir (12). Hastalar m zda HBeAg serokonversiyonu; IFN-α grubunda %18.7, kombine tedavi grubunda %33.3, lamivudin grubunda %11.1 oran nda gözlendi. Kronik HBV infeksiyonunda HBsAg nin spontan negatifleflme oran y lda %0.5-2 dir. Kad nlarda, yafll larda, kronik aktif hepatit ve sirozlu vakalarda HBsAg nin kaybolma oran daha yüksektir. HBsAg kayb olsa da baz hastalarda karaci er hastal kal c d r (8). Barbaro ve arkadafllar, HBeAg pozitif kronik HBV li 151 hastada IFN + lamivudin kombinasyonu ile lamivudin monoterapisini karfl laflt rm fllar (13). Kal c yan t kombine tedavi grubunda %33, lamivudin monoterapi grubunda %15, histolojik iyileflme ise s ras yla %46 ve %27 olarak bulunmufltur. Bizim hastalar m zda da benzer oranda kombine tedavi alanlarda %25.0, lamivudin alanlarda %11.1 oran nda uzun süreli yan t elde edilmiflti, ayr ca çal flmam zda IFN tedavisi sonras relaps geliflen hastalarda IFN + lamivudin kombinasyonu ile %50.0 kal c yan t elde edildi. Hastalar m zda kontrol biyopsisi yap lamad için histolojik iyileflme de erlendirilemedi. Tassopoulos ve arkadafllar taraf ndan prekor mutant kronik HBV li 60 hastaya 52 hafta süreyle 100 mg/gün lamivudin verilmifl, 24. hafta sonunda virolojik ve biyokimyasal yan t %63 olarak elde edilmifltir, bir y l sonunda %60 hastada histolojik aktivite skorunda 2 puandan fazla düzelme görülmüfltür (14). Lamivudin tedavisine yan t aç s ndan prekor mutant hastalarla, mutant olmayan kronik HBV li olanlar aras nda fark saptanmam flt r. Ülkemizdeki hastalar n ancak %30-35 inde HBeAg pozitifli i görülmektedir (15). Bizim hastalar m - z n da %36.3 ü nonmutant kronik HBV infeksiyonu idi. Tedavi verdi imiz nonmutant kronik HBV li hastalarda kal c yan t IFN-α grubunda %18.7, kombine tedavi grubunda %33.3 idi. Prekor mutant kronik HBV li hastalarda kal c yan t ise IFN monoterapi grubunda %42.8, kombine tedavi grubunda %50.0 idi. Prekor mutant kronik HBV li hastalarda her iki tedavi grubunda da kal - c yan t daha yüksek ise de aradaki fark istatistiksel olarak anlaml de ildi (p> 0.05). Bayraktar ve arkadafllar, IFN ile tedavi ettikleri prekor mutant infeksiyonlu 16 hastada biyokimyasal yan t, histolojik iyileflme ve HBV DNA negatifleflme oranlar n s ras yla %25, %31, %25; mutant olmayan 41 hastada ise %51.2, %49.8 ve %42 olarak saptam fllard r (16). Yine prekor mutant 136 hastada; IFN 9-10 MU haftada üç gün, alt ay- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

10 Akkufl M ve ark. l k tedavi ile %84.6 tedavi sonu yan t elde edilmifltir. Ancak tedavi sonu takiplerde beflinci y lda kal c yan t %19 ± 5 olarak saptanm flt r (17). IFN monoterapisi ile Sünbül ve arkadafllar taraf ndan 48 olguda (22 hasta prekor mutant, 26 hasta mutant olmayan) prekor mutantlarda tedavi sonu virolojik ve biyokimyasal yan t %81.8 ve %59.1, kal c yan t ise %31.8 olarak tespit edilmifltir (18). Mutant olmayan hastalarda ise virolojik, biyokimyasal ve kal c yan t s ras yla %42.3, %46.1 ve %15.4 olarak bildirilmifltir. Prekor mutantlarda tedavi sonu virolojik yan t mutant olmayanlara göre daha yüksek saptanm flt r (p< 0.01). Kaymako lu ve arkadafllar n n yapt çal flmada, prekor mutant 48 hastada IFN ve IFN + lamivudinin etkinli i karfl laflt r lm fl; kal c yan t s ras yla %29 ve %37 olarak saptanm fl, yüksek HA nin kal c yan t artt ran ba ms z de iflken oldu u gözlenmifltir (p< 0.05), kombine tedavinin, IFN tedavisine göre kal c yan t anlaml olarak artt rmad - sonucuna var lm flt r (19). Bizim hastalar m zda da monoterapi ve kombine tedavi grubunda kal c yan t %35.2 ve %43.7 idi. Gruplar aras nda istatistiksel bir fark yoktu (p> 0.05). Akdeniz ülkelerinde s k rastlanan prekor mutant kronik HBV infeksiyonlar nda viral replikasyon ve karaci er hasar devam etmektedir. Prekor mutant kronik HBV geliflmesine katk da bulunan muhtemel faktörler; HBV nin vertikal bulaflmas, infeksiyon süresinin uzun olmas ve cinsiyetin erkek olmas d r (20). Ülkemizde bildirilen di er çal flmalarda ve bizim vakalar m zda yurtd fl çal flmalardan farkl olarak prekor mutantlarda tedavi yan t mutant olmayanlardan daha yüksek saptanm flt r (17,18). Bunda rkla ilgili ve dolay s yla genetik faktörlerin etkisi olabilir. Prekor mutant kronik HBV li hastalarda tedavi sonras relaps yüksektir, uzun süreli takipte kal c yan t %9.4 olarak bulunmufltur. Bu vakalara uzun süreli, yüksek doz ve antivirallerle kombine tedavi önerilmektedir (8,20). Lamivudin monoterapisi alan hastalar m zda 12. ayda; virolojik ve biyokimyasal yan t %63.6, tedavide 24. ay tamamlayan hastalarda virolojik ve biyokimyasal yan t s ras yla %66.6 ve %45.8 idi. Tedaviyi 24 aya tamamlayarak lamivudin kesilen hastalar n %88.9 unda relaps gözlendi, sadece hastalar n %11.1 inde uzun süreli yan t elde edilmiflti. Kal c yan t sa lanan hastalar n büyük ço- unlu unda virüsün tam olarak eradike olmad, integre olan viral genomun uzaklaflt r lamad bilinmektedir (15). Daha önce tedavi almam fl hastalarda bir y ll k lamivudin tedavisi sonras ; histolojik iyileflme, HBV DNA kayb, ALT normalizasyonu, HBeAg serokonversiyonu s ras yla; %52, %44, %41 ve %17 oran nda gözlenmifl, tedavi sonras ALT alevlenmesi %25 ve %8 oran nda gösterilmifltir (21). Bir y l süreyle 100 mg/gün lamivudin ile tedavi edilen 357 kronik HBV infeksiyonlu hastada %65 oran nda ALT normalizasyonu saptanm flt r (22). Baflka bir çal flmada bir y l boyunca lamivudin verilen hastalar n %74 ünde tedavi sonu virolojik ve biyokimyasal yan t görülürken, bunlar n ancak %13 ünde uzun süreli kal c yan t elde edilmifltir (23). Ülkemizde infeksiyon küçük yaflta al nmakta ve geç tan konmaktad r. Bu durum infeksiyonun integrasyon safhas na geçme oran n artt rd ndan tedavi ile HBsAg kaybolma oran düflük olacakt r. HBeAg kayb, HBsAg pozitif olsa bile klinik seyre olumlu etki etmektedir (8). Tedaviye tam yan tl hastalarda etki genellikle y llarca devam etmektedir, yan t verenlerin %5-10 unda 10 y l içinde reaktivasyon olabilir. Bu genellikle geçicidir ve serokonversiyonla sonuçlan r (4). Tedavi yan t n olumlu etkileyen faktörler; kad n cinsiyet, k sa infeksiyon yafl, yüksek ALT (> 100 IU/mL), HBV DNA (< 200 pg/ml) düzeyinin düflük olmas, biyopside orta veya fliddetli inflamatuvar aktivite gösterme ve immünsüpresyonun olmamas d r (1,4,17). Çal flmam zda kronik HBV li hastalarda IFN monoterapisi ile kal c yan t; kad nlarda (K= %58.3, E= %28.2), yafl 40 n üzerinde olanlarda (> 40 yafl= %46.1, 40 yafl= %31.5), serum ALT düzeyi normalin üst s n r n n üç kat üzerinde (> 3 kat= %37.5, 3 kat= %33.3), HA (Knodell skoru) 8 den büyük (> 8= %37.5, 8= %29.1) ve viral yükü (HBV DNA) 200 pg/ml nin alt nda ( 200 pg/ml= %54.5, > 200 pg/ml= %18.1) olan hastalarda daha yüksek ise de cinsiyet d fl nda di er de iflkenlerle kal c yan t aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunamad (p> 0.05). IFN + lamivudin tedavisi ile kal c yan t; kad nlarda (K= %66.6, E= %30.0), yafl 40 n alt nda olanlarda ( 40 yafl= %55.5, > 40 yafl= %28.5), serum ALT düzeyi normalin üst s n r n n 3 kat üzerinde (> 3 kat= %50.0, 3 kat= %33.3), HA (Knodell skoru) 8 den büyük (> 8= %50.0, 8= %33.3) ve viral yükü (HBV DNA) 200 pg/ml nin alt nda ( 200 pg/ml= %33.3, > 200 pg/ml= %28.5) olan hastalarda daha yüksekti, ancak cinsiyet d fl nda di er de iflkenlerle kal c yan t aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bu- 10 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 5-11

11 Kronik Hepatit B nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi lunamad. Her iki grupta da genel olarak kal c yan t kad n cinsiyette daha yüksekti (p< 0.05). IFN ile yap lan 13 çal flman n meta-analizinde IFN tedavisinin ALT düzeylerini istatistiksel olarak anlaml flekilde düflürdü ü sonucuna var lm flt r (10). Hastalar m zda tedavi öncesi ve tedavi sonras ALT düzeyleri aras nda istatistiksel olarak anlaml düflüfl mevcuttu (p< 0.001). Sonuç olarak; bu çal flmada kronik HBV infeksiyonlu hastalarda IFN monoterapi, IFN + lamivudin ve tek bafl na lamivudin tedavi gruplar aras nda kal c yan t aç s ndan istatistiksel olarak anlaml fark bulunamad. Kronik HBV infeksiyonunda lamivudin kullan m kolayl ve etkinlik olarak avantaj sa larken, tedavi s ras nda geliflen direnç, tedavi sonland r ld ktan sonra s kl kla nüks görülmesi ve tedavi süresi ile ilgili görüfl birli inin olmamas dezavantaj oluflturmaktad r. KAYNAKLAR 1. Shaw-Stiffel TA. Chronic hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5 th ed. New York: Churcill Livingstone, 2000: Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: Wai CT, Lok AS. Treatment of hepatitis B. J Gastroenterol 2002; 37: Badur S, Akgün A. Diagnosis of hepatitis B infections and monitoring of treatment. J Clin Virol 2001; 21: Conjeevaram HS, Lok AS. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38: Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: Aksakoğlu G. Sağl kta araşt rma teknikleri ve analiz yöntemleri. İzmir: Dokuz Eylül Üniversitesi Rektörlük Matbaas, 2001: Bal k İ. Kronik hepatit B nin seyri ve interferon tedavisi. Tekeli E, Bal k İ (editörler). Viral Hepatit Ankara: Viral Hepatitle Savaş m Derneği, 2003: Leblebicioğlu H. Hepatit B virüs mikrobiyolojisi, patogenez, epidemiyoloji, klinik, tedavi ve korunma. Usluer G (editör). A dan Z ye Akut Viral Hepatitler. Modern T p Seminerleri. Ankara: Güneş Kitabevi, 2002: Wong DKH, Cheung AM, O Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigene-positive chronic hepatitis B: A meta analysis. Ann Intern Med 1993; 119: Leblebicioğlu H, Sünbül M, Ayd n K ve ark. Kronik hepatit B ve kronik hepatit C hastalar nda interferon tedavisine yan t n değerlendirilmesi. Flora 2001; 6: Marco VD, et al. The long term course of chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 30: Barbaro G, Zechini F, Pellicelli AM, et al. Longterm efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2001; 35: Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al Lamivudine Precore Mutant Study Group. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 29: Akarca US. Kronik B hepatitinde interferon d ş tedaviler ve interferon ile yap lan kombinasyonlar. Tekeli E, Bal k İ (editörler). Viral Hepatit Ankara: Viral Hepatitle Savaş m Derneği, 2003: Bayraktar Y, Köseoğlu T, Temizer A, et al. Relationship between the serum alanine aminotransferase level at the end of treatment and histologic changes in wild-type and precore mutant hepatitis B virus infections. J Viral Hepat 1996; 3: Akarca US. Hepatit B virusu tedavisi. Uzunalimoğlu Ö, Mas MR, Ünal T, Koçar İH (editörler). Hepatobiliyer Hastal klar. Ankara: GATA Bas - mevi, 2002: Sünbül M, Leblebicioğlu H, Köksal İ ve ark. Prekor mutant ve mutant olmayan kronik hepatit B infeksiyonlar nda interferon tedavisine yan t. Viral Hepatit Dergisi 2001; 2: Kaymakoğlu S, Donakoğlu A, Aksoy N ve ark. Naive anti-hbe pozitif kronik B hepatitinde tek baş - na interferon ile interferon + lamivudin kombine tedavisinin karş laşt r lmas. 19. Ulusal Gastroenteroloji Haftas PB7/ Ekim 2002 Antalya. 20. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999; 341: Lai CL, Chien RN, Leung NWY. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998; 339: Santantonio T, Mazzola M, Iacovazz T, et al. Long-term following of patients with anti- HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine. J Hepatol 2000; 32: YAZIfiMA ADRES Dr. Mustafa SÜNBÜL Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal 55139, SAMSUN msunbul@omu.edu.tr Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

12 Kronik Hepatit C nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Mehmet AKKUfi 1, Mustafa SÜNBÜL 1, fiaban ESEN 1, Cafer ERO LU 1, Hakan LEBLEB C O LU 1 1 Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal, SAMSUN ÖZET Hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonlar, siroz ve karaci er kanserinin en s k nedenleri aras nda yer al r. nterferon (IFN) ve ribavirin kombinasyonu kronik hepatit C (KHC) hastalar nda en etkili tedavi fleklidir. Çal flmam zda antiviral tedavi verilen toplam 87 (36 s erkek, 51 i kad n) KHC hastas n n sonuçlar de erlendirilmifltir. Hastalar ald klar antiviral tedavi yönünden iki gruba ayr lm flt r. lk grup IFN monoterapisi, ikinci grup ise IFN + ribavirin kombinasyonu alm flt r. Tedavi sonu virolojik yan t; IFN monoterapisi ve kombine tedavi alan gruplarda s ras yla %37.5 ve %60.0 olarak bulunmufltur. Biyokimyasal yan t, ise monoterapi ve kombine tedavi grubunda s ras yla %43.7 ve %78.1 olarak saptanm flt r. Tedavi sonu biyokimyasal yan t, kombine tedavi grubunda istatistiksel olarak daha yüksekti (p< 0.01). Kal c yan t ise; IFN monoterapisi alanlarda %21.8, IFN + ribavirin tedavi grubunda %57.1 idi. Uzun süreli yan t her iki grupta s ras yla; %15.6 ve %35.4 olarak belirlendi. Kal c yan t kombine tedavi alanlarda daha yüksek olup istatistiksel olarak anlaml yd (p< 0.01). Sonuç olarak; KHC li hastalarda kal c yan t aç - s ndan IFN + ribavirin tedavisi IFN monoterapisinden daha etkilidir. Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit C, tedavi. SUMMARY Evaluation of Antiviral Treatment in Chronic Hepatitis C Infection Hepatitis C virus (HCV) infections is the most common etiologic agent of cirrhosis and hepatocellular carsinoma. Interferon (IFN) + ribavirin is the most effective therapy for chronic hepatitis C (CHC). In our study a total of 87 patients with CHC (36 males, 51 females) were evaluated. Patients were divided into two groups in regard to antiviral treatment. The first group was given IFN monotherapy whereas the second group received IFN + ribavirin combination therapy. Virological response rates at the completion of treatment were as 37.5% and 60.0% in the first and second groups respectively. Biochemical response were 43.7% and 78.1% in groups receiving monotherapy and combination therapy, respectively. Biochemical response was found to be statistically higher in combination therapy group (p< 0.01). Sustained response was 21.8% in the group receiving IFN monotherapy and 57.1% in the other. Long term response rates were 15.6% and 35.4% respectively. Sustained response was higher in those receiving combination therapy and was statistically significant (p< 0.01). In conclusion, IFN + ribavirin treatment was found to be more effective than IFN monotherapy considering sustained response in patients with CHC. Key Words: Chronic hepatitis C, treatment. 12 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 12-17

13 Kronik Hepatit C nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi G R fi Dünyada 170 milyon, ülkemizde 700 bin kiflinin hepatit C virüsü (HCV) ile infekte oldu u tahmin edilmektedir (1). Kronik hepatit C (KHC) infeksiyonu siroz ve hepatoselüler karsinoma (HSK) n n en s k nedenleri aras nda yer al r ve karaci er transplantasyonunun bafll ca endikasyonlar ndan biridir (2,3). HCV infeksiyonu gerek akut gerekse kronik aflamalarda büyük oranda asemptomatik seyretmektedir. Vakalar n yaklafl k %85 inde kronik hepatit, bu hastalar n da yaklafl k %20 sinde siroz meydana gelmektedir (4-6). Sirozlu hastalarda HSK geliflme riski her y l %1-4 olarak bildirilmektedir (3,7). Günümüzde standart interferon (IFN), peg-ifn ve IFN lerle ribavirin kombinasyonu KHC hastalar - n n tedavisinde kullan lmaktad r. Tedavi yan t histolojik, virolojik ve biyokimyasal sonuçlarla de erlendirilebilir. Tedaviye yan t, tedavi sonland r ld ktan sonra devam etmeyebilir. Kal c virolojik yan t elde edilen olgularda, büyük olas l kla uzun süreli biyokimyasal, virolojik ve histolojik remisyon sa lan r (8). Çal flmam zda; tarihleri aras nda klini imizde takip ve tedavi edilen kronik HCV hastalar n n sonuçlar retrospektif olarak de erlendirilmifltir. MATERYAL ve METOD Çal flmaya, Ocak 1996-Aral k 2002 tarihleri aras nda klini imizde izlenen 87 KHC hastas dahil edildi. Tedavi ve takibi tamamlanmam fl olgular çal flma kapsam na al nmad. Hastalar n dosya ve takip formlar ndan elde edilen bilgiler retrospektif olarak de erlendirildi. Hastalar n 77 (%88.5) si naiv, 7 (%8.0) si IFN monoterapi sonras relaps, 3 (%3.5) ü önceki IFN tedavisine yan ts z idi. Hastalar n yafl ortalamas 48.8 ± 11.6 y l (yafl aral 19-66) idi. Alt ay süresince anti-hcv pozitif, alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi normalin üst s n r ndan en az 1.5 kat yüksek, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile HCV RNA pozitif olan ve histopatolojik olarak kronik aktif hepatit tan s alan hastalar kronik HCV infeksiyonu olarak tan mland. Lökosit say - s < 3000/mm 3, trombosit say s < /mm 3 olan, karaci er sirozu veya bir malign hastal bulunan, alkol ve ilaç ba ml s olan, ciddi depresyon ve kardiyak sorunlar bulunan olgularla, antinükleer antikor (ANA), anti-hiv pozitifli i ve kronik HBV ile koinfeksiyonu olan, daha önce steroid ve immünsüpresif tedavi görenler ve gebe olanlar çal flmaya al nmad. Tedavi Gruplar a. IFN monoterapisi (n= 32): 1. IFN-α2a 6 MU/haftada üç kez, süre alt ay, (n= 14), 2. IFN-α2a 6 MU/haftada üç kez, süre 12 ay, (n=10), 3. IFN-α2a/2b 3 MU/haftada üç kez, süre 12 ay, (n= 8). b. IFN + ribavirin* kombinasyonu (n= 55): 4. IFN-α2a/2b 3 MU/haftada üç kez ve ribavirin (Rebetol, Schering, Las Piedras Puerto Rico) mg/gün 12 ay (n=39), 5. IFN-α2b 5 MU/haftada üç kez ve ribavirin mg/gün 12 ay (n= 16). * Ribavirin 75 kg n alt nda olanlar için 1000 mg, > 75 kg olanlar için 1200 mg/gün verilmifltir. Tedaviye Yan t Kriterleri Biyokimyasal yan t; ALT-aspartat aminotransferaz (AST) normale dönmesi, virolojik yan t; serumda HCV RNA kayb, tedavi sonu yan t; tedavi sonunda ALT normal, HCV RNA negatif, kal c yan t; tedavi kesildikten alt ay sonra virolojik yan t n devam etmesi, uzun süreli yan t; kal c virolojik yan t veren hastalarda 12 ay sonra yan t n devam etmesi olarak tan mlanm flt r. statistiksel De erlendirme Bulgular n de erlendirilmesinde Ki-kare testi ile Fisher Kesin Ki-kare testi, Paired t-testi (iki efl aras ndaki fark n anlaml l k testi), Student s t-testi (iki grup ortalamas n n karfl laflt r lmas ) ve Varyans analizi kullan lm flt r (9). BULGULAR Otuziki hastaya IFN monoterapisi, 55 hastaya IFN + ribavirin kombinasyonu olmak üzere, toplam 87 hastaya tedavi verildi. Tedavinin üçüncü ay nda IFN monoterapi grubunda virolojik yan t %40.6, IFN + ribavirin grubunda %52.7 idi. Biyokimyasal yan t ise IFN monoterapi grubunda %43.7, kombine tedavi grubunda %76.3 olup, aradaki fark istatistiksel olarak anlaml yd (x 2 = 8.0, p< 0.01). KHC li hastalarda tedavi sonu virolojik yan t; IFN monoterapisi ve kombine tedavi grubunda s ras yla %37.5 ve %60.0 idi. Biyokimyasal yan t ise monoterapi ve kombine tedavi grubunda s ras yla %43.7 ve %78.1 idi. Tedavi sonu biyokimyasal yan t kombine tedavi grubunda istatistiksel olarak daha yüksekti (x 2 = 9.1, p< 0.01). KHC tan s ile tedavi verilen hastalar n sonuçlar fiekil 1 de verilmifltir. Kal c yan t ise; IFN monoterapisi alanlarda %21.8, IFN + ribavirin kombine tedavi grubunda %57.1 idi. Uzun süreli yan t her iki grupta s ras yla; Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

14 Akkufl M ve ark. Kronik HCV infeksiyonu (n= 87) IFN (n= 32) Tedavi sonu Virolojik Biyokimyasal yanıt yanıt %37.5 %43.7 (n= 12) (n= 14) Kalıcı yanıt %21.8 (n= 7) Uzun süreli yanıt %15.6 (n= 5) IFN + ribavirin (n= 55) Tedavi sonu Virolojik Biyokimyasal yanıt yanıt %60.0 %78.1 (n= 33) (n= 43) Kalıcı yanıt %57.1 (n= 24/42) Uzun süreli yanıt %35.4 (n= 11/31) fiekil 1. Kronik HCV hastalar n n tedavi sonuçlar. %15.6 ve %35.4 idi. Kal c yan t kombine tedavi alanlarda daha yüksek olup istatistiksel olarak anlaml yd (x 2 = 7.9, p< 0.01). Uzun süreli yan t ise kombine tedavi grubunda daha yüksek olmakla beraber arada istatistiksel olarak anlaml fark saptanmad (x 2 = 2.3, p> 0.05). Hastalar n tedavi sonuçlar n n karfl laflt r lmas Tablo 1 de verilmifltir. Kal c yan t veren hastalarda cinsiyet, yafl, serum ALT düzeyi, histolojik aktivite indeksi (HA ), muhtemel infeksiyon yafl ve viral yük aras ndaki iliflki Tablo 2 de gösterilmifltir. Bütün bu de iflkenlerle kal c yan t aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunamad. IFN + ribavirin kombinasyon tedavisi ile; daha önce IFN monoterapi tedavisi alan ve sonras nda nüks geliflen hastalar n %60.0 nda (befl hastan n üçünde) ve IFN tedavisine yan ts z hastalar n %33.3 ünde (üç hastan n birinde) kal c yan t elde edilmifltir. Kronik HCV li hastalarda tedavi öncesi ve tedavi sonras ALT düzeyleri Tablo 3 te verilmifltir. IFN tedavisi s ras nda görülen en s k yan etkiler atefl, yorgunluk, artralji, miyalji, bafl a r s ve tit- Tablo 1. Kronik HCV hastalar n n tedavi sonuçlar n n karfl laflt r lmas. IFN IFN + ribavirin p Hasta sayısı Kadın/erkek 21/11 30/25 > 0.05 Ortalama yaş** 47.1 ± ± 10.2 > 0.05 Serum ALT düzeyi (IU) Başlangıç ortalama** ± ± 69.4 > 0.05 Tedavi sonu ortalama 65.4 ± ± 33.0 < 0.05 Total IFN dozu (MU)** 495 ± ± > 0.05 Tedavinin üçüncü ayında Virolojik yanıt %40.6 (n= 13) %52.7 (n= 29) > 0.05 Biyokimyasal yanıt %43.7 (n= 14) %76.3 (n= 42) < 0.01 Tedavi sonu Virolojik yanıt %37.5 (n= 12) %60.0 (n= 33) > 0.05 Biyokimyasal yanıt %43.7 (n= 14) %78.1 (n= 43) < 0.01 Kalıcı yanıt %21.8 (n= 7) %57.1 (n= 24/42) < 0.01 Uzun süreli yanıt %15.6 (n= 5) %35.4 (n= 11/31) > 0.05 * Ki-kare ile Fisher kesin ki-kare testi. ** Gruplar arasında ortalama yaş, ortalama başlangıç ALT ve ortalama total IFN dozu arasında istatistiksel fark saptanmadı (p> 0.05). 14 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 12-17

15 Kronik Hepatit C nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi Tablo 2. Kronik HCV hastalar nda kal c yan t n de erlendirilmesi*. IFN (yedi hasta) IFN + ribavirin (24 hasta)** Cinsiyet Kadın %28.5 (n= 6/21) %60.0 (n= 15/25) Erkek %9.0 (n= 1/11) %52.9 (n= 9/17) Yaş 40 yaş %27.2 (n= 3/11) %71.4 (n= 5/7) > 40 yaş %19.0 (n= 4/21) %54.2 (n= 19/35) Serum ALT düzeyi (IU) 3 kat %17.3 (n= 4/23) %59.3 (n= 19/32) > 3 kat %33.3 (n= 3/9) %50.0 (n= 5/10) Histolojik aktivite indeksi (HAİ) (Knodell skoru) 8 %57.1 (n= 4/7) %64.2 (n= 9/14) > 8 %37.5 (n= 3/8) %42.8 (n= 9/21) Muhtemel infeksiyon yaşı 5 yıl %50.0 (n= 3/6) %71.4 (n= 5/7) > 5 yıl %30.7 (n= 4/13) %47.3 (n= 9/19) Viral yük (HCV RNA) kopya/ml %71.4 (n= 10/14) > kopya/ml %42.8 (n= 6/14) Naiv hasta %21.8 (n= 7/32) %58.8 (n= 20/34) IFN sonrası relaps %60.0 (n= 3/5) IFN tedavisine yanıtsız %33.3 (n= 1/3) * Listelenen değişkenlerle kalıcı yanıt arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p> 0.05). ** Takibi sonlanan 42 hastada değerlendirildi. Tablo 3. Tedavi öncesi ve tedavi sonras ALT düzeyleri. Tedavi öncesi Tedavi sonrası Hasta sayısı ALT (IU) ALT (IU) p IFN ± ± 56.8 < IFN + ribavirin ± ± 33.0 < * Paired t-testi. reme idi. Hastalar n %29.8 inde nötropeni, %22.9 unda trombositopeni saptanan hematolojik yan etkilerdi. Tiroid fonksiyon testlerinde bozulma %14.9 (13 hasta) oran nda görüldü. Ribavirin verilen hastalar n %15.6 s nda geliflen anemi nedeniyle k sa süreli doz modifikasyonu yap ld. TARTIfiMA IFN + ribavirin kombinasyonunun tedaviye kal c yan t oranlar n iki-üç kat artt rd, tedavi süresinin uzat lmas ile (48 hafta) nüks oranlar n n azald belirtilmifltir (1). KHC li hastalar m zda tedavi sonu virolojik yan t; IFN monoterapisi ve IFN + ribavirin kombinasyon grubunda s ras yla %37.5 ve %60.0 idi. Tedavi sonu virolojik yan t kombine tedavi grubunda istatistiksel olarak daha yüksekti (p< 0.05). Kal c yan t ise; monoterapi alanlarda %21.8, kombine tedavi grubunda %57.1 idi. Kal c yan t kombine tedavi alanlarda daha yüksek olup, istatistiksel olarak anlaml yd (p< 0.01). ki büyük kontrollü çal flma sonucunda kombine tedavinin tek bafl na IFN den daha etkili oldu u gösterilmifltir (10,11). Yirmidört hafta IFN tedavisi alan hastalarda tedavi sonu virolojik yan t %29, kal c virolojik yan t %6, IFN + ribavirin grubunda ise %55 e %33 olarak bulunmufltur. K rksekiz hafta tedavi verilen hastalarda ise IFN grubunda virolojik yan t ve kal c virolojik yan t %29 ve %16, IFN + ribavirin grubunda ise %51 ve %41 olarak saptanm flt r. Kombine tedavi ile kal c yan t oran genotip 2 ve 3 ile infekte hastalarda %60, genotip 1 ile infekte ve viral yükü düflük hastalarda %35 tir. Genotip 1 ve viral yükü yüksek hastalarda kal c yan t tedavi süresine ba l d r. Hastalarda tedavi süresine viremi düzeyi ve genotipe göre karar verilmelidir. Genotip 2 ve 3 ile infeksiyon söz konusu ise viremi düzeyine bak lmaks z n alt ay tedavi önerilir. Viremi düzeyi 2 milyon kopya/ml den düflükse alt ayl k tedavi, viral yük 2 milyon kopya/ml den yüksekse ve genotip 1 ise 12 ayl k tedavi önerilmektedir (6). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

16 Akkufl M ve ark. Dokuzyüzoniki hastada yap lan bir çal flmada IFN ile IFN + ribavirin kombinasyonu karfl laflt r lm fl, 24 haftal k tedavi sonunda s ras yla %6 ve %31 kal c virolojik yan t elde edilmifltir. Tedavi süresi 48 haftaya uzat lan hastalarda kal c virolojik yan t oranlar s ras yla %13 ve %38 olarak bildirilmifltir (12). Ayn hasta gruplar nda histolojik iyileflme oran, 24 hafta kombine tedavi alan grupta %57, IFN monoterapisi alanlarda %44, 48 hafta kombine tedavi alanlarda %61, IFN monoterapi grubunda ise %41 olarak bulunmufltur. Leblebicio lu ve arkadafllar n n yapt klar çok merkezli çal flmada, KHC li 26 hastada IFN monoterapisi ile tedavi sonu virolojik ve biyokimyasal yan t ile kal c yan t s ras yla %65.3, %46.1 ve %26.9 olarak bildirilmifltir (13). KHC de tedaviye kal c yan t bafll ca genotip ve serum HCV RNA düzeylerine ba l d r. Tek bafl na IFN ile kal c yan t oran genotip 2 veya 3 ile infekte hastalarda yaklafl k %30, genotip 1 ile infekte olanlarda %5 tir (3). Ülkemizde en s k görülen genotip 1b (%70-98) dir (14,15). Bu da KHC de kombine ve uzun süreli tedavi seçene inin önemini göstermektedir. KHC li hastalarda tedavi yan t n olumlu etkileyen faktörler; k sa infeksiyon yafl, genç yafl, sirozun olmamas, HCV RNA düzeyinin < kopya/ml nin alt nda olmas, genotip 2 veya 3 ile infeksiyon ve hepatik demir yükünün düflük olmas - d r (2,6). Çal flmam zda, KHC li hastalarda IFN monoterapisi ile kal c yan t; kad nlarda (K= %28.5, E= %9.0), 40 yafl n alt nda olanlarda ( 40 yafl= %27.2, > 40 yafl= %19.0), serum ALT düzeyi normalin üst s n - r n n üç kat üzerinde (> 3 kat= %33.3, 3 kat= %17.3), HA (Knodell skoru) 8 den küçük ( 8= %57.1, > 8= %37.5) ve muhtemel infeksiyon yafl befl y ldan az ( 5 y l= %50.0, > 5 y l= %30.7) olan hastalarda daha yüksek ise de aralar nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunamad (p > 0.05). IFN + ribavirin tedavisi ile kal c yan t; kad nlarda (K= %60.0, E= %52.9), 40 yafl n alt nda olanlarda ( 40 yafl= %71.4, > 40 yafl= %54.2), HA (Knodell skoru) 8 den küçük ( 8= %64.2, > 8= %42.8), muhtemel infeksiyon yafl befl y ldan az ( 5 y l= %71.4, > 5 y l= %47.3) ve viral yükü (HCV RNA) 1 milyon kopya/ml nin alt nda ( 1 milyon kopya/ml= %71.4, > 1 milyon kopya/ml= %42.8) olan hastalarda daha yüksek saptanm flt r. Ancak aralar nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmam flt r (p> 0.05). IFN monoterapisine cevaps z (200 hasta) ve relaps geliflen (200 hasta) hastalar içeren bir çal flmada, IFN + ribavirin alan hastalarda kal c yan t oran s ras yla %14 ve %30, tek bafl na IFN alan hastalarda %1 ve %5 olarak belirlenmifltir (16). Kombine tedavi ile; daha önce IFN monoterapisi alan ve sonras nda nüks geliflen hastalar m z n %60 (sekiz hasta) nda ve önceki tedaviye yan ts z olanlar n %33.3 (befl hasta) ünde kal c yan t elde edildi. Sa l kl de erlendirme yapabilmek için daha genifl hasta serilerinde etkinli i araflt rmak gerekmektedir. Nüksün en önemli sebebi karaci er d fl dokulardaki (monosit, makrofaj, dendritik hücreler vs.) HCV nin varl ve tedavi kesildikten sonra reaktivasyonudur (1,2). IFN tedavisine yan ts z hastalarda IFN + ribavirinin etkinli inin de erlendirildi i 581 hastay içeren bir meta-analizde, tedavi sonu biyokimyasal yan t %46.6, tam kal c yan t %15.7 bulunmufltur. Tedavi öncesi gama-glutamiltransferaz (GGT) düzeyi normal olan, yüksek doz ve uzun süreli (total doz > 432 IU) kombine tedavi alan yafl 45 ten küçük hastalarda tam kal c yan t %30 a yükselmifltir (17). Brillanti ve arkadafllar, tek bafl na IFN tedavisine cevaps z KHC infeksiyonlu hastalarda IFN, ribavirin ve amantadin üçlü kombinasyonu ile %48 kal c yan t bildirmifllerdir (18). Standart IFN + ribavirin kombinasyonu ile bu yan t %5 oldu undan aradaki iliflki anlaml d r (p< 0.001). Amantadinin HCV yi muhtemelen immün arac l mekanizma ile etkiledi i, IFN ve ribavirinin di er virüslere karfl etkinli ini artt rd ve interlökin üretimi sa lad - na iliflkin veriler mevcuttur. Ülkemizde yap lan bir çal flmada IFN + ribavirin kombinasyonuna cevaps z 16 hastaya bir y l süreyle verilen IFN + ribavirin + amantadin kombinasyonu ile %50 tedavi sonu virolojik yan t, %81.3 biyokimyasal yan t elde edilmifl, alt ayda elde edilen virolojik yan t 12. ayda de iflmemifltir (19). Naiv hastalarda (26 hasta) ayn kombinasyonla %50 tedavi sonu yan t, %31.6 kal c yan t elde edilmifltir. Tedavinin kesilmesini gerektirecek ciddi bir yan etkiye rastlanmam flt r (20). Son y llarda kullan lmaya bafllanan ve ülkemizde de ruhsatland r lan peg-ifn ile kal c yan t oranlar daha da artm flt r. Michael ve arkadafllar 121 hastada yapt klar randomize bir çal flmada; peg- IFN + ribavirin, IFN + ribavirin ve tek bafl na peg- IFN alan hastalarda kal c virolojik yan t oranlar - n s ras yla %56, %44 ve %29 olarak tespit etmifllerdir (21). HCV genotip 1 ile infekte hastalarda ise ayn oranlar %46, %36 ve %21 olarak saptanm flt r. Üç tedavi grubunda da güvenlik profili benzer bulunmufl, grip benzeri flikayetler ve dep- 16 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 12-17

17 Kronik Hepatit C nfeksiyonunda Antiviral Tedavinin De erlendirilmesi resyon s kl peg-ifn alan gruplarda klasik IFN alan gruba göre daha düflük saptanm flt r. IFN ile yap lan 13 çal flman n meta-analizinde, IFN tedavisinin ALT düzeylerini istatistiksel olarak anlaml flekilde düflürdü ü sonucuna var lm flt r (22). KHC li hastalar m zda tedavi öncesi ve tedavi sonras ALT düzeyleri aras nda düflme istatistiksel olarak anlaml yd (p< 0.001). Verilen tedaviler hastalar taraf ndan iyi tolere edildi. Sonuç olarak; kronik HCV li hastalarda kal c yan t aç s ndan IFN + ribavirin tedavisi, IFN monoterapisinden daha etkili bulunmufltur. KHC de peg- IFN nin ribavirinle kombinasyonu daha yüksek kal c yan t ve kullan m kolayl avantaj sunmaktad r (21). Ülkemizde de bu y l ruhsatland r lan bu ilaçla ilgili devam eden tedavilerin sonuçlar KHC nin tedavisine fl k tutacakt r. KAYNAKLAR 1. Çakaloğlu Y. Hepatit C tedavisi. Uzunalimoğlu Ö, Mas MR, Ünal T, Koçar İH (editörler). Hepatobiliyer Hastal klar. Ankara: GATA Bas mevi, 2002: Shaw-Stiffel TA. Chronic hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5 th ed. New York: Churcill Livingstone, 2000: Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. J Hepatol 2000; 32 (Suppl 1): Birengel S. Akut viral hepatit C. T Klin Gastroenterohepatol 2001; 12: İdilman R. Kronik hepatit C enfeksiyonu. T Klin Gastroenterohepatol 2001; 12: EASL International Consensus Conference on Hepatitis C: Paris, February 1999, consensus statement. J Hepatol 1999; 30: Befeler AS, Di Bisceglie AD. Hepatitis B. Infect Dis Clin North Am 2000; 14: Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001; 345: Aksakoğlu G. Sağl kta araşt rma teknikleri ve analiz yöntemleri. İzmir: Dokuz Eylül Üniversitesi Rektörlük Matbaas, 2001: Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alfa 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: John G, McHutchison MD, Stuart C, et al, for The Hepatitis Interventional Therapy Group. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: Leblebicioğlu H, Sünbül M, Ayd n K ve ark. Kronik hepatit B ve kronik hepatit C hastalar nda interferon tedavisine yan t n değerlendirilmesi. Flora 2001; 6: Türkoğlu S. HCV enfeksiyonu: Viroloji ve seroloji. K l çturgay G, Badur S (editörler). Viral Hepatit Bask. İstanbul: Deniz Ofset, 2001: Sönmez E, Taşyaran MA, K z lkaya N ve ark. Hepatit C virusu (HCV) ile infekte 59 hastada HCV genotiplerinin dağ l m. Flora 1996; 1: Barbaro G, Lorenzo GD, Belloni G, et al. Interferon alpha-2b and ribavirin in combination for patients with chronic hepatitis C who failed to respond to, or relapsed after, interferon alpha therapy: A randomized trial. Am J Med 1999; 107: Camma C, Bruno S, Schepis F, et al. Retreatment with interferon plus ribavirin of chronic hepatitis C non-responders to interferon monotherapy: A meta-analysis of individual patient data. Gut 2002; 51: Brillanti S, Levantesi F, Masi L, Foli M, Bolondi L. Triple antiviral therapy as a new option for patients with interferon on responsive chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 32: Aksoy N, Akyüz F, Karaca Ç ve ark. Primer cevaps z kronik C hepatitinde üçlü kombinasyonun etkinliğinin değerlendirilmesi. 19. Ulusal Gastroenteroloji Haftas, PB7/ Ekim 2002 Antalya. 20. Donakoğlu A, Kaymakoğlu S, Çakaloğlu Y ve ark. Naive kronik C hepatitinde üçlü kombinasyon: İnterferon + ribavirin + amantadin. 19. Ulusal Gastroenteroloji Haftas, PB7/ Ekim 2002 Antalya. 21. Michael W, Fried MD, Mitchell L, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: Wong DKH, Cheung AM, O Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigene-positive chronic hepatitis B: A meta analysis. Ann Intern Med 1993; 119: YAZIfiMA ADRES Dr. Mustafa SÜNBÜL Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal 55139, SAMSUN msunbul@omu.edu.tr Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

18 Kronik Viral Hepatit B li Hastalarda IFN-α2a Tedavisinin Serum IL-1β, IL-6, TNF-α ve Neopterin Düzeyleri Üzerine Etkileri Mehmet YALNIZ 1, Fulya LHAN 2, Hüseyin ATASEVEN 1, Necip LHAN 3,. Halil BAHÇEC O LU 1 1 F rat Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal, 2 F rat Üniversitesi T p Fakültesi, mmünoloji Anabilim Dal, 3 F rat Üniversitesi T p Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dal, ELAZI ÖZET Kronik viral hepatit B (KHB) hastalar nda interferon (IFN) tedavisinin interlökin-1 beta (IL-1β), interlökin-6 (IL-6), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve neopterin seviyeleri üzerine etkisini araflt rd k. Çal flmaya yafl ortalamas 36.4 olan, 12 (10 u erkek, ikisi kad n) KHB hastas al nd. Bazal serum IL-1β de erlerinde (3.27 ± 0.27), IFN-α2a tedavisi ile anlaml bir azalma (2.64 ± 0.95) meydana geldi (p< 0.05). Bazal serum IL-6 ve TNF-α de erlerinde IFN-α2a tedavisi sonucunda anlaml bir de ifliklik olmad (p> 0.05). Serum neopterin de erlerinde bazal de erlere (13.93 ± 5.55) göre tedavi sonunda (21.35 ± 6.46) istatistiksel olarak anlaml bir art fl meydana geldi (p< 0.05). Tedavi sonunda tam yan t geliflimi (virolojik ve biyokimyasal) ve yan t geliflmemesine göre de erlendirildiklerinde, yan t geliflmeyenlerde serum IL-1β, IL-6, TNF-α ve neopterin de erlerinde bazal de erlere göre IFN-α2a tedavisi sonunda istatistiksel olarak anlaml bir farkl l k meydana gelmedi (p> 0.05). Tam yan t geliflen hastalarda ise; bazal serum IL1β, IL-6 ve TNF-α de erlerinde tedavi sonunda istatistiksel olarak anlaml bir de ifliklik olmazken (her üçünde de p> 0.05 idi), serum neopterin seviyelerinde tedavi sonunda (21.73 ± 7.24) bazal de erlere (11.96 ± 3.33) göre anlaml bir art fl saptand (p< 0.05). Sonuç olarak; KHB hastalar nda IFN tedavisi sonras nda, tedaviye yan t de erlendirmede serum IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeylerinin anlaml göstergeler olmad n saptad k. Serum neopterin seviyeleri ise IFN tedavisinin hücresel immünite üzerine düzeltici etkisini belirlemek için bir mark r olarak kullan labilir. Anahtar Kelimeler: Kronik viral hepatit B, interferon tedavisi, sitokinler, neopterin. SUMMARY Effect of IFN-α2a Treatment Upon Serum IL-1β, IL-6, TNF-α and Neopterin Levels in Patients with Chronic Viral Hepatitis B We investigated the effect of interferon-alpha2a (IFN-α2a) treatment upon serum interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and neopterin levels in patients with chronic viral hepatitis B. Twelve chronic viral hepatitis B patients (10 male, 2 female) with 36.4 year mean age were included to the study. Basal serum IL-1β levels (3.27 ± 0.27) were significantly decreased (2.64 ± 0.95) after IFN-α2a treatment (p< 0.05). IL-6 and TNF-α levels were not changed significantly after treatment (p> 0.05). Serum neopterin concentrations were significantly increased after treatment (21.35 ± 6.46) according to basal neopterin concentrations (13.93 ± 5.55) (p< 0.05). In respect of response to treatment (virologic and biochemical); serum levels of IL-1β, IL-6, TNF-α and 18 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 18-23

19 Kronik Viral Hepatit B li Hastalarda IFN-α2a Tedavisinin Serum IL-1β, IL-6, TNF-α ve Neopterin Düzeyleri Üzerine Etkileri neopterin were not changed significantly after treatment with IFN-α2a in non-responders. The serum levels of IL-1β, IL-6, TNF-α were not changed significantly after treatment in responders (p> 0.05). On the other hand, serum neopterin levels were significantly increased in responders (p< 0.05). In conclusion, serum IL-1β, IL-6, TNF-α concentrations does not reflect the response to treatment in chronic viral hepatitis B. Serum neopterin concentration can be used as a marker for corrective action of interferon treatment on cell mediated immunity. Key Words: Chronic viral hepatitis B, interferon treatment, cytokines, neopterin. G R fi nterferonlar (IFN), uzun y llard r kronik viral hepatit B (KHB) ve C tedavisinde yayg n olarak kullan m alan bulmufltur. KHB li hastalarda IFN vakalar n %30-40 nda viral replikasyonu temizleme yetene ine sahiptir (1). IFN lerin; antiviral, antiproliferatif ve immünmodülatör etkileri mevcuttur ve sitokin kaskad üzerinde etkileri vard r (2,3). IFN ler di er sitokinlerin aktivitelerini de düzenlemektedir (4). Hepatit B virüsü (HBV) nün antiviral tedavi esnas nda immün eliminasyonu T-hücre cevaplar n n aktivasyonuna ba l d r ve bu genellikle KHB de bozulmufltur (5). Karaci er hasar n n oluflumunda ve tamir mekanizmalar nda rolü olan sitokinler; IFN ler, interlökin (IL)-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) d r (6). TNF-α ve IL-6 düzeylerinin sirozlu hastalarda karaci er disfonksiyonunun fliddeti ile iliflkili olarak artt saptanm flt r (7). Kronik HBV infeksiyonlu hastalarda IL-1 üretimi de belirgin bir flekilde artm flt r (8). Neopterin, guanozin trifosfattan köken alan bir pirazino-primidin bilefli idir (9). Ana kayna makrofajlard r ve virüs, protozoa, intraselüler bakterilere ba l infeksiyonlar n erken dönemlerinde serokonversiyondan önce seviyesi artmaktad r (9,10). Neopterin seviyesi baz infeksiyon, otoimmün hastal klar ve malignansilerde artmaktad r (11). Artm fl neopterin düzeyi aktive olmufl hücresel immüniteyi yans tmaktad r (9,10). Hücresel immünitenin kronik aktivasyonu neopterin seviyelerinde art fl ile birliktedir (9,12). Neopterin seviyeleri akut viral hepatitlerde oldu u gibi kronik aktif hepatit B hastalar nda da artm fl olarak bulunmufltur (10). Bu bilgiler fl nda biz bu çal flmada, KHB hastalar nda IL-1β, IL-6, TNF-α ve neopterin seviyelerini ve IFN tedavisinin bunlar n üzerine etkilerini araflt rd k. MATERYAL ve METOD Çal flmaya F rat Üniversitesi T p Merkezi Gastroenteroloji Poliklini i ne Haziran 1999-Haziran 2001 tarihleri aras nda baflvuran 12 KHB hastas al nd. Hastalar n yafllar ; 22 ile 58 aras nda de iflmekteydi ve 10 (%83.3) u erkek, 2 (%16.7) si kad nd. Hastalara çal flma hakk nda detayl bilgi verilip sözlü olarak onay al nd. Kronik hepatit tan s, tüm hastalarda karaci er biyopsisi ile konuldu. Kronik hepatitin derecesi ve evresi, hepatik aktivite indeksi (HA ) ve Knodell skorlamas na göre belirlendi (13). Çal flmaya, üç ay arayla alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri normalin üst s n r n n 1.5 kat ve üzeri olan ve HBV DNA s polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile pozitif olarak saptanan hastalar dahil edildi. Çal flmadan D fllanma Kriterleri Anti-HDV ve anti-hcv pozitifli i bulunan hastalar ve IFN tedavisi için kontrendikasyonu bulunan hastalar (fliddetli nöropsikiyatrik bozuklu u bulunanlar, aritmisi olanlar, nötropeni ve trombositopenisi olanlar), HA < 3 olan hastalar çal flmaya dahil edilmedi. Hastalara alt ay süreyle, haftada üç kez 9 milyon ünite subkütan yolla IFN-α2a (Roferon, Roche) tedavisi uyguland. Hastalar IFN yi günün ayn saatinde uygulad lar. IFN-α2a tedavisi öncesi ve sonras nda aspartat aminotransferaz (AST), ALT, total ve direkt bilirubin, üre, kreatinin, total protein, albumin, protrombin zaman, trombosit, lökosit ve hematokrit, HBV DNA seviyeleri (PCR yöntemi ile) tespit edildi. Tedavi öncesi ve sonras HBeAg ve anti-hbe antikorlar saptand. IFN-α2a ile alt ayl k tedavi bittikten sonra; AST, ALT seviyeleri, HBV DNA ve HBe/anti-HBe tekrarland. Tedavi sonundaki kontrolde, ALT seviyesi normal s n rlara inen (biyokimyasal yan t), HBV DNA negatifleflen (virolojik yan t) hastalar tedaviye yan tl, HBV DNA negatifleflmeyen ve ALT normalleflmesi olmayan hastalar ise tedaviye yan ts z olarak kabul edildi. IFN-α2a tedavisine bafllamadan bir gün önce ve alt ayl k tedavinin bitiminden bir gün sonra sito- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1):

20 Yaln z M ve ark. kin seviyelerinin ölçümü için hastalardan 10 ar ml kan örnekleri kuru tüplere al nd. Al nan kan örnekleri 2500 rpm de on dakika süreyle santrifüj edilerek serumlar ayr ld. Neopterin, IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeyleri çal fl l ncaya kadar -20 C de derin dondurucuda sakland. Serum neopterin düzeyleri; Brahms marka kitler (Brahms Diagnostica, Gmbh, Berlin, Germany), IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeyleri ise Biosource marka kitler (Biosource International, Inc USA) kullan larak ELISA yöntemi ile tayin edildi. statistiksel analizler SPSS 7.5 bilgisayar program ile yap ld. Gruplar n karfl laflt r lmas nda nonparametrik Wilcoxon testi, herhangi iki parametre aras nda korelasyon olup olmad Spearmann korelasyon testi ile analiz edildi. p< 0.05 olan de erler istatistiksel olarak anlaml kabul edildi. BULGULAR Çal flmaya dahil edilen hastalar n genel özellikleri Tablo 1 de gösterilmifltir. Alt ayl k IFN-α2a tedavisinin sonunda; alt hastada tam yan t (%50) (ALT seviyeleri normal s n rlara indi, HBV DNA negatifleflti) elde edildi. ki (%16.7) hastada ALT seviyeleri yüksek olarak kalmas na karfl n virolojik yan t geliflti (HBV DNA negatifleflti). Dört (%33.3) hastada ise ne virolojik ne de biyolojik yan t elde edildi (ALT seviyeleri yüksek olarak, HBV DNA pozitif olarak kald ). Hastalar n tedavi öncesi ve sonras biyokimyasal de erleri, tam kan say m, HBV DNA ve HBeAg de- erleri Tablo 2 de gösterilmifltir. Bazal serum IL-1β de erlerinde (3.27 ± 0.27), IFN-α2a tedavisi ile anlaml bir azalma (2.64 ± 0.95) meydana geldi (p< 0.05). Bazal serum IL-6 ve TNF-α de erlerinde IFN-α2a tedavisi sonucunda anlaml bir de ifliklik olmad (p> 0.05). Serum neopterin de erlerinde bazal de erlere (13.93 ± 5.55) göre tedavi sonunda (21.35 ± 6.46) istatistiksel olarak anlaml bir art fl meydana geldi (p< 0.05). Hastalar tedavi sonunda tam yan t geliflimi (virolojik ve biyokimyasal) ve yan t geliflmemesine göre de erlendirildiklerinde, yan t geliflmeyenlerde serum IL-1β ve IL-6 de erlerinde ve TNF-α ve neopterin düzeylerinde belirgin bir art fl olmas na ra men bazal de erlere göre IFN-α2a tedavisi so- Tablo 1. Hastalar n genel özellikleri (n= 12). Cinsiyet HBeAg Anti-HBe Yaş Erkek Kadın HAİ* AST ALT pozitif pozitif 36.4 ± /12 2/ ± ± ± /12 7/12 (22-58) (%83.3) (%16.7) (3-16) (38-95) (44-172) (%42) (%58) * HAİ: Knodell skorlamasına göre hepatik aktivite indeksi. Tablo 2. nterferon tedavisi sonras nda biyokimyasal parametrelerde meydana gelen de ifliklikler. n= 10 Bazal Tedavi sonrası p Hemoglobin 15.9 ± ± 1.52 > 0.05 Beyaz küre 8100 ± ± > 0.05 Trombosit ± ± > 0.05 AST 60.6 ± ± 21.1 > 0.05 ALT ± ± 48.3 > 0.05 Total bilirubin 0.71 ± ± 0.24 > 0.05 Albumin 4.7 ± ± 0.39 > 0.05 HBV DNA 12/12 pozitif 4/12 pozitif < 0.05* HBeAg 5/12 pozitif 3/12 pozitif > 0.05 * p< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı. 20 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(1): 18-23