Besin Alerjilerinde Nadir Bir Klinik Prezentasyon; Şok Benzeri Sendromlu Bir Olgu Üzerinden non-ige Besin Alerjilerine Yaklaşım

Transkript

1 Derleme - Review Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart Besin Alerjilerinde Nadir Bir Klinik Prezentasyon; Şok Benzeri Sendromlu Bir Olgu Üzerinden non-ige Besin Alerjilerine Yaklaşım A rare clinical presentation of food allergies; management of non-ige food allergies through a case with shock-like syndrome Ömer Faruk BEŞER 1 Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ 2 1 S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme 2 İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı Anahtar Sözcükler: Besin alerjileri, inek sütü protein alerjisi, non-ig E Tel/phone: ofbeser@gmail.com Yazışma Adresleri /Address for Correspondence: S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Keywords: Cow's milk protein allergy, food allergies, non-ige Özet Solukluk, hızlı nefes alıp-verme, kusma, ishal ve ateş yakınmalarıyla başvuran altı aylık hastanın bu döneme kadar üç kez kusma, ishal, metabolik asidoz, dehidratasyon atağıyla hastaneye yatırıldığı, evde olduğu dönemlerde ise günde kez mukuslu ancak kansız olarak dışkıladığı öğrenildi. Standart formulalarla beslendikten sonra semptomların ortaya çıkması, perianal ve ingüinal bölgede yaygın dermatitin saptanması, göğüs ön tarafta ve yüzde, ağız kenarında yer yer maküler döküntülerin gözlenmesi, hem kusma hem de mukuslu ishalin birlikte olması, aynı dönemde büyüme geriliğinin de saptanması (ağırlık: 3600g <3 p, boy: 60cm <3 p) nedeniyle hastada ön planda inek sütü proteini alerjisi düşünüldü. Serumda inek sütü protein antijenine karşı spesifik Ig E testi <0.35 Ku/L (negatif) saptandı. Ancak non-ige inek sütü protein alerjisi (İSPA) olabileceği düşünülerek tanısal eliminasyon ve oral provokasyon testleri uygulanıp hastaya non-ige İSPA tanısı koyuldu. Besin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan karşılaşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan bir immün yanıt olarak tanımlanmaktadır. Özellikle non-ige tipte daha sık rastlanan şok benzeri sendrom, ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi metabolik asidoz, kusma ve ishal tabloya eşlik etmektedir. Böyle durumlarda yaş grubuna göre metabolik asidoza yol açabilecek diğer nedenler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Besin alerjileri sindirim sisteminde ince barsak tutulumu yaparak enterite neden olur. Yaş gruplarına göre karın ağrısı, bulantı-kusma, dispepsi, ishal, kanama, anemi, malabsorbsiyon, protein kaybettiren enteropati, ağırlık kaybı ve büyüme geriliğine neden olabilirler. Özellikle protein kaybıyla giden ve yaygın ince barsak tutulumu olan hastalarda endoskopide mukozanın düzleştiği saptanabilmektedir. İnce barsak mukozasının etkilenip emilimin bozulduğu bazı durumda olgumuzdaki gibi şok benzeri semptomlar ortaya çıkabilmektedir. Böyle durumlarda hastalığın şiddeti ağır seyredebilmektedir. Özellikle ilk bir yaşta anyon açığı artmış metabolik asidozla seyreden ishalleri olan çocuklarda beslenme öyküsünün ayrıntılı olarak irdelenmesi gerekmektedir. Bu olgularda besin alerjisinin ayırıcı tanıda akla getirilmesinin gerektiğini düşünmekteyiz. Summary A six months old patient presented with pallor, rapid breathing, vomiting, diarrhea and fever. Patient s medical history revealed hospitalization for three times with episodes of vomiting, diarrhea, metabolic acidosis, and dehydration until now; it was learned that mucous stool containing no blood was discharged, times a day periods at home. Since symptoms were emerging following feeding with standard formulas (including cow s milk), diffuse dermatitis of perianal and inguinal regions were identified, patchy macular rash was observed on the anterior 12

2 chest surface, face, and mouth edges, vomiting and mucous diarrhea were present, and growth retardation was detected in the same period (weight: 3600 gr [<3p], and length: 60 cm [<3p], cow s milk protein allergy (CMPA) was initially considered. Test for specific IgE against cow s milk protein antigen in serum revealed negative result (<0.35Ku/L). However, considering that the cause may be non-ige CMPA, diagnostic elimination and oral provocation tests were performed, and non-ige CMPA was diagnosed. Food allergy is described as the immune response manifested by the body, following recurrent confrontations with a particular nutritional substance. The shock-like syndrome, especially manifested more frequently in the non-ige type, occurs due to the developing enterocolitis and severe metabolic acidosis, vomiting, and diarrhea accompany the clinical presentation. In such situations, other causes that may lead to metabolic acidosis in that age group should also be considered in differential diagnosis. When food allergies lead to enteritis through involvement of the small bowel, they may cause abdominal pain, nausea-vomiting, dyspepsia, diarrhea, bleeding, anemia, malabsorption, protein-losing enteropathy, weight loss and growth retardation, according to age groups. Especially in patients with diffuse involvement of small bowel and protein losing entenopathy, flattening of the mucosa is detected during endoscopy. In some situations in which the small bowel mucosa is affected and absorption is disturbed, shocklike symptoms may be manifested, as in our case. In such conditions, severity of the course of the disease may be increased. Particularly, the nutritional histories of children within one year of age, who have diarrhea and metabolic acidosis with increased anion gap, should be investigated in detail. In these cases, we suggest that food allergy should be kept in mind during differential diagnosis. Olgu Altı aylık kız hasta, solukluk, hızlı nefes alıp-verme, kusma ve ateş yakınmaları ile başvurdu. Son bir haftadır kusma ve solukluk yakınmaları olması nedeniyle üç gün önce doktora başvurduğunda domperidon süspansiyon tedavisinin başlandığı öğrenildi. Kusmada azalma olmayıp son bir gündür ateş ve hızlı nefes alıp-vermesi fark edilmesi üzerine hasta tarafımıza getirildi. Özgeçmişte; preeklampsili anneden 34 haftalık, 2200g p (10-25g) olarak sezaryen ile dünyaya getirildiği öğrenildi. Doğum sonrası solunum sıkıntısı olan hasta yoğun bakım ünitesine yatırılmış, pnömoni tanısı ile ampisilin ve sefotaksim tedavileri başlanmış. Yatışının ilk yedi gününde total parenteral beslenip ardından nazogastrik (NG) tüpten formula (8*2 ml) ile beslenmesi enteral olarak sürdürülmüş. Enteral beslenmenin üçüncü gününde, beslenme miktarı 8*10 ml iken yoğun kusma ve genel durum bozukluğu olması üzerine sepsis, nekrotizan enterokolit şüpheleriyle ampisilin, sefotaksim tedavileri kesilip, meropenem, vankomisin ve metronidazol tedavileri başlanmış. Aynı dönemde C-reaktif protein (CRP) negatif, ateş 36,8 o (ağızdan) olup, kan kültüründe üremesi saptanmayan hastanın enteral beslenmesi kesilmiş. Meropenem, vankomisin ve metronidazol tedavilerinin dördüncü gününde kusma ve genel durum bozukluğunun düzelmesi üzerine tekrar (bu sefer ağızdan) beslenmesi başlatılmış (8*5 ml, formula ile). Ancak üç gün sonra (beslenmesi 8*15 ml iken) tekrar kusmaları yoğunlaşınca beslenmesi kesilip, NG tüple serbest drenaja alınmış. Dört gün izleminde drenajından geleni saptanmayarak bu defa protein tam hidrolizat bir mamayla ağızdan beslenmesi başlatılmış. Takibinde hastanın son on günde 250 gr tartı alımının olduğu ve herhangi bir yakınmasının da olmadığı gözlenerek taburcu edilmiş. Evdeki izleminde standart formula ile beslendiği öğrenilen hastanın taburculuk sonrasından altı aylık oluncaya kadarki dönemde üç kez benzer yakınmalarla hastaneye yatırıldığı, evde olduğu dönemlerde ise günde kez mukuslu ancak kansız olarak dışkıladığı saptandı. Ayrıca günde 4-6 kez kusma ve uzun süren pişik yakınmalarının olduğu ailesinden öğrenildi. Soy geçmişte iki kardeşten birisinde tekrarlayan bronşiolit öyküsü hariç ek bir özellik yoktu. Hastanın geliş fizik muayenesinde cilt solukluğu, ağız mukoza kuruluğu, periferik nabızlarda zayıflama, kan basıncında düşüklük (50/30mmHg), kalp atım hızında (150/dk) ve dakika solunum sayısında (60/dk) artma, burun kanadı solunumu, karın gerginliği, barsak seslerinde artış, perianal ve ingüinal bölgede yaygın dermatit, göğüs ön taraf, yüz ve ağız kenarında yer yer maküler döküntüler saptandı. Başvuru vücut ağırlığı 3600g (<3p) ve boyu 60cm (<3p) olarak ölçüldü. Acil serviste hastanın damar yolu açılıp ilk saatte 20 ml/kg serum fizyolojik uygulandı. Kalp ve solunum fonksiyonlarının monitörizasyonu yapılıp maske ile serbest oksijen uygulanmaya başlandı. İlk laboratuvar testlerinde hemoglobin (Hb) 8,2 g/dl, MCV: 82, beyaz küre (BK) (/μl), trombosit (Plt) (/μl), sodyum (Na) 123 meq, potasyum (K) 3,8 meq, klor (Cl) 87 meq, fosfor (P) 4,8 meq, albümin 2,2 mg/dl, glukoz 94 mg/dl, üre 68 mg/dl, kreatinin (Cre) 0,4 μmol/l, alanin aminotransferaz (ALT) 36 IU/L, aspartat aminotransferaz (AST) 42 IU/L, ph: 7,18, bikarbonat (HCO3) 11,2 mmol/l, parsiyel karbondioksit basıncı (pco2) 34 mmhg, CRP 0,32 mg/dl (0-0,5), tam idrar tetkikinde mikroskopi normal, dansite 1025 olarak saptandı. Genel durumu kötü olan hastanın bundan sonraki tedavisi için yoğun bakım ünitesine nakli yapıldı. Yoğun bakım ünitesinde uygun sıvı tedavisi ile üçüncü günde kan gazı, elektrolitler ve biyokimyasal parametrelerinin normale döndüğü görüldü. Dördüncü günde hasta standart formula ile ağızdan beslenmeye başlandıktan iki gün sonra sık ve mukuslu dışkılaması ve kusması gözlendi. Başvuruda hızlı nefes alıp-verme, kusma, ishal olması, fizik muayenede dehidratasyon bulguları, perianal ve inguinal bölgede yaygın dermatit, göğüs ön tarafta, yüzde, ağız kenarında yer yer maküler döküntülerin saptanması, laboratuvarda Na, Cl, albümin düşüklüğü, üre, idrar dansitesi yüksekliği ve kan gazında da metabolik asidoz saptanması üzerine hastanın ayırıcı tanısında enfeksiyonlar (enfektif gastroenterit, sepsis vb), immün yetersizlikler, metabolik hastalıklar ve kronik ishal yapabilen diğer nedenler (primer lakwww.kliniktipdergisi.com 13

3 taz eksikliği, protein kaybıyla giden enteropatiler, pankreatik yetersizlikler, besin alerjileri, konjenital Cl-Na diyaresi, mikrovillüs inklüzyon hastalığı vb) düşünüldü. C-reaktif protein düzeyi 0,32 mg/dl (0-0,5) olan, dışkı, kan, idrar kültüründe patojen üremesi saptanmayan, dışkı direk bakısında ve amip antijen testinde özellik gözlenmeyen hastada enfektif nedenler ön planda düşünülmedi. İmmün yetmezlikleri belirlemek için yapılan tetkiklerde immünglobülin (Ig) G 512 mg/dl, Ig A 18 mg/dl, Ig M 112 mg/dl, Ig E: <16 mg/dl (yaşa uygun değerler) saptanıp hücresel immünite tetkiklerinde patoloji gözlenmedi. Metabolik hastalıklar açısından yapılan kan şekeri ölçümleri, Tandem-MS, kan - idrar aminoasitleri ve idrar organik asitleri tetkikleri normal sınırlarda saptandı. Pankreatik yetersizlikleri saptamak amacıyla yapılan tetkiklerinde dışkı yağ oranı %1,1 (normal), dışkı elastazı >500 (normal), iki kez yapılan ter testinde ise Cl düzeyi 28 meq ve 32 meq olarak saptandı. Standart (inek sütü içeren) formulalarla beslendikten sonra semptomların ortaya çıkması, perianal ve ingüinal bölgede yaygın dermatitin saptanması, göğüs ön tarafta ve yüzde, ağız kenarında yer yer maküler döküntülerin gözlenmesi, hem kusma hem de mukuslu ishalin birlikte olması, aynı dönemde büyüme geriliğinin de saptanması (ağırlık 3600g <3 p, boy: 60cm <3 p) nedeniyle inek sütü proteini alerjisi (İSPA) düşünülerek serumda inek sütü proteini antijenine karşı spesifik Ig E testi çalışılıp <0.35 Ku/L (negatif) saptandı. Hastada non-ige İSPA olabileceği düşünülüp aminoasit bazlı bir formula (laktoz içeren) ile tanısal eliminasyon testi yapıldı. Yedinci günde 8*30 ml / gün beslendiği aşamada kusma yakınmasının hiç olmadığı gözlendi. Aynı dönemde hem dışkı sayısı (2-3/gün), hem de dışkıda mukus oldukça azalmıştı. Yüzdeki döküntülerin ve perianal bölgedeki hipereminin kaybolduğu gözlendi. Bu yedi günlük süre içerisinde İntravenoz sıvı almamasına rağmen kan gazı ve biyokimyasal parametrelerde bozulma olmadığı ve bir hafta sonraki tartısının 3830g (+150g) olduğu saptandı. Olası primer laktoz eksikliği ile İSPA yı birbirinden ayırmak için tanısal eliminasyon testi laktoz içeren bir formula ile yapıldı ve tüm bu düzelmenin laktozlu beslenme altında gözlenmesi primer laktoz eksikliğini dışlamamızı sağladı. Servis izleminde sadece aminoasit bazlı formula ile beslenen hastanın yakınması olmaması üzerine üçüncü haftada 4280g (+600g/3 hafta) iken taburculuğu yapıldı. Hastanın evdeki izleminde sadece aminoasit bazlı mama ile beslenmesine sekizinci aya kadar devam edildi. Aynı dönemde hastanın herhangi bir yakınması saptanmadı. Sekizinci aydaki poliklinik kontrolünde non IgE İSPA tanısını kesinleştirmek için hastaya standart formula ile oral provokasyon testi uygulandı. Testin dördüncü saatinde, 3ml süt + 7ml su verilmesinin ardından hastanın kusmasının başladığı ve göğüs ön bölgede yaygın maküler döküntülerin olduğu saptandı. Bunun üzerine test pozitif olarak kabul edilerek sonlandırıldı ve hastanın non- IgE İSPA tanısı kesinleştirildi. Tartışma Besin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan karşılaşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan bir immün yanıt olarak tanımlanmaktadır. Ortaya çıkan immün yanıt IgE'ye bağımlı, IgE'den bağımsız veya karışık tipte olabilmektedir. İnek sütü proteini alerjisi özellikle ilk üç yaştaki çocuklarda önde gelen gıda alerjisi nedeni olmakla beraber sadece sindirim sistemi tulumu olan İSPA her yaş grubundaki çocuklarda görülebilmektedir (1-3). Çocuklarda besin alerjilerinin özellikle cilt, sindirim ve solunum sistemleri gibi farklı sistemleri etkileyebilen, her olguda değişken şiddette belirtilerle ortaya çıkabilen bir klinik yelpazesi vardır (Tablo 1). Ölümle sonuçlanabilen anafilaktik şok nadir ancak hiç akıldan çıkartılmaması gereken bir semptomdur (4). Özellikle non-ige tipte daha sık rastlanan şok benzeri sendrom, ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi metabolik asidoz, kusma ve ishal tabloya eşlik etmektedir (5). Böyle durumlarda yaş grubuna göre metabolik asidoza yol açabilecek diğer nedenler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Olgumuzdaki semptomların ikinci aydan itibaren başlaması nedeniyle primer laktaz eksikliği ayırıcı tanıda düşünülüp, eliminasyon testi özellikle laktozlu bir mamayla gerçekleştirilmiştir. Buna rağmen klinik düzelmenin saptanması laktaz eksikliğini dışlatmıştır. Diğer yandan altıncı ayına kadar birçok kez benzer yakınmaları ve metabolik asidoz atakları olan hastada metabolik hastalıklar ayırıcı tanıda düşünülmüştür. Buna yönelik yapılan tetkiklerinde patoloji saptanamamıştır. Besin alerjileri sindirim sisteminde ince barsak tutulumu yaparak enterite neden olduğunda yaş gruplarına göre karın ağrısı, bulantı-kusma, dispepsi, ishal, kanama, anemi, malabsorbsiyon, protein kaybettiren enteropati, ağırlık kaybı ve büyüme geriliğine neden olabilirler (6). Özellikle protein kaybıyla giden ve yaygın ince barsak tutulumu olan hastalarda endoskopide mukozada düzleştiği saptanabilmektedir. En sık görülen histolojik bulgular kript hiperplazisi ve lamina propriada eozinofilik infiltrasyondur (7). İnce barsak mukozasının etkilenip emilimin bozulduğu bazı durumda olgumuzdaki gibi şok benzeri semptomlar ortaya çıkabilmektedir. Böyle durumlarda hastalığın şiddeti ağır seyredebilmektedir. Özellikle ilk bir yaşta anyon açığı artmış metabolik asidozla seyreden ishallerde beslenme öyküsünün ayrıntılı olarak irdelenmesi gerekmektedir. Bu olgularda besin alerjisinin ayırıcı tanıda akla getirilmesinin gerektiğini düşünmekteyiz. 14 Non-IgE Tip Besin Alerjileri Besin alımını takiben oluşan reaksiyonlar toksik ve toksik olmayanlar diye ikiye ayrılmaktadır. Toksik olmayan reaksiyonların bir kısmı immün, bir kısmı da immün olmayan mekanizmalarla oluşmaktadır. İmmün olmayan mekanizmalarla oluşan besin reaksiyonları; enzim eksiklikleri (ör: laktaz eksikliği), farmakolojik ve psikolojik problemlerdir. Besin alerjileri ise, gıda reaksiyonları içerisinde toksik olmayan ve immün mekanizmalarla oluşan durumlardır (1). Besin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan karşı

4 laşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan spesifik bir immün yanıt olarak tanımlanmaktadır ve son yıllarda çocuklarda giderek artmaktadır. Ortaya çıkan immün yanıt IgE'ye bağımlı olabileceği gibi IgE'den bağımsız veya karışık tipte olabilmektedir. İnek sütü proteini özellikle ilk 3 yaştaki çocuklarda önde gelen gıda alerjisi nedeni olmakla beraber sadece sindirim sistemi tulumu olan İSPA her yaş grubundaki çocuklarda görülebilmektedir (3). Besin alerjileri antikor ya da hücre-aracılı veya bazen her iki mekanizmayla da ortaya çıkabilmektedir. Ortaya çıkan immünolojik reaksiyon; Tip 1 (IgE aracılı sensitivite), Tip 2 (sitotoksik reaksiyon), Tip 3 (Arthus tip reaksiyon) ve Tip 4 (geç T hücresi reaksiyonu) biçimlerinde olabilir. Tip 1 reaksiyon IgE aracılı besin alerjisilerini temsil eder ve aralarında mekanizması en iyi bilinendir. Diğer üç tip non-ige grubu oluşturmaktadır ve fizyopatolojisi daha az anlaşılmıştır (8). Rona ve ark. (9) metaanalizinde gösterildiği gibi Avrupa daki çocuklarda besin alerjisine yol açan en sık neden İS- PA dır. Bölgesel farklılıklar göstermekle birlikte tüm dünyada %5 ile %15 çocukta İSPA belirtileri saptanmasına rağmen ancak çocukların %1,9'u ile %4,9'unun İSPA olduğu tahmin edilmektedir (8). İngiltere deki 2008 verilerine göre tüm çocukların %2,3 ünde İSPA olduğu ve bunların da büyük çoğunluğunu non-ige tipteki alerjilerin oluşturduğu bildirilmektedir (10). Genel olarak İSPA prognozu iyi olup %80-90 çocukta ilk 3 yaşta inek sütü proteinine karşı tolerans gelişebilmektedir (11). Ancak, İSPA okul çağına kadar devam edebilir ve daha sonraki dönemde astım, rinokonjunktivit ve atopik dermatit gibi diğer alerjik hastalıkların gelişimi ile ilişkili olabilmektedir (12). Besin alerjilerinde sindirim sistemi tutulumu çok geniş bir yelpazede kendini göstermektedir. Süt çocukluğu döneminde sık karşılaşılabilen sorunlardan olan kusmanın çoğu zaman gastroözofageal reflü (GÖR) hastalığına veya besin alerjilerine bağlı olup olmadığı öykü ve fizik muayene bulguları ile ayırt edilememektedir. Diğer yandan besin alerjileri daha büyük çocuklarda GÖR hastalığı semptomlarının yanında dispepsi veya karın ağrısı ile de prezente olabilmektedir ve bu durum fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar ve laktoz intoleransı ile karıştırılabilmektedir (13). Anne; inek sütü içeren diyetle besleniyorsa, sadece anne sütü ile beslenen çocuklarda bile alerji belirtileri ortaya çıkabilmektedir. Diğer yandan standart formula ile beslenen bebeklerde veya diyete inek sütü proteini içeren ek besin eklendiği durumlarda bu belirtiler çocukta kendisini gösterebilmektedir (10). Besin alerjisi tanısı koyulurken uygun klinik yaklaşımın gösterilmememesi ve laboratuar testlerinin gereğince kullanılmaması hem aşırı yanlış tanıya hem de mevcut hastalığın tanınmamasına neden olabilir. Hastalıktan etkilenen bebeklerde ancak doğru tanı ve uygun diyet, normal büyüme ve gelişmenin sağlanmasına olanak verecektir (14). Son yıllarda besin alerjilerinin tanı ve tedavisine yönelik bir çok kılavuz hazırlanmıştır (15-18). Bunlardan bir kısmı IgE aracılı (14), bir kısmı da non-ige aracılı (18) besin alerjilerinin yönetiminde kullanılmak üzere düzenlenmiştir. Ancak pratikte her zaman IgE ve non-ige tipi birbirinden ayırt etmek mümkün olmayabilir. İlk tanı anında altın standart yöntem olan 'çift kör plasebo kontrollü challenge testi' (ÇKPKCT) ile tanı koyulan hastaların bile ancak çok küçük bir kısmında serumda spesifik IgE düzeylerinin yükseldiği gösterilebilirken bu hastaların bir kısmında izlemde IgE düzeylerinin artabileceği de iyi bilinmelidir. Diğer yandan süt çocukluğu dönemindeki olguların çoğunda ve özellikle sindirim sistemi tutulumu olanlarda non-ige tipte alerji daha sık görülmektedir (14,19,20). Klinik Bulgular Çocuklarda besin alerjilerinin özellikle cilt, sindirim ve solunum sistemleri gibi farklı sistemleri etkileyebilen, her olguda değişken şiddette belirtilerle ortaya çıkabilen bir klinik yelpazesi vardır (Tablo 1; 15,16). Ortaya çıkan belirtiler erken ve geç belirtiler diye ayrılmaktadır. Erken belirtiler daha çok IgE aracılı tipte olmakla beraber alerjenin alımından sonraki ilk 2 saatte kendisini gösterir. Geç tip reaksiyonlar ise alerjenin alımından sonraki 48 saatte, hatta bazı durumlarda 1 hafta sonra ortaya çıkabilir ve sıklıkla non- IgE tiptedir (17). Bazen de aynı hastada, aynı alerjene karşı erken ve geç tipte reaksiyonlar kombine olarak ortaya çıkabilir. Bir hastada aynı anda iki ayrı sistem belirtisinin olması besin alerjisi olma olasılığını arttırmaktadır. Spesifik IgE antijeni saptanan IgE aracılı olgularda anjioödem, atopik egzema gibi bulguların bulunma olasılığı daha fazladır. Bu tip cilt bulguları non-ige tipteki alerjilerde olabilir, ancak sıklığı daha azdır. Diğer yandan alerjik proktit, proktokolit gibi gastrointestinal tutulumlar hem IgE hem de non- IgE tipteki alerjilerde görülebilmektedir (21). Sindirim sisteminde oluşan patoloji, enflamasyondan veya dismotiliteden kaynaklanmaktadır. Sindirim sistemine ait semptomlar ve bulgular çok değişkenlik gösterir. Perioral ve perianal hiperemi, disfaji, GÖR benzeri semptomlar, karın ağrısı, ishal, kanlı-mukuslu dışkılama, protein kaybı, kabızlık, kilo kaybı, kolik, anoreksi ve demir eksikliği anemisi bunlardan bazılarıdır (17,22,23). Ölümle sonuçlanabilen anafilaktik şok nadir ancak hiç akıldan çıkartılmaması gereken bir semptomdur (4). Özellikle non-ige tipte daha sık rastlanan şok benzeri sendrom, ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi metabolik asidoz, kusma ve ishal tabloya eşlik etmektedir (5). Tüm gıda alerjileri ele alındığında olguların yaklaşık yarısında atopik egzama gibi cilt bulguları, %25 ile %50'sinde ise gastrointestinal bulgular mevcuttur (19). Sadece anne sütü ile beslenen bebeklerde besin alerjisi ortaya çıktıysa bu olgularda en sık atopik egzema ve alerjik proktokolit görülmektedir (24). Tanısal Yaklaşım İngiltere de 2011 yılında belirlenen NICE klavuzunda; ailede alerji öykü olması, aynı anda birden çok sistemin etkilenmesi, tedaviye yanıtsız GÖR bulguları, atopik egzema, kolik, kabızlık ve mukuslu dışkılama yakınmaları olan hastalarwww.kliniktipdergisi.com 15

5 Tablo 1. Besin alerjisinde klinik bulgular Süt çocuğu Büyük çocuk Erken reaksiyonlar Sindirim sistemi Disfaji Disfaji Kusma Kusma Gıda reddi Regürjitasyon Dispepsi Karın ağrısı, kolik Regürjitasyon İshal Kusma Kanlı dışkılama Anoreksi Kabızlık İshal Kilo kaybı Kabızlık Demir eksikliği Karın ağrısı Demir eksikliği Solunum sistemi Burun akıntısı Burun akıntısı Hışıltı Kronik öksürük Kronik öksürük Stridor Hışıltı Hışıltı Solunum güçlüğü Cilt Ürtiker Ürtiker Ürtiker Atopik egzema Atopik egzema Anjioödem Anjioödem Anjioödem Genel Anaflaksi Anaflaksi Anaflaksi Şok benzeri sendrom; (ciddi Şok benzeri sendrom; (ciddi metabolik asidoz, kusma, ishal) metabolik asidoz, kusma, ishal) da öncelikle besin alerjisi tanısının akla getirilmesi belirtilmektedir (25). Dolayısı ile her olguda, ailede atopik hastalık varlığı, çocuğun beslenme öyküsü, olası besin alerjisi bulgularının varlığı, herhangi bir ilaç kullanım öyküsü, diyet değişimi olduğunda klinikte farklılaşan durumlar sorgulanmalıdır. Cilt prick testi veya spesifik IgE tayini IgE aracılı besin alerjilerinin tanısında cilt prick testi veya spesifik IgE tayini kullanılabilir. Ancak her ikisinin de aynı hastaya yapılması gereksizdir. Sadece cilt prick testinin veya spesifik IgE'nin pozitif olması herhangi bir klinik bulgu olmadığında ancak hassasiyeti gösterir (26). IgE aracılı alerji varlığında her iki test ile saptanan pozitifliğin miktarı hastalığın prognozunda ve takibinde önemli bilgiler vermektedir (17). Spesifik IgE testinde eğer daha yüksek antikor titresi mevcutsa veya cilt prick testinde oluşan reaksiyonun çapı büyükse, bu daha şiddetli bir kliniğin olabileceğini ve alerjinin kalıcı olabileceğini akla getirmektedir (27-29). Bunun yanında non-ige tipteki alerjilerde her iki test de negatif olarak saptanmaktadır. Yama Testi Spesifik IgE testinin negatif saptandığı olgularda yama testinin kullanılması bir seçenek gibi gözükse de bu testlerin hem yapımı zordur, hem de uzlaşılmış standart değerleri mevcut değildir. Buna ek olarak, test sonuçlarının okunması da zordur. Bu nedenle, besin alerjilerinin tanısında yama testi şuan için tavsiye edilmemektedir (3). Total IgE / Spesifik IgE Oranı Total IgE miktarının yüksek olarak tayin edilmesi ve bunun spesifik IgE ile oranlanması besin alerjisi tanısını koymada oldukça yararlıdır (30). İntradermal Test İntradermal test, özellikle duyarlı bireylerde sistemik alerjik reaksiyon riski taşıdığı için önerilmemektedir (3). Spesifik IgG Antikoru Alerjene karşı IgG veya IgG alt grup antikorlarının belirlenmesinin besin alerjisi tanısında hiçbir rolü yoktur ve yapılması asla tavsiye edilmemektedir (3, 31). Besin Alerjilerinde Endoskopinin Yeri Nedeni açıklanamayan ciddi gastrointestinal semptomlar, gelişme geriliği ve demir eksikliği anemisi varlığında hastalara gastroskopi ve kolonoskopi yapılmalıdır. Bu olgularda gastroskopinin yapılması besin alerjilerinin diğer hastalıklardan (Çölyak hastalığı, giardiyazis, v.b.) ayırıcı tanısının yapılmasında oldukça faydalıdır (32). Gastroskopiyle saptanan makroskopik ve mikroskopik bulgular özellikle eosinofilik özofajitin (EÖ), GÖR hastalığından ayrımının yapılmasında faydalı olacaktır. Proktokolit semptomlarının (kanlı-mukuslu ishal) ön planda olduğu olgularda klinik ve laboratuar olarak besin alerjisi tanısı düşünülüp tedaviye rağmen semptomların sürmesi durumunda kolonoskopinin yapılması gerekebilmektedir. Böyle bir durumda elde edilen makroskopik ve histopatolojik bulgular besin alerjilerinin enflamatuar barsak hastaklarıyla ayırıcı tanısının yapılmasını sağlayacaktır (3). 16 Tanısal Besin Eliminasyon Testi Öykü, fizik muayene ve laboratuar testler sonucunda besin alerjisi düşünülen olgularda (spesifik IgE ve cilt prick testi negatif olsa bile) tanısal besin eliminasyon testi yapılması gerekmektedir. Tanısal eliminasyon testinin süresi mümwww.kliniktipdergisi.com

6 kün olduğunca kısa tutulmalıdır. Bu süre erken tipte reaksiyonu olan olgularda 3-5 gün olabileceği gibi geç tipte reaksiyonu olanlarda 2-4 haftaya kadar uzatılabilir. Eliminasyon süresi içinde semptomlarda düzelme yoksa hastada besin alerjisi olma olasılığı oldukça düşüktür. Ancak çocuğun elimine edilen gıdaya değil de başka bir besin öğesine karşı alerjisi varsa bu durumda aminoasit bazlı formulalar kullanılarak tanısal eliminasyon testi tekrarlanabilir. Hala klinik düzelmenin gözlenmemesi durumunda tanı büyük olasılıkla besin alerjisi değildir ve bu olgularda ayırıcı tanıda olan diğer hastalıklar akla getirilmelidir (3,33). Anne sütü ile beslenen bebeklerde öncelikle alerjen olarak şüphelenilen gıda annenin diyetinden çıkartılmalıdır. Şüphe edilen alerjen İSP ise bu süre içerisinde anneye kalsiyum desteği yapılmalıdır (1000 mg/gün) (34). Ancak çoklu alerjen veya mevcut alerjene çapraz reaksiyon varlığında annenin diyete alınması her zaman doğru bir tanısal eliminasyon testi yapılmasına olanak sağlayamamaktadır. Bu durumda hastaya tanısal besin eliminasyon testi aminoasit bazlı mamalar ile yapılmalıdır. Diğer yandan şiddetli atopik egzama veya büyüme geriliği ve / veya hipoproteinemi ve / veya şiddetli anemi ile komplike enterokolit varlığında da geçici süre ile aminoasit bazlı formula ile beslenme yapılması gerekebilecektir (35). Her iki durumda da anne sütünün devamı için anneye diyet danışmanlığı hizmetinin verilmesi sağlanmalıdır (3). Standart formula ile beslenen bebeklerde tanısal eliminasyon diyeti ilk olarak yoğun hidrolize mamalar ile yapılmalıdır (14,36). Ancak şiddetli atopik egzama veya büyüme geriliği ve / veya hipoproteinemi ve / veya şiddetli anemi ile komplike enterokolit, anaflaksi, anjioödem veya şok benzeri sendrom varlığında eliminasyon testi aminoasit bazlı formula ile yapılmalıdır. Tanısal eliminasyon testi yoğun hidrolize formulalarla yapılan ve 2 hafta geçmesine rağmen herhangi bir yanıt alınmayan olgularda tanıda hala besin alerjisi ön planda düşünülüyorsa bu durumda eliminasyon testi aminoasit bazlı formulalarla tekrarlanabilir (33). Besin alerjisi tanısı düşünülen olgularda laktoz intoleransı ayırıcı tanıda mutlaka akla getirilmelidir. Ülkemizde bulunan yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formulalar laktoz içermemektedir. Bu nedenle olası bir laktoz intoleransı durumunda da eliminasyon testinde olumlu klinik yanıt alınabilir ve bu yanlışlıkla besin alerjisi olarak değerlendirilebilir. Ön planda laktoz intoleransının düşünüldüğü durumlarda eliminasyon diyetine yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formulalarla değil, sadece laktoz içermeyen formulalarla başlanmasında fayda olacaktır. Ancak hayatı tehdit edebilecek akut semptomların varlığında yine de bu olasılık göz ardı edilmelidir ve eliminasyon diyeti aminoasit bazlı formulalarla yapılmalıdır. Diğer yandan besin alerjisine bağlı enterokolit varlığında da sekonder laktoz intoleransı gelişip, başlangıçta verilen laktozsuz formulalar geçici iyilik hali sağlayabilmektedir. Bu da hastanın besin alerjisi tanısının koyulmasında gecikmelere neden olabilecektir (37). Tanısal eliminasyon testine yanıt alınması durumunda bir sonraki basamakta hastaya tıbbi gözetim altında standardize oral provokasyon testi yapılmalıdır (3,33). Standardize Oral Provokasyon Testi Provokasyon testinde bir yandan eliminasyon testi ile gerileyen semptomlar yeniden ortaya çıkarken diğer yandan bu testle hastada semptomatik tedavi de sağlanabilmektedir. 'Çift kör plasebo kontrollü challenge testi' besin alerjilerinin tanısında altın standart tanı yöntemidir ancak hem uygulanması zor hem de oldukça maliyetlidir. Bu nedenle bunun yerine ilk basamakta standardize açık provokasyon testi yapılmaktadır. Açık provokasyon testi ile 2 hafta içinde eğer hiçbir semptom ortaya çıkmazsa besin alerjisi tanısı tamamen dışlanabilmektedir. Eğer açık provokasyon testinde şüpheli belirtiler ortaya çıkarsa veya şiddetli egzema varlığı mevcutsa bu durumlarda ÇKPKCT yapılmalıdır. Ancak açık provokasyon testinde objektif semptomlar ortaya çıkarsa (tekrarlayan kusma, bronş tıkanıklığı, ürtiker v.b.) bu durumda ÇKPKCT yapılmasına gerek yoktur (3). İnek sütü alerjilerinin tanısında, yalancı pozitiflikleri engellemek için 3 yaş civarındaki çocuklarda provokasyon testi laktozsuz sütle yapılmalıdır. İlk bir yaşta provokasyon testi inek sütü ile değil de inek sütü bazlı standart formulalarla yapılmalıdır. Bir yaşın üzerinde ise provokasyon testinde inek sütü tercih edilebilir. Oral provokasyon testinde kullanılacak alerjenler mümkün olduğunca minimal dozlardan başlanılmalı, 30 dakika aralarla artışlar yapılmalıdır. İnek sütü için öncelikle 1, ardından 3, 10, 30 ml şeklinde kademeli arttırılarak test yapılabilir. Ancak erken ve ciddi reaksiyonları olabileceği düşünülen hastalarda bu dozların 1/10'u kadar seyreltilmesi ve deneme aralarının açılması gerekebilmektedir. Testin yapıldığı her olguda her türlü ciddi semptomun ortaya çıkabileceği düşünülmeli ve test hastanede, her türlü medikal donanımın olduğu bir ortamda doktor eşliğinde yapılmalıdır (38,39). Tedavi Besin alerjilerinin tedavisinde ilk tercih, alerjen olan besinin diyetten çıkartılmasıdır. Oral veya dil altı uygulanan immünoterapi tedavileri, hala tam olarak etkinliği kanıtlanmamış ama deneme aşamasında olan tedavi yöntemleridir (40). Diğer yandan alerjen içeren gıda maddelerini ısıtarak protein yapılarının bozulması tekniği ile elde edilen gıdalar da özellikle 2 yaşın üzerinde çocuklarda iyi tolere edilebilmektedir ve aynı zamanda tolerans indüksiyonunu hızlandırmaktadır (41). Çeşitli alerjenlere göre süreleri değişmekle beraber, çocukların beslenmesinden alerjen içeren gıdalar çıkartılmalıdır. İnek sütü alerjisi için bu tedavi amaçlı gıda eliminasyonu, minimum 6 ay veya aya kadar olmalıdır. Özellikle Ig-E tip olup ciddi reaksiyonu olan çocuklarda bu süre daha da uzayabilmektedir. Ig-E bağımlı reaksiyonu gelişenlerde, spesifik Ig-E düzeyleri tekrar çalışılmalı ve klinikle beraber düşüş de saptanırsa ancak tedavi sonlandırılmalıdır (17). Anne sütü ile beslenen bebeklerde ilk aşamada annenin diyeti iyi sorgulanmalıdır ve olası alerjen olarak görünen gıda maddesi diyetten elimine edilmelidir. Bundan sonra, semptomun geç veya erken oluşuna göre 4-6 haftaya kadar sürewww.kliniktipdergisi.com 17

7 bilecek bir zaman diliminde klinik düzelmenin görülmesi gerekmektedir. Düzelmenin olmaması durumunda diyete uyumsuzluk veya olası çoklu besin alerjileri akla getirilmelidir. Bu durumda anne diyeti tekrar gözden geçirilmeli ve düzenleme yapılmalıdır. Yine başarı sağlanamazsa yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formula, beslenmede gündeme gelmelidir. Ancak ciddi anaflaksi varlığında veya hipoproteinemiyle giden ağır enteropati durumunda ilk basamak tedavide aminoasit bazlı mama seçilmelidir (42). Ayrıca anne sütünün miktar olarak yeterli olmadığı durumlarda hem anne diyete alınarak emzirme devam ettirilmeli hem de ek olarak yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formula verilmelidir. Anne sütünün olmadığı, standart formulalarla beslenmenin yapıldığı çocuklarda veya ek beslenmeye geçilenlerde öncelikle standart formula ya hidrolizat ya da aminoasit formula ile değiştirilmelidir. Diğer yandan ek besin olarak verilen gıdaların hepsi gözden geçirilmeli, bu gıdaların diyete sokulduğu zamanla ortaya çıkan semptomlar arasında ilişki aranmalıdır. Olası alerjen olarak saptanan gıdalar da teker teker diyetten elimine edilmelidir. Yoğun hidrolizat formulalar, moleküler ağırlığı <3000 daltonun altında protein içeren mamalardır. İnek sütü proteini alerjisi olan çocukların bir çoğu yoğun hidrolizat formulayı iyi tolere edebilmektedir (43). Protein kaynağı serbest aminoasitlerden oluşan aminoasit bazlı mamalar ise yoğun hidrolizat mamayla reaksiyon olması durumunda iyi bir seçenektir. Anaflaksi, şok benzeri sendrom, hipoalbümineminin eşlik ettiği enterokolit durumlarında aminoasit bazlı formula ilk seçenek olmaktadır (42). Ek besin alanlarda veya diyete ek besin gireceği hallerde, her gıda maddesi tek tek diyete katılmalıdır. Bu aynı zamanda olası alerjenleri belirlemede ve çapraz reaksiyon veren gıdaları anlamada aileye ve hekime bilgi verecektir. Sonuç olarak; besin alerjileri çok sık görülen ve genellikle doğru tanı konulamayan bir hastalık grubudur. Öykü, fizik muayene ve laboratuar testleri sonucu besin alerjisi düşünülen olgularda anaflaksi ve/veya net bir şekilde erken tip reaksiyon varsa tanı amaçlı diyet eliminasyonu yapmayı bile beklemeden doğrudan alerjen diyetten kesilip, spesifik IgE testi veya cilt prick testi yapılmalıdır. Testin pozitif çıkması durumunda tanı artık IgE tip besin alerjisidir. Eğer test negatif çıkarsa olguda hiç besin alerjisi olmayabileceği gibi non- IgE besin alerjisi de olabilir. Bu nedenle standardize oral provokasyon testi yapılır, pozitif saptanması halinde ise tanı non- IgE besin alerjisidir. Diğer yandan öykü, fizik muayene ve laboratuar testleri sonucu besin alerjisi düşünülen olgularda anaflaksi ve/veya net bir şekilde erken tip reaksiyon varlığı dışında başka semptomlar varsa, tanısal eliminasyon testi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda düzelme görülmezse besin alerjisi tanısı dışlanabilir, ancak semptomlarda gerilemenin saptanması durumunda bu olgulara standardize oral provokasyon testi de yapılmalıdır. Negatif saptanması durumunda tekrar besin alerjisi tanısından uzaklaşılır. Pozitif bulunması halinde ise tanı besin alerjisidir. Bu grup hastalarda spesifik antijen testi veya cilt prick testi yapılırsa reaksiyonun hangi tip olduğu da anlaşılmış olur (17; Şekil 1). Kaynaklar 1. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56: Sicherer SH. Epidemiology of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127: Boyce JA, Assa ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol 2010;126: Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1992;327: Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome: case presentations and management lessons. J Allergy Clin Immunol 2005;115: Baig MA, Qadir A, Rasheed J. A review of eosinophilic gastroenteritis. J Natl Med Assoc 2006;98: Katz A, Goldman H, Grand R. Gastric mucosal biopsy in eosinophilic (allergic) gastroenteritis. Gastroenterology 1977;73: ) Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al: World Allergy organization (WAO) diagnosis and rationale for action against Cow's milk allergy (DRACMA) guidelines. World Allergy Organ J 2010;3: Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Venter C, Pereira B, Voigt K, et al. Prevalence and cumulative incidence of food hypersensitivity in the first 3 years of life. Allergy 2008; 63: Venter C, Arshad SH. Epidemiology of food allergy. Pediatr Clin North Am 2011;58: Sampaio G, Marinho S, Prates S, Morais-Almeida M, Rosado-Pinto J. Transient vs. persistent cow's milk allergy and development of other allergic diseases. Allergy 2005;60: Nielsen RG, Bindslev-Jensen C, Kruse-Andersen S, et al. Severe gastroesophageal reflux disease and cow milk hypersensitivity in infants and children: disease association and evaluation of a new challenge procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39: ) Eggesbo M, Botten G, Halvorsen R, et al. The prevalence of CMA/CMPI in young children: the validity of parentally perceived reactions in a population-based study. Allergy 2001;56: Fiocchi A, Schunemann HJ, Brozek J, et al. Diagnosis and rationale for action against cow s milk allergy (DRACMA): a summary report. J Allergy Clin Immunol 2010;126:

8 16. Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) diagnosis and rationale for action against cow s milk allergy (DRACMA) guidelines. Pediatr Allergy Immunol 2010;21: Koletzko S, Niggemann B, Arato A, et al. Diagnostic approach and management of cow's-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55: Venter C, Brown T, Shah N, Walsh J, Fox AT. Diagnosis and management of non-ige-mediated cow's milk allergy in infancy - a UK primary care practical guide. Clin Transl Allergy 2013;3: Klemola T, Vanto T, Juntunen-Backman K, et al. Allergy to soy formula and to extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow s milk allergy: a prospective, randomized study with a follow-up to the age of 2 years. J Pediatr 2002;140: Reche M, Pascual C, Fiandor A, et al. The effect of a partially hydrolysed formula based on rice protein in the treatment of infants with cow s milk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol 2010;4: Shek LP, Bardina L, Castro R, et al. Humoral and cellular responses to cow milk proteins in patients with milk-induced IgE-mediated and non-ige-mediated disorders. Allergy 2005;60: Spergel JM. Eosinophilic esophagitis in adults and children: evidence for a food allergy component in many patients. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7: Arvola T, Ruuska T, Keranen J, et al. Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination. Pediatrics 2006;117: de Boissieu D, Matarazzo P, Rocchiccioli F, et al. Multiple food allergy: a possible diagnosis in breastfed infants. Acta Paediatr 1997;86: National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE. Diagnosis and assessment of food allergy in children and young people in primary care and community settings. London; Fox AT, Lloyd K, Arkwright PD, et al. The RCPCH care pathway for food allergy in children: an evidence and consensus based national approach. Arch Dis Child 2011;96: Skripak JM, Matsui EC, Mudd K, et al. The natural history of IgEmediated cow s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005;35: Verstege A, Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, et al. The predictive value of the skin prick test weal size for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005;35: Mehl A, Verstege A, Staden U, et al. Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting symptomatic food allergy in children. Allergy 2005;60: Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, et al. Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI task force report. Allergy 2008;63: Nielsen RG, Fenger C, Bindslev-Jensen C, et al. Eosinophilia in the upper gastrointestinal tract is not a characteristic feature in cow s milk sensitive gastro-oesophageal reflux disease. Measurement by two methodologies. J Clin Pathol 2006;59: de Boissieu D, Dupont C. Allergy to extensively hydrolysed cows milk proteins in infants: safety and duration of amino acid-based formula. J Pediatr 2002;141: Institute of Medicine. Nutrition During Pregnancy and Lactation: An Implementation Guide. 2nd ed. Washington, DC: Institute of Medicine; Isolauri E, Tahvanainen A, Peltola T, et al. Breast-feeding of allergic infants. J Pediatr 1999;134: Host A, Koletzko B, Dreborg S, et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulae and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child 1999;81: Niggemann B, von Berg A, Bollrath C, et al. Safety and efficacy of a new extensively hydrolyzed formula for infants with cow s milk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol 2008;19: Niggemann B, Beyer K. Diagnosis of food allergy in children: toward a standardization of food challenge. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45: Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59: Staden U, Blumchen K, Blankenstein N, et al. Rush oral immunotherapy in children with persistent cow s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122: Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, et al. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy 2007;62: Isolauri E, Sutas Y, Makinen-Kiljunen S, et al. Efficacy and safety of hydrolyzed cow milk and amino acid-derived formulae in infants with cow milk allergy. J Pediatr 1995;127: Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulae. Pediatrics 2008;121: