GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ DÜŞÜNÜLEN ÇOCUKLARDA ÖZOFAGUSUN ENDOSKOPĐK BULGULARI ĐLE HĐSTOPATOLOJĐK ĐNCELEME SONUÇLARI ARASINDAKĐ BAĞINTININ

Transkript

1 T.C. ĐSTANBUL ÜNĐVERSĐTESĐ ĐSTANBUL TIP FAKÜLTESĐ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABĐLĐM DALI ÇOCUK GASTROENTEROLOJĐSĐ BĐLĐM DALI GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ DÜŞÜNÜLEN ÇOCUKLARDA ÖZOFAGUSUN ENDOSKOPĐK BULGULARI ĐLE HĐSTOPATOLOJĐK ĐNCELEME SONUÇLARI ARASINDAKĐ BAĞINTININ RETROSPEKTĐF ANALĐZĐ Uzm. Dr. Halil Haldun EMĐROĞLU (YAN DAL UZMANLIK TEZĐ) (Tez Danışmanı: Prof. Dr. Semra SÖKÜCÜ) ĐSTANBUL 2009

2 I ÖNSÖZ Đstanbul Üniversitesi, Đstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Gastroenterolojisi Bilim Dalı ndaki yan dal uzmanlık eğitimim süresince engin mesleki bilgi, deneyim, sevgi ve hoşgörüsüyle bana daima örnek olarak tez çalışmamı yürüten, kendisiyle birlikte çalışmış olmaktan ötürü her zaman onur duyacağım çok değerli hocam, Çocuk Gastroenterolojisi Bilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Semra SÖKÜCÜ ye, Kendisiyle birlikte çalışmaktan onur duyduğum, bilgi ve deneyimlerini büyük bir sabır ve titizlik ile aktararak yetişmemde son derece emeği geçen, ayrıca tezimin seçimi aşamasında da değerli katkıları olan çok kıymetli hocam ve arkadaşım, Çocuk Gastroenterolojisi Bilim Dalı öğretim üyesi Sayın Doç. Dr. Özlem DURMAZ SÜOĞLU na, Yan dal uzmanlık eğitimim sırasında mesleki bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocalarım olan Çocuk Gastroenterolojisi Bilim Dalı emekli öğretim üyesi Sayın Prof. Dr. Günay SANER e, emekli Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Ülker ÖNEŞ e, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Ömer DEVECĐOĞLU na ve Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı nda görevli tüm öğretim üyelerine, Tezimin histopatolojik değerlendirmelerindeki yardımlarından dolayı, Patoloji Anabilim Dalı Pediatrik Patoloji Bilim Dalı değerli öğretim üyeleri emekli Sayın Prof. Dr. Uğur ÇEVĐKBAŞ a ve Sayın Doç. Dr. Mine GÜLLÜOĞLU na, Tezimin istatistiksel değerlendirmelerindeki katkılarından ötürü kıymetli arkadaşım, Onkoloji Enstitüsü Kanser Epidemiyolojisi ve Biyoistatistik Bilim Dalı kıymetli öğretim üyesi Sayın Yard. Doç. Dr. Hakan ÇAMLICA ya, En derin saygı, sevgi ve teşekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim. Tezimi öncelikle, beni bir insan olarak yetiştiren, yan dal eğitimim sırasında ve bu tezi hazırlarken ağır hastalığına rağmen bugüne kadar tüm eğitimim süresince olduğu gibi başarılı olabilmem için beni hep destekleyen çok sevgili rahmetli annem Güven EMĐROĞLU na, Sevgili babam Lütfi EMĐROĞLU na ve kardeşim Haluk EMĐROĞLU na, Tüm çocuk hastalarıma ve ailelerine ithaf ediyorum. Uzm. Dr. Halil Haldun EMĐROĞLU Kasım 2009, Đstanbul

3 II ĐÇĐNDEKĐLER Sayfa ÖNSÖZ I ĐÇĐNDEKĐLER II TABLOLAR DĐZĐNĐ V ŞEKĐLLER DĐZĐNĐ VII RESĐMLER DĐZĐNĐ VIII KISALTMALAR ve SEMBOLLER IX ÖZET X ABSTRACT XI 1. GĐRĐŞ 1 2. GENEL BĐLGĐLER Epidemiyoloji Fizyopatoloji Risk Faktörleri Demografik Faktörler Yaşam Tarzı ve Çevresel Faktörler Genetik Faktörler Klinik Bulgular Özofageal Sorunlar Semptomatik Sorunlar Tipik Reflü Sendromu Reflü Göğüs Ağrısı Sendromu Özofageal Hasara Bağlı Sorunlar Reflü Özofajit Reflüye Bağlı Darlık 8

4 III Barrett Özofagusu Özofageal Adenokarsinom Ekstraözofageal Sorunlar Kanıtlanmış Birliktelikler Olası Birliktelikler Çocuklarda Yaşa Bağlı Olarak GÖRH Semptomlarında Görülebilen Farklılıklar 2.5. Tanı Yöntemleri Baryumlu Özofagogram Đntraözofageal ph Kontrol Testi Özofageal Manometri Sintigrafi Asit Perfüzyon (Berstein) Testi Özofageal Bilirubin Monitorizasyonu (Bilitec) Multikanal Đntraluminal Đmpedans (MĐĐ) Endoskopi Histopatoloji Ayırıcı Tanı Tedavi Tedavi Seçenekleri Yaşam Tarzı Değişiklikleri Farmakolojik Tedaviler Asit Nötralize Edici Tedavi Antasitler Asit Üretimini Baskılayıcı Tedavi 22

5 IV H 2 RA Đlaçlar PPĐ Đlaçlar Prokinetik Tedavi Metoklopramid Betanekol Domperidon Sisaprid Bariyer Etkili Đlaçlar Araştırma Aşamasında Olan Đlaçlar Cerrahi Tedavi GEREÇ ve YÖNTEMLER Hastalar Endoskopi Histopatoloji Đstatistiksel Analiz BULGULAR 4.1. Genel Hasta Grubunun Endoskopik Bulgular ve Histolojik Açıdan Değerlendirilmesi 5. TARTIŞMA SONUÇ ve ÖNERĐLER KAYNAKLAR ÖZGEÇMĐŞ 68

6 V TABLOLAR DĐZĐNĐ TABLOLAR Sayfa Tablo 2.1 GÖRH Tanısında Sık Kullanılan Đnceleme Yöntemleri 12 Tablo 2.2 Endoskopik Özofajit Derecelendirme Sistemleri 18 Tablo 2.3 Gastroözofageal Reflü ve Özofajit Tanısı Đçin Knuff & Leape Histolojik 20 Kriterleri Tablo 2.4 GÖRH Olan Çocuklarda Farmakoterapi 26 Tablo 3.1 GÖRH Düşünülen Olgularda Semptom Dağılımı 30 Tablo 3.2 GÖRH Dışı Nedenler Đle Endoskopi Endikasyon Dağılımı 30 Tablo 3.3 Endoskopik Özofajit Derecelendirme Sistemleri 31 Tablo 3.4 Gastroözofageal Reflü ve Özofajit Tanısı Đçin Knuff & Leape Histolojik 33 Kriterleri Tablo 3.5 Bağıntı Katsayısının Anlamı 34 Tablo 4.1 Olguların Endoskopik Sınıflandırma Sistemlerine Göre Dağılımları 35 Tablo 4.2 Reflü Özofajit Tanısında Kullanılan Endoskopik Sınıflandırma 36 Yöntemleri ve Histolojinin Birbirleri ile Olan Đlişkileri ( r ) Tablo 4.3 GÖRH Ön Tanılı ve GÖRH Düşünülmeyen Grupta Los Angeles 37 Sınıflamasına Göre Endoskopik Özofajit Oranı ve Ağırlık Derecelerine Göre Sıklığı Tablo 4.4 GÖRH Ön Tanılı ve GÖRH Düşünülmeyen Çocuklarda Knuff & 38 Leape Sınıflamasına Göre Histolojik Reflü Özofajit Oranı ve Ağırlık Derecelerine Göre Sıklığı Tablo 4.5 Endoskopik Los Angeles ve Histolojik Knuff & Leape 39 Sınıflamalarına Göre ERH ve NERH Sıklığının GÖRH Semptomu Olan ve Olmayan 213 Çocuk Arasındaki Dağılımı Tablo 4.6 GÖRH Ön Tanılı Çocuklarda Esas Semptomlar ile Endoskopik 39 Özofajit Đlişkileri Tablo 4.7 GÖRH Ön Tanılı Çocuklarda Semptomlar ile Histolojik Özofajit (ERH+NERH) Đlişkileri 40 Tablo 4.8 GÖRH Semptomlarının Histopatolojik Reflü Özofajiti Saptamadaki Duyarlılık, Özgüllük, Pozitif ve Negatif Kestirim Değerleri 41

7 VI Tablo 4.9 Endoskopik ve Histopatolojik Sınıflandırmalara Göre Hasta Dağılımı 43 Tablo 4.10 Demografik ve Klinik Özelliklerin Histolojik Tanı ile Đlişkisi 44 Tablo 4.11 Endoskopik Bulguların Histopatolojik Reflü Özofajiti Saptamadaki 47 Duyarlılık, Özgüllük, Pozitif ve Negatif Kestirim Değerleri Tablo 4.12 Histolojik Reflü Özofajit Tanısında Ağırlık Derecesine Göre 48 Endoskopinin Duyarlılığı, Özgüllüğü, Pozitif ve Negatif Kestirim Değerleri Tablo Hastaya Đlişkin Özellikler, ERH ve NERH Oranları 49

8 VII ŞEKĐLLER DĐZĐNĐ ŞEKĐLLER Sayfa Şekil 2.1 Çocuklarda GÖRH ile bağlantılı sorunlar 11 Şekil 4.1 Knuff & Leape histolojik kriterlerine göre dağılım (n=213) 42 Şekil hastanın endoskopik ve histolojik bulgulara göre ERH (LA Grade A-D) ve NERH olarak dağılımı 50

9 VIII RESĐMLER DĐZĐNĐ RESĐMLER Resim 4.1 Hafif (grade 2) reflü özofajit. Akantotik skuamöz epitelde bazal bölge hücre hiperplazisi, stromal papillalarda uzama, damarsal belirginleşme ve kongesyon, subepitelyal alanda ödem ve intraepitelyal polimorfonükleer hücreler Resim 4.2 Orta şiddette (grade 3) reflü özofajit. Bazal tabakada belirginleşme, epitelyal defekt, subepitelyal alanda polimorfonükleer hücre zenginliği Resim 4.3 Ağır (grade 4) reflü özofajit. Ülser yüzeyinde hücresel debri, fibrin ve polimorflar ile ülser zeminine ait neovaskülarize alan Sayfa

10 IX KISALTMALAR ve SEMBOLLER (Alfabetik Sıraya Göre) ABÖS Ani bebek ölümü sendromu Al Aluminyum AÖS Alt özofageal sfinkteri BÖ Barrett özofagusu Ca Kalsiyum DGÖR Duodenogastroözofageal reflü ERH Erozif reflü hastalığı ESPGHAN Avrupa Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Derneği GA Glikojenik akantoz GABA Gamma- aminobutirik asit GÖR Gastroözofageal reflü GÖRH Gastroözofageal reflü hastalığı H. Helicobacter H 2 RA Histamin- 2 reseptör antagonisti ĐÜĐTF Đstanbul Üniversitesi Đstanbul Tıp Fakültesi LA Los Angeles Mg Mağnezyum MĐĐ Multikanal intraluminal impedans n Hasta sayısı Na Sodyum NERH Non-erozif reflü hastalığı ÖAK Özofagus asit klirensi ÖGD Özofagogastroduodenoskopi PPĐ Proton pompası inhibitörü r Bağıntı katsayısı SD Standart sapma SPSS the Statistical Package for the Social Sciences for Windows Release ÜÖS Üst özofageal sfinkteri Z Özofagogastrik bileşke

11 X ÖZET Gastroözofageal reflü düşünülen çocuklarda özofagusun endoskopik bulguları ile histopatolojik inceleme sonuçları arasındaki bağıntının retrospektif analizi Amaç: Bu çalışmada gastroözofageal reflü hastalığı düşünülen çocuklarda özofagusun endoskopik bulguları ile histopatolojik inceleme sonuçları arasındaki bağıntının araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Ocak 2002 ve Aralık 2004 arasında üst endoskopi uygulanan toplam 213 çocuktan (yaş ortalaması 8.4 ± 4.8 ( ) yıl) histolojik inceleme için distal özofagus biyopsisi alındı. Hastalar gastroözofageal reflü hastalığı semptomlarının olması veya olmamasına göre iki gruba bölündü. Endoskopik bulguların değerlendirilmesi Los Angeles, Savary-Miller, Hetzel ve Tytgat sınıflandırmalarına göre yapıldı. Histolojik değerlendirmelerde Knuff & Leape sınıflandırması kullanıldı. Endoskopik ve histolojik bulgular arasındaki ilişki retrospektif olarak araştırıldı. Bulgular: Gastroözofageal reflü hastalığını düşündüren semptomlar ile histolojik özofajit bulguları arasında istatistiksel yönden anlamlı bir ilişki kurulamadı. Erozif reflü hastalığı sıklığı gastroözofageal reflü hastalığı semptomları olanlarda % 12.1 ve diğerlerinde % 9.6 bulundu (p>0.05). Non-erozif reflü hastalığı sıklığı gastroözofageal reflü hastalığı semptomları olanlarda % 24.3 ve olmayanlarda % 12.3 saptandı (p=0.04). Reflü özofajit tanısı için en değerli makroskopik bulgunun erozyon olduğu görüldü. Knuff & Leape histolojik sınıflandırmasının, endoskopik değerlendirme sistemleri arasında en fazla Los Angeles sınıflandırması ile doğrusal ilişki gösterdiği saptandı (r= 0.544, p<0.01). Histolojik reflü özofajitin şiddetindeki artışa paralel olarak, endoskopik incelemenin duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri ve negatif kestirim değerinde de artış meydana geldiği görüldü. Sonuç: Herhangi bir endikasyon ile üst endoskopi uygulanan ve herhangi bir kontrendikasyonu olmayan tüm çocuk hastalardan özofageal biyopsi alınması görüşünün sürdürülmesi, geçmişte olduğu gibi günümüz koşulları için de en uygun yaklaşımdır. Anahtar Kelimeler: Gastroözofageal reflü hastalığı, endoskopik bulgular, histolojik bulgular

12 XI ABSTRACT The relationship between endoscopic and histological findings of esophagus in children with pre-diagnosis of gastroesophageal reflux disease Aim: The aim was to investigate the relationship between endoscopic and histological findings of esophagus in children with pre-diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Methods: A total of 213 children (mean age 8.4 ± 4.8 ( ) years) underwent diagnostic upper endoscopy, and their biopsy samples from distal esophagus were collected between January 2002 and December Patients were divided into two groups: with or without symptoms of gastroesophageal reflux disease. Endoscopic findings were classified according to Los Angeles, Savary-Miller, Hetzel, and Tytgat systems. Histologic findings were classified according to Knuff & Leape. The relationship between endoscopic and histologic findings were examined retrospectively. Results: The relationship between the patients in gastroesophageal reflux disease symptoms and histological esophagitis was statistically insignificant. Prevalence of erosive reflux disease was 12.1 % in the group with symptoms of gastroesophageal reflux disease and 9.6 % in the other (p>0.05). Prevalence of non-erosive reflux disease was 24.3 % in patients with gastroesophageal reflux disease symptoms and 12.3 % in the patients without (p=0.04). Erosion was considered as the most valuable macroscopical finding for the diagnosis of reflux esophagitis. Knuff & Leape histologic classification correlated more lineerly with the Los Angeles endoscopic classification than any other endoscopic classification system (r= 0.544, p<0.01). As histologic reflux esophagitis increased, so did sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of endoscopic examination. Conclusion: Collecting biopsy samples from esophagus still seems the most suitable approach in those children who have undergone diagnostic upper endoscopy and who have no contraindication for biopsy. Key Words: Gastroesophageal reflux disease, endoscopic findings, histologic findings.

13 1. GĐRĐŞ Gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH), sindirim kanalının en sık rastlanan klinik sorunlarından biridir (1,2). Endoskopi, özofagus epitelinin doğrudan gözle incelenmesine ve biyopsi alınmasına olanak sağladığından önemli bir tanı yöntemidir (2,3). Ancak endoskopik görünümün normal olması ile histopatolojik özofajit varlığı dışlanamayacağı gibi, endoskopik olarak eritem veya solukluk gibi hafif mukozal değişikliklerin görülmesi de reflüye bağlı özofajitin kanıtı olamaz (2, 4, 5). Kaynaklarda çocuklarda özofagustaki endoskopik bulgular ile histopatolojik tanı bağıntısını değerlendiren çalışmalarda; GÖRH tanısı için özofagusun endoskopik ve histolojik bulguları arasındaki bağıntının her zaman uyum göstermediği bildirilmiştir. Bu nedenle klinik bulguları GÖRH nı düşündüren hastalarda, özofagoskopi sırasında sadece şüpheli özofageal lezyonlardan değil, aynı zamanda normal görünümlü özofagus mukozasından da biyopsi alınması önerilmektedir (2, 3, 5, 6, 7, 8). Son 20 yıl içinde gelişen teknoloji ürünü videoendoskopların kullanımı ile görünüm kalitesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Yine, ilerleyen histopatolojik teknikler ve histolojik sınıflandırmadaki yenilikler de GÖRH nın tanısal yaklaşımına katkı sağlamıştır. Bu yüzden, özofajit tanısı yönünden geçmişte endoskopik ve histolojik değerlendirmeler arasındaki uyumsuzluğun, günümüzde en az düzeylere indirilebildiği görülmektedir. Çalışmamızda günümüzde gelişmiş endoskopik teknoloji ve histopatolojik değerlendirmeler ışığında, GÖRH semptomları olan ve GÖRH dışı semptomları bulunan hastalarda özofagus mukozasının endoskopik ve histolojik bulguları karşılaştırılarak, tanısal bağıntısının araştırılması amaçlanmıştır.

14 2 2. GENEL BĐLGĐLER Gastroözofageal reflü (GÖR), asit mide içeriğinin kendiliğinden yemek borusu içine kaçması olarak tanımlanmaktadır. Sağlıklı süt çocuğu, çocuk veya erişkin hemen her yaş grubunda görülebilen, günde bir kaç kez tekrarlayabilen ve çoğu kısa süren, herhangi bir semptom ve/veya doku yaralanmasına bağlı bulgu olmaksızın ortaya çıkan postprandial reflü dönemleri hastalık değil, ancak fizyolojik bir durum olarak kabul edilmektedir (3) Epidemiyoloji GÖRH, Batı ülkelerinde gastrointestinal kanalın en sık karşılaşılan hastalıklarındandır (2, 9, 10). GÖRH semptomları arasında tanısal yönden altın standart kabul edilen bir klinik bulgu bulunmamaktadır. Bu yüzden GÖRH insidans ve prevalansının bilinenden daha fazla olduğu ileri sürülmektedir. Mide yanmasından yakınan çocukların birçoğunda semptomlar aralıklı olarak ortaya çıktığından hekime bildirilmeyebilmektedir. Yakınmaları devamlılık kazandıktan sonra hekime danışılan az sayıdaki semptomatik hasta grubunun ise, GÖRH sıklığı yönünden iceberg in ancak görünen tepesini oluşturduğu söylenebilir. Coğrafi dağılım sıklığı yönünden GÖRH semptomlarının prevalansı, Afrika ve Asya ülkelerinde çok düşük iken, Kuzey Amerika ve Avrupa da yüksek oranlardadır. Etnik gruplar arasında beyaz ırkta en sık görülmektedir (1). Batılı toplumlarda halkın % 25 inde ayda ve % 12 sinde ise haftada en az bir kez olmak üzere göğüs kemiği arkasında yanma hissi tanımlanırken, % 5 inde de semptomların her gün bulunduğu bildirilmiştir. Asya toplumlarında prevalans çok daha düşük olup, göğüs kemiği arkasında yanma hissi yakınmasının halkın % 11 inde ayda, % 4 ünde haftada ve % 2 sinde ise günde en az bir kez ifade edildiği kaydedilmiştir (2). Ancak son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, Asya da da GÖRH semptomlarının sıklığının giderek arttığını göstermiştir (11 13). Batı Avrupa ve Kuzey Amerika da GÖRH semptomlarının prevalansı % arasında değişmektedir. Prevalans, ülkemizde (% 22.8) Avrupa ülkelerindekine benzer düzeylerdedir (13, 14). Gastroözofageal reflü hastalığına bağlı göğüs kemiği arkasında yanma hissi prevalansı erkek ve kadınlarda eşit oranlardadır. Komplikasyon olarak ortaya çıkan özofajit ve Barrett metaplazisinin sıklığı ise erkeklerde daha fazladır (1, 2). Erişkinlerin aksine süt çocuklarında kusma fizyolojik bir bulgu kabul edildiğinden, GÖRH nı düşündüren semptom bulunmaksızın reflü özofajite daha sık rastlanabilmektedir (15).

15 3 GÖRH iki alt gruba ayrılmaktadır; endoskopide erozyonun saptandığı ve histolojik olarak da kanıtlanan erozif reflü hastalığı (ERH) ve endoskopide erozyonun olmadığı histolojik olarak özofajitin saptandığı non-erozif reflü hastalığı (NERH) (2). Hastaların yaşam kalitelerini olumsuz etkilemesi, kronik ve tekrarlayıcı özellikte olması nedeni ile NERH de hafif bir hastalık gibi ele alınmamalıdır (2, 16 18). Epidemiyolojik yönden ERH ile karşılaştırıldığında, NERH; Kadınlarda daha sık görülmektedir Semptom süresinin daha kısa ve hiatus hernisi insidansının daha düşük olduğu bildirilmiştir Helicobacter pylori (H. pylori) infeksiyonu sıklığı yüksektir Mide mukozasında ağır derecede glanduler atrofi söz konusudur Proton pompası inhibitörleri (PPĐ) ile tedaviye her zaman iyi yanıt vermemektedir (19, 20). Uzun dönem izlenen NERH olgularının önemli bir bölümünde (% 94), daha sonra ERH geliştiği gösterilmiştir (21). Başlangıçta komplikasyonsuz GÖRH saptanan olguların giderek ilerleyerek GÖRH komplikasyonlarına dönüşme eğilimi taşıdıkları anlaşılmıştır (22) Fizyopatoloji Đlk kez 1970 li yılların ortalarında kullanılmaya başlanan özofageal ph kayıtları ile sağlıklı kişilerde günde birkaç kez ortaya çıkabilen reflü epizodları fizyolojik (GÖR), buna karşın genellikle antireflü bariyerin yetersizliği sonucu çok sayıda asit reflüsünün ve komplikasyonlarının meydana geldiği durumlar ise patolojik (GÖRH) olarak kabul edilmiştir. Manometri cihazının geliştirilmesinden sonra alt özofagus sfinkter (AÖS) basıncının ölçülmeye başlamasının ardından dikkatler sfinkter mekanizmalarına yoğunlaşmıştır li yıllarda sürdürülen çalışmalarla, geçici AÖS gevşemelerinin reflüden sorumlu olduğu görüşü benimsenmiştir (23). Son 20 yıldır ağırlık kazanan görüş ise, GÖRH patogenezinde çok sayıda faktörün etkili olduğu yönündedir (23 29). GÖRH oluşum nedenleri henüz tam olarak aydınlatılamasa da fizyopatolojik mekanizmadan sorumlu bir takım faktörlerin rol aldığı bilinmektedir; Hiatus hernisi (24) Hipotansif (<15 mmhg) AÖS ve/veya geçici AÖS gevşemeleri (23, 24)

16 4 Özofagus asit klirensi (ÖAK) bozukluğu (25, 26) Duodenogastroözofageal reflü (DGÖR) (27, 28) Özofagus motilite bozuklukları (25) Tükürük salgılanma miktarı ve içeriği ile ilgili patolojiler (26) Mide boşalma süresindeki gecikme (29) Üst özofagus sfinkter (ÜÖS) atonisi (29). ÖAK bozukluğu, özofagus mukozasının asit içerikle (ph<4) temas ettiği süre ve mukozada meydana getirdiği zararın derecesini belirleyen bir tanımlamadır. ÖAK, özofagustan reflü sıvısını boşaltan peristaltik hareketler ile başlamakta ve artakalan asitin yutulan tükürük tarafından seyreltilmesini izleyerek sonlanmaktadır (1). Kronik göğüs ağrısı semptomlarının önemli nedenlerinden biri özofageal hipersensitivitedir. Göğüs ağrısı olan hastaların yaklaşık %30 unda endoskopik ve histolojik olarak gösterilebilen bir mukozal zarar bulunmamasına karşın, mekanik veya kimyasal uyarana artmış özofageal duyarlılık söz konusudur (30). DGÖR sonucu konjuge olmamış safra asitleri ve tripsin, nötral PH da özofajitin ardından BÖ gelişimine olumsuz katkı sağlayabilmektedir (27, 28). ÜÖS atonisi ise, uyku sırasında reflü içeriğinin havayoluna kaçışına izin vererek solunum yolunu ilgilendiren semptomlara zemin hazırlayabilmektedir (29). ERH ve NERH olan hastaların büyük çoğunluğunda, AÖS ve krural diyaframdaki geçici gevşemeler sonucu reflü (genellikle asit) gelişimi GÖRH oluşumunda esas mekanizmayı oluşturmaktadır. Hiatal hernisi olan hastalarda AÖS ve krural diyafram arasındaki anatomik değişikliklere bağlı olarak geçici fonksiyonel gevşemeler ve mekanik yapı ile ilgili mekanizmalar birlikte GÖRH gelişiminde rol almaktadır. Hiatal hernisi olan hastalarda, özellikle sfinkter mekanizmasında yetersizlik olmakta, beslenme sonrası dönemde, midenin üst bölümündeki cepte asit içerikli besinin birikimi meydana gelmektedir. Geçici AÖS gevşemeleri, beslenme sonrası midenin üst kısmında gelişen gerilme sonrası uyarılan vago-vagal refleks tarafından kontrol edilmektedir. Refleks kavsinin duyusal veya motor kolunda, ya da merkezi kısmında nitrik oksit ve kolesistokinin A nın etkisi sonucu geçici AÖS gevşemeleri sıklığında artış olmaktadır. Somatostatin, gamma- aminobutirik asit (GABA B ) ve opiatların etkisi ise ters yönde olup, geçici AÖS gevşemeleri sıklığında azalmaya yol açmaktadırlar (2, 31, 32).

17 5 Genelde kabul edilen teoriye göre artmış geçici AÖS gevşemeleri sonucu özofagusa kaçan asit pepsin, özofageal mukozada intersellüler mesafedeki sıkı bileşkelerde gevşemeye neden olarak reflü içeriğinin sinir uçlarını uyarmasına ve böylece semptomların ortaya çıkmasına yol açmaktadır (33) Risk Faktörleri GÖRH için neden bilinmemekle birlikte, epidemiyolojik çalışmalar hastalığın oluşumunda bazı demografik, genetik, yaşam tarzı ve çevresel faktörlerin rol aldığını göstermiştir (2, 32) Demografik Faktörler GÖRH prevalansının yaş ile bağlantısı açık olmayıp çalışmalardan bazısı prevalansın yaş büyüdükçe arttığı, bir kısmı ise aksine yaşla reflü semptomlarının azaldığı, ancak ağır özofajitin daha sık görüldüğü yönünde sonuçlanmıştır. Endoskopik çalışmalar ise reflü özofajit riskinin erkeklerde daha fazla olduğunu göstermiştir (2) Yaşam Tarzı ve Çevresel Faktörler Yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin, uygunsuz AÖS gevşemeleri sonucu GÖRH oluşumunda rol aldığı gösterilmiştir. Sigara, alkol, kahve ve çikolata farmakolojik etkilerine bağlı olarak AÖS tonusunu azaltmaktadırlar. Vücut kitle indeksi ve bel çevresi genişliği ile GÖRH arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır (34). Obesite, intraabdominal basıncın artması, diyafragmaya mekanik bası yaparak hiatal herni oluşumuna ve geçici AÖS gevşemelerinde artma ile GÖRH semptomlarına neden olabilmektedir (35). Yağlı yiyecekler de mide boşalmasında gecikme yaparak GÖRH gelişiminde predispozan bir faktör olarak ortaya çıkmaktadır (2). H. pylori infeksiyonu GÖRH ve özofageal adenokarsinom ile bağlantısı olan çevresel bir faktördür. Bazı araştırmacılar, H. pylori infeksiyonunun GÖRH için koruyucu bir faktör olduğu hipotezini ileri sürmüşlerdir (2, 32). Özellikle Asya ülkelerinde, H. pylori infeksiyonu ve GÖRH prevalansı arasında negatif bir birlikteliğin bulunduğu doğrulanmıştır. Ancak, H. pylori eradikasyonu sonrasında GÖRH prevalansında anlamlı bir artış meydana geldiği gösterilememiştir (2, 32). Yeni çalışmalar, bir meslek hastalığı olarak da GÖRH sıklığının profesyonel opera sanatçılarında normal topluma göre daha fazla olduğunu ve sopranoların ses egzersizleri sırasında GÖR geliştirdiğini ortaya çıkartmıştır (36, 37).

18 Genetik Faktörler Aynı ailenin bireylerinde GÖRH, BÖ ve özofageal adenokarsinoma rastlanması, hastalığın oluşumunda genetik faktörlerin de rol aldığını düşündürmektedir (32). Nitekim GÖRH semptomları yönünden tek ve çift yumurta ikizlerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, tek yumurta ikizlerindeki sıklık daha fazla bulunmuştur (2). Genetik çalışmalar sonucu, ağır pediatrik GÖRH fenotipine yol açan gen lokusunun 13q14 üzerinde olduğu gösterilmiştir. Ancak pediatrik GÖRH fenotipinin gelişiminden tek bir gen lokusu sorumlu olmayıp, birden fazla lokustaki genleri ilgilendiren patolojiler ile birlikte olabildiğince karmaşık başka patofizyolojik mekanizmaların da rol aldığı düşünülmektedir (32) Klinik Bulgular Klinik bulguları çok değişkenlik gösteren GÖRH, erişkin hastalarda kullanılan Montreal sınıflamasından çocuk yaş grubuna uyarlanarak hazırlanmış olan son uluslararası ortak görüş raporunda bildirilen birçok özofageal veya ekstraözofageal sorunlara neden olabilmektedir (2, 13, 38, 39, 40). Kronik, ağır GÖRH gelişimi için çocuk yaş grubundaki hastalarda predispozan rol aldığı bilinen durumlardan bazıları ise nörolojik bozukluklar, kongenital özofagus anomalileri (özofagus atrezisi, kongenital diyafram hernisi), kistik fibroz, hiatal herni, obesite ve ailesel öykü (ağır GÖRH, BÖ veya özofageal adenokarsinom) olarak sıralanabilir (40) Özofageal Sorunlar Semptomatik Sorunlar Tipik Reflü Sendromu Tipik reflü sendromu, göğüs kemiği arkasında yanma hissi ve/veya ağıza acı - ekşi su, sindirilmemiş besin parçalarının gelmesi semptomlarının bulunması olarak tanımlanmaktadır (13, 40). Hastalarda epigastrik ağrı ve uyku düzensizlikleri de vardır. Özofagus epiteline asit reflünün verdiği zarar sonucu göğüs kemiği arkasında yanma hissinin ortaya çıktığı düşünülmektedir (1, 13, 40). Süt çocukları, özofajit sonucu ortaya çıkan ağrıyı ağlama şeklinde yansıtabilmektedirler (32, 40). Göğüs kemiği arkasında yanma hissi, çoğunlukla öğünleri izleyen ilk 60 dakika içinde olmak üzere, egzersiz ve yatma sonrası (özellikle sağa yatış pozisyonu) ortaya çıkmaktadır. Baş tarafı yüksek ve sola yatış pozisyonunda, antasit alımında veya proton pompası inhibitörü gibi gastrik asit sekresyonunu önleyen ilaç

19 7 kullanımında ise azalmaktadır. Haftada 3 veya daha fazla sıklıkta meydana geldiğinde, kişinin yaşam kalitesinin bozulmasına neden olabilmektedir (1). Regürjitasyon, bulantı veya öğürme olmaksızın mide içeriğinin hipofarinks veya ağıza geri dönmesi şeklinde tanımlanmaktadır (13, 40). Yakıcı veya acı ekşi tatta sindirilmemiş besin parçalarının ağza geri gelmesi, regürjitasyonu olan hastalar tarafından bildirilen tipik bir yakınmadır (1). Süt çocuklarında, malnutrisyon, ağrı ve respiratuar semptomlara yol açabilmektedir (32, 40). Özofagus içindeki asitin tetiklediği vagal refleks sonucu ağızda aşırı miktarda tükürük birikmesi durumu ise, hastalar ve yakınlarınca ağza su dolması şeklinde tanımlanmaktadır (1). Göğüs kemiği arkasında yanma hissi ile GÖRH tanısı arasında güçlü bir birliktelik olmasına karşın, bu yakınmanın bulunduğu hastaların yaklaşık yarısında özofajiti düşündüren endoskopik görünüm saptanmayabilir (41) Reflü Göğüs Ağrısı Sendromu GÖRH sonucu gelişen non-kardiyak göğüs ağrısı, iskemik kalp hastalığına bağlı ağrıdan klinik olarak ayrılamayabilir. Bazen göğüs kemiği arkasında yanma hissi veya ağıza acı - ekşi su, sindirilmemiş besin parçalarının gelmesi bulunmaksızın da non-kardiyak göğüs ağrısı ortaya çıkabilmektedir. Đskemik kalp hastalığına benzer ağrının nedenleri arasında viseral hipersensitivite, psikolojik faktörler ve özofagusun motilite bozuklukları da bulunmaktadır; ancak, GÖRH daha sık görülen nedendir (13, 29). Non-kardiyak göğüs ağrısı olan hastalarda PPĐ ile mideden asit salgılanmasının baskılanması sonucu semptomlarda düzelme görülmesi, GÖRH tanısı için özgüllük ve duyarlılığı yüksek bir test olarak kabul edilmektedir (42) Özofageal Hasara Bağlı Sorunlar GÖRH komplikasyonu olarak reflü özofajit, kanama, darlık (striktür), BÖ ve adenokarsinom gelişebilmektedir Reflü Özofajit Özofageal hasarın en sık bulgusu mukozada erozyondur. Özofageal hasarın en sık nedeni ise reflü özofajittir. Distal özofagus mukozasında makroskopik olarak hasar varlığında, reflü özofajit tanısı endoskopik olarak konulabilir. Mukozal hasarın ağırlık derecesi ile semptomların şiddeti arasında herhangi bir bağıntı bulunmamaktadır. Reflü özofajitin

20 8 tanısında, değişik endoskopik ve histopatolojik sınıflandırma sistemlerinden yararlanılmaktadır (13) Reflüye Bağlı Darlık Özofagus lümenindeki daralmanın karakteristik semptomu disfajidir. Ağır GÖRH sonucu özofagus mukozasındaki inflamasyona bağlı olarak daralma meydana geldiğinde disfaji ortaya çıkar. Disfaji, GÖRH olan hastaların az bir kısmında (<%5) gelişen bir semptomdur. Katı veya sıvı gıdaların ağızdan mideye doğru geçişi sırasında güçlük bulunduğunu tanımlamaktadır (13, 40). Ayrıca, peptik darlık, Schatzki halkası, peristaltik fonksiyon bozukluğu veya basit mukozal inflamasyon gibi nedenler ile de disfaji meydana gelebilmektedir (1). Persistan ve progresif disfaji nedenleri arasında özofagus kanseri de hatırlanmalıdır (13). Odinofaji (yutkunma ile ağrı hissedilmesi) ise GÖRH için daha seyrek görülen semptomlar arasındadır. GÖRH sonucu özofageal ülser veya derin erozyon geliştiğinde odinofaji görülebilir. Odinofaji GÖRH özofajitinden daha çok, ilaçların yol açtığı korozif yaralanma veya infeksiyöz özofajite (candida, herpes, v.b.) bağlıdır (1) Barrett Özofagusu Gastroözofageal bileşkenin proksimalindeki bir bölümde özofageal skuamöz epitel, yerini metaplazik kolumnar epitele bırakmıştır. Endoskopik incelemede BÖ tanısı her zaman doğru sonuç vermeyebilir. Bu yüzden endoskopik olarak şüpheli özofageal metaplazi saptandığında, mutlaka biyopsi alınarak histopatolojik değerlendirme yapılması gerekmektedir. Histopatolojik inceleme, metaplazinin intestinal veya gastrik, hangi mukozadan kaynaklandığının ayırımı yönünden de gereklidir. Göğüs kemiği arkasında yanma hissi yakınmasının sıklığı veya şiddeti ile BÖ arasında tanısal bir bağıntı bulunmamaktadır (13, 40) Özofageal Adenokarsinom Özofageal adenokarsinom, GÖRH sonucu oluşan bir komplikasyondur. Göğüs kemiği arkasında yanma hissi süre ve sıklığındaki artışa paralel olarak özofageal adenokarsinom riski de artmaktadır. Uzun segment intestinal tip metaplazi özofageal adenokarsinom gelişimi için en önemli risk faktörüdür (13).

21 Ekstraözofageal Sorunlar Kanıtlanmış Birliktelikler Nörolojik yönden herhangi bir sorun bulunmamasına karşın tortikolis ve duruş bozuklukları ile karakterize seyrek görülen bir klinik tablo olan Sandifer sendromu GÖRH sonucu ortaya çıkmaktadır (40). Ayrıca dental erozyonların prevalansı da GÖRH olan hastalarda yüksektir (13, 40) Olası Birliktelikler Sinüzit, pulmoner fibrozis, farenjit ve tekrarlayan orta kulak iltihabının patogenezinde, belirgin bir neden veya ortaya çıkmasını kolaylaştırıcı bir faktör olarak GÖRH nın rolü kesin olarak anlaşılamamıştır. GÖRH, özellikle çocuklarda sinüzit riskinde hafif bir artışa yol açmaktadır (13, 40). GÖRH ile kronik öksürük, kronik larenjit ve astım semptomları bir arada bulunabilmektedir. Her üç hastalık da genellikle birden fazla faktör sonucu ortaya çıkmakla birlikte, GÖRH kronik öksürük ve kronik larenjit gelişiminde daha düşük buna karşın astımda ise yüksek sıklıkta birliktelik göstermektedir (13). Nokturnal nöbetler ile karakterize nonallerjik kronik astım ve kronik öksürük yakınmaları bulunan olguların önemli bir bölümünde, GÖRH bulunduğu intraözofageal ph kontrol çalışmalarında gösterilmiştir (29). Ayrıca obstrüktif uyku apne sendromunda da GÖRH ile kurulan bağıntı kesinlik kazanmamış olup, konunun daha geniş aydınlatılmasına yönelik çalışmalara gereksinim duyulmaktadır (13, 40) Çocuklarda Yaşa Bağlı Olarak GÖRH Semptomlarında Görülebilen Farklılıklar Süt çocuğu ve okul öncesi döneminde GÖRH semptomları, büyük çocuklar ve erişkinlere göre bazı farklılıklar gösterebilmektedir. Süt çocukluğu döneminde, yaşamın ilk 3 ayındaki bebeklerin yarısında günde en az bir kez ağıza acı - ekşi su, sindirilmemiş besin parçalarının gelmesi görülebilmektedir. Bu semptomun sıklığı 4 aylık bebeklerde % 67 iken, önce 6 7 aylık olduklarında dramatik bir düşüşle % 21 ve daha sonra aylık olduklarında ise % 5 düzeylerine kadar azalmaktadır. GÖRH bazı bebeklerde ise, anoreksi, disfaji, odinofaji, beslenme sırasında geriye doğru kıvrılma hareketi, huzursuzluk, hematemez, anemi veya büyüme geriliği ile karakterize olabilmektedir. Ayrıca reaktif hava

22 10 yolları hastalığı, tekrarlayıcı stridor, kronik öksürük ve tekrarlayan pnömoni gibi solunum sisteminin yaşamı tehdit eden tabloları da görülebilmektedir. Okul öncesi dönemde, aralıklı olarak ortaya çıkan kusmalar, büyük çocuklarda ise erişkinlerdekine benzer göğüs ağrısı, disfaji veya ağıza acı - ekşi su, sindirilmemiş besin parçalarının gelmesi GÖRH için klasik semptomları oluşturmaktadırlar (3). Çocuklarda nörolojik yönden herhangi bir sorun bulunmamasına karşın tortikolis ve duruş bozuklukları ile karakterize seyrek görülen bir klinik tablo olan Sandifer sendromu da GÖRH sonucu ortaya çıkmaktadır (40). Sıklıkla primer bir nörolojik hastalıkla karıştırılabilen Sandifer sendromunun ilk tanımlandığı yıllarda, erişkinlerde görülen Meniere sendromuna benzer şekilde vestibüler fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir tür labirintit olduğu ileri sürülmüş olmasına karşın (43), daha sonraki yıllarda bu durumun GÖRH sonucu geliştiği anlaşılmıştır (44, 45). Daha ağır inflamasyon durumlarında kronik kan kaybına bağlı anemi, hematemez, hipoproteinemi veya melena görülebilmektedir (3). GÖRH tedavi edilmediğinde özofajit ilerleyerek skar, striktür veya distal özofagus epitelinde pre-malign bir lezyon olan Barrett metaplazisi gelişebilmektedir (46, 47). Astımlı çocuklarda GÖRH sık görülmekle birlikte, nörolojik bozukluğu olanların dışında GÖRH sonucu tekrarlayan aspirasyon pnömonisi gelişimi seyrek rastlanan bir durumdur. Ses kısıklığı, kulak ağrısı ve tekrarlayan akut otitis media yakınmaları olan çocuklarda da GÖRH bulunabileceği hatırlanmalıdır (3, 40). Ayrıca dişlerde erozyon, uykuda ağızdan salya gelmesi ve aralıklı olarak ortaya çıkan tortikolis de GÖRH ile ilişkili diğer belirtiler arasında sayılabilir (29, 40). Çocuk yaş grubunda GÖRH nın neden olduğu özofageal veya ekstraözofageal sorunlar şekil 2.1 de özetlenmiştir (40).

23 11 Çocuklarda mide içeriğinin reflüsü sonucu gelişen GÖRH ile bağlantılı semptom ve komplikasyonlar Özofageal sorunlar Ekstraözofageal sorunlar GÖRH nı düşündüren semptomlar* (0 8 yaş grubu veya daha büyük çocuklar) Aşırı regürjitasyon Beslenmenin reddi, anoreksi Açıklanamayan ağlama Nefes tutma, boğulma, öksürük Uyku düzensizliği Karın ağrısı Semptomatik sorunlar (Büyük çocuk, adolesan) Tipik reflü sendromu Özofageal hasara bağlı sorunlar Reflü özofajiti Reflüye bağlı darlık Barrett özofagusu Adenokarsinom Kanıtlanmış birliktelikler Sandifer s sendromu Dental erozyon Şekil 2.1 Çocuklarda GÖRH ile bağlantılı sorunlar (*Besin alerjisi dışlanmalıdır) Olası birliktelikler Bronkopulmoner Astım Pulmoner fibrozis Bronkopulmoner displazi Laringotrakeal/farengeal Kronik öksürük Kronik larenjit Ses kısıklığı Farenjit Rinolojik/otolojik Sinuzit Seröz otitis media Süt çocukları Patolojik apne Bradikardi Yaşamı tehdit eden durumlar

24 Tanı Yöntemleri Klasik GÖRH semptomları olan erişkin hastalarda, tanısal incelemelere gerek duyulmadan ampirik ilaç tedavisi başlanması düşünülebilir. Ancak çocuk hastalarda yapılan çalışmalarda semptomlarla özofajit varlığı arasındaki ilişkinin iyi olmadığı görülmüştür (7, 48). Bu yüzden çocuklarda, ampirik ilaç başlanması için hiçbir semptom GÖRH tanısında yeterli değere sahip değildir. GÖRH nı düşündüren semptomları olan çocuk hastalarda, tanısal testlere başvurulmalıdır (Tablo 2.1) (3, 4). Tablo 2.1 GÖRH Tanısında Sık Kullanılan Đnceleme Yöntemleri Reflünün saptanması Đntraözofageal ph kontrol testi Đntraözofageal bilirubin kontrol testi Đntraözofageal ph ve impedans kontrolü Radyonüklid 99m Tc sintigrafisi Baryumlu özofagogram Alt özofageal sfinkter (AÖS) basıncının ölçümü Semptomların değerlendirilmesi Ampirik asit supresyon tedavi denemesi Đntraözofageal ph monitorizasyonu ile semptomların ilişkisi Asit perfüzyon (Bernstein) testi Özofagustaki hasarın belirlenmesi Endoskopi Özofagus biyopsisi Baryumlu özofagogram Altta yatan patogenezin incelenmesi Özofageal manometri Gastrik sıvı analizi Radyonüklid 99m Tc sintigrafisi

25 Baryumlu Özofagogram Pahalı olmayan, kolay uygulanabilen ve noninvazif bir inceleme yöntemidir. Özofagusun, özellikle hiatal herni veya Schatzki halkası gibi anatomik bozukluklarının saptanmasında değerlidir. Ayrıca, özofagus motilitesi hakkında da oldukça iyi bir bilgi verebilmektedir (4). Semptomatik hastaların % inde reflünün gösterilmesinde yararlı olurken, normal kişilerin % 20 sinde de yalancı pozitiflik saptanabilmektedir (29). Çift kontrastlı teknik kullanıldığında, özofagusun striktürel darlıkları ve ülserleri gösterilebilmektedir. Ancak, özofajit ve Barrett metaplazisinin tanısında başarılı değildir (3). GÖRH tanısındaki duyarlılık ve özgüllüğü, özofageal PH kontrol testine göre çok düşük düzeylerdedir (1). Özellikle antireflü cerrahi öncesi hiatal herninin boyutu ve düzeltilebilirliğinin değerlendirilmesinde başvurulmaktadır (29) Đntraözofageal ph Kontrol Testi Patolojik reflünün saptanmasında kullanılan standart tanı yöntemlerinden biridir. Transnazal yolla alt özofagusa yerleştirilen ince bir kateter üzerindeki mikroelektrod aracılığı ile her 4-8 saniyede bir tekrarlanan intraözofageal ph ölçümleri yapılarak saat boyunca bilgisayara kaydedilmektedir (3, 4). Son çalışmalardan birinde Z çizgisi düzeyinden yapılan ölçümlerin, AÖS in 5 cm yukarısından yapılan ölçümlere göre daha duyarlı olduğu gösterilmiştir (49). Genellikle en az saniye süre ile özofageal PH<4 olan dönemler, asit reflü epizodlarını gösterir (3). Özofageal ph<4 olan süre, reflü epizodu sayısı, 5 dakikadan uzun süren reflü sayısı, en uzun reflü epizod süresi ve özofageal ph<4 olan sürenin toplam süre içindeki yüzdesi (reflü indeksi) değerlendirmede yaygın olarak kullanılan parametrelerdendir. Đntraözofageal ph monitorizasyonunun GÖRH tanısındaki duyarlılığı %77 ile % 100, özgüllüğü ise % 85 ile % 100 arasında değişmektedir (4). Đntraözofageal ph monitorizasyonu, asit reflü ile birlikte ortaya çıkan semptomları (göğüs ağrısı, yanma, v.b.) olan hastalarda semptom indeksinin hesaplanması ve uygulanan asit supresyon tedavisinin yeterliliğinin değerlendirilmesi için de kullanılabilir. Semptom indeksi, semptom sayısının aynı zamana rastlayan asit reflü sayısına bölünmesi ile elde edilir (1). Seyrek olarak, yenilen besinin türü ve miktarı, uykuda geçen süre, hastanın günlük aktivitesi veya özofagusa yerleştirilen probun asite duyarlı kısmının (probe sensor) lokalizasyonu gibi biyolojik ve teknik değişkenler, 24 saatlik intraözofageal ph

26 14 monitorizasyonu ölçüm sonuçlarını olumsuz etkileyebilmektedir (3, 50, 51). Bu yüzden, 24 saatlik intraözofageal ph ölçümü yönteminin çocuk hastalarda suboptimal oluşu dikkate alınmalı, GÖRH semptomları olan bir çocukta incelemenin negatif sonuçlanması durumunda hastalığın kesinlikle bulunmadığı yanılgısına düşülmemeli ve testin tekrarı yeğlenmelidir (50, 51). Normal süt çocuğunda, çocuk, adolesan ve erişkinlerde asemptomatik reflü epizodları görülebilmektedir. Bu konuda yapılan bir çalışmada, sağlıklı 0 11 ay yaş grubundaki süt çocuklarında günlük ortalama asit reflü epizod sayısı 31.3 ± 20.7 bulunurken (52), sağlıklı erişkinleri kapsayan benzer diğer bir çalışmada ise 19 ± 12.8 saptanmıştır (53). Sağlıklı süt çocuğu, çocuk ve erişkinlerde 5 dakika veya daha uzun süre devam eden ortalama asit reflü sayıları incelendiğinde, normalin üst sınırları sırası ile; 9.7, 6.8 ve 3.2 olarak bulunmuştur (3). Ortalama reflü indeksi için normalin üst sınırı ise, 0 11 aylık bebeklerde % 13.9 olarak bildirilmiştir (52). Reflü indeksi için belirlenmiş normalin üst sınır düzeyleri olarak, yaşamın ilk yılından sonra % 12 ve daha sonrasında ise % 6 değerlerinin kabul edilmesi öngörülmektedir (3). Bu yöntemin GÖRH tanısı için altın standart bir yöntem olduğu düşüncesi uzun süre devam ettikten sonra, ERH saptanan hastaların % 25 i ve NERH saptananların ise % 20 sinde testin normal sonuçlandığı anlaşılmıştır (54, 55). Çocuk hastalarda anormal sonuçlanan intraözofageal ph değerleri ile endoskopik ve histopatolojik özofajit varlığı arasındaki paralelliğin güçlü olduğu bir çalışmada gösterilmesine karşın (3), çocuk hastalarda yapılan bir başka çalışmada ise reflü özofajiti olanların % 21.7 sıklıkta intraözofageal ph ölçümünün normal sonuçlandığı bildirilmiştir (51). Ayrıca intraözofageal ph monitorizasyonu, non-asidik reflü epizodlarını saptayamamaktadır. Yaşamı tehdit edebilen komplikasyonların bulunduğu bazı hastalarda da, intraözofageal ph değerleri normal sınırlarda seyredebilmektedir (3). GÖRH için 24 saatlik ph monitorizasyonu, altın standart olmasa da değerli bir tanı yöntemidir (54). Her hastaya ph monitorizasyonu yapılması gereksizdir. Ancak antireflü tedaviye dirençli veya antireflü tedavinin değerlendirilmesi için anormal asit reflüsünün gösterilmesi amacına yönelik kullanılabilir. Ayrıca ampirik tedaviye yanıt vermeyen atipik semptomları olan hastalarda da tercih edilebilir (1). Đki problu kateter (dual problu phmetre) kullanımında alt prob alt özofageal sfinkterin 10 cm aşağısına ve üst prob ise 5 cm yukarısına yerleştirilerek hem mide hem de özofagusta ölçüm yapılmaktadır. Larengofarengeal reflü düşünülen hastalarda, iki problu kateterin üst

27 15 ucu daha yukarı düzeye yerleştirilerek özofagus üst ucundan da ölçümler alınabilmektedir (56). Kablosuz veya kapsül ph monitor sistemleri geleneksel kateter temelli sistemler kadar değerli alternatif yöntemlerdir. Özofageal ph monitorizasyonu ve impedans gibi ölçümlerin yüksek çözünümlü manometri yöntemi ile birleştirilmesinin, karmaşık reflü dinamiklerinin anlaşılabilmesine olanak sağlayacağı düşünülmektedir (31). Klasik intraözofageal ph-metre ile yalnızca 24 saatlik kayıt yapılabilmesine karşın, kablosuz telemetrik yöntem ve Bravo kapsül yöntemi ile 96 saate kadar ulaşan kayıtlar alınabilmekte ve böylece PPĐ kullanan hastalardaki reflünün ilaca yanıt durumunun araştırılabilmesi de mümkün olabilmektedir (57) Özofageal Manometri Hipotansif AÖS patolojisinin (< 5 mmhg) GÖRH oluşumunda önemli rol oynadığı bilinmektedir (22). Yutma sırasında özofageal sfinkterlerin kasılma aktivitelerinin ölçülerek özofageal kasların fonksiyonel yetenekleri hakkında bilgi sağlanabilir. Bu yöntemle AÖS ve ÜÖS istirahat basınçları, gevşemenin başlaması ve tamamlanması zamanları kaydedilmektedir. Sıvı yutmaya yanıt olarak gelişen özofageal peristaltizmin yayılım hızı, amplitüd ve kontraksiyon dalgalarının süresi ölçülür. Bununla birlikte, AÖS istirahat basıncının normal olduğu komplikasyonsuz GÖRH tanısı için özofageal manometri endike değildir. Özofageal manometrinin, GÖRH tanı ve tedavisinin düzenlenmesindeki kullanım yerleri son derece sınırlıdır. Genellikle motor bozuklukların saptanması veya antireflü cerrahisi öncesi hastaların preoperatif olarak peristaltik fonksiyonunun değerlendirilmesi için yeğlenmektedir (1, 4). Gelecekte yüksek çözünümlü manometri cihazlarının klinik uygulamalara girmesi ile özofagus manometrisinde çok daha kaliteli sonuçların elde edilebileceği umulmaktadır (58) Sintigrafi Absorbe edilmeyen bir radyoizotop olan 99m Tc-sülfür, kolloid izotonik su içinde mideye verilmekte ve gama kamera aracılığı ile sintigrafik olarak görüntülenmektedir. Đntraözofageal ph monitorizasyonundan farklı olarak non-asidik reflüye de duyarlı bir yöntemdir. Duyarlılık ve özgüllüğü, intraözofageal ph monitorizasyonundan düşüktür. Ayrıca, mide boşalma zamanı hakkında da bilgi verir. Ancak yaşa özgü normal değerlerinin bulunmayışı ve teknik standardizasyondaki eksiklikler bu incelemenin değerini

28 16 kısıtlamaktadır. Süt çocuğu ve çocuklardaki GÖRH tanı ve tedavisinde, sintigrafinin yeri açıkça belirlenmemiştir (3) Asit Perfüzyon (Berstein) Testi Semptomların özofageal asidifikasyona bağlı olup olmadığını göstermede kullanılır. Distal özofagusa 0.1 N HCl verilerek yapılır. Asit infüzyonu sırasında ortaya çıkan semptomların, serum fizyolojik infüzyonu sırasında oluşmaması durumunda test sonucu pozitif olarak yorumlanır. GÖRH tanısında Berstein testinin duyarlılığı % , özgüllüğü ise % arasında değişmektedir. Klinik uygulamalarda intraözofageal ph monitorizasyonu bu testin yerini almıştır (4) Özofageal Bilirubin Monitorizasyonu (Bilitec) Duodenogastroözofageal reflü hastalığı tanısında ph-bağımsız olarak kullanılır. Fiberoptik ışık kaynağı ph monitorizasyonuna benzer biçimde özofagus içine yerleştirilmektedir. Bir spektrofotometri cihazı ile safra reflüsünün içindeki en yaygın pigment olan bilirubinin absorbsiyonunun ölçülmesi, yöntemin dayandığı temel mekanizmadır (4) Multikanal Đntraluminal Đmpedans (MĐĐ) Yeni bir teknik olup standart manometride olduğu gibi bir kateter sistemi kullanılarak özofagusun elektriksel impedansı (iletkenliğin tersi) ölçülebilmektedir. Gazların hareketi impedansın artmasına neden olurken, sıvı ve katıların impedansı düşüktür. Đntraözofageal ph monitorizasyonu bu yöntem ile kombine edildiğinde, asit ve nonasit reflünün saptanması kadar, gaz reflüsünün değerlendirilmesinde de başarılı sonuçlar alınabilir (4) Endoskopi Endoskopi özofagus mukozasının doğrudan görülerek incelenmesine ve gerektiğinde biyopsi alınmasına olanak sağlayan bir yöntemdir (3). GÖRH tanısı ile birlikte hastalığın komplikasyonlarının (striktür, Barrett özofagusu, v.b.) tedavisi ve karışabilecek diğer hastalıkların (Crohn hastalığı, web anomalileri, eozinofilik veya infeksiyöz özofajit, v.b.) dışlanması da hedeflendiğinden, endoskopi pratikte ilk seçilen yöntem olarak kullanılmaktadır (1, 3, 4). Ancak intraözofageal ph incelemesinde, reflü saptanan hastaların endoskopik inceleme ile sadece % ında özofajit gösterilebilmektedir (4). Buna karşın, endoskopinin özgüllüğü ise % değerlerine kadar ulaşmaktadır (2). Yanlış-pozitif sonuçların çoğu, infeksiyöz nedenli veya ilaca bağlı mukozal hasardan kaynaklanmaktadır

29 17 (1). Endoskopide makroskopik görünümün normal olması ile histopatolojik özofajit varlığı dışlanamayacağı gibi, eritem veya solukluk gibi hafif mukozal değişikliklerin saptanması da reflüye bağlı özofajiti kanıtlayamamaktadır (3, 5 8). Barrett özofagusundaki gibi skuamokolumnar bileşkedeki erozyonlar veya ülserasyonların saptanması ile endoskopik olarak GÖRH tanısına gidilebilir (47). Endoskopide özofajitin makroskopik bulguları, etkilenme derecesine göre eritem, ödem, kolay yaralanan granüler yapıda bir mukozadan, vertikal çizgiler, erozyon, ülser, striktür ve Barrett özofagusu gelişimine kadar varan farklı görünümlerde olabilmektedirler (4, 59). Eritem, kolay yaralanma ve ödem gibi minör değişikliklerin GÖRH için tanısal değerleri olmadığından, bu bulguların saptandığı hastaların birçoğu endoskopi negatif reflü hastalığı tanımı kapsamına girerler (3). Makroskopik olarak som balığı veya pembe renkli mukoza görünümü ile endoskopide BÖ tanınabilse de, intestinal metaplazinin bulunduğunun gösterilebilmesi için mutlaka histopatolojik doğrulama gereklidir (4, 59). Endoskopide hiatal herninin bulunuşu GÖRH tanısı için kesin bir bulgu olmamasına karşın, GÖRH olanların arasında hiatus hernisi sıklığının % arasında değiştiği ve reflü semptomları olmayanlardaki sıklığın ise daha az olduğu bilinmektedir. Uzun segment (> 3cm) BÖ olan hastaların % 96 sında, kısa segment (<3 cm) BÖ olanların % 72 sinde, ERH olgularının % 71 inde ve NERH saptananların ise % 29 unda hiatal herni bulunduğu gösterilmiştir (48). Erişkin hastalarda özofajit şiddetinin derecelendirilmesinde, endoskopik görünüme dayanan bir takım değerlendirme sistemleri geliştirilmiştir. Aslında hiç biri tam anlamıyla yeterli olmamasına karşın, bu yöntemler endoskopik değerlendirmelere standart bir yorum sağlamaları bakımından önemlidirler (1, 61). Endoskopik değerlendirme sistemlerinden en popüler olanları Avrupa da Savary-Miller sınıflandırması iken, Amerika Birleşik Devletleri nde Hetzel ve Los Angeles sistemleridir. Savary-Miller ve Los Angeles sistemleri ile özofajit tanısına gidilebilmesi ancak, özofageal mukozada erozyon saptanması durumunda mümkün olabilmektedir (62, 63). Savary-Miller sisteminde mukozal erozyonların sayısı derecelendirme için esas alınırken, Hetzel sisteminde erozyonların sayısı değil, bunun yerine mukozal hasarın büyüklüğü önemlidir. Los Angeles sisteminde ise, mukozal hasarların sayı, uzunluk ve yerleşim yerlerine göre özofajitin derecesi belirlenmektedir. Mukozal ödem, eritem ve kolay yaralanma gibi değişikliklerin de dikkate alındığı Hetzel sınıflamasına karşın, GÖRH komplikasyonlarından olan darlık ve BÖ sadece Savary-Miller sınıflamasının derecelendirme sisteminde yer almaktadır (1, 7, 64).

30 18 Çocuk yaş grubunda özofajiti düşündüren eritem, kolay hasarlanma, skuamokolumnar mukozal bileşkenin hafif bulanık görünümde olması ve distal skuamöz mukozanın parlaklığının kaybolması gibi daha hafif bulguların değerlendirilmesine olanak sağlayan modifiye bir sınıflandırma sistemi olan Tytgat sınıflandırması da önerilmiştir (65) (Tablo 2.2). Videotelemetri kapsülü de endoskopi teknolojisinin son yıllarda ulaştığı önemli bir gelişme aşaması olup yutulan küçük bir kapsül ile gerekli değerlendirme sağlanabilmektedir. Teknolojik olarak yeni bir yöntem olmasından kaynaklanan birtakım güçlüklerin aşılarak gelecekte geleneksel endoskopinin yerini alabileceği düşünülmektedir (2). Tablo 2.2 Endoskopik Özofajit Derecelendirme Sistemleri Savary-Miller Sınıflandırması Hetzel Sınıflandırması Grade 0 Tanımlanmamış Normal mukoza Grade I Tek erozyon ± eksudatif lezyon Ödem, hiperemi ± kolay hasarlanma Grade II Nonsirküler erozyonlar ± eksudatif lezyonlar < % 10 yüzeysel erozyonlar Grade III Sirküler erozyonlar ± eksudatif lezyonlar % yüzeysel erozyonlar Grade IV Ülser, darlık ± grade I III lezyonlar Derin ülser veya >% 50 erozyonlar Grade V BÖ ± grade I III lezyonlar Tanımlanmamış Los Angeles Sınıflandırması Grade A < 5 mm mukozal hasar Grade B > 5 mm mukozal hasar Grade C Özofagus lümeninin < % 75 çevreleyen mukozal hasarlar Grade D Özofagus lümeninin > % 75 çevreleyen mukozal hasarlar Grade 0 Grade I Grade II Grade III Grade IV Grade V Tytgat Sınıflandırması Normal Eritem (hafif yaygın), kolay hasarlanma, mukozal parlaklık kaybı (hasar yok). Yüzeysel erozyonlar (kırmızı noktalar veya düzensiz çizgiler) ± eksudatif lezyonlar < % 50 sini kapsayan nonsirküler birleşik erozyonlar ± eksudatif lezyonlar. Sirküler erozyonlar (kapsadığı alan dikkate alınmaz) ± eksudatif lezyonlar Derin ülser ve darlık