Dünyada her yıl 3 milyondan fazla kişi solunum yolu infeksiyonları nedeniyle

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2005; 36: Yeni tan mlanan solunum yolu virüsü insan metapnömovirüslerine ba l infeksiyonlar lker Devrim 1, Gülten Seçmeer 2 1 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara Dünyada her yıl 3 milyondan fazla kişi solunum yolu infeksiyonları nedeniyle hayatını kaybetmekte ve bu da tüm ölümlerin %6.4 ünü oluşturmaktadır. Respiratuar infeksiyonlar çocuklarda önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir [1,2]. Viral respiratuar infeksiyonlar genellikle bronşiyolite ve pnömoniye sebep olur ve beş yaş altındaki çocukların en önemli hastaneye yatış nedenini oluşturur [3]. Respiratuar virüsler ayrıca, kistik fibrozis ve astım gibi kronik hastalıkları olan hastalarda hastalıklarının alevlenmesine ve konjenital kalp hastalığı, immünsüpresyon durumlarında ve bronkopulmoner displazisi olan hastalarda da ağır akciğer infeksiyonlarına yol açabilmektedir [3]. Çocukluk çağında solunum yolu infeksiyonlarına neden olan etkenlerden bakteriyel ve daha çok viral ajanlar ön plandadır. Ancak solunum yolu infeksiyonu klinik tablosu ile başvuran hastaların önemli bir kısmında etkeni göstermek zordur. Örneğin; daha önce yapılan çalışmalarda toplum kökenli pnömonisi olan çocukların ancak %43-85 inde etyolojik ajan tespit edilebilmiştir [4,5]. Son yıllarda respiratuar infeksiyonların etyolojik ajanlarının tespitine yönelik çalışmalar yoğunlaşmış ve özellikle de influenza virüs ve respiratuar sinsityal virüs (RSV) gibi klasik virüslerin dışında yeni viral ajanlar saptanmaya başlanmıştır. Bu nedenle yeni tanımlanan ve özellikle çocukluk çağının önemli etkenlerinden birisi olan insan metapnömovirüslere (HMPV) dikkat çekmek istedik. İnsan metapnömovirüsleri uzun zamandır ortamda bulunmasına rağmen ilk kez 2001 yılında teknolojinin gelişmesiyle beraber izole edilmiştir. Çocuklarda HMPV Hollanda da Haziran 2001 tarihinde üst ve alt solunum yolu infeksiyonu olan 28 hastada izole edilmiştir [6]. Tüm dünyada HMPV nin izole edilmesinden sonra Kuzey Amerika, Avusturalya, Çin, Japonya ve Avrupa gibi birçok ülkede solunum yolu infeksiyonlu hastalardan HMPV izole edildiğine dair makaleler yayınlanmaya başlamıştır [7]. HMPV ilk olarak rastgele seçilen polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) primerleri kullanılarak, bu yeni patojenin benzersiz genetik sekansı tespit edilerek bulunmuştur [6]. Son olarak tüm genomik sekans belirlenmiştir [8]. Solunum yolunu etkileyen virüsler paramiksovirüsler, ortomiksovirüsler, pikornavirüsler, koronavirüsler, adenovirüsler ve herpesvirüslerdir (Tablo 1). Solunum yolu infeksiyonlarına yol açan virüsler arasında büyük grubu oluşturan paramiksovirüsler epidemilere yol açması nedeniyle hem doktorlar hem de veterinerler açısından önemli solunum yolu patojenleridir. RNA genomuna sahiptirler. Paramiksovirüslerden kabakulak ve kızamık gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sorun olmaya devam etmesine rağmen, gelişmiş ülkelerde aşılama ile kontrol altına alınmıştır. Buna karşın RSV, parainfluenza virüsler, adenovirüsler ve HMPV ler araştırmaların ana hedefi olmuştur. 163

2 Devrim ve Seçmeer Tablo 1. Solunum yolunu etkileyen virüsler Paramiksovirüsler SINIFLAMA HMPV, paramiksovirüs ailesinden, Pneumovirinae alt familyasına ait bir RNA virüsüdür; Pneumovirinaeler taksonomik olarak pnömovirüs ve metapnömovirüs olmak üzere iki gruba ayrılır. Gen yapısına ve sıralanmasına göre HMPV, avian pnömovirüs (APV) e benzer. RSV, Pneumovirinae alt familyasının diğer bir cinsi olan pnömovirüs genusuna girer. Bu iki cins arasındaki ana fark gen sıralanmasındadır. APV ve HMPV arasında (% arasında 56 ila 87 olmak üzere) yüksek gen sekansını paylaşırken, RSV ile sadece %50 homologluk paylaşır [8]. HMPV, genetik olarak APV serotip C ile yakın benzerliği olsa da, doğal konaklarını da içeren biyolojik özelliklerine benzemesi açısından sıkça RSV ile karıştırılır [9]. 164 Tek sarmal negatif polaritesi olan RNA virüsler RNA polimeraza ve nükleokapsidi çevreleyen yüzey uzantıları olan zarfa sahip Kabakulak ve kızamık virüsleri Ortomiksovirüsler A, B, C influenza virüsü endemik, epidemik, sporadik infeksiyona yol açar Tek sarmal negatif RNA Çift lipid yapılı dış katman ve dışarı doğru uzanan iki glikoprotein hemaglutinin (HA) ve nöraminidaz (NA) Bu iki yapıdaki majör değişiklikler sınıflandırılmayı sağlar Pikornavirüsler Enterovirüs ve rinovirüsler Tek sarmal pozitif RNA ya sahiptir. Çoğu enterovirüs infeksiyonları nonspesifik, genelde hafif solunum yolu infeksiyonuna neden olur Koronavirüsler Pozitif sarmal RNA Solunum yolu infeksiyonlarına özellikle de soğuk algınlığına rinovirüslerden sonra ikinci sıklıkla neden olan virüs grubudur Adenovirüsler Genomu lineer-çift sarmal DNA Solunum yolu ve epidermal infeksiyona yol açar Viral partiküller zarflı-olmayan ikosahedronlardır Düşük ph ya, safraya ve proteolitik enzimlere dirençlidir Herpesvirüsler Sitomegalovirüsler, herpes simpleks ve varisella zoster virüsler Çift-sarmallı DNA zarflı virüstür Kapsidi çevreleyen zarf üzerinde dışarı doğru uzanan uzantılar vardır ve bunlar her bir grubun antijenik olarak ayrımını sağlar [10] V RÜSÜN ÖZELL KLER HMPV (insan metapnömovirüs) yegane insan patojenidir ve daha çok aynı genustaki APV serotip C ye gen dizilimi açısından oldukça benzer, bununla birlikte tavuk ve hindi gibi kanatlılarda infeksiyon yapmadığı bilinmektedir [6,7,11]. Bu nedenle insan metapnömovirüsü olarak adlandırılmıştır. Metapnömovirüsler pleomorfik, zarflı virüslerdir ve negatif polariteye sahip tek sarmalı RNA ya ve glikoprotein yüzeye sahiptirler. Metapnömovirüsler NS 1 ve NS 2 yapısal olmayan proteinden yoksundurlar ve pnömovirüslerden gen dizilimi açısından farklıdırlar. Virüsün bu kadar geç keşfedilmesinin sebebi, bu virüsün, solunum yolu patojeni olan virüslerin izolasyonu için kullanılan HEK, Hep-2 ve Madin-Darby böbrek hücreleri gibi klasik hücre kültürlerinde ürememesidir. HMPV tersiyer maymun böbrek hücrelerinde yavaş büyür, Vero, A549 hücrelerinde replike olamaz, civciv embriyoblastlarında ise çoğalamaz [7]. Virüs ilk olarak primer maymun böbrek hücrelerinden iki kez pasaj işleminden geçirilmesiyle elde edilen tersiyer maymun böbrek hücrelerinde izole edilmiştir. Maymun böbrek hücreleri doku kültürü olarak kullanıldığında uzamış kültürlerinde sitopatik etki yapabilen köpüksü virüsler saptandığından ve bu HMPV ile karıştırılabildiğinden rutin kültür ortamı olarak tercih edilmez. Sonraları HMPV nin LLC-MK2 ve bazı Vero hücre kültürlerinde de ürediği bildirilmiştir. Ancak bu serilerde maksimum üremenin olması için iki veya daha fazla hafta gerekmekte ve sitopatik etki sadece ardışık serilerde belirgin olabilmektedir. Sonraları RSV ile karşılaştırıldığında sitopatik etkinin daha az belirgin olduğu bildirilmiştir. HMPV geniş sinsityum oluşumları yerine, daha fokal olarak hücrelerin yuvarlaklaşmasına ve hücre-hücre füzyonuna neden olmaktadır [12]. HMPV nin replikasyonu için RSV nin aksine kültür ortamına tripsin eklenmesi gerekir. RSV gibi taşınmada, dondurmada ve eldesinde dayanıksızdır, bu yüzden de izolasyonu ve tanımlanması ancak 2001 yılında olmuştur. Van den Hoogen, yaptığı çalışma ile 1958 yılında 8 ila 99 yaşları arasındaki hastalardan toplanan serum örneklerinde HMPV için %100 seroprevalansı göstererek HMPV nin en azından 50 yıldır insanlar arasında dolaştığını göstermiştir [6]. PATOGENEZ Tam olarak bilinmemekle beraber, klinik olarak RSV yi andırdığı için patogenezininde RSV ye benzediği tahmin edilmektedir. Özellikle insanlar üzerinde çok az deneysel araştırmalar yapılmıştır. HMPV nin hem üst hem de alt solunum yolu hücrelerini etkilediği ve solunum yolu infeksiyonuna yol açtığı ileri sürülmektedir, H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Yeni tan mlanan solunum yolu virüsü insan metapnömovirüslerine ba l infeksiyonlar ancak özellikle hangi hücre tipini etkilediği tam olarak tanımlanmamıştır [12]. İnfekte edilen hayvanlarda yapılan çalışmalarda en çok siliyer epitel hücrelerinin infekte olduğu ve antijenlerin polarize epitel hücrelerin apikal yüzeyinde konsantre olduğu gösterilmiştir [12]. Ancak antijen tüm respiratuar yolda tespit edilebilmektedir [12]. Jartti, HMPV infeksiyonlarında kemokin interlökin (IL)-8 in varlığını göstermiştir [13]. Virüs ile ilk temastan sonra bağışıklık sisteminin durumu nasıl olursa olsun hastalarda kalıcı immünite sağlamadığı da serolojik testlerle gösterilmiştir [6,14]. Bir suşla infeksiyonun diğerlerine karşı immünite sağlamadığı da bir hastada gösterilmiştir [13]. Ayrıca, çocuklarda asemptomatik taşıyıcılık nadirdir. PATOLOJ Mikroskobi altında HMPV nin sitopatik etkisi RSV den farksızdır. İnokülasyondan gün sonrasında karakteristik sinsityum oluşumunu gösterir. EP DEM YOLOJ ve R SK FAKTÖRLER Yaş Yaş infeksiyondan sonraki hastalığın ciddiyetini belirler. Alt solunum yolu infeksiyonlarının çoğu çocukların ilk yaşı içinde (yarısı ilk altı ay içinde) görülür. Genç yetişkinler ve yaşlılarda HMPV doktora başvurmayı gerektiren hastalığa neden olur. Özellikle beş yaş altındaki çocukların en çok HMPV tarafından etkilendiğini gösteren birçok çalışma vardır [10]. Yapılan çalışmalarda hastaneye yatan hastaların %5.5 ve 6.5 inde HMPV izole edilmiştir [15]. Son çalışmada çoğu hasta beş yaşından küçüktür ve esas yoğunlaşma iki ila altı aylık çocuklarda görülmüştür [16]. İlk çalışmada ise RSV ye göre HMPV nin yaş olarak daha büyük olanlarda görüldüğü tespit edilmiştir [13]. Bütün bu çalışmaların sonunda esas risk altındaki yaş grubunun iki yaş altı olduğu gösterilmiştir. İki yaşın üstündeki çocukların antikor titreleri immünfloresan teknikleriyle ölçüldüğünde ise 6-12 aylık olanlara göre daha yüksektir ve bunun daha çok reinfeksiyonlara bağlı olduğu düşünülmektedir [7]. Bağışıklık sisteminin durumu İnfekte insanların bağışıklık sistemi, onların akut infeksiyon ile baş edebilme yeteneklerini sağlar. İmmünkompromize hastalarda HMPV infeksiyonlarının ağır seyrettiği bildirilmiş ve hematopoietik kök hücre nakli yapılan bir hastada ölümcül alt solunum yolu infeksiyonu ile HMPV ilişkisi rapor edilmiştir [12,16,17]. HMPV infeksiyonu çocukluk çağında daha yaygın olduğundan, bu konuda prospektif çalışmalara ve özellikle immünyetmezliği olanlarda araştırmalara gereksinim vardır. Altta yatan pulmoner hastalıklar HMPV yaşlı insanlarda, kistik fibrozis ve altta yatan immünyetmezliği olan yetişkinlerde de ciddi solunum yolu infeksiyonuna neden olabilir. Yapılan çalışmalarda HMPV pozitif hastaların %25 ila %50 sinde altta yatan hastalığın olduğu gösterilmiştir [18-20]. HMPV ile yapılan çalışmalar genelde retrospektif ve az sayıdaki vakayı kapsamasına rağmen özellikle çocuklarda belli gruplarda (prematürite hikayesi olanlar, konjenital kalp hastalığı, pulmoner hastalığı ve immünyetmezliği olanlarda) infeksiyonun daha ağır seyrettiğini göstermektedir [11]. Astmatik atak ile gelen bazı hastalarda HMPV infeksiyonu olsa da, diğer virüslere göre bu virüsün ataklarla daha fazla bir ilişkisinin olup olmadığı tam olarak aydınlanmış değildir. Bu konuda daha fazla çalışma yapılmalıdır. Mevsimsellik Parainfluenza virüsleri ve rinovirüsleri tüm yıl boyunca çevrede dolaşırken, RSV ve influenza virüsler ılıman bölgelerde kışın ve subtropikal bölgelerde ise ilkbaharın sonu ve yazın daha çok görülür. Yapılan çalışmalarda HMPV nin ılıman bölgelerde 2000 ve 2001 kışında Aralık ve Şubat ayları arasında, Hong-Kong gibi bölgelerde ise ilkbahar ve kış aylarında pik yaptığı görülmüştür [9,15]. Bu mevsimsel dağılım RSV ninkine çok benzemektedir, ancak diğer çalışmada Kuzey Amerika da yıllarında Ekim ayından Mayıs ayına kadar HMPV izole edilmiştir [21]. Ancak mevsimsel dağılımla ilgili olarak daha fazla çalışma gerekmektedir. Daha önce yapılan çalışmalar bölgesel olup, tüm yılı tam olarak kapsamamaktadır ve sürveyans için vaka sayısı azdır. Koinfeksiyon Respiratuar virüsler arasında %5-10 arasında koinfeksiyon vardır, RSV ile epidemik mevsimsel ortaklık olması nedeniyle RSV/HMPV arasında koinfeksiyonlar için potansiyel oluşturmaktadır [12]. Toronto ve Hong-Kong da ciddi akut solunum yetmezlik sendromu (SARS) etyolojisi araştırılırken, HMPV genomu tespit edilmiş ve koronavirüs ile HMPV arasında bir koinfeksiyon olduğunu düşündürtmüştür. Ancak daha sonra yapılan çalışmalarda SARS ın nedeni olarak koronavirüsü tanımlanmıştır ve bu iki virüs arasındaki ilişki henüz tam olarak anlaşılamamıştır [12]. HMPV ile bakteriyel infeksiyonlar arasında ise belirgin bir ilişki olup olmadığı tam belli değildir. Ancak HMPV nin neden olduğu alt solunum yolu infeksiyonlarında orta kulak infeksiyonlarının daha sık görülmesi, 165

4 Devrim ve Seçmeer HMPV ye bağlı östaki tüpü disfonksiyonuna ve orta kulak inflamasyonunun gelişmesine yol açtığı şeklinde izah edilmektedir. HMPV infeksiyonlarının komplikasyonu olarak sekonder bakteriyel infeksiyonlar çok sık rapor edilmemekle beraber bu konuda daha fazla sayıda vaka takibi gereklidir [13]. BULAfiMA Daha çok solunum yolu sekresyonlarından büyük partiküllerin alınması ile bulaşmaktadır. Nozokomiyal geçiş de görülebilmektedir, bu yüzden temas izolasyonu ve sağlık personeli tarafından hijyen koşullarına uymak ve el yıkama korunma ve bulaşmasının engellemesi yönünden önemlidir. KL N K HMPV ile gelişen infeksiyonların klinik semptomları tüm yaş grubunda hafif bir üst solunum yolu infeksiyonundan hastanede yatmayı gerektirecek ciddiyette ağır solunum infeksiyonlarına kadar değişmektedir [9]. Çocuklarda HMPV infeksiyonlarının semptomları RSV infeksiyonlarınkinden ayırt edilemez. Semptomlar, hafif üst solunum yolu hastalığı ile grip benzeri semptomlara eşlik eden yüksek ateş, miyalji ve kusmayı kapsar. Aynı zamanda ağır bronşiyolit ve pnömoni de görülebilir. Hastaların %10-70 inde boğuk ses, wheezing, dispne, konjunktivit ve orta kulak iltihabı görülebilir [6,18,21,22]. Ayrıca, HMPV infeksiyonlarında febril konvüzyon, döküntü, ishal ve karaciğer fonksiyonlarında bozulma görülebilir [14]. Ancak beş yaşına kadar tüm çocukların %100 ünün seropozitif olduğu göz önüne alınırsa, bu infeksiyonların çoğunun subklinik olarak geçirildiği görülmektedir. TANI Radyolojik bulgular nonspesifiktir. Diğer viral infeksiyonlarda olduğu gibi bronşiyoliti olan çocuklarda çekilen akciğer grafisinde havalanma fazlalığı, difüz perihiler infiltrasyon, fokal infiltrasyon, peribronşiyal kalınlaşma görülebilir. Tanıda en büyük sorun virüsün izolasyonu için rutin kullanılan tmk, A549 ve Vero gibi doku kültür hücrelerinde üretilememesidir [6,23]. Serolojik ve moleküler analizler diğer bilinen solunum yolu patojenlerinden farklıdır. Akut dönemde HMPV infeksiyonlarının tanımlanması için en uygun metot PCR dir. Virüs-spesifik serum IgA, IgM ve IgG düzeylerini ölçmek için serolojik testlere ve immünfloresan antikor testlerinin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. MMÜN TE HMPV infeksiyonlarına karşı gelişen immün mekanizma ile ilgili çok az bilgi mevcuttur. Diğer paramiksovirüslerde olduğu gibi düşünülmektedir. Deneysel olarak infekte edilen hayvanlarda serum nötralize edici antikorların geliştiği gösterilmiştir. İmmünite ile ilgili daha fazla çalışmalara gereksinim vardır. TEDAV Yeni keşfedilen HMPV infeksiyonunu engelleyecek veya tedavi edecek antiviral ajanlara ihtiyaç duyulmaktadır. İn vitro çalışmalar da ribavirin ve deneysel kullanılan intravenöz immünglobulin preparatlarının HMPV replikasyonunu engellediğini gösteren yayınlar bulunmaktadır [24]. Bu tedavi seçenekleri özellikle yüksek riskli hastalarda kullanılabilir. Ancak yeni ilaç geliştirilmesi için çalışmalar devam etmektedir. Bu virüsün yeni tanımlanmasına rağmen, canlı attenüe aşı geliştirme çalışmaları başlamıştır yılında virüsün keşfedilmesinden sonra, virüs genomu ve virüs genlerinden rekombinant paramiksovirüs (RSV ve parainfluenza virüsler) eldesini sağlayacak moleküler sistem üzerine çalışılmaktadır. Revers genetik olarak tanımlanan teknik rekombinant HMPV suşu üretmek için kullanılmaktadır. Revers genetik tekniği Kanada (Can97-83 suşu) ve Hollanda (NL/1/00 ve NL/1/99 suşu) suşundan komplementer DNA (cdna) eldesinde kullanılmıştır. Bu virüsler DNA kopyalarından oluştukları için, kimerik virüsler bir virüsün antijenik proteinin diğer virüsün genomuna katılarak elde edilmektedir. Bu kimerik virüsle hamstırlarda serum nötralize edici antikor cevabı subgrup A ve B için koruyucu olduğunu göstermiştir. Soğuk-adapte APV canlı attenüe aşı suşlarının, bir günlük kümes hayvanlarında test edildiğinde etkili olduğu görülmüştür [13]. Bu konuda araştırmalar devam etmektedir. SONUÇ Solunum yolu infeksiyonları çocuklarda önemli bir mortalite ve morbidite sebebidir. Ancak bu infeksiyonların etyolojisinde rol oynayan ajanlar her zaman tanımlanamamaktadır. Gelişen teknolojiyle beraber bu ajanlardan biri de 2001 yılında tespit edilen HMPV dir. HMPV infeksiyonlarının tanımlanması, hem klinik olarak hem de ekonomik yönden önem taşımaktadır. Bu nedenle prospektif vaka çalışmalarına gereksinim vardır. HMPV infeksiyonlarının genel özelliklerini ve hastalığın spektrumunu anlamak ve uygun tedaviyi geliştirmek için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır. Kaynaklar 1. Schappert SM, Nelson C. National ambulatory medical care survey: summary. Vital Health Stat 1999; 13: Anderson RN. Deaths: leading causes for Natl Vital Stat Rep 2002; 50: McAdam AJ, Hasebein EM, Feldman HA, et al. Human metapneumovirus in children tested at a tertiary-care hospital. J Infect Dis 2004; 190: Wubbel L, Muniz L, Ahmed A, et al. Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: Juven T, Mersola J, Waris M, et al. Etiology of community-acquired pneumonia in 254 hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Yeni tan mlanan solunum yolu virüsü insan metapnömovirüslerine ba l infeksiyonlar 6. van den Hogen BG, de Jong JC, Groen J, et al. A newly discovered human pneumovirus isolated pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nat Med 2001; 7: Mejias A, Chevez-Bueno S, Ramilo O. Human metapneumovirus: a not so new virus. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: van den Hoogen B, Bestebroer T, Osterhaus A, et al. Analysis of the genomic sequnece of a human metapneumovirus. Virology 2002; 295: van den Hogen B, Osterhaus ME, Foucher AM, et al. Clinical impact and diagnosis of human metapneumovirus infection. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: Mackie PL. The classification of viruses infecting the respiratory tract. Paediatr Respir Rev 2003; 4: Kahn J. Human metapneumovirus: a newly emerging respiratory pathogen. Curr Opin Infect Dis 2003; 16: Crowe JE. Human metapneumovirus as a major cause of human respiratory tract disease. The Pediatr Infect Dis J 2004; 23: Jarti T, van den Hoogen B, Garofalo RP, et al. Metapneumovirus and acute wheezing in children. Lancet 2002; 360: Pelletier G, Dery P, Abed Y, et al. Respiratory tract infections by the new human metapneumovirus in an immunocompromised child. Emerg Infect Dis 2002; 8: Peiris JS, Tang WH, Chan KH, et al. Children with respiratory disease associated with metapneumovirus (HMPV) in hospitalized patients. Emerg Infect Dis 2003; 9: van den Hoogen BG, Van Doornum GJJ, Fockness JC, et al. Prevelance and clinical symptoms of human metapneumovirus (HMPV) in hospitalized patients. J Infect Dis 2003; 188: Pelltier G, Dery P, Abed Y, Boivin G. Respiratory tract reinfections by the new human metapneumovirus in an immunocompromised child. Emerg Infect Dis 2002; 8: Boivin G, Abed Y, Pelletier G, et al. Virlogical features and clinical manifestations associated with human metapneumovirus: a new paramyxovirus responsible for acute respiratory tract infections in all age groups. J Infect Dis 2002; 186: Boivin G, De Serres G, Cote S, et al. Human metapneumovirus infections in hospitalized children. Emerg Infect Dis 2003; 9: Esper F, Boucher D, Weibel C, et al. Human metapneumovirus infection in the United States: clinical manifestations associated with a newly emerging respiratory infections in children. Pediatrics 2003; 111: Nissen MD, Siebert DJ, Mackay IM, et al. Evidence of human metapneumovirus in Australian children. Med J Aust 2002; 176: Stockton J, Stephonson I, Flemming D, et al. Human metapneumovirus as a cause of community-acquired respiratory illness. Emerg Infect Dis 2002; 8: Maggi F, Pifferi M, Vatteroni M, et al. Human metapneumovirus associated wtih respiratory tract infections in a 3-year study of nasal swabs from infants in Italy. J Clin Microbiol 2003; 41: Wyde PR, Chetty SN, Jewell AM, et al. Compasion of the inhibiton of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by ribavirin and immune serum globulin in vitro. Antiviral Res 2003; 60: