Ýntratimpanik Uygulamalar Popüler Bir Yöntem Üzerine Derleme

Transkript

1 OTOSKOP 2003; 3: DERLEME Ýntratimpanik Uygulamalar Popüler Bir Yöntem Üzerine Derleme Uz.Dr. Ýsmail YILMAZ* Yrd.Doç.Dr. Babür AKKUZU** Prof.Dr. Levent N. ÖZLÜOÐLU** ÖZET 1957 de Schuknecth in ilk intratimpanik çalýþmasýndan günümüze kadar çeþitli deðiþikliklere uðrayan bu tedavi yöntemi bazý iç kulak hastalýklarýnýn tedavisinde artan oranda kullanýlmaktadýr. Yapýlan çalýþmalarýn çokluðu zaman zaman bilgilerin toparlanmasýný gerekli hale getirmiþtir. Böylece gelecekte yapýlacak çalýþmalara ýþýk tutulmuþ olunacaktýr. Bu yazýnýn amacý intratimpanik uygulamalarýn ortaya çýkýþý, geliþimi, yöntemler, endikasyonlar ve günümüzdeki kullanýmlarý hakkýnda bilgi vermektir. Anahtar Kelimeler Ýntratimpanik Aminoglikozid Steroid Uygulama * Baþkent Üniversitesi Týp Fakültesi Kulak Burun Boðaz Anabilim Dalý, ADANA ** Baþkent Üniversitesi Týp Fakültesi Kulak Burun Boðaz Anabilim Dalý, ANKARA Key Words Intratympanic Aminoglycoside Steroid Management Intratympanic Managements Review on a Popular Method This treatment method which started at 1957 by Schucknecth and has followed up in different variations until our time is used increasingly in treatment of some inner ear diseases. The majority of the past studies has made it necessary to sort out knowledge from time to time so that it may give light to further studies to be done in the future. The purpose of this article is to give information about the advent, development, methods, indications and recently usage of intratympanic managements. GÝRÝÞ Ýntratimpanik (ÝT) uygulama, aminoglikozidler ve steroidler baþta olmak üzere sývý bir ilacýn varsa timpanik membraný enjeksiyonla, 1 ventilasyon tüpü yardýmýyla, 2 transtubal 3 -transmeatal 4 kateterler yardýmýyla geçerek orta kulaða verilmesi ve bu yolla ilacýn doðrudan yuvarlak pencere membraný ile temas ederek diffüzyon yoluyla iç kulaða geçmesi ya da lateral semisirküler kanala açýlan fenestra yoluyla vestibüler labirent içine perfüzyon yoluyla geçmesini 5 tanýmlamakta kullanýlan bir terimdir. Bu konuda her ne kadar bir sýnýflama yoksa da temel uygulamalar dikkate alýndýðýnda Tablo 1'deki sýnýflama öne sürülebilir. Ýntratimpanik uygulamalarýn tarihine bakýldýðýnda 1904 yýlýnda Lake tarafýndan semisirküler kanala antiseptik uygulamasý, 1938 yýlýnda Wright'ýn semisirküler kanala alkol enjeksiyonu, 1939'da Morrison'un stapes tabanýndan alkol uygulamasý gibi pek çok uygulamaya rastlanmaktadýr. Ancak günümüzdeki önemi açýsýndan Schucknecth'in 1957'deki aminoglikozid çalýþmasý konunun köþetaþý olarak kabul edilir. Timpanik kaviteye enjekte edilen ilaçlarýn Makalenin geliþ tarihi: Yayýna kabul tarihi:

2 YILMAZ Ý, AKKUZU B, ÖZLÜOÐLU LN. TABLO 1. Ýç kulak ilaç uygulamalarý Ýlaç Uygulama I. Streptomisin A. Sistemik (IM); 1948, Fowler B. Ýntratimpanik; 1957, Schucknecht C. LSSC; 1987, Norris ve 1988, Shea II. Gentamisin III. NaCl IV. Steroid (Deksametazon) A. Orta kulaða a. Ýntratimpanik enjeksiyon; 1978, Beck b. Ventilasyon tüpü; 1990, Parnes c. Ýnfüzyon / instillasyon; 1991, Nedzelski d. Doðrudan yuvarlak pencereye mikropompalý kateter; 1989, Aranberg e. Östaki kateterizasyonu;1974, Yamazaki f. Timpanotomi ile gel foam / fibrin glue (kontrollü salýným) B. Ýç kulaða a. Lateral semisirküler kanal b. Endolenfatik kese C. Sistemik (IV); 1989, Jahnke A. Ýntratimpanik; 1987, Colletti A. Sistemik (IV-IM) B. Orta kulaða a. Ventilasyon tüpü b. Ýntratimpanik enjeksiyon c. Mikrokateter C. Ýç kulaða a. Lateral semisirküler kanal b. Endolenfatik kese V. Lidokain A. Sistemik (IV-IM) B. Orta kulaða b. Ýntratimpanik enjeksiyon c. Mikrokateter IM: Ýntramuskuler, IV: Ýntravenöz, LSSC: Lateral semisirküler kanal yuvarlak pencere yoluyla iç kulaða geçiþi iç kulak hastalýklarýnýn tedavisinde kullanýlan bir çeþit hedef tedavi yöntemini oluþturmaktadýr. Lokal anesteziklerden lidokainin intratimpanik kullanýmý 1 gibi nadir durumlar dýþýnda bu yöntem baþlýca 2 temel kategoride incelenir: 1- Aminoglikozidlerin intratimpanik kullanýmý 2- Steroidlerin intratimpanik kullanýmý. 6 Aminoglikozidler Meniere hastalýðý kaynaklý vertigonun kontrolünde, steroidlerde otoimmün iç kulak hastalýklarýnýn tedavisinde kullanýlmaktadýr. Vestibüler fonksiyonlarýn ablasyonunda kullanýlan ve vestibulotoksik etkisi daha belirgin olan gentamisin kontrol edilmesi zor vertigolu hastalarda baþarýyla kullanýlmaktadýr. 2 Vertigonun intratimpanik uygulamalarla kontrolünü amaçlayan diðer yöntemler arasýnda medikal labirentektomi, kimyasal labirentektomi, vestibüler ablasyon, vestibüler destrüksiyon, vestibüler deafferentasyon, farmakolojik labirentektomi, vestibüler toksisite, timpanolizis ve kimyasal vestibülektomi gelmektedir. Tedavide intratimpanik yolun seçilmesinin teorik olarak 2 avantajý bulunmaktadýr: 1- Yuvarlak pencere membraný yoluyla direkt geçiþ saðlamasý sonucunda yüksek perilenf düzeylerinin elde edilmesi, 2-Sistemik olarak verilen ilacýn yan etkilerinden kaçýnýlmýþ olmasý. 2,7 Ýntratimpanik yolun populer ve diðer yollara göre avantajlý olmasý araþtýrmalarýn yuvarlak pencere membraný baþta olmak üzere iç kulak yapýlarý üzerinde yoðunlaþmasýný da beraberinde getirmiþtir. Orta kulaktan iç kulaða geçiþ yollarý þöyle özetlenebilir: 2 a) Yuvarlak pencere membraný (en çok) b) Oval pencere etrafýndaki annüler ligament c) Otik kapsüldeki küçük laminalar d) Preforme yollar (anomali, kýrýk gibi.) e) Kan ve lenfatik kapillerler Yuvarlak pencere membraný suya geçirgendir, orta kulak boþluðunda ozmotik olarak aktif maddelerin (özellikle hipo-ozmolar solüsyonlarýn) varlýðý iç kulak sývýlarýnýn ozmolalitesinde deðiþiklikleri indükler. Bununla birlikte maddelerin orta kulaktan iç kulaða serbestçe geçiþini sýnýrlayan çeþitli faktörler bulunmaktadýr. Bunlardan ilki üç katmanlý yuvarlak pencere membranýnýn oluþturduðu morfolojik bariyeridir. Orta kulakta inflamasyon varlýðý ve süresi, dýþarýdan verilen maddelerin moleküler aðýrlýklarý ile orta kulak boþluðundaki maddelerin konsantrasyonu ve doðasý diðer sýnýrlayýcý faktörlerdir. 8 Yuvarlak pencere membranýnýn geçirgenliðini arttýran faktörler arasýnda prostaglandinler, histamin ve lökotrienler gibi vazoaktif mediatörler sayýlabilirken azaltan faktörler arasýnda inflamasyon sonucu oluþan vasküler kaçaðýn neden 146

3 ÝNTRATÝMPANÝK UYGULAMALAR POPÜLER BÝR YÖNTEM ÜZERÝNE DERLEME olduðu dilüsyon etkisi ve yuvarlak pencere membraný üzerindeki inflamatuar ürün artýklarý sayýlabilir. Yuvarlak pencere membraný geçirgenliði üzerine yapýlmýþ çalýþmalarda elektrolitler, boya çözeltileri (rhodamine), steroidler ve çeþitli antibiyotikler (gentamisin, neomisin, streptomisin, tetrasiklin ve sefmetazo l ) gibi düþük moleküler aðýrlýklý maddelerin kýsa bir zaman süresi içinde perilenfe geçtiði gösterilmiþtir. Radyoaktif NaCl ve KCl'ün orta kulaða damlatýlmasýnýn 1-5 dakika ardýndan yapýlan ölçümlerde yuvarlak pencere membranýndan hýzlý geçiþin Na kanallarý yoluyla olduðu öne sürülmüþtür. Ýnsan albumini, horseradish peroksidaz, ekzo ve endotoksin gibi yüksek moleküler aðýrlýklý maddelerin normal koþullar altýnda yuvarlak pencere membranýný geçemedikleri, ancak inflamasyon durumlarýnda membran yapýsýnýn bozulmasý sonucunda pinositoz yoluyla perilenfe geçtikleri ve hatta endolenfatik kese ve subaraknoid alanda reaksiyon ürünlerine rastlandýðý rapor edilmiþtir. 8 Kolay kontrol edilemeyen Meniere hastalýðýnýn tedavisinde kullanýlan endolenfatik kese cerrahisi, vestibüler nörektomi ve labirentektomi gibi geleneksel cerrahi yöntemlere bir alternatif olarak büyük kabul gören intratimpanik gentamisin uygulamasýnda artýk etkinliðin nasýl artýrýlacaðý tartýþýlmaktadýr. Bazý araþtýrmacýlar kullanýlan ilacýn konsantrasyonunu artýrmayý denerken, 9 bazýlarý etken ilacýn yuvarlak pencereden geçiþini kolaylaþtýracak / artýracak yardýmcý ilaçlarý da beraberinde orta kulaða vermeyi denemiþlerdir. Chandrasekhar guinea piglerde yaptýðý çalýþmasýnda histaminin intratimpanik olarak uygulanan steroidle birlikte verilmesi durumunda steroidin iç kulaða geçiþinin 2.3 kat arttýðýný göstermiþtir Aminoglikozidlerin intratimpanik kullanýmý: 1944 yýlýnda streptomisinin tüberküloz tedavisinde kullanýlmasýyla fark edilen ototoksisitenin üzerine kurulan çalýþmalar son zamanlarda artarak günümüze kadar gelmiþtir yýlýnda Fowler sistemik streptomisinle ilk ablasyonu yapmýþtýr. 1957'de ise Schuknecht bir vestibülotoksik ajan olan streptomisini intratimpanik enjeksiyon yoluyla kullanan ilk araþtýrmacý olmuþtur 'de Beck ve Schmidt morbus Meniere'li hastalarda aminoglikozid kullanarak intratimpanik yöntemi yeniden gündeme getirmiþlerdir. 12 Ara dönemde yapýlan çalýþmalarda (Gunter 1959, Jatho 1963, Graybiel ve ark. 1967, Singleton ve Schücknect 1968) aminoglikozidler intratimpanik deðil sistemik olarak kullanýlmýþtýr. 1980'den sonra intratimpanik yolla ilgili yayýnlar artarak günümüze deðin gelmiþtir. Sistemik streptomisinle ablasyon çalýþmalarý mükemmel vertigo kontrolü yanýnda iþitmeyi de korurken bazen ciddi boyutlara ulaþabilen tedavi sonrasý osilopsi ve kalýcý ataksi sorunlarýný da beraberinde getirmiþtir. Bu sorunlarý en aza indirmek amacýyla, etkili vertigo kontrolü saðlarken ataksi ve osilopsi insidansýný azaltan subtotal ablasyon ya da titrasyon tedavileri ortaya atýlmýþtýr. 13 Ototoksik etkilerinden yararlanýlan aminoglikozidlerin baþýnda primer vestibülotoksik ajanlar olan streptomisin ve gentamisin gelmektedir. Literatür incelendiðinde streptomisinin titrasyon tedavisi protokolleri içinde sistemik olarak 13 ; gentamisinin ise intratimpanik yoldan lokal olarak kullanýldýðý gözlenmiþtir. 14 Bu nedenle bu yazýda daha çok gentamisin çalýþmalarýna ait sonuçlar üzerinde durulacaktýr. Aminoglikozid antibiyotikler yüksek derecede suda eriyebilen moleküllerdir. Pozitif elektrik yükleri diffüzyon mekanizmasý yoluyla plazma membraný üzerinden hücrelerin içine yavaþ akýmla boþalýr. Ýlaç önce hücre yüzey membranýndaki polifosfoionositlere reversible baðlanýr. Daha sonra enerji harcayarak hücre membranýný geçer ve son aþamada sitoplazmik ribozomlarý tahrip eder. Ortamdaki kalsiyum fazlalýðý ilacýn hücre içine giriþini dolayýsýyla toksik etkisini hücre kanallarýný bloke ederek engeller Tüm aminoglikozid antibiyotiklerin suda eriyebilirlikleri ve polikatyonik olmalarý nedeniyle neredeyse tamamý glomerüler filtrasyon yoluyla idrarla atýlýr. Her bir aminoglikozidin etkisi farklý bir alanda ve bölgede ortaya çýkar. Örneðin amikasin, neomisin, kanamisinde toksik etki kohleada fazla iken; streptomisin, tobramisin ve gentamisinde bu etki daha çok vestibüldedir. Ototoksik potansiyelleri üzerine çok çeþitli mekanizmalar öne sürülse de, en önde gelenleri DNA, RNA ve protein sentezi ile olan etkileþimleri, enerji metabolizmasý, sývý ve iyon dengesi etkileþimleridir

4 YILMAZ Ý, AKKUZU B, ÖZLÜOÐLU LN. Aminoglikozidler hücre ve mitokondri membranlarýndaki fosfatidilinozitole baðlanarak membran geçirgenliðinin artmasýna neden olurlar. Bu geçirgenlik artýþý oksidatif fosforilasyonun kofaktörü olan magnezyumun kaybýna izin vererek hücre ölümüne neden olur. Bu basamak kalsiyum ve magnezyum verilmesinden olumsuz etkilenir. Öte yandan bu geçirgenlik artýþý aminoglikozidlerin hücre içine eneji baðýmlý giriþini de kolaylaþtýrýr. Aminoglikozidler ayný zamanda kalsiyum-sensitif potasyum kanallarýný reversible bloke ederek hücre fonksiyonlarýnýn engellenmesine katkýda bulunur. Kohleotoksik olanlar öncelikle bazal turn deki dýþ saçlý hücreleri, daha sonra apikaldeki dýþ saçlý hücreleri ve son olarak iç saçlý hücreleri etkiler. Vestibülotoksik olanlar ampullanýn kristasýnda, utriküler makulada ve saküler makuladaki tip I saçlý hücreleri tip II'den önce etkiler. 16 Streptomisin ve gentamisin timpanik kaviteye enjekte edildiklerinde vestibüler sensör hücrelerde atrofiye neden olurlar. 17 Neomisin ve polimiksin B nin yuvarlak pencere membraný üzerine topikal uygulanmasý sonucunda kohlear sensör hücrelerde atrofi olduðu rapor edilmiþtir. 18 Gentamisin krista, ampulla ve kohleanýn saçlý hücrelerini þu sýrayla etkiler; stria vaskülaris sekretuar dark hücreleri, krista ampullaris vestibüler saçlý hücreleri, maküler nöroepitelyal alan, korti organý dýþ saçlý hücreleri, korti organý iç saçlý hücreleri. Histolojik bulgular kohleanýn bazal kývrýmýnýn gentamisin toksisitesine daha duyarlý olduðunu düþündürmektedir. Bu nedenle yüksek frekans iþitme kaybý toksisitenin erken bulgusu olarak beklenebilir. Vestibüler dark hücrelerin hasarý ve düþük dozlarda saçlý hücre kaybý diðer olasý etkileridir. 19 Hirsch ve Kamerer 8 khz'deki deðiþikliklerin potansiyel ototoksisitenin erken marker'ý olarak deðerlendirilmesi gerektiðini önermiþlerdir. 20 Endikasyonlar: Meniere hastalýðýnýn semptomlarýnýn kontrolünde medikal tedavi %80 oranýnda baþarýlýdýr. Geri kalan hastalarda cerrahi tedavi gündeme gelir. Labirentektomi gibi destrüktif metotlar iþe yarar iþitmesi olmayan hastalarýn %90'ýndan fazlasýnda etkilidir. Ýþitmesi iyi olan ama medikal tedaviye yanýt vermeyen küçük bir grup hastada ise endolenfatik kese cerrahisi ve selektif vestibüler sinir kesisi gündeme gelir. 21 Son yýllarda populer hale gelen intratimpanik gentamisin uygulamasý Meniere hastalýðýnýn medikal tedavi ile kolay kontrol edilemeyen vertigo semptomunun tedavisinde vestibüler sinir kesisine alternatif tedavi yöntemi olarak sunulmuþtur. 6 Son yýllardaki tüm intratimpanik gentamisin tedavilerinin amacý, etkilenen kulakta eðer varsa iþitmeyi koruyarak vestibüler fonksiyonlarý tahrip etmek olmuþtur. 21 Bauer ise kulaktaki tutulumu bir çeþit end-organ patolojisi þeklinde düþünmüþ; iþe yarar iþitmesi olmayan hastalardaki vertigonun kontrolünü de endikasyonlara dahil etmiþtir. Bu hastalýklar arasýnda Meniere hastalýðý dýþýnda gecikmiþ endolenfatik hidrops ve poststapedektomi vertigosu bulunmaktadýr. Literatüre bakýldýðýnda intratimpanik gentamisin tedavisinin iþe yarar iþitmesi olan ve bu nedenle labirentektomi adayý olamayan Meniere'li hastalarýn tedavisinde sýkça kullanýldýðý, bazý çalýþmalarda iþitmesi kötü olan hastalara da uygulandýðý görülmektedir. 22 Ýntratimpanik gentamisinin Meniere hastalýðýnýn vertigo semptomuna etkileri yanýnda, Meniere'nin minör semptomu olan tinnitus üzerine olan etkileri de araþtýrýlmýþtýr. 23 Ýntratimpanik uygulama öncesindeki hasta deðerlendirmesi (Tablo 2) ve endikasyonlar (Tablo 3) maddeler halinde sýralanmýþtýr. Tanýmlanmýþ yöntemler: Uzun iðnelerle basit enjeksiyon, 24 ventilasyon tüpü, 2 timpanik membrandan içeriye yerleþtirilen mikrokateter, 25 annulus fibrozis arkasýndan geçirilen mikrokateter 26 kullanýlan yöntemlerdir. Transkanal mikrokateter endaural insizyonla girilip timpanomeatal flep kaldýrýldýktan sonra yerleþtirilmiþtir. Mikrokateter yerleþtirilen hastalarda enjeksiyon ya doktor ya hasta yakýnlarý ya da mikroinfüzyon pompasý tarafýndan yapýlmýþtýr. Hibi ve arkadaþlarý intratimpanik olarak verilen gentamisinin perilenf konsantrasyonlarý üzerinde çalýþmýþlar ve gentamisinin yuvarlak pencere membranýný kolayca geçtiði, perilenften hýzla elimine olduðu, konsantrasyonunun devamýný saðlayan etkenin yuvarlak pencere membranýndan olan absorbsiyon olduðunu öne sürmüþlerdir. Bu nedenle de perilenfte yüksek konsantrasyonu devam ettirebilmek için ya yüksek doz ilaç ya da sürekli salýným yapan aletlerin kullanýlmasý gerektiðini savunmuþlardýr

5 ÝNTRATÝMPANÝK UYGULAMALAR POPÜLER BÝR YÖNTEM ÜZERÝNE DERLEME TABLO 2. Ýntratimpanik tedavi öncesi hasta deðerlendirmesi Yöntem Anamnez Otoskopik muayene ve nörolojik inceleme Odyometrik testler Vestibüler testler Elektrofizyolojik testler Biyokimya testleri Radyoloji Deðiþkenler Travma, otit sýklýðý, ilaç alerjisi, anomali, semptom süresi, vertigo frekansý, vertigo tipi, vestibüler fonksiyon anketi, vertigo skalasý, vertigo fonksiyon seviyesi, ailevi yön, yaþ ve meslek, alýþkanlýklar, görme durumu, artrit, diabet, operasyon, enfeksiyon, ilaç alýmý, metabolizma, hipertansiyon vb. Orta kulak malformasyonlarý, serebellar ve spinal motor fonksiyonlar PTA, SRT, SDS, AR, gliserol testi ENG, Dix-Hallpike, Romberg, Unterberger, posturografi, rotasyon sandalyesi ECoG, OAE, ABR BUN, kreatinin, kreatinin klirens Ýnternal akustik kanal MRG ve temporal kemik BT PTA: Saf ses eþik ortalamasý, SRT: Konuþmayý anlama eþiði, SDS: Konuþmayý ayýrt etme skoru, AR: Akustik refleks, ENG: Elektronistagmografi, ECocG: Elektrokohleografi, OAE: Otoakustik emisyon, ABR: Ýþitsel beyin sapý yanýtlarý, BUN: Kan üre azotu, MRG: Manyetik rezonans görüntüleme BT: Bilgisayarlý tomografi TABLO 3. Meniere Sendromu'nda intratimpanik gentamisin uygulamasý endikasyonlarý Endikasyonlar A. En az bir yýl takipte, medikal tedaviye dirençli, persistan, unilateral Meniere hastalýðý olmasý (diðer kulakta kullanýlabilir iþitme olmasý gerekir) B. PTA; 50 db ve daha kötü, SRT; 50 db (eðer 70 db ve altýnda ise diðer kulaðýn iþitmesi tam olmalýdýr), SDS; %80 (50-80 arasýnda ise diðer kulaðýn iþitmesi tam olmalýdýr) C. Vertigo frekansý: Sýnýfýn 4 ve üzeri, fonksiyonel düzeyin 4 ve üzeri olmasý (bkn. Tablo 5 ve 6) D. Düþme ataklarý olmasý E yaþ arasý F. Nörolojik patolojinin olmamasý G. Karþý taraf ENG'sinde normal vestibüler yanýt olmasý H. Tercihen görme fonksiyonunun tam olmasý; hipertansiyon ve alkol alýþkanlýðýnýn olmamasý I. Ýlaç alerjisi ya da idiosenkrazisinin olmamasý J. Saðlýklý mental aktivitede ve dinamik olmasý PTA: Saf ses eþik ortalamasý, SRT: Konuþmayý anlama eþiði, SDS: Konuþmayý ayýrt etme skoru, ENG: Elektronistagmografi Uzun iðnelerin kullanýldýðý çalýþmalarda 25 ya da 27 gauge, 1.5 inch (3.81 cm) uzunluðunda tüberkülin 19 ya da 22 gauge spinal 14 iðneler kullanýlmýþ. Hastalar enjeksiyondan sonra sýrtüstü yatar konumda ve baþ 45 derece karþý kulaða dönük olarak 20 dakika, dakika, dakika 19 yatýrýlmýþlardýr. Youssef ve Poe 1991'de yaptýklarý çalýþmalarýnda hastalarý 30, 45 ve 60 dakika sýrtüstü yatýrmýþlar ve en etkili olanýn 45 dakikalýk protokol olduðunu bildirmiþlerdir. 19 Blakley, 18 tane intratimpanik gentamisin çalýþmasýnýn özelliklerini tartýþtýðý yazýsýnda ilaç verilme yollarý arasýnda timpanik membraný timpanostomi tüpü ve/veya kateter yoluyla geçen 6, iðne enjeksiyonuyla geçen 10 ve östaki tüpü kateteri kullanýlmýþ 1 adet çalýþma not etmiþtir. 6 Doz ve uygulama sayýsý / miktarý: Ýntratimpanik gentamisinin kullanýldýðý çalýþmalarda protokoller kabaca 2 guruba ayrýlýr: Sabit protokoller ve titrasyon protokolleri. Shotgun protokol de denilen sabit protokollerde tüm hastalar önceden belirlenmiþ doz ve sayýda uygulamayla tedavi edilirler. Titrasyon protokollerinde ise her bir hastada paralitik nistagmus, düz yürüyüþün bozulmasý, subjektif dengesizlik hissi ve vertigo ataklarýnýn geçmesi gibi daha önceden belirlenmiþ yanýtlarýn ortaya çýkmasýna kadar enjeksiyona devam edilir. 9 Ýntratimpanik olarak uygulandýðý çalýþmalara bakýldýðýnda mg/ml aralýðýnda verilmesine karþýn genelde 25 ile 40 mg/ml arasýndaki dozlarýn tamponlanmýþ ya da tamponlanmamýþ çözeltilerinin kul- 149

6 YILMAZ Ý, AKKUZU B, ÖZLÜOÐLU LN. lanýldýðý dikkati çekmektedir. Çoðu otör tamponlanmýþ gentamisini mg/ml dozunda kullanmýþtýr. Tamponlama iþleminin tedavi sonuçlarý üzerinde belirgin etkisinin olmadýðý görülmektedir. 6,9 Tamponlama çeþitli yöntemlerle yapýlabilir. Bunlardan birisi; 1 hacim 40 mg/ml gentamisin solüsyonu ile 1.5 hacim %8.4 sodyum bikarbonatýn karýþtýrýlmasý ile elde edilen 26.7 mg/ml konsantrasyonundaki çözeltidir (sonuç ph=6.4). 5 Diðer bir tamponlama yöntemi Youssef tarafýndan tanýmlanmýþtýr. 2 ml %8.4'lük sodyum bikarbonata 1.36 ml steril distile su eklenir. Yeni karýþýmdan alýnacak 0.5 ml üzerine 40 mg/ml lik gentamisinden 1.5 ml eklenir. Sonuçta ph'sý 6.4 olan 2 ml lik yaklaþýk 30 mg/ml konsantrasyonda solüsyon elde edilir. 19 Uygulamada diðer konu enjeksiyonlarýn hangi sýklýkta yapýlmasý gerektiðidir. Uygulanan doz sayýsý 1 ile 12 arasýnda deðiþiklik göstermektedir. 14 Haftada birkaç kez enjeksiyon yapýlan çalýþmalarda ileri derecede iþitme kaybý anlamlý olarak yüksek bulunmuþtur. Bunun yanýnda haftada 1 ya da 2 kez enjeksiyon yapýlmasý durumunda benzer vertigo kontrol oranlarý yanýnda ileri derecede iþitme kaybýnýn insidansýnýn da azaldýðý görülmüþtür. 19 Etkinliðin deðerlendirilmesi: Literatür incelendiðinde çalýþmalarýn ortak komite tarafýndan kabul edilmiþ Meniere hastalýðý izlem kriterlerine göre etkinliði deðerlendirdikleri görülmektedir. Glasscock 1989'daki yazýsýnda parenteral streptomisin tedavisinde, buzlu su kalorik testi ile uyarýlan vestibülo-oküler yanýtlarýn ortadan kaldýrýlmasýný tedavininin baþarýsýndaki hedef nokta olarak göstermiþtir. 27 Tedavi sonuçlarý günümüz çalýþmalarýnda 1995 American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS) Committee on Hearing and Equilibrium guidelines'a uyularak düzenlenmektedir. Kriterleri arasýnda evre, fonksiyonel düzey skalasý ve sunulan ana noktalarýn özeti bulunmaktadýr (Tablo 4, 5, 6). 28 Bunlarýn yanýnda dönem sonunda vertigo kontrolü ve kalorik yanýt deðerlendirmesi yapýlýr. Tedavi öncesi, tedaviden hemen sonra ve bir ay sonra PTA (saf ses eþik ortalamasý) ve SDS (konuþmayý ayýrt etme skoru) ölçülür. PTA'da %10 ve daha fazla, SDS'de %15 ve daha fazla deðiþiklik olmasý TABLO 4. Meniere Sendromu'nun evrelemesi Evre Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 PTA PTA 25 db PTA db PTA db PTA > 70 db Evreleme tedavi öncesi 0.5, 1, 2, 3 khz deki saf saf ses eþiklerine ait 4 frekansýn ortalamasýna dayanýr. 28 PTA: Saf ses eþik ortalamasý anlamlý kabul edilir. PTA, komitenin de önerdiði üzere, khz'lerin ortalamasýdýr. Eðer 3 khz ölçülemiyorsa 2 ile 4 khz'lerin ortalamasý alýnýr. 9 Komplikasyonlar ve çalýþmanýn sonlandýrýlmasý: Ýþitme kaybý en sýk komplikasyondur ve %0-75 hastada doz ve ilaç baðýmlý olarak geliþir. Þiddetli ve uzamýþ ataksi seyrek görülür. Kanama, ilaç alerjisi, hastanýn tedavi boyunca dengesizlik yaþamasý 6, timpanik membran perforasyonu, irritatif spontan nistagmus ve geçici akut unilateral vestibüler deafferantasyon sendromu (vertigo, bulantý, osilopsi, dengesizlik) diðer komplikasyonlardýr. 22 Shotgun protokoller gentamisinin sýkça tekrarlandýðý kýsa dönem çalýþmalarýdýr ve gentamisinin indüklediði iþitme kaybý riski kesinlikle artmaktadýr. Titrasyon protokolü denilen diðer alternatif yaklaþýmda daha düþük dozlar uzun zamana yayýlarak yüksek vertigo kontrol oranlarý yanýnda iþitme kaybý riskinin minimuma indirilmesi hedeflenmiþtir. 9 Quaranta ilk gentamisin enjeksiyonundan 3-5 gün sonra tüm hastalarýnda, 4-6 gün sonra %40 hastada ikinci defa geçici akut vestibüler deafferentasyon sendromu tanýmlamýþtýr. 21 Kateter kullanýlan bazý çalýþmalarda geçici 14 ve kalýcý 5 timpanik membran perforasyonu bildirilmiþtir. Daha önceden aminoglikozidlere karþý genetik olarak tanýmlanmýþ idiosenkratik reaksiyon, hiçbir çalýþmada klinik soruna yol açmamýþtýr. 14 Bazý araþtýrmacýlar iþitme kaybý görüldüðünde ya da vestibüler toksisitenin klinik bulgularý (osilopsi, ataksi, nistagmus) ortaya çýktýðýnda tedavinin durdurulmasý gerektiðini savunurlar. 150

7 ÝNTRATÝMPANÝK UYGULAMALAR POPÜLER BÝR YÖNTEM ÜZERÝNE DERLEME TABLO 5. Fonksiyonel düzey skalasý Ýlaç Düzey 1 Düzey 2 Düzey 3 Düzey 4 Düzey 5 Düzey 6 Uygulama Dengesizliðim aktivitelerimin hiçbirini etkilemiyor. Bir iþ yaparken dengemi kaybedersem duruyorum, kýsa bir süre sonra geçiyor ve iþime geri dönüyorum. Çalýþmaya devam ediyorum. Bir iþ yaparken dengemi kaybedersem duruyorum, geçtikten sonra iþime geri dönebiliyorum. Ýþime, araba kullanmaya ve seçtiðim çoðu aktiviteye devam ediyorum ama dengesizliðim nedeniyle bazý planlarýmda deðiþiklik yapmam gerekiyor. Ýþimi, araba kullanmayý, yolculuðu, aileme bakmayý ve çoðu zorunlu aktivitelere katýlmayý yapabiliyorum, ancak bunlarý yapabilmek için çok yoðun çaba harcýyorum. Aktivitelerimi ayarlamam ve enerjimi daha tutumlu kullanmam gerekli. Ancak o zaman yapabilirim. Ýþimi, araba kullanmayý ve aileme bakmayý yapamýyorum. Alýþtýðým aktif gereksinimlerimin çoðunu yapamýyorum. Zorunlu olduðum aktivitelerde bile kýsýtlanýyorum. Ýþ yapamaz durumdayým. Bir yýl ya da daha fazla zamandýr iþ yapamaz durumdayým ve / veya dengesizlik sorunum nedeniyle yardým (para) alýyorum. Fonksiyonel düzey skalasý hasta tarafýndan belirlenir. 28 TABLO 6. Sunulan ana noktalarýn özeti Sayýsal Deðer Sýnýf 0 A 1-40 B C D > 120 E Vertigo kaynaklý iþ görmezlikten dolayý ikincil tedavi baþlandý Sayýsal deðer = (X/Y) x 100, en yakýn tam sayýya yuvarlaklaþtýrýlýr. X; tedavi sonrasýndaki 18 ile 24 aylar arasýndaki 6 ayda ay baþýna düþen kesin nöbetlerin ortalama sayýsýdýr. Y; tedavi öncesindeki 6 ayda ay baþýna düþen kesin nöbetlerin ortalama sayýsýdýr. 28 Blakley kendi pratiðinde 8 khz ve üzerindeki iþitmenin bozulmasý ile ayný zamanda geliþen vestibüler toksisite (rotasyonel test deðiþiklikleri) varlýðýnda tedaviyi kesmektedir. 6 Nedzelski ise transtimpanik kateter kullandýðý çalýþmasýnda tedaviyi þu durumlarda sonlandýrmýþtýr: (1) Nistagmus görülmesi, (2) Hastanýn düz yürüyüþte bozulmaya eþlik eden sallantý halinden yakýnmasý, (3) Ýlacýn 12 kez uygulanmasý, (4) Ýþitmede anlamlý kötüleþme (üç ardýþýk frekansta 10 db deðiþiklik) olmasý. 4 Meniere sendromunda tedaviyi sonlandýrma kriterleri Tablo 7'de özetlenmiþtir. F Sonuçlar: Minimum iþitme kaybý ile maksimum vertigo kontrolünün beklendiði son çeyrek asýrdaki intratimpanik gentamisin çalýþmalarýnda, %65 ile %100 arasýnda (ortalama %90) vertigo kontrolü saðlanmýþken, ayný çalýþmalarda 0 ile %51 arasýnda (ortalama %30) iþitme kaybý bildirilmiþtir. 6,9 Magnusson 1991'deki çalýþmasýnda 5 hastada %100 vertigo kontrolü saðlarken hiçbirinde iþitme kaybýnýn olmadýðýný ama tüm hastalarýnda tinnitus baþladýðýný yazmýþtýr. 29 %100 vertigo kontrol baþarýsý saðlayan diðer çalýþma Nedzelski ye (1993) aittir. Bu çalýþmadaki iþitme kaybý oraný ise %27'dir. 4 2-Steroidlerin intratimpanik kullanýmý: 1979'da Mc Cabe'nin otoimmün iç kulak hastalýðýný tanýmlamasýyla steroidlerin kullanýmý gündeme gelmiþtir. 30 Mc Cabe'nin görüþü iç kulaðýn da otoimmün hastalýklar için bir hedef organ olabileceði idi. Otoimmün iç kulak hastalýklarýna yol açan afferent ve efferent immün yanýtlarýn ayarlanmasýnda iç kulaðýn önemini gösteren kanýtlar Mc Cabe'den baþka araþtýrmacýlar tarafýndan da çalýþýlmýþtýr. 31 Ýmmün aracýlý iç kulak hastalýklarý arasýnda postmeningitik labirintit, Meniere hastalýðý, idiopatik ani sensörinöral iþitme kaybý, kronik progresif sensörinöral iþitme kaybý ve Cogan sendromu sayýlabilir. Bu hastalýklarýn tedavisinde öncelikle sistemik steroidler kullanýlmýþ, yararlý olmadýðý olgularda siklofosfamid ve metotreksat gibi sitotoksik ajanlar denenmiþ; plazmaferez ise seçilmiþ olgularda kullanýlmýþtýr. Bu tedavi yöntemlerinin tümü belli riskler taþýmaktadýr

8 YILMAZ Ý, AKKUZU B, ÖZLÜOÐLU LN. TABLO 7. Meniere Sendromu'nda intratimpanik gentamisin tedavisini sonlandýrma kriterleri Kriter Açýklama A. Kalorik yanýt yokluðu Ýlk ortaya atýlan görüþlerdendir. Günümüzdeki uygulamada vestibüler fonksiyonun tam ablasyonu gerekli deðildir. B. Spontan irritatif nistagmus 2 ya da 3. günden itibaren %30 sýklýkta görülebilir. Paralitik nistagmus daha geç safhalarda ortaya çýkar. C. Klinik bulgularýn ortaya çýkýþý Düz yürüyüþün bozulmasý, ataksi, dengesizlik gibi bulgulardýr. Bireysel deðiþkenliðin fazlalýðý güvenilirliðini düþürür. D. Ýþitme kaybý ya da tinnitus geliþmesi Odyogram, ECoG, OAE, ABR ile izlem E. Vertigo ataklarýnýn izlenmesi Belli aralýklarla uygulama yerine, ataklarýn sýklýðýna göre enjeksiyon yapýlmasý ECoG: Elektrokohleografi, OAE: Otoakustik emisyon, ABR: Ýþitsel beyin sapý yanýtlarý Ýntratimpanik steroid terimi genel olarak kortikosteroidler için kullanýlan bir terimdir. Mineralokortikoid ve glukokortikoidlerin iç kulaktaki reseptörleri ve fonksiyonlarýný gösteren bulgular bildirilmekle birlikte, aldosteron gibi mineralokortikoidlerin iç kulaktaki reseptörlerinin iþlevleri tam anlaþýlmamýþtýr. Kortikosteroidlerin kullanýmýnda altta yatan neden ya immün aracýlý / otoimmün disfonksiyon nedenli inflamasyonun azaltýlmasý ya da onlarýn iç kulak nöroepiteli üzerine olan direkt etkileri olabilir. 6 Yuvarlak pencereden geçen steroidlerin iç kulaktaki hücresel ödemi ve metabolik bozukluklarý düzeltip membran stabilizasyonu saðladýðý ve sedatif etkileri ile iç kulak sensör hücrelerinin irrite ya da hipersensitif durumlarýný baskýladýðý da öne sürülen etki mekanizmalarý arasýndadýr. 1 Literatür incelendiðinde steroidlerin intratimpanik olarak kullanýldýðý az sayýda çalýþmaya rastlanmakta ve kullanýlan steroidin de hemen daima 'deksametazon' olduðu dikkati çekmektedir. Bu konudaki ilk klinik çalýþmanýn yýllarý arasýnda yapýlýp 1991 de yayýnlanan Itoh ve Sakata'nýn çalýþmalarý olduðu görülmektedir. 1 Ýntravenöz ve intratimpanik yollar arasýndaki iliþkiyi ilk çalýþan ise Shea olmuþtur. 32 Ýntratimpanik tedavi immün aracýlý iç kulak hastalýklarý dýþýnda tinnitusta da denenmiþtir. 33 Çalýþmalara genel olarak bakýldýðýnda intratimpanik deksametazonun kullanýldýðý endikasyonlar arasýnda idiopatik ani sensörinöral iþitme kaybý, Meniere hastalýðý, labirintin vertigo ve tinnitus yer almaktadýr. 7 Blakley ise intratimpanik tedavilerle ilgili klinik literatürü incelediði yazýsýnda, intratimpanik steroid kullanýmýnýn daha uygun bilgiler elde edilene kadar araþtýrma düzeyinde kalmasý gerektiðini savunmuþtur. 6 Endikasyonlar: Meniere hastalýðýnýn standart baþlangýç tedavisi çoðu klinikte tuz kýsýtlamasý yanýnda diüretikle kombine kafeinsiz diyet ve bazen de vazodilatörlerin kullanýmýyla sýnýrlýdýr. Semptomlarýn akut alevlenme dönemlerinde oral steroidler eklenebilir. Diyet ve medikal tedavi ile vertigosu kontrol edilemeyen hastalar cerrahi için adaydýrlar. Cerrahide en az invaziv ve destrüktif yöntemle iþe baþlanýr. Geçmiþte endolenfatik kese cerrahisi ve shunt nondestrüktif yöntemler olarak sýkça kullanýlmýþtýr. Ýntratimpanik steroid enjeksiyonlarý ise son zamanlarda baþlangýç cerrahi yöntemi olarak önerilmekte ve steroid enjeksiyonlarýndan yarar görmeyen hastalar endolenfatik kese cerrahisi ile tedavi edilmektedir. Eðer inflamatuar süreç membranöz ya da kemik labirentte ise transtimpanik yolun etkili olmasý beklenir, ancak hastalýk süreci labirent dýþýnda ise, kohlear ve vestibüler nörinitte olduðu gibi, transtimpanik uygulamadan çok az yarar beklenir. Bu gibi durumlarda steroidlerin sistemik kullanýmý düþünülmelidir. 34 Literatüre bakýldýðýnda intratimpanik steroidlerin klinik kullanýmý ile ilgili çok az sayýda yayýna rastlanmaktadýr. Sakata ve arkadaþlarý 'de 1442 hastaya ve Coles 1992'de daha az sayýda hastaya tinnitus tedavisi; Itoh ve Sakata arasýnda 322 Meniere ve labirintin vertigolu hastaya öncelikle vertigo kontrolü saðlamak; Schuknecht 'te 152

9 ÝNTRATÝMPANÝK UYGULAMALAR POPÜLER BÝR YÖNTEM ÜZERÝNE DERLEME Cogan sendromlu hastasýnda vertigo kontrolü saðlamak; Arriaga ve Goldman 'de 21 endolenfatik hidropslu hastaya iþitmeyi düzeltmek; Silverstein ve arkadaþlarý 'de tek taraflý Meniere hastalýðý olan 20 hastaya vertigo kontrolü saðlamak; Parnes ve arkadaþlarý 'da çeþitli nedenlerle sensörinöral iþitme kaybý (SNÝK) olan 37 hastaya semptomlarýný düzeltmek; Chandrasekhar 'de ani SNÝK olan 10 hastaya iþitmeyi düzeltmek; Barrs ve arkadaþlarý 'de kolay kontrol edilemeyen 21 Meniere'li hastaya vertigo kontrolü saðlamak amacýyla intratimpanik steroid uygulamýþlardýr. Tanýmlanmýþ yöntemler: Ventilasyon tüpü yoluyla deksametazon damlatýlmasý 2, deksametazon emdirilmiþ jel foamýn timpanotomi yoluyla yuvarlak pencere üzerine yerleþtirilmesi, 37 endolenfatik keseyi açarak steroid emdirilmiþ jelatin film ve spongastan yerleþtirilmesi, 40 uzun iðnelerle basit enjeksiyon (25-27 gauge, 1.5 inch) 34,1 ve 22 gauge spinal iðne 39 ile enjeksiyon ya da timpanik membrana eðimli silastic button tüp yerleþtirilmesi 35 uygulama yollarýdýr. Enjeksiyon yapýlanlar arasýnda Chandrasekhar'ýn yöntemi farklýlýk göstermektedir. Otör 22 gauge spinal iðne ile anterosuperiorda miringotomi yaptýktan sonra anteroinferior kadranda ikinci bir miringotomi yapýp enjeksiyonu da buradan yapmaktadýr. 39 Hastalar uygun baþ pozisyonunda (45 karþý kulaða dönük) 20 dakika, dakika, dakika 34 bekletilmiþlerdir. Doz ve uygulama sayýsý / miktarý: Deksametazon kullanýlan çalýþmalarda standart doz olan 4 mg/ml'lik preparatlar kullanýlmýþtýr. 1,34,35,39 Bu dozun dýþýnda kullaným son derece nadir olup Hamid 41 tarafýndan 24 mg/ml gibi yüksek dozda intratimpanik olarak kullanýlmýþtýr. Chandrasekhar çalýþmasýnda 1 hastaya 0.25 ml deksametazon (1 mg) ve 0.25 ml saline karýþýmýný, diðer hastalara ise 0.5 ml deksametazonu (2 mg) yalnýz baþýna uygulamýþtýr. 39 Metilprednizolon ise Parnes tarafýndan 40 mg/ml'lik standart solüsyondan kullanýlmýþtýr. 35 Chandrasekhar bir ya da daha fazla sayýda (odyometrik bulgulara göre gerektiðinde tekrarlanmak üzere) uygulama yaparken; 39 Parnes deksametazonu 4-8 kez, metilprednizolonu 2-29 kez; 35 Itoh 1 ya da 2 hafta arayla 4-5 kez; 1 Barrs ise bir aylýk dönem içinde 1 ve 2. günün yanýnda 1 hafta arayla 3 kez daha 34 intratimpanik steroid uygulamýþlardýr. Etkinliðin deðerlendirilmesi: Örneðin Itoh 1981'de baþlayýp 1987'de bitirdiði çalýþmasýnda 1972 American Academy of Ophtalmology and Otolaryngology (AAOO), 1985 AAO-HNS ve 1987 Sakata kriterlerini kullanmýþtýr. 1 Barrs ise 2001'de yaptýðý çalýþmasýnda 1995 AAO-HNS kriterlerini kullanmýþtýr. 34 Komplikasyonlar: Yapýlan çalýþmalarda verilen ilaç nedeniyle bildirilen komplikasyon çok az olmakla birlikte daha çok uygulama yollarýyla ilgili çeþitli komplikasyonlar not edilmiþtir. Bunlar arasýnda tüp yerleþtirilmiþ hastalarda kalýcý perforasyon, Barrs'ýn 34 bir hastasýnda anlamlý derecede iþitme kaybý, antibiyotiklerle kolay kontrol edilebilen kýsa süreli otitis media ataðý 35 sayýlabilir. Sonuçlar: Vertigo kontrolü açýsýndan gentamisin çalýþmalarý gibi yüksek baþarý oranlarý bulunmasa da genelde olumlu sonuçlar alýnmýþtýr. Itoh ve Sakata1 yaklaþýk %80 hastada; Barrs 34 ilk 3 aya kadar %86, üçüncü ayda %52, altýncý ayda %43 tam vertigo kontrolü saðlamýþtýr. Chandrasekhar 39 ani SNÝK'de %73 düzelme; Parnes 35 çeþitli nedenleri olan SNÝK'de %54 baþarý saðlamýþtýr. Hamid mg/ml uygulayýp iki yýl izlediði 60 Meniere hastasýnda %90 vertigo kontrolü ve iþitmenin düzelmesi sonuçlarýný elde etmiþtir. Arriaga ve Goldman 37 ise tek doz deksametazon+hyaluronan enjekte ettiði 21 Meniere hastasýnýn %33'ünde düzelme elde ederken, %20'sinin iþitmeleri bozulmuþtur. Silverstein'in 42 çalýþmasýnda günde bir kez üç günlük intratimpanik deksametazon+sodyum hyaluronat'ýn plasebo salin+sodyum hyaluronat'a üstünlüðü olmadýðý bulunmuþtur. SONUÇ Ýntratimpanik steroid uygulamasý vestibüler ablasyon yapmadan semptomlarýn kontrolünü hedeflerken, gentamisin (vestibüler sinir kesisinde olduðu gibi) vestibüler fonksiyonlarý tamamen yok etmeyi hedefler. Gentamisin uygulamalarýyla hastalarýn %90'ýndan fazlasýnda vertigo kontrolü saðlanýrken bu yöntem %20-30 iþitme kaybýna mal olmaktadýr. Steroid uygulamalarý ise, her ne kadar daha az etkili olsalar da, 153

10 YILMAZ Ý, AKKUZU B, ÖZLÜOÐLU LN. destrüktif olmayýp gentamisinin tersine baþlangýç tedavisi olarak önerilmektedirler. Gelecekte her iki uygulamanýn da dozlarýnda deðiþiklik olabileceði ve kombinasyonlarýnýn kullanýlabileceði sanýlmaktadýr. Bu literatür incelemesine göre; gentamisin uygulamalarýnýn daha eskiye dayanmasý sonucunda oluþmuþ tecrübenin protokollerin yerleþmesini saðladýðý; buna karþýn steroid (deksametazon) uygulamalarýnýn henüz deney aþamasýnda olduðu ve klinik çalýþmalarýn da yetersiz olduðu kanýsýna varýlmýþtýr. Ýntratimpanik steroidlerin klinik kullanýmý konusunda yeni çalýþmalara gereksinim duyulmaktadýr. Yazýþma Adresi: Uz.Dr. Ýsmail YILMAZ Baþkent Üniversitesi Adana Seyhan Hastanesi Kulak Burun Boðaz Bölümü Baraj Yolu 1. Durak No: Seyhan / ADANA Tel : Faks : iy38@yahoo.com KAYNAKLAR 1. Itoh A, Sakata E. Treatment of vestibular disorders. Acta Otolaryngol (Stockh) 1991; Suppl.481: Sennaroðlu L, Sennaroðlu G, Gursel B, et al. Intratympanic dexamethasone, intratympanic gentamicin, and endolymphatic sac surgery for intractable vertigo in Meniere s disease. Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 125: Yamazaki T, Hayashi M, Komatsuzaki A. Intratympanic gentamicin therapy for Meniere s disease placed by a tubal catheter with systematic isosorbide. Acta Otolaryngol (Stockh) 1991; Suppl. 481: Nedzelski JM, Schessel DA, Bryce GE, Pfleiderer AG. Chemical labyrinthectomy: Local application of gentamicin for the treatment of unilateral Meniere s disease. Am J Otol 1992; 13(1): McFeely WJ, Singleton GT, Rodriguez FJ, et al. Intratympanic gentamicin treatment for Meniere s disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; Blakley BW. Clinical forum: A review of intratympanic therapy. Am J Otol 1997; 18: Chandrasekhar SS, Rubinstein RY, Kwartler JA et al. Dexamethasone pharmacokinetics in the inner ear: Comparison of route of administration and use of facilitating agents. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;122: Juhn SK, Hamaguchi Y, Goycoolea M. Review of round window membrane permeability. Acta Otolaryngol (Stockh) 1988; Suppl.457: Abou-Halawa AS, Poe DS. Efficacy of increased gentamycin concentration for intratympanic injection therapy in Meniere's disease. Otology&Neurotology 2002; 23: Monsell EM, Cass SP, Rybak LP. Chemical labyrinthectomy: Methods and results. In: Brackmann DE (eds): Otologic Surgery, 1st ed. Philadelphia, W.B.Saunders Co, 1994, Hibi T, Suzuki T, Nakashima T. Perilymphatic concentration of gentamicin administered intratympanically in guinea pigs. Acta Otolaryngol 2001; 121: Beck C, Schmidt CL. 10 years of experience with intratympanically applied streptomycin (gentamicin) in the therapy of morbus Meniere. Arch Otorhinolaryngol 1978; 221: Balyan FR, Taibah A, De Donato G et al. Titration streptomycin therapy in Meniere s disease: Long-term results. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: Blakley BW. Update on intratympanic gentamicin for Meniere s disease. Laryngoscope 2000; 110: Schacht J. Biochemical basis of aminoglycoside ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26(5): Roland JT, Cohen NL. Vestibular and auditory ototoxicity. In: Cummigs CW(ed). Otolaryngology Head and Neck Surgery, 3rd ed. St Louis, Mosby. 1998: Bagger-Sjoback D. Effect of streptomycin and gentamicin on the iner ear. Ann NY Acad Sciences 1997; 830(Pt3): Brummett RE, Haris RF, Lundgren JA. Detection of ototoxicity from drugs applied topically to the middle ear space. Laryngoscope 1976; 86(2): Youssef TF, Poe DS. Intratympanic gentamicin injection for the treatment of Meniere s disease. Am J Otol 1998; 19: Hirsch BE, Kamerer DB. Intratympanic gentamicin for Meniere's disease. Am J Otol 1997; 18: Quaranta A, Scaringi A, Aloisi A et al. Intratympanic therapy for Meniere s disease: Effect of administration of low concentration of gentamicin. Acta Otolaryngol 2001; 121: Bauer PW, MacDonald CB, Cox CL. Intratympanic gentamicin therapy for vertigo in nonserviceable ears. Am J Otolaryngol 2001; 22: Yetiþer S, Kertmen M. Intratympanic gentamicin in Meniere's disease: the impact on tinnitus. Int J Audiol 2002; 41: Driscoll CLW, Kasperbauer JL, Facer GW et al. Low-dose intratympanic gentamicin and the treatment of Meniere s disease: preliminary results. Laryngoscope 1997; 107: Pfleiderer AG. The current role of lokal intratympanic gentamicin therapy in the management of unilateral Meniere s disease. Clin Otolaryngol 1998; 23:

11 ÝNTRATÝMPANÝK UYGULAMALAR POPÜLER BÝR YÖNTEM ÜZERÝNE DERLEME 26. Schoendorf J, Neugebauer P, Michel O. Continuous intratympanic infusion of gentamicin via a microcatheter in Meniere s disease. Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 124: Glascock ME III, Johnson GD, Poe DS. Streptomycin in Meniere s disease: a case requiring multiple treatments. Otolaryngol Head Neck Surg 1989; 100: Monsell EM, Balkany TA, Gates GA et al. Committee on Hearing and Equilibrium guidelines for the diagnosis and evaluation of therapy in Meniere s disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 113: Magnusson M, Padoan S, Karlberg M, et al. Delayed onset of ototoxic effects on gentamicin in patients with Meniere s disease. Acta Otolaryngol Suppl 1991; 484: Mc Cabe BF. Autoimmune sensorineural hearing loss. Ann Otol Rhinol Laryngol 1979; 88: Hughes GB, Kinney SE, Barna BP et al. Practical versus theoretical management of autoimmune iner ear disease. Laryngoscope 1984; 94: Shea JJ, Ge X. Dexamethasone perfusion of the labyrinth plus intravenous dexamethasone for Meniere's disease. Otolaryngol Clin North Am 1996; 29: Silverstein H, Choo D, Rosenberg SI et al. Intratympanic treatment on inner ear disease and tinnitus (preliminary report). Ear Nose Throat J 1996; 75: Barrs DM, Keyser JS, Stallworth C, et al. Intratympanic steroid injections for intractable Meniere s disease. Laryngoscope 2001; 111: Parnes LS, Sun AH, Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the iner ear fluids: An animal study followed by clinical application. Laryngoscope 1999; 109 (Suppl.91): Schuknecht HF, Nadol JB. Temporal bone pathology in a case of Cogan s syndrome. Laryngoscope 1994; 104: Arriaga MA, Goldman S. Hearing results of intratympanic steroid treatment of endolymphatic hydrops. Laryngoscope 1998; 108: Silverstein H, Isaacson JE, Olds MJ, et al. Dexamethasone inner ear perfusion for the treatment of Meniere s disease: a prospective, randomized, double-blind, crossover trial. Am J Otol 1998; 19: Chandrasekhar SS. Intratympanic dexamethasone for sudden sensorineural hearing loss: clinical and laboratory evaluation. Otol Neurotol 2001; 22: Kitahara T, Takeda N, Mishiro Y, Saika T et al. Effects of exposing the opened endolymphatic sac to large doses of steroids to treat intractable Meniere's disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001; 110: Hamid MA. Intra-tympanic dexamethasone perfusion in Meniere s disease. Presented at the spring meeting of the American Neurotology Society, Palm Desert, CA, May 2001: Silverstein H, Isaacson JE, Olds MJ et al. Dexamethasone iner ear perfusion for the treatment of Meniere's disease: a prospective, randomized, double-blind, crossover trial. Am J Otol 1998, 19: