Febril Nötropeni (Nötropenik Atefl)

Transkript

1 Febril Nötropeni (Nötropenik Atefl) Yrd. Doç. Dr. Metin AKGÜN Atatürk Üniversitesi T p Fakültesi, Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, ERZURUM akgunm@gmail.com nsidans ÖZET Kanserli hastalarda hem hastal a hem de tedaviye ba l nötropeni s k görülür. nfeksiyöz komplikasyon s kl nötropeninin süresine ve a rl na göre de iflir. Febril hastalar n sadece %40 nda infeksiyon (klinik ve/veya mikrobiyolojik olarak) ortaya konabilir, geriye kalan k sm nda herhangi bir etken gösterilemez. Her iki durumda da ampirik antibiyotik tedavi gereklidir. Patogenez En s k ortaya tespit edilen infeksiyon etkenleri, grampozitif koklardan koagülaz-negatif stafilokoklar, viridans streptokoklar ve Staphylococcus aureus, gram-negatif patojenlerden Escherichia coli, Klebsiella türleri ve Pse - udomonas aeroginosa d r. Fungal infeksiyonlar solid organ tümörlerinde hematolojik malignitelere göre daha az görülür. En s k görülen etkenler Candida ve Aspergillus türleridir. Tedavi Nötropenik atefli olan her olguda gerekli kültürler al nmal ve gecikmeksizin ampirik uygun antibiyotik tedavisi bafllanmal d r. Antibiyotik tedavisi s k görülen gram-pozitif ve negatifleri kapsamal d r. Hastan n durumuna göre monoterapi veya kombinasyon tedavisi verilebilir. Vankomisin sadece uygun endikasyonlarda ampirik tedavide yer almal d r. Düflük riskli hastalar ayaktan oral siprofloksasin ve amoksisilin/klavulanik asit kombinasyonu ile tedavi edilebilir. Hastaneye özgü s k görülen patojenler ve duyarl l klar antibiyotik seçiminde göz önünde bulundurulmal d r. nfeksiyon belirlenemeyen ve tedavinin üçüncü-dördüncü gününde atefli devam eden olgularda hasta klinik olarak stabil de ilse veya tedavi de iflikli ini gerektiren yeni klinik-mikrobiyolojik bulgu elde edilmiflse tedavi de iflikli i yap labilir. Tedavinin beflinci-yedinci gününde atefl hala devam ediyorsa ampirik antifungal tedavi bafllanabilir. Fungal infeksiyonlar n tedavi baflar s nda nötropeninin düzelmesi önemlidir. Koloni stimülan faktörler klinik olarak dokümante edilmifl infeksiyonu bulunan fakat antimikrobiyal tedaviye yan t al namayan olgularda kullan labilir. G R fi Kanserler bafll ca iki ana gruba ayr l r: Solid organ tümörleri ve hematolojik maligniteler. Yeni tan konulan olgular n %90 n solid organ tümörleri, kalan %5-10 luk k sm n ise hematolojik maligniteler oluflturmaktad r (1). Solid organ tümörleri hastal n özelli ine göre cerrahi, kemoterapi, radyoterapi veya bunlar n kombinasyonlar yla tedavi edilmektedir. Akci er kanserinde de erken tan giriflimlerine ra men, hastalar n %20 den az bir k sm, tan an nda küratif cerrahi tedaviye adayd r (2,3). Cerrahi tedavi, küçük hücreli d fl akci er kanserli olgularda kür aç s ndan halen en iyi tedavi seçene ini oluflturmas na ra men, çok az say da hastaya küratif rezeksiyon yap labilmektedir. Dolay s yla akci er kanserli hastalar n büyük bir k sm nda tedavi seçene i hastan n performans durumuna göre kemoterapi ve/veya radyoterapi olmaktad r (4). Nötropeni, ço u sitotoksik kemoterapi ilac n n s k karfl - lafl lan ve öngörülen bir sonucu, kemik ili ini etkileyen malignitelerin de s k bir komplikasyonudur. Sitotoksik ajanlar malign hücreleri öldürürken, h zl bölünme özelli i olan kemik ili i ve müköz membranlardaki normal hücreleri de ortadan kald rarak kemik ili inin bask lanmas na ve fizyolojik bariyerlerin bozulmas na yol açmaktad r. Nötrofiller konak savunmas nda, özellikle bakteriyel ve fungal patojenlere karfl önemli rol oynamaktad r. nvazyon yapan organizmalar n s n rland r lmas nda ve infeksiyonlar n elimine edilmesinde rolü olan birçok inflamatuvar yan ta arac l k ederler. Dolay s yla, nötopeni olufltu unda hem infeksiyonlara duyarl l k artmakta hem de infeksiyonlara karfl oluflacak olan inflamatuvar yan t azalmaktad r. Nötropenik bir hastada aktif bir infeksiyon varl nda dahi klinik semptom ve bulgular silik ola- 431

2 bilir. Nötrofil yan t yetersiz kalaca için infeksiyon h zla ilerleyip, yüksek morbidite ve mortalite ile seyredebilmektedir. Bu yüzden nötropenik hastalardaki riskin fark nda olunmas, gereken özenin ve uyan k tutumun sergilenmesi önemlidir (1). Atefl TANIMLAMALAR Genellikle atefl ölçümünün oral veya d fl kulak yolundan yap lmas önerilmektedir. Consensus Expert Panel of International Immunocompromised Host Society e göre (5); Tek seferde > 38.5 C olmas, Oniki saatlik dönemde iki veya daha fazla 38.0 olmas. Infectious Society of America ya göre ise -daha çok tercih edilmektedir (6); Tek seferde > 38.3 C olmas, Bir saat süreyle 38.0 olmas. Nötropeni Nötrofil say s n n 500/mm 3 ün alt nda olmas, Nötrofil say s /mm 3 aras nda olup 48 saat içerisinde 500/mm 3 ün alt na düflmesinin beklenmesi (7). nfeksiyon Tipleri Mikrobiyolojik olarak tan mlanm fl infeksiyon; kan kültürünün pozitif olmas veya kan kültürü negatif olmas na ra men klinik odakta mikrobiyolojik etkenin gösterildi i infeksiyon, Klinik olarak belirlenmifl infeksiyon; klinik olarak belirlenmifl, ancak mikrobiyolojik olarak patojenin gösterilemedi i infeksiyon (pnömoni gibi) ve nedeni belirlenemeyen atefl; klinik olarak infeksiyon oda bulunamayan ve mikrobiyolojik etkenin gösterilemedi i atefl olarak tan mlanmaktad r (8). NFEKS YON AÇISINDAN B R R SK FAKTÖRÜ OLARAK NÖTROPEN Nötropeni ile infeksiyon riskinin artt ilk kez 1966 y - l nda belirlenmifltir (9). Sonraki çal flmalarda da nötrofil say s ile infeksiyon s kl aras nda ters bir iliflki oldu u ortaya konulmufltur. Nötrofil say s 1000/mm 3 ün alt na düfltü ü zaman infeksiyon s kl belirgin bir flekilde artmakta, say 100/mm 3 ün alt na düfltü ünde ise ciddi infeksiyöz komplikasyon geliflme riski en üst düzeye ç kmaktad r (10). Ayr ca, nötropeni oluflma h z ve süresi de infeksiyon riskinin önemli belirleyicilerindendir. Nötropeni süresi uzad kça, buna paralel olarak infeksiyon geliflme riski de artmaktad r. Örne in bir çal flmada k sa süreli nötropenide atefl ve infeksiyon riski < %1 ken süre iki haftay geçti inde risk %38 e kadar ç kmaktad r (6,10). Nötropenisi uzun süren hastalar sadece infeksiyon geliflmesi aç s ndan de il, infeksiyona ba l morbidite ve mortalite aç s ndan da risk alt ndad r. Nötropeni süresi uzad kça fungal infeksiyon geliflme riski de artmaktad r. Bafllang çta infeksiyondan sadece bakteriler sorumlu iken, sonradan antibiyoti e dirençli bakteriler, mantarlar ve virüsler tabloya eklenebilmektedir. Sonradan eklenen infeksiyonlar n mortaliteyle daha fazla iliflkili oldu u gösterilmifltir (6,11). D ER R SK FAKTÖRLER Kanserli hastalarda mikrobiyal invazyon ve infeksiyon geliflimini kolaylaflt ran baz faktörler bulunmaktad r. Örne in ek hastal k varl, kanserin kendisinin yol açt veya kemoterapi sonucu geliflen immünsüpresyon ve anatomik bariyerlerde bozulma, tümöre ba l obstrüksiyon sonucu (örne in obstrüktif pnömoni) sekresyonlar n at lamamas ve buna ba l olarak mikrobiyal ço alma için uygun zemin oluflmas. Sitotoksik ilaçlar epitelyal hücrelere zarar verdi inden müköz membran bariyerlerinin bozulmas na ve mukozada yer alan endojen floran n veya kolonize olan patojenlerin infeksiyona yol açmas na zemin haz rlamaktad r. Bu hastalarda venöz ponksiyon, kateter yerlefltirilmesi veya cilt bütünlü ünü bozabilecek invaziv ifllemler cilt ve yumuflak doku infeksiyonlar n kolaylaflt r r (10). NFEKS YON KAYNAKLARI Geçmifl y llarda gram-negatif etkenler ön planda iken zamanla (antibakteriyel profilaksinin yayg n kullan m yla) gram-pozitif bakteriler ön plana ç kmaya bafllam flt r. Son y llarda her iki grup bakteri infeksiyonu s kl - nda eflitlik sa lanmas na ra men yeniden gram-negatif bakteri infeksiyonlar nda art fl görülmektedir. Nötropenili hastalarda infeksiyon, ço unlukla endojen florada yer alan mikroorganizmalar taraf ndan oluflturulur (12). Ciltte kolonize olan koagülaz negatif stafilokoklar ile S. aureus, a z floras nda bulunan viridans streptokoklar ile herpes simpleks ve ba rsakta kolonize olan gram-negatif bakteriler infeksiyon nedeni olabilir. Kandida infeksiyonlar s kl kla cilt, gastrointestinal sistem ve kad n genital floras ndan kaynaklanmaktad r (13). mmünsüpresyona ba l olarak viral veya mikobakteriyal latent infeksiyonlar aktive olabilmektedir. Kontamine kan ürünleri, hastane ekipmanlar, su kaynaklar, hastane personeli az görülen fakat ciddi infeksiyona yol açabilen kaynaklard r. Hastane kökenli s k karfl lafl lan patojenler Clostridium difficile, respiratuar virüsler, vankomisine dirençli enterokoklar ve di er multirezistan organizmalard r. Musluklar ve dufl bafll klar lejyonella yay l m na neden olabilmektedir. Y kanmam fl meyve ve sebzeler, pifl- 432

3 memifl g dalar, saks çiçekleri, kuru yaprakl yapma çiçekler, asma tavanlar ve hastanede yap lan onar mlar n infeksiyon kayna olabilece i gösterilmifltir (13). Bakteremi SPES F K NFEKS YON BÖLGELER Nötrofil say s 100/mm 3 ün alt na düflen hastalar n %10-20 sinde bakteremi oluflmaktad r (1). Bakteremi riski nötropeninin derinli i, vasküler yatakta kateter olmas ve herhangi bir dokuda infeksiyon varl yla yak ndan iliflkilidir. Ço unlukla gram-pozitif bakteriler sorumludur. Bakteremi doku tutulumunun varl na ve boyutuna göre komplike ve basit bakteremi fleklinde ikiye ayr l r (14). Komplike bakteremide akci er, karaci er, dalak, böbrek, kolon, kemik, eklem, venler, kalp ve meninkslerin infeksiyonu veya > 5 cm cilt ve yumuflak doku tutulumu varken, basit bakteremide minimal doku tutulumu (bakteriüri, otit, farenjit, < 5 cm cilt ve yumuflak doku tutulumu) bulunmaktad r. Baktereminin tipi ile sa kal m aras nda dramatik bir iliflki bulunmaktad r. Yap lan bir çal flmada komplike bakteremili hastalarda 21. günde %20 mortalite görülürken, basit bakteremili hastalarda mortalite %5 civar ndad r. Ayr ca, basit bakteremili hastalarda iyileflme süresi daha k sad r (13). Akci erler Spesifik bir patojen belirlenmedi i durumlarda bile, akci er infeksiyonlar yüksek oranda morbidite ve mortalite ile iliflkilidir. Afebril nötropenik epizotlar n yaklafl k %25 ini, dokümante edilen infeksiyonlar n ise %50 sini pnömoniler oluflturmaktad r. Dinleme bulgular minimal olabilece i gibi bazen hiç olmayabilir. Nötropenik hastalarda semptomlar n bafllang ç döneminde akci er filmi %30 oran nda normaldir (15). Pulmoner infeksiyon flüphesi varsa, toraks BT çekilmesinde yarar vard r. Nötropeniden dolay pürülan balgam görülmeyebilir. ndükte balgam veya uygun olgularda bronkoalveoler lavaj tan baflar s n art rmaktad r. Akci erde infiltrasyon yapabilecek noninfeksiyöz nedenler de ak lda tutulmal d r (tümör metastaz, radyoterapi, ilaç toksisitesi ve pulmoner hemoraji gibi) (16). Vasküler Kateterler Kanserli hastalarda farkl nedenlerle damaryolu aç lmas ve kateter kullan m gerekmektedir (kemoterapi uygulanmas, kan ürünlerinin transfüzyonu, paranteral beslenme, vb.). nfeksiyon s k görülen bir kateter komplikasyonudur. Kullan lan kateterin türüne, süresine ve hastan n immünsüpresyon durumuna göre infeksiyon s kl de ifliklik gösterir. Kateter tak lan bölgede eritem, hassasiyet gibi lokal bulgular her zaman infeksiyon anlam na gelmemekle beraber bu bulgular infeksiyonun önemli ipuçlar olabilir. Kateter infeksiyonlar ç k fl-yeri infeksiyonu, cep infeksiyonu, tünel infeksiyonu ve kateter iliflkili sistemik infeksiyon fleklinde grupland r lmaktad r (8). Ç k fl yeri infeksiyonlar sadece uygun antibiyotik kullan m ile tedavi edilebilirken cep ve tünel infeksiyonlar nda vankomisin içeren ampirik tedavi yan s ra kateterin ç kar lmas da gerekmektedir (13). Üst Gastrointestinal Sistem Oral kavitede ve sindirim sisteminde mukozit, birçok sitotoksik kanser tedavisinden sonra görülebilir. Gastrointestinal mukozan n bütünlü ünün bozulmas, kolonize olan mikroorganizmalar n invazyonunu kolaylaflt racakt r. Ancak hastada ortaya ç kan odinofaji, disfaji, retrosternal ve epigastrik flikayetlerin infeksiyona m, ilaca m sekonder geliflti ini anlamak zordur. En s k görülen etkenler herpes simpleks ve kandida türleridir (13). Alt Gastrointestinal Sistem Nötropenili hastalarda klinik olarak diyareye yol açan enterokolit görülebilir. Üst gastrointestinal sistemde oldu u gibi infeksiyöz noninfeksiyöz neden ay r m n yapmak güçtür. Bu hastalarda görülen C. difficile infeksiyonu kemoterapiden çok, önceden kullan lan antibiyotik tedavisiyle iliflkilidir. E er C. difficile belirlenmiflse tedaviye oral metranidazol eklenmelidir (17). Di er alt gastrointestinal sistem infeksiyonlar ndan tiflit (nötropenik enterokolit olarak da bilinir) ve perirektal infeksiyonlar daha çok hematolojik malignitelerden sonra görülür. Tiflit yaflam tehdit edici ciddi komplikasyonlarla seyredebilmektedir. Tan s nda BT kullan lmakta; ba rsak duvar nda kal nlaflma görülmektedir (18). Sinüsler Sitotoksik tedavi sinüslerin do al klirens mekanizmalar - n ve nazal geçifli bozarak sinüslerin patojenik mikroorganizmalarla kolonize olmas na yol açmaktad r. Sinüs infeksiyonlar nda BT oldukça sensitif bir yöntemdir. Aspergillus flüphesinde sinüs biyopsisi gerekli olabilmektedir (13). NÖTROPEN K HASTAYA YAKLAfiIM Atefl belirlenen olgular n üçte ikisinden fazlas nda olas neden infeksiyondur. nflamatuvar yan t azald için klasik infeksiyon bulgular (a r, s art fl, k zar kl k, ödem) görülmeyebilir. Bu nedenle atefl, infeksiyonun genellikle ilk, s kl kla da tek bulgusudur. Nötropenili bir olguda baflka bir neden belirlenmedikçe infeksiyon belirtisi olarak kabul edilmelidir. Bu hastalarda ateflin di- er olas nedenleri malignitenin kendisi, kemoterapi, kan transfüzyonu, antifungal veya nadiren antibiyotik kullan m, hematopoietik büyüme faktörlerinin kullan m ve allerjik reaksiyon olabilir. Az görülmesine ra men nötropenili bir hastada abdominal a r, belirgin mukozit, perirektal a r gibi infeksi- 433

4 yon bulgular varsa, atefl olmaks z n infeksiyon lehine yorumlanabilir. Hasta steroid kullan yorsa atefl bask lanabilir. lk De erlendirme lk de erlendirme olas infeksiyon bölgeleri, patojenler ve hastan n infeksiyonla iliflkili komplikasyon riskine yönelik olmal d r. Spesifik infeksiyon bölgeleri sistematik olarak muayene edilmelidir. Anamnezde yak n zamanda antibiyotik kullan m, cerrahi, invaziv ifllemler (biyopsi, kateter vb.) yan s ra infeksiyon maruziyeti aç s ndan aile üyeleri, hayvan besleme, ald g dalar ve seyahat öyküsü sorgulanmal d r. Fizik bak da s k görülen infeksiyon bölgeleri de erlendirilmeli (a z ve farenks, cilt ve yumuflak doku, solunum sistemi, gastrointestinal sistem), ancak inflamatuvar hücreler azald için klinik bulgular n silik olabilece i ak lda tutulmal d r. Laboratuvar de erlendirmede ilk olarak hemogram, karaci er ve böbrek fonksiyon testleri, oksijen satürasyonu, idrar analizi gibi rutin tetkikler yap lmal d r. Yine ilk de erlendirmede her ne kadar baz olgularda bulgu vermese de akci er filmi çekilmesinde yarar vard r. ki kez kan kültürü al nmas etken izolasyon flans n art rd için önerilmektedir. Kan kültürünün birinin kateterden di erinin periferik venden al nmas konusu tart flmal d r. Bu flekilde efl zamanl al nmas n n kateter iliflkili infeksiyon tan s nda yarar oldu u bildirilmektedir. Ancak yap lan metaanalizde klinik de erinin çok az oldu u bildirilmektedir (19). Bununla ba nt l olarak baz otörler periferik venden iki seri kültür al nmas önerilmektedir. nfeksiyon flüphesi olan bölgelerden mutlaka kültür yap lmal d r. Diyare varsa, C. difficile toksini araflt r lmal, olanakl ise oral ve perianal bölgeden herpes simpleks virüsü için, k fl aylar nda ise klinik flüphe do rultusunda nazal sürüntü ve respiratuvar materyallerde viral kültür yap lmal d r. Risk De erlendirmesi Nötropenik ateflli bir hastan n hastaneye baflvurusunda ampirik tedavi planlan rken ilk yap lmas gereken fley hastan n risk grubunun belirlenmesidir. Risk grubu belirlenirken en s k Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) kriterleri kullan lmaktad r (Tablo 1) (20). Risk de erlendirmesi, hastada febril dönemde ciddi komplikasyon geliflme olas l n öngördü ü gibi, düflük riskli hastalar n belirlenerek tedavilerinin ayaktan oral antibiyotikle yap labilmesine olanak sa lar. Tablo 1. Ateflle baflvuran nötropenik hastada düflük risk varl n belirlemede kullan lan skorlama sistemi (MASCC Skorlama Sistemi). Özellik Bir di er s k kulan lan risk de erlendirme sistemi de Talcott Risk De erlendirmesi dir (21). Her iki skorlama sisteminde de gözard edilmifl olan nötropeni derinli i ve süresi de hastada infeksiyonla iliflkili komplikasyon geliflimi aç s ndan önem tafl maktad r. Ampirik Antibiyotik Tedavisi Elimizde mevcut olan tan sal testler, bir infeksiyon varl n ortaya koymada veya ekarte etmede yeterince h zl, duyarl veya spesifik olmad için bu hastalarda infeksiyona ait bulgu (örne in atefl) belirlenir belirlenmez, genifl spektrumlu antibiyotiklerle ampirik tedavi yaklafl m bir zorunluluktur. Çünkü ciddi bir infeksiyon varl nda tedavideki gecikme mortaliteyi art rmaktad r (22,23). Ampirik tedavi için antibiyotik seçilirken en s k görülen potansiyel mikroorganizmalar (gram-negatifler ve gram-pozitifler), potansiyel infeksiyon bölgeleri, izole edilen patojenlerin lokal antibiyotik duyarl l klar, hastan n infeksiyon riski, klinik instabilite varl (örne- in hipotansiyon), hastan n ilaç allerjisi öyküsü, organ disfonksiyonu ve varsa önceden ald antibiyotik tedavisi göz önünde bulundurulmal d r. Önerilen Yaklafl mlar (6-8) Skor Hastal n yayg nl * Semptom yok 5 Hafif semptomlar 5 Orta derecede semptom 3 Hipotansiyonu yok 5 KOAH yok 4 Solid organ tümörü var veya fungal infeksiyon öyküsü yok 4 Dehidratasyonu olmamas 3 Atefl bafllad nda hastane d fl nda olmas 3 Altm fl yafl alt ** 2 En yüksek skor 26 d r. Skorun 21 olmas düflük riski göstermektedir. * Sadece birisi seçilir. ** Onalt yafl ve alt ndakiler için geçerli de ildir. Antibiyotik tedavisinin seçiminde izlenecek yol fiekil 1 de özetlenmifltir. Tek ilaçla intravenöz tedavi (intravenöz monoterapi): Karbapenem, imipenem-silastatin, meropenem, genifl spektrumlu antipsödomonal sefalosporin (seftazidim veya sefepim) veya bir beta-laktam/beta-laktamaz inhibötörü (sefoperazon-sulbaktam veya piperasilin-tazobaktam) kullan labilir. Piperasilin/tazobaktam kombinasyonu kullan lan hastalarda aspergillus tan s nda kullan lan galaktomannan so- 434

5 fiekil 1. Antibiyotik tedavisinin seçiminde izlenecek yol. nuçlar n n etkilenece i (yanl fl pozitiflik görülebilece i) ak lda tutulmal d r. Son çal flmalarda baz gram-negatif organizmalarda (örne in; P. aeroginosa) sefepim ve seftazidime direnç geliflti i gösterilmifltir. Bu nedenle lokal antibiyotik duyarl l klar na ait veriler oldukça önem tafl maktad r. Ayr ca, seftazidimin gram-pozitiflere etkinli- i yoktur. Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz sentezleyen bakteri infeksiyonlar na s k rastlanan merkezlerde monoterapide karbapenem türevlerinin seçilmesi daha uygun olabilir. Yüksek riskli hastalar n da kat ld, çok say daki kontrollü klinik çal flmada tekli antibiyotik tedavisinin kombinasyon tedavisi kadar etkili oldu u gösterilmifltir. Monoterapi uygulanacak hasta grubunda beklenen nötropeni süresinin 10 günden az olmas ve hastan n nötrofil say s n n 100/mm 3 ün alt na düflmemifl olmas önerilmektedir. kili kombinasyon tedavisi (intravenöz dual tedavi): Aminoglikozid (amikasin, tobramisin, netilmisin veya gentamisin) ile birlikte bir antipsödomonal karboksi-penisilin veya üreidopenislin (tikarsilin-klavulonik asit veya piperasilin-tazobaktam) veya genifl spekturumlu antipsödomonal sefalosporin (seftazidim veya sefepim) veya karbapenem kullan labilir. Önceden kinolon profilaksisi yap lmayan olgularda ve kinolon direnci az olan merkezlerde siprofloksasin ile birlikte antipsödomonal penisilin de alternatif olarak kullan labilir. Aminoglikozidlere ba l renal toksisite ve ototoksisite aç s ndan dikkatli olunmal d r. Aminoglikozidli kombinasyonda günlük aminoglikozid dozu tek seferde verilebilir. Menenjit veya endokardit varl nda aminoglikozidlerin bu flekilde günlük tek doz kullan m önerilmemektedir. Kombinasyon tedavisi ile gram-negatif bakterilere karfl sinerjik bir etki elde edildi i ve tedavi s ras nda direnç geliflme olas l n n düflük oldu u varsay l r. P. aerogino - sa n n etken olma olas l n n yüksek oldu u hastanelerde de kombinasyon tedavisi iyi bir seçenektir. Kural olarak P. aeroginosa ile infeksiyon riski yüksek olan hastalarda (önceden P. aeroginosa ile infeksiyon öyküsü veya ektima gangrenozum varl gibi) lokal veriler de göz önüne al narak en etkili antipsödomonal antibiyotikler kombine edilmelidir. Kombinasyon tedavisi özellikle a r nötropenili olgularda (nötrofil say s < 100/mm 3 ) ve nötropenisi on günden uzun sürmesi beklenen olgularda önerilmektedir. Glikopeptidli kombinasyonlar: Nötropenili hastalarda glikopeptidlerin (vankomisin, teikoplanin) kullan m en 435

6 tart flmal konulardan birisidir. Glikopeptidlerin ampirik tedavide rutin olarak kullan lmamas, sadece uygun endikasyonda kullan lmas önerilmektedir. Ampirik vankomisin kullan lan olgularda hastalar n ateflinin oldu u gün say s n azaltt, ancak sa kal m aç s ndan bir avantaj sa lamad görülmüfltür. Son dönemde metisiline dirençli stafilokoklar, koagülaz negatif stafiloklar, penilindirençli viridans streptokoklar ile enterokoklar ve Corynebacterium jeikeium gibi etkenlerin yol açt betalaktam dirençli gram-pozitif infeksiyonlar n s kl nda art fl olmas nedeniyle vankomisinin uygun endikasyonda kullan m daha fazla önem kazanm flt r. Vankomisin direncindeki art fl, do rudan yatan hastalardaki uygunsuz vankomisin kullan m yla iliflkilidir. Bu nedenle glikopeptidler sadece ciddi gram-pozitif infeksiyon aç s ndan yüksek riskli hastalarda kullan lmal d r. Glikopeptidler flu durumlarda kullan labilir: Hastada a r, klinik olarak belirgin, kateter ile iliflkili infeksiyon varsa (çünkü bu hastalarda infeksiyon nedeni ço unlukla beta-laktamlara dirençli koagülaz-negatif stafilokoklard r), Etkenin ve antibiyotik duyarl l n n henüz belirlenmedi i, ancak kültürde gram-pozitif bakteriler üredi inde, Beta-laktam dirençli pnömokok veya metisilin-dirençli S. aureus ile kolonize oldu u biliniyorsa, Siprofloksasin veya trimetoprim/sül f o m e t o k s a z o l profilaksisisi yap lm flsa (bu hasta grubunda gram-pozitif infeksiyon riskinin artt gösterilmifltir, ancak yeni kuflak kinolon -örne in; levoflokasin- kullan m ile ilgili yeterli veri bulunmamaktad r), Hipotansiyon veya septik flok tablosu olan bir hastada etken belirlenememiflse. Yukar daki endikasyonlara uygun olarak bafllanan ampirik glikopeptid tedaviden sonra iki-üç gün içerisinde tedavinin tekrar de erlendirilmesi, dirençli gram-pozitif patojen belirlenmemesi durumunda klinik olarak da uygunsa tedavinin kesilmesi önerilmektedir. A r mukozitlerde viridans streptokoklarla sepsis oluflabilme riskine ra men, glikopeptid kullan m na gerek olmad ve yukar da önerilen intravenöz monoterapinin (sefepim, imipenem ve piperasilin-tazobaktam) yeterli oldu u belirtilmektedir. Yukar da belirtilen endikasyonlarda ampirik olarak yeni jenerasyon ilaçlar n (linezolid, kinupristin-dalfopristin ve daptomisin) rutin kullan m önerilmemekte; bu ilaçlar n sadece vankomisine-dirençli olgularda alternatif tedavi olarak kullan lmas önerilmektedir. Linezolidin özellikle vankomsine dirençli enterokoklar n tedavisinde önemli yeri vard r. Ayr ca, mekanik ventilasyon uygulanan hastalardaki metisilin-dirençli S. aureus pnömonisi tedavisinde kullan labilir. Ancak nötropenik ateflli hastalardaki etkinli i konusunda yeterli veri bulunmamaktad r. Kinupristin-dalfopristin e direnç geliflimi ve yol açt kasiskelet sistemi semptomlar kullan m n k s tlamaktad r. Daptomisin ço u gram-pozitif bakterilere karfl etkilidir. Ancak akci er dokusuna pentrasyonu az oldu u için pnömonili olgularda kullan lmamas önerilmektedir. Klinik olarak stabil olmayan olgularda tedavi: Klinik olarak stabil olmayan, genel durumu bozuk olgularda ampirik olarak ikili kombinasyon tedavisine vankomisin eklenmesi önerilmektedir. Yine bu olgulardaki ikili kombinasyon seçiminde lokal antibiyotik duyarl l klar ve psödomonas riski göz önünde bulundurulmal d r. Oral tedavi: Oral tedavi verirken hastan n gerekti inde hastaneye ulaflabilme olana ve tedaviye uyumu göz önünde bulundurulmal d r. Nötropeni s ras nda infeksiyon geliflme riski aç s ndan düflük risk grubunda yer alan hastalarda intravenöz monoterapiye alternatif olarak, siprofloksasin ve amoksisilin/klavulonik asit kombinasyonu oral yoldan kullan labilir. Penisilin allerjisi bulunanlarda siprofloksasin klindamisinle kombine edilebilir. Oral monoterapi aç s ndan yüksek doz siprofloksasin ile yap lm fl az say da çal flma bulunmaktad r. Artan kinolon direnci yan s ra, siprofloksasinin gram-pozitiflere karfl (S. aureus, viridans streptokoklar gibi) etkinli i bulunmamaktad r. Baz merkezlerde florokinolonlar (örne in; levoflokasin) monoterapide yayg n olarak kullan lmaktad r. Ancak florokinolonlar n bu grup hastalarda rutin kullan m n destekleyen veri bulunmad gibi psödomonaslar etki spektrumunun d fl nda kalmaktad r. Dolay s yla hem siprofloksasinin hem de florokinolonlar n oral monoterapide kullan m önerilmemektedir. zlem Hastalarda günlük de erlendirme yap lmal d r. Olas infeksiyon bölgeleri de erlendirilmeli, komplike veya progresif infeksiyonlarda infeksiyon hastal klar uzman - n n görüflü al nmal d r. Ampirik antibiyotik tedavisinin etkinli ini de erlendirmek için en az ndan üç-dört günlük bir süre gereklidir. Uygun tedavi alan hastalarda bile yan t n yedi güne kadar uzad ak lda tutulmal d r (22). Antibiyotik de ifltirmeye karar verirken de atefl yan t dikkate al nmal d r. Hastan n klini inde bozulma gözlenmedi i durumlarda, ilk kan kültürü sonuçlar elde edilmeden yeni kültür al nmas önerilmemektedir. Hastan n durumu de erlendirildi inde önceki kültür sonuçlar n n dikkate al nmas ve kan kültürü pozitif olgularda izlemde negatifli in gösterilmesi de öneriler aras nda yer almaktad r (13). Antibiyotik Tedavisinde De ifliklik Hiçbir ampirik tedavinin do al olarak tüm olas patojenleri kapsamas beklenemez. Bu nedenle bazen tedavi de iflikli i gerekebilmektedir. Tedavinin dördüncü gü- 436

7 nünde atefli hala devam eden olgular ister klinik veya mikrobiyolojik olarak belirlenmifl infeksiyona sahip olgular olsun ister nedeni bilinmeyen atefl olsun antimikrobiyal tedavi aç s ndan yeniden de erlendirilmelidir. Antibiyotik de iflikli i gerekip gerekmedi i hastan n klinik durumu, fizik bak bulgular, kültür sonuçlar ve nötropeninin düzelme süresi göz önüne al nmal d r. Atefl yan t baz olgularda gecikebilece i gibi, devam eden ateflin nedeni bakteri d fl bir infeksiyonu, ampirik tedaviye dirençli bir bakteri infeksiyonunu, sekonder bir infeksiyonu, kapal boflluk infeksiyonunu, antibiyotik düzeyinin yetersiz olabilece ini veya ilaç atefli olabilmektedir. Klinik olarak stabil olan bir hastada, atefl devam etse bile antibiyotik de iflikli i yap lmadan izlenmesi, ampirik olarak önceden vankomisin bafllanm flsa ve kullan m endikasyonu yoksa kesilmesi önerilmektedir. Atefl beflyedi güne kadar uzarsa antibiyotik de iflikli i veya antifungal tedavi düflünülmelidir. Klini i stabil olmayan hastada atefl devam ediyorsa antibiyotik de iflikli i gerekebilir. Hastan n klinik durumuna göre gram-negatif etki spektrumu geniflletilebilir veya uygun endikasyon varsa vankomisin eklenebilir. Örne in; daha önce aminoglikozid almayan olgularda tedaviye bu antibiyoti in eklenmesi, e er bafllang çta bir sefalosporin verilmiflse bunun yerine bir karbapenem verilmesi fleklinde de ifliklik bir de ifliklik yap labilir. Bu hastalar grubunda da atefl befl-yedi gün sürüyorsa tedaviye antifungal ilavesi düflünülmelidir. Atefli düflen olgularda ise klinik stabil ve düflük risk grubuna giriyorsa oral tedaviye geçilebilir. Klinik olarak stabil olmayan olgularda atefl düflse bile tedaviye IV olarak devam edilmesi önerilemktedir. Antibiyotik Tedavisinin Süresi Antimikrobiyal tedavinin süresi infeksiyon bölgesi, etken mikroorganizma(lar), hastan n klinik durumu, tedaviye yan t ve nötropeninin düzelmesi gibi özellikler de erlendirilerek belirlenir. Ancak antibiyotik tedavi süresinin belirlenmesinde en önemli parametreler infeksiyonun klinik ve/veya mikrobiyolojik olarak ortaya konulmufl olmas ve hastan n nötrofil say s d r. Tedavi süresini her durum için kesin olarak formülize etmek, eldeki verilerle olas de ildir. Genel yaklafl m olarak nedeni bilinmeyen atefl varl nda tedaviye nötrofil say s 500/mm 3 ün üzerine ç k ncaya kadar devam edilmesi önerilmektedir. Dokümante edilen infeksiyon varl nda ise tedavi genellikle infeksiyon bölgesine ve patojene göre de ifliklik göstermektedir. Ancak bu hastalarda da en az ndan nötrofil say s nda iyileflme gözleninceye kadar tedaviye devam edilmelidir. Bu hastalarda tedavi süresi belirlenirken hem nötropeni süresi hem de infeksiyon bölgesi veya patojen dikkate al nd ndan duruma göre tedavi süresi nötropeniden daha uzun olabilmektedir. Örne in; komplike olmayan cilt ve mukozal infeksiyonlarda 7-14 günlük tedavi yeterlidir. Ço u bakteremili olguda da 7-10 günlük tedavi yeterli olabilmektedir. E er gram-negatif bir bakteremi tespit edilmiflse tedavi süresi 10 günden az olmamal d r (ortalama gün). Daha uzun süreli tedavi (14-21 gün) akci er veya sinüs infeksiyonu oldu unda veya bakteremi ile birlikte majör bir organ tutulumu (komplike bakteremi) varsa tercih edilmektedir. Tiflit gibi kompleks bir intraabdominal infeksiyon söz konusu ise infeksiyona ait tüm bulgular ortadan kalk ncaya kadar tedavinin sürdürülmesi önerilmektedir. S. aureus bakteremisi varsa kan kültürü negatiflefltikten sonra iki hafta daha tedaviye devam edilmesi önerilmekte, süre dört-alt haftaya kadar uzayabilmektedir. Ampirik Antifungal Tedavi Febril nötropenik hastalarda invaziv fungal infeksiyonlar n morbidite ve mortalitesi yüksektir. Bu infeksiyonlar n erken tan s nda karfl lafl lan güçlükler nedeni ile tedavi gecikti i zaman genellikle etkisiz kalmaktad r. Ampirik antifungal tedavinin kime uygulanmas gerekti ine karar verilirken, invaziv fungal infeksiyon riskinin büyüklü ü, hedeflenen fungal patojenler ve hastan n daha önceden antifungal profilaksi al p almad gibi risk faktörler göz önüne al nmal d r. Fungal infeksiyonlar hematolojik malignitesi olan hastalarda daha s k görülmekle birlikte akci er kanserli olgularda da nötropeni uzun sürdü ünde, derin nötropeni oldu unda, a r mukozitli olgularda ve primer hastal kontrol alt nda olmayan veya nüks geliflen olgularda görülebilmektedir. Ampirik antifungal tedaviye hangi hastalarda, ne zaman bafllanmas gerekti i konusunda kesin bir görüfl birli i olmamakla birlikte tedavinin beflinci-yedinci gününde antibiyotik tedavisine yan t al namayan, baflka bir infeksiyon kayna saptanamayan febril nötropenik hastalar ampirik fungal tedavi adaylar d r. nvaziv fungal infeksiyon flüphesi olan hastalarda daha erken tedavi bafllanabilir. Buna karfl l k hiçbir infeksiyon oda saptamanayan, klini i stabil olan ve birkaç gün içinde nötropeniden ç kmas beklenen hastalarda antifungal tedavi geciktirilebilir. Ampirik antifungal tedavide bütçe uygulama talimatnamesi gere i ilk seçenek olarak ülkemizde amfoterisin B deoksilat (konvansiyonel amfoterisin B) veya flukonazol kullan labilmektedir. Ancak konvansiyonel amfoterisin B nin toksisitesinin yüksek olmas nedeniyle, flukonazolün ise baz kandida türlerine (Candida krusei ve Can - dida glabrata) karfl etkinli inin az olmas ve profilakside yayg n kullan m na ba l direnç geliflimi nedeniyle ampirik kullan mlar nda k s tlanma söz konusudur. Bu nedenle son y llarda baflka antifungal ilaçlar ampirik te- 437

8 davide de erlendirilmifltir. Lipid formülasyonlar n etkinli inin genel olarak konvansiyonel amfoterisin B ile ayn, ancak nefrotoksisite riskinin daha az oldu u gösterilmifltir. Di er alternatif ilaçlar yeni azoller (vorikonazol, itrakonazol) ve ekinokandinlerdir (kaspofungin). Ancak yeni tedavilerin daha pahal olmas nedeniyle afla- daki endikasyonlarda kullan lmas önerilmektedir: Bafllang ç serum kreatinin de erinin 2.0 mg/dl veya kreatin klirensinin < 40 ml/dakika olmas, Tedavi s ras nda serum kreatininde artma veya kreatin klirensinde azalma, Birlikte birde fazla nefrotoksik ajan n kullan lmas, 500 mg kümülatif amfoterisin B ye yan t al namamas (invaziv aspergillozis). Kullan m s ras nda kontrol edilemeyen ve tolere edilemeyen ciddi reaksiyonlar olmas (maksimum premedikasyona karfl n kontrol edilemeyen infüzyonla iliflkili yan etkiler, maksimum elektrolit replasman na karfl n a r hipokalemi ve/veya hipomagnezemi vb.). Vorikonazolün amfoterisin B ile karfl laflt r ld bir çal flmada amfoterisin B nin daha etkili bulunmas nedeni ile vorikonazol ampirik tedavide FDA onay alamam flt r (24). Buna ra men invaziv küf mantarlar için yüksek riskli hastalarda kullan lacak ampirik tedavi seçeneklerinden biri olarak kabul edilmektedir. Kaspofungin kandida ve Aspergillus türlerine etkili bir ajan olmas na ra men di er birçok f rsatç mantar infeksiyonuyla ilgili veriler s n rl d r. Kaspofunginin amfoterisin B nin lipid formülasyonlar yla yap lan karfl laflt rmal bir çal flmada ise sa kal m ve toksisite aç s ndan kaspofunginin daha iyi oldu u gösterilmifltir (25). Flukonazol de ampirik tedavide kullan lmaktad r. Ancak yukar da belirtilen çekincelerin yan s ra küf mantarlar na etkisi zay ft r. trakonazolün IV bafllan p daha sonra oral olarak verilmesi de bir baflka tedavi alternatifidir. Ancak trakonazolün negatif inotropik etkisi oldu u için kardiyak fonksiyonlar bozuk olan hastalarda önerilmemektedir. Fungal nfeksiyonlar n Erken Tan s Erken tan da toraks BT nin yararl oldu u gösterilmifltir. Genel yaklafl m olarak ikinci haftadan sonra önerilmekle birlikte riskli hasta grubunda daha erken dönemde de kullan labilir. Fungal hücre duvar bileflenlerinden olan galaktomannan erken tan da kulan lan bir baflka yöntemdir. Pozitif prediktid de eri %88, negatif prediktif de eri %90 d r. Seri ölçümler yap ld nda sensitivitesi %65 ten 90 a ç kmaktad r. Küf mantarlar na etkili ilaçlar sensitivitesini düflürürken, piperasilin/tazobaktam kullan m yanl fl pozitifliklere yol açmaktad r. Bu nedenle pozitif test sonras kesin tan için invaziv tan sal giriflimlerle do rulanmas gerekebilir. Pozitif test sonras mutlaka toraks BT çekilmelidir. Erken tan da kullan lan bir baflka parametre (1 3)-beta-D-glukan d r. Negatif prediktif de eri %100, spesifitesi %90 olarak bildirilmektedir. PROF LAKS Akci er kanserli hastalarda rutin olarak antibakteriyel, antifungal veya antiviral profilaksi önerilmemektedir. FEBR L NÖTROPEN DE KOLON ST MÜLAN FAKTÖR KULLANIMI [ASCO ve EORTC 2006 Rehberlerinin Özeti (26,27)] Primer Profilakside Kullan m Tedavi öncesi profilaktik olarak koloni stimülan faktör (KSF) kullan m na primer profilaksi denir. Yafl, medikal öykü, hastal n özellikleri, kullan lan kemoterapi rejiminin miyelotoksisitesine göre yüksek risk grubundaki hastalara primer profilaksi önerilmektedir. Önceden %40 n üzerinde nötropeni beklendi inde önerilirken, son rehberlerde %20 nin üzerinde nötropeni beklenen olgularda primer profilakside KSF kullan m önerilmektedir. Ancak özel bir kemoterapi rejimi uygulanmayacak ise rutinde kullan lan kemoterapötiklerle febril nötropeni riski genelde %20 den azd r. Profilaktik kullan mda sadece optimal tedavi rejimi de- il, hastaya özel risk faktörleri ve tedavi ile amaçlanan fley (küratif tedavi, sa kal m avantaj veya semptom kontrolü ve palyasyon) de göz önüne al nmal d r. Afla - da s ralanan baz klinik özellikler nedeniyle nötropeninin uzamas ndan dolay komplikasyon riski artabilir: Altm flbefl yafl üstü, Performans durumunun kötü olmas, Önceden febril nötropeni geçirme öyküsü olmas, Önceye ait genifl alan radyasyon tedavisi almas, Komine kemoradyoterapi, Kemik ili ine tümör metastaz sonucu sitopeni geliflimi, Beslenme durumunun iyi olmamas, Aç k yara veya aktif infeksiyon varl, Çok ilerlemifl kanser. Bu tür hastalar genelde klinik çal flmalara al nmad klar ndan bu hasta gruplar na ait yeterli veri bulunmamaktad r. Bu durumlar n varl nda febril nötropeni riski %20 den az olsa bile (özellikle 65 yafl üstü grupta) KSF kullan m n n düflünülmesi önerilmektedir. Ancak bu genel yaklafl m n akci er kanserli olgular için geçerlili i konusunda yeterli veri bulunmamaktad r. Doz dense ve intense tedavilerde primer KSF kullan m : Rehberlere yeni girmifl bir konudur. Son zamanlarda daha iyi etki elde etmek amac yla doz aral k- 438

9 lar n n azalt ld (örne in üç haftal k yerine iki haftal k aral klarla) veya doz miktarlar n n art r ld ( dense ve intense ) kemoterapi rejimleri denenmektedir. Temel prensip bu hastalarda tedaviyle sa kal m avantaj elde edilmiflse artan toksisiteyi azaltmak için primer KSF kullan m fleklindedir. Meme kanseri ve non-hodgkin lenfomada doz dense tedavilerde KSF kullan m ile sa kal m avantaj sa land halde akci er kanserlerinde yap lan çal flmalar n metaanalizinde sa kal m avantaj gösterilememifltir. Dolay s yla akci er kanserinde flimdilik böyle bir uygulama söz konusu de ildir. Sekonder Profilakside Kullan m Önceki siklusta profilaksi almayan ve febril nötropeni geliflen hastalarda, tedavi dozunun azalt lmas veya geciktirilmesi hastal ks z sa kal m ve tedavi sonuçlar üzerine olumsuz etki yapacaksa sekonder profilaksi yap lmas endikedir. Ancak ço u zaman doz azalt lmas veya tedavinin bir süre ertelenmesi daha uygun bir yaklafl md r. KSF nin Terapötik Amaçl Kullan m Afebril nötropenili hastalarda kullan m kesinlikle önerilmemektedir. Ayn flekilde febril nötropenili hastalarda da rutin kullan m önerilmemektedir. Sadece infeksiyonla iliflkili komplikasyon aç s ndan yüksek risk bulunan veya klinik olarak kötüleflmesi beklenen hastalarda kullan labilir. Bu hastalar; Nötropeninin 10 günden fazla sürmesi bekleniyorsa, Derin nötropeni varsa (100/mm 3 ), Altm flbefl yafl üstü, Primer hastal n kontrol alt nda olmamas, Pnömoni, Hipotansiyon, Multiorgan disfonksiyonu (sepsis sendromu), nvaziv fungal infesksiyon, Atefl geliflti inde hastanede bulunmak. Terapötik amaçla yap lan çal flmalarda KSF alan ve almayan hastalar aç s ndan afla yukar benzer sonuçlar elde edilmifl; ço unda sa kal m fark bulunamam flt r. Ayr ca, KSF kullanan hastalarda kemik-eklem a r s ve atralji daha s k görülmüfltür. Ancak bu risk faktörlerinin baz lar daha fazla mortaliteye yol açmaktad r (örne in hipotansiyon ve bakteremi birlikteli i). fiok tablosu geliflenlerde ise mortalite %82 ye kadar ç kabilmektedir. Radyoterapi Alan Hastalarda KSF Kullan m Efl zamanl kemoradyoterapi alanlarda özellikle mediasten bölgesi radyoterapi alan içerisinde ise kullan lmamas önerilmektedir. Tek bafl na radyoterapi uygulanan olgularda ise nötropeniye ba l radyoterapinin fazla ertelenmesi söz konusu ise kullan labilir. Yafll Hastalarda KSF Kullan m Yafll larda (özellikle 65 yafl üstü) nötropeni geliflme riski daha yüksektir. Performans durumu kötü olan yafll olgularda febril nötropeni geliflme riski iki kat daha fazlad r. Bu nedenle yafll ve performans durumu kötü, ancak kemoterapiden yarar görmesi (kür, sa kal m avantaj ) beklenen hastalarda KSF kullan m mant kl gibi gözükmektedir. Ancak akci er kanserli olgularla ilgili bu konuda yeterli veri bulunmamaktad r. Bu olgularda doz azalt lmas daha fazla tercih edilen bir yaklafl md r. KAYNAKLAR 1. Rubin P, Williams J, Okunieff P, Rosenblatt J, Sitzmann J. Statement of the clinical oncologic problem. In: Rubin P (ed). Clinical Oncology. Philadelphia: WB Saunders, 2001: Bastarrika G, Garcia-Velloso MJ, Lozano MD, et al. Early lung cancer detection using spiral computed tomography and po - sitron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Jemal A, Clegg LX, Ward E, et al. Annual report to the na - tion on the status of cancer, , with a special fe - ature regarding survival. Cancer 2004; 101: Spiro SG, Porter JC. Lung cancer-where are we today? Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Report of a Consensus Panel, from the Immunocompromised Host Society: The design, analysis, and reporting of clinical trials on the empirical antibiotic management of the neutro - penic patient. J Infect Dis 1990; 161: Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: NCCN practice guidelines in oncology: Fever and neutropeni - a. Eriflim adresi: - an_gls/default.asp. Son eriflim tarihi: Febril Nötropeni Çal flma Grubu. Febril Nötropenik hastalarda Tan ve Tedavi Klavuzu. Flora 2004; 9: Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relations - hips between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966; 64: Marchetti O, Calandra T. Infections in the neutropenic can - cer patients. Lancet 2002; 359: Glauser MP, GGlauser MP, Calandra T. Infections in patients with hematologic malignancies. In: Glauser MP, Pizzo PA (eds). Management of infections in immunocompromised pati - ents, London: WB Saunders, 2000: Segal B, Walsh T, Holland S. Infections in the cancer pati - ent. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg S (eds). Cancer. Prin - ciples and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Wil - liams & Wilkins, 2001: Freifeld A, Kalil A, Rubinstein E. Fever in the neutropenic cancer patient. In: Abeloff M, Armitage J, Niederhuber J, Kastan M, McKenna W (eds). Clinical Oncology. 3 rd ed. Phila - delphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:

10 14. Cometta A, Calandra T, Bille J, et al. Escherichia coli resis - tant to fluoroquinolones in patients with cancer and neutro - penia. N Engl J Med 1994; 330: Valdivieso M, Gil-Extremera B, Zornoza J, Rodriquez V, Bo - dey GP. Gram-negative bacillary pneumonia in the compromi - sed host. Medicine (Baltimore) 1977; 56: Whimbey E, Goodrich J, Bodey GP. Pneumonia in cancer pa - tients. Cancer Treat Res 1995; 79: Bartlett JG. Clostridium difficile-associated Enteric Disease. Curr Infect Dis Rep 2002; 4: Kirkpatrick ID, Greenberg HM. Gastrointestinal complications in the neutropenic patient: Characterization and differenti - ation with abdominal CT. Radiology 2003; 226: Siegman-Igra Y, Anglim AM, Shapiro DE, et al. Diagnosis of vascular catheter-related bloodstream infection: A metaanalysis. J Clin Microbiol 1997; 35: Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multina - tional Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: Talcott JA, Finberg R, Mayer RJ, Goldman L. The medical co - urse of cancer patients with fever and neutropenia. Clinical identification of a low-risk subgroup at presentation. Arch In - tern Med 1988; 148: Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328: Wade JC. Management of infection in patients with acute le - ukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compa - red with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346: Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351: Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al update of recommendations for the use of white blood cell growth fac - tors: An evidence-based clinical practice guideline. J Clin On - col 2006; 24: Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, et al. EORTC guideli - nes for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neut - ropenia in adult patients with lymphomas and solid tumors. Eur J Cancer 2006; 42: