T.C BAŞKE T Ü İVERSİTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI A ABİLİM DALI EO ATOLOJİ BİLİM DALI

Transkript

1 T.C BAŞKE T Ü İVERSİTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI A ABİLİM DALI EO ATOLOJİ BİLİM DALI CİDDİ HİPERBİLİRUBİ EMİ İ VESTİBÜLER UYARILMIŞ MİYOJE İK POTA SİYEL (VEMP) SÜRELERİ E ETKİSİ YA DAL UZMA LIK TEZİ Uzm. Dr. Servet ÖZKİRAZ A KARA

2 T.C BAŞKE T Ü İVERSİTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI A ABİLİM DALI EO ATOLOJİ BİLİM DALI CİDDİ HİPERBİLİRUBİ EMİ İ VESTİBÜLER UYARILMIŞ MİYOJE İK POTA SİYEL (VEMP) SÜRELERİ E ETKİSİ YA DAL UZMA LIK TEZİ Uzm. Dr. Servet ÖZKİRAZ Tez Danışmanı Doç. Dr. Aylin TARCA A KARA

3 TEŞEKKÜR Çocuk hekimi olarak yetişmemde ve yenidoğan yandal ihtisasına başlamamda büyük etkisi olan değerli hocam Prof. Dr. Berkan Gürakan a, hayatımın son 10 yılında ve tezimin her aşamasında desteğini esirgemeyen hocam Doç. Dr. Aylin Tarcan a, ihtisasım boyunca her zaman yanımda olan güzel insan Uzm. Dr Zeynel Gökmen e, tez hastalarımın testlerinin yapılmasında üstün gayret gösteren Doç. Dr. Seyra Erbek ve odiyometrist Özlem Ulusoy a, bütün zorluklara rağmen bebeklere anne şefkati ile yaklaşan yenidoğan hemşirelerine, sevgili anne ve babama, desteğini her an yanımda hissettiğim güzel eşime, yeryüzünün en güzel varlıkları olan oğlum ve kızıma, bana başarı, mutluluk ve huzuru bir arada veren yüce Tanrı ya sonsuz teşekkürler. Uzm. Dr. Servet ÖZKİRAZ iii

4 ÖZET Amaç: Zamanında doğan bebeklerde ciddi hiperbilirubineminin vestibüler uyarılmış miyojenik potansiyel üzerine etkisinin araştırılması. Hastalar ve yöntem: Bu çalışma Mayıs 2006 Mayıs 2008 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Konya Uygulama ve Araştırma Hastanesi nde gebelik yaşı 36 hafta ve üzerinde, doğum ağırlığı 2500 g üzerinde olup doğum sonrası ilk 5 günde ciddi hiperbilirubinemi (STB düzeyi >98 persentil) tanısıyla yatırılarak tedavi edilen 17 bebekte yapıldı. İzleminde sarılık gözlenmeyen ve sağlıklı 17 bebek kontrol grubu olarak seçildi. Konjenital anomali, koryoamnionit, asfiksi, hidrops fetalis, sepsis, TORCH grubu enfeksiyon, intrakranial kanama, hipernatremik dehidratasyon, konvülziyon, ototoksik ilaç kullanımı öyküsü olan ve formüla ile beslenen bebekler çalışmaya alınmadı. Hastaların cinsiyetleri, doğum haftaları, doğum kiloları, serum total bilirubin (STB) düzeyleri, sarılık için uygulanan tedavi yöntemleri kaydedildi. Doğum kilosuna göre %10 ve üzerinde kilo kaybı varlığı, hastaneye yatış günü, fototerapi süresi, intravenöz immünglobülin verilmesi ve kan değişimi yapılıp yapılmadığı kaydedildi. Doğum sonrası 4. haftada işitsel değerlendirme amacıyla bütün hastalara timpanometri ve TEOAE, vestibüler sistemi değerlendirmek amacı ile p13 ve n23 süreleri ölçülerek VEMP testi uygulandı. Testler sırasında bebekleri sakinleştirmek için medikasyon uygulanmadı. Anne kucağında emzirirken veya sırtüstü yatarken emzik ile sakinleştirildikten sonra testler yapıldı. Testler ses yalıtımı yapılmış odiyoloji laboratuvarında aynı odiyolog tarafından, testlerin yorumu ise aynı KBB uzmanı tarafından yapıldı. Çalışma projesi etik kurul tarafından incelendi ve onaylandı. Ailelere gönüllü denek bilgilendirme ve onam formu imzalatıldı. İstatistiksel analiz SPSS Windows yazılımı (Statistical Package for Social Sciences, version, version 15.0, SPSS Inc, Chicago, Ill, USA) ile yapıldı. Kategorize veriler ki kare testi, sürekli veriler gruplardaki bebek sayıları <20 olduğu için Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Sarılık olan ve olmayan gruplarda p13, n23 verileri hem sağ ve sol kulaklarda ayrı ayrı, hem de toplanarak karşılaştırıldı. Ciddi sarılığı olan iv

5 grupta p13 ve n23 süreleri ile hiperbilirubinemi parametreleri arasındaki ilişki Pearson bağıntı analizi ile yapıldı. Bulgular: Çalışmaya 13 kız 21 erkek hasta olmak üzere 34 hasta alındı. Ortalama doğum haftası çalışma grubunda 38,1 ± 0,92 (36-40), kontrol grubunda 38,02 ± 1,05 (36-40 hafta, p>.05) idi. Çalışma grubunun doğum ağırlığı 3070 ± 298 ( ) gr, kontrol grubunun 3300 ± 3346 ( gr, p<.05) idi. Hastaların tamamında (68 kulak) timpanometri ve TEOAE testleri normal olarak saptandı. Bütün hastalarda bifazik VEMP dalgaları elde edildi. Çalışma grubunun ortalama p13 değeri 14,5±1,6 msn idi. Kontrol grubunun ortalama p13 değeri 13,4±1,1msn (p:0.001) idi. Çalışma grubunun ortalama n23 değeri 22,1±1,7 msn, kontrol grubunun ortalama n23 değeri 19,9±1,6 msn (p:0.001) idi. Ciddi hiperbilirubinemili bebeklerde p13 ve n23 sürelerinin anlamlı gecikmiş olduğu görüldü. VEMP p13 süreleri ile retikülosit sayısı, hemoliz varlığı, kan değişimi ve fototerapi süresi arasında anlamlı doğrusal ilişki olduğu görüldü. İki yıllık izlem sonrasında hastaların hiçbirinde kernikterusun geç bulgularına rastlanmadı. Konuşmama ve az duyma şüphesi ile 14 aylık iken tekrar değerlendirilen bir hastada TEOAE bilateral (+), ABR bilateral (-) saptandı, işitsel nöropati olduğu düşünüldü. Sonuç: Ciddi hiperbilirubinemide VEMP yanıtlarınının uzaması vestibüler disfonksiyonun bilirubin kaynaklı nörolojik disfonksiyon (BIND) spektrumunun bir parçası olduğunu göstermiştir. Yenidoğan sarılığı nedeniyle hastaneye yatırılan bebeklerin izleminde işitme taraması için TEOAE ve ABR testlerine ek olarak VEMP testi yapılmasının gerekli olduğunu düşünmekteyiz. Anahtar kelimeler: Yenidoğan, sarılık, işitsel beyin sapı cevapları, işitsel nöropati, vestibüler uyarılmış myojenik potansiyel, vestibüler fonksiyon bozukluğu v

6 ABSTRACT Objective: To investigate the effect of severe hyperbilirubinemia in vestibuler evoked myogenic potentials in term newborns. Patients and Method: A prospective study was designed between May 2006 and May 2008 at Baskent University, Konya Research and Training Centre. Seventeen babies who were born after 36 th gestational age with birth weight bigger than 2500 g, and had severe hyperbilirubinemia (serum total bilirubin >95 th percentil) at first five days of life were included to study group. As a control group 17 term healthy infants were selected. Congenital anomaly, chorioamnionitis, asphyxia, hydrops fetalis, sepsis, TORCH infections, intracranial hemorrhage, hypernatremic dehydration, convulsion, ototoxic drug usage, and formula fed infants were excluded the study. Gestational age, birth weight, sex, total bilirubin levels, and modality of jaundice treatment were recorded. Dehydration due to poor feding, day of hospitalization, duration of phototherapy, intavenous immunglobulin usage, and exhange tranfusion data were also recorded. Tympanometry, Transient Evoked Otoacoustic Emissions (TEOAE) and VEMP tests were performed at 4 th week of life. No any medication was used for sedation. Tests were performed to babies while they are feding or sucking in a noise isoleted laboratory. Tests were performed by the same audiologist, interpreted by the same physician. SPSS for Windows software (Statistical Package for Social Sciences, version, version 15.0, SPSS Inc, Chicago, Ill, USA) was used for statistical evaluation. Ki square test was used for catagorized data. Number of samples were <20 for both groups therefore Mann-Whitney U tests were used to compare the demographical results. Pearson correlation analyse was used compare the differences of p13 and n23 latencies between groups. P values <.05 were considered statistically significant. Local ethics committe approved the study and informed consent was taken from families. Results: Thirty-four patients (13 girls, 21 boys) were included the study. Mean gestational age in study group was 38,1 ± 0,92, and 38,02 ± 1,05 in control group. Mean birth weight was 3070 ± 298 g, and 3300 ± 3346 g, respectively. All the study subjects passed the audiologic evaluation including tympanometry, and TEOAE. vi

7 Biphasic waveforms of VEMP were obtained in all 68 ears tested. Mean latency of p13 in control group was 13,4 ± 1,1 ms, and 14,5 ± 1,6 ms for study group (p:0.003). Mean latency on n23 in control group was 19,9 ± 1,6 ms, and 22,1 ± 1,7 msn for study group (p:0.001). Both of the latencies of p13 and n23 were significantly delayed in severe hyperbilirubinemia group. There was a correlation between p13 latency and reticulocyte count, hemolysis, duration of phototherapy, and exchange transfusion (p<.05). There was no any patient with clasical kernicterus signs at the end of 2 years follow-up. One patient had auditory neuropathy at 14 th month of life, was in severe hyperbilirubinemia group. Conclusions: Significantly delayed VEMP latencies in severe hyperbilirubinemia group showed that vestibular dysfunction is a part of bilirubin induced neurologic dysfunction (BIND) spectrum. We suggested that adding the VEMP screning to neonatal hearing screening programs (TEOAE and ABR + VEMP) will be beneficial for hyperbilirubinemic infants. Key words: Newborn, jaundice, auditory brainstem responses, auditory neuropathy, vestibular evoked myogenic potential, vestibular disfunction vii

8 İÇİ DEKİLER TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... vi İÇİNDEKİLER... viii ŞEKİLLER DİZİNİ... ix TABLOLAR DİZİNİ... x RESİMLER DİZİNİ... xi GRAFİKLER DİZİNİ... xii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER YENİDOĞAN SARILIĞI Yenidoğan ve Bilirubin Üretimi Bilirubinin Bağlanma ve Plazmada Taşınması Bilirubinin Konjugasyonu ve Atılımı Enterohepatik Dolaşım Yenidoğan Sarılığı için Risk Faktörleri Yenidoğan sarılıklarının sınıflandırılması Yenidoğan Sarılıklarında Tanı Yenidoğan Sarılıklarında Tedavi YENİDOĞAN SARILIKLARI VE VESTİBÜLOKOKLEAR SİSTEM Vestibüler Sistemin Anatomik Yapısı Vestibülokoklear sistemin değerlendirilmesi Bilirubin toksisitesi ve Vestibülokoklear Sistem HASTALAR VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ve ÖNERİLER KAYNAKLAR viii

9 ŞEKİLLER Şekil 2.1. Hem den bilirubin oluşumu... 4 Şekil 2.2. Bilirubin metabolizması... 6 Şekil 2.3. Saat spesifik bilirubin nomogramı... 9 Şekil 2.4. İndirek hiperbilirubinemili bebeğe yaklaşım ix

10 TABLOLAR Tablo 2.1. Yenidoğanda hiperbilirubinemi için risk faktörleri... 7 Tablo 2.2. Otuzbes hafta ve üzerinde sarılık için risk faktörleri... 8 Tablo 2.3. Sarılıklı yenidoğanı değerlendirmede önerilen kriterler Tablo 2.4. Yenidoğan sarılıklarının sınıflandırılması Tablo 2.5. Term yenidoğanda sarılığın laboratuar incelemesi Tablo 2.6. Geç preterm ve term yenidoğanlarda sarılık tanımı ve insidansı Tablo 2.7. Yenidoğanda bilirubin toksisitesinin etkileri Tablo 4.1. Bebeklerin verileri Tablo 4.2. VEMP süreleri Tablo 4.3. Çalışma grubunun sarılıkla ilgili verileri Tablo 4.4. Doğum ağılığı, haftası ve VEMP sürelerinin karşılaştırılması x

11 RESİMLER Resim 1. Kulak yapısı Resim 2. Vestibüler sistemin anatomik yapısı Resim 3. TEOAE cihazı ve ölçümü Resim 4. ABR monitorizasyonu Resim 5. VEMP arkı Resim 6. VEMP kayıt örneği Resim 7. VEMP testinin yapılışı xi

12 GRAFİKLER Grafik 1. Doğum ağırlığı ile ilişkili p13 süreleri Grafik 2. Doğum ağırlığı ile ilişkili n23 süreleri Grafik 3. p13 ve n23 kutu (boxplot) grafiği Grafik 4. Retikülosit ve p13 süresi doğrusal bağıntı grafiği Grafik 5. Fototerapi ve p13 süresi doğrusal bağıntı grafiği xii

13 1. GİRİŞ Yenidoğan sarılıkları doğum sonrası ilk hafta içinde hastaneye yatışların en sık nedenidir. Zamanında doğan yenidoğanların %60 ında, erken doğan bebeklerin %80 inde hayatın ilk haftasında sarılık görülmektedir (1). Yenidoğan sarılığının şiddeti ve süresi; doğum haftası, doğum ağırlığı, ırk, coğrafi bölge, genetik yapı ve eşlik eden hastalıklara göre değişebilmektedir. Risk faktörlerinin sayısı arttıkça bilirubin seviyelerinin yükselme potansiyeli de artmaktadır (1). Risk faktörleri taşıyan yenidoğanlarda serum total bilirubin (STB) seviyelerinin 17 mg/dl'ye kadar çıkabildiği gösterilmiş ve bu durum abartılı fizyolojik sarılık olarak tanımlanmıştır (12). Geçtiğimiz günlerde yayınlanan bir derlemede (review) geç preterm ve term doğan yenidoğanlarda 72. saatten sonra STB düzeyinin >17 mg/dl olması belirgin (significant), >20 mg/dl olması ciddi (severe), >25 mg/dl olması aşırı (extreme), >30 mg/dl olması ise tehlikeli (hazardous) hiperbilirubinemi olarak tanımlanmıştır (1). Sağlıklı yenidoğanda kernikterus ile ilişkili gerçek serum bilirubin düzeyi tahmin edilememektedir. Zamanında doğan bebeklerde STB 20 mg/dl in altında olup kernikterus gelişen vaka bildirilmemiştir. Ancak bilirubin düzeyi çok yüksek olmayan ve akut bilirubin ensefalopatisi bulgusu göstermeyen bazı vakalarda hafif nörolojik ve bilişsel bozukluklar, izole sensorinöral işitme kaybı ve işitsel nöropati ile giden bir tablo gözlenmiş ve bu bilirubine bağlı nörolojik disfonksiyon (BIND) olarak tanımlanmıştır (76). İşitme kaybı mental-motor gelişimi etkilediği için bilirubin toksisitesine bağlı gelişen en önemli komplikasyonlardan biridir. Çoğunlukla sensörinöral tipte olup beyin sapında yer alan koklear çekirdeğin hasarı nedeniyle olmaktadır. Çoğunlukla yüksek frekanslı (>90 desibel ) işitme kaybı olmakla birlikte işitme kaybı için STB düzeyinin mg/dl olması yeterlidir (65). Bilirubin toksisitesine bağlı gelişen bir diğer işitme kaybı tipi ise işitsel nöropati veya işitsel dissenkroni olarak adlandırılmıştır. Sensörinöral işitme kaybından farkı korti organı ve dış saç hücrelerinin hiperbilirubinemiden etkilenmemesidir (76). Magnetik rezonans çalışmalarında yüksek bilirubinin ekstra piramidal çekirdeklerle birlikte koklear ve vestibüler çekirdekleri etkilediği gösterilmiştir (68). İşitme organı olan koklea ve 1

14 denge organı olan vestibül temporal kemiğin petröz bölgesi içinde bulunan labirent içerisindedir. Bütün bu otolit organlar hem anatomik hem de filogenetik olarak komşudur (51). Klinik çalışmalarda işitme kaybı ile vestibüler fonksiyonlarda bozulma arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (79). Perinatal dönemde yüksek risk faktörleri taşıyan bebeklerde hem koklear hem de vestibüler çekirdeklerde anormallikler olduğu bildirilmiştir (67,80,81). Ciddi hiperbilirubineminin işitme kaybı için yüksek risk faktörlerinden biri olduğu bilinmektedir. Ciddi hiperbilirubineminin VEMP sürelerine etkisini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada yenidoğan döneminde ciddi hiperbilirubinemi (ilk 5 gün >98p) nedeniyle yatırılan bebeklerin işitme testleri ile birlikte VEMP sürelerinin ölçülmesi ve ciddi hiperbilirubinemi ile denge işlev bozukluğu arasındaki ilişkinin gösterilmesi amaçlandı. 2

15 2. GE EL BİLGİLER 2.1. YE İDOĞA SARILIĞI Zamanında doğan yenidoğanların %60 ında, erken doğan bebeklerin %80 inde hayatlarının ilk haftasında sarılık görülmektedir (1). Çoğunlukla geçici bir durum olmakla birlikte hemolitik, metabolik, endokrin, enfeksiyon ve karaciğer bozuklukları ile ilişkili olabilmektedir. Yenidoğan sarılıkları serumda artan bilirubin cinsine göre indirek (konjuge olmamış) ve direk (konjuge) hiperbilirubinemi olmak üzere 2 ye ayrılır. Yenidoğan sarılıkları doğum sonrası ilk hafta içinde hastaneye yatışların en sık nedenidir Yenidoğan ve Bilirubin Üretimi Bilirubin demir protoporfirin (Hem) yıkımının son ürünü olan bir pigmenttir. Eritrositlerin retiküloendotelyal sistemde (RES) parçalanmasıyla hemoglobinden ayrılan hem molekülünün porfirin halkasındaki α-metenil köprüsü moleküler oksijen, sitokrom P450, flavoproteinler ve Hem oksijenaz 1 enzimi tarafından parçalanır ve çizgisel yapıdaki tetrapirol biliverdine dönüşür. Bu tepkimede Fe ve CO açığa çıkar. Suda eriyebilen biliverdin, hücre içi enzim biliverdin redüktaz ve NADPH ile suda erimeyen bilirubine dönüşür. (Şekil 1) Bilirubin üretimi yenidoğanlarda daha fazladır. Çünkü yenidoğan bebeklerde hem eritrosit kitlesi daha büyük, hem de eritrosit yarı ömrü daha kısadır. Yenidoğanlar yaklaşık olarak 6 8 mg/kg/gün bilirubin üretirler. Bu yetişkinlerdeki üretim hızının yaklaşık iki katıdır. Bunun nedeni yenidoğanlardaki göreceli polisitemi ve artmış kırmızı küre döngüsüdür (2). Bilirubin üretim hızı gün içinde yetişkin seviyesine döner (1). Hiperbilirubinemiye katkısı olan normal yenidoğana özgü fizyolojik olaylar; 1:Bilirubin yapımının artması, 2: Bağlanma ve taşınmanın daha az etkili olması, 3: Hepatik konjugasyon ve atılımın azalması, 4: Enterohepatik dolaşımda bilirubin emiliminin artmasıdır (3). 3

16 Şekil 2.1. Hem den bilirubin oluşumu Bilirubinin Bağlanma ve Plazmada Taşınması Karaciğer parankim hücrelerinde ve RES de oluşan bilirubin dolaşıma salınır. Suda erime özelliği olmayan bilirubin dolaşımda albumine bağlanarak taşınır. Yaklaşık olarak 1 molekül bilirubin, bir molekül albumine bağlanır. Böylece 1 gr 4

17 albumin ile 8,5 mg bilirubin karaciğere taşınmaktadır. (4). Yenidoğan döneminde albumin bilirubine erişkinlere kıyasla daha az bağlanır. Çünkü yenidoğanlarda ph ve serum albumini düşüktür. Düşük ph bilirubinin albüminden ayrılmasını ve hücrelere girişini artırır (5). Bilirubinin ağırlıklı olarak neden deriye taşındığı tam olarak anlaşılamamakla birlikte, serum bilirubin düzeyleri arttıkça özellikle beyine girişini ve depolanmasını önlemek amacıyla derinin bir bilirubin deposu görevi gördüğü öne sürülmüştür (6) Bilirubinin Konjugasyonu ve Atılımı Karaciğere albumine bağlı olarak taşınan bilirubin karaciğer hücre yüzeyinde albuminden ayrılarak membran reseptörlerine bağlanır. Hepatosit içine geçen bilirubin ligandin veya Y protein adı verilen hücre içi reseptöre bağlanarak düz endoplazmik retikuluma taşınır. Uridildifosfat glukuronil transferaz (UDPGT) enzimi ile bilirubin glukuronik asitle konjuge edilir ve suda eriyebilen bilirubin diglukuronide dönüşür. Konjuge bilirubin kanaliküler membrandan bir taşıyıcı ile aktif transport ile safraya atılır (7) Enterohepatik Dolaşım Safra yolu ile barsağa atılan konjuge bilirubin; yenidoğanlarda başlangıçta mukozal bir enzim olarak bulunan ve daha ileri dönemlerde bakterilerce oluşturulan beta glukronidaz ile enzimatik olarak dekonjuge olurken, duedenum ile jejunumda alkali ph'da nonenzimatik olarak hidrolize olur. Oluşan unkonjuge bilirubin barsaklardan reabsorbe edilir. Barsağa atılan konjuge bilirubinin bir miktarının bu şekildeki geri transportuna enterohepatik dolaşım denir. Bağırsaktan emilerek karaciğere gelen bilirubinin bir kısmı safra ile tekrar bağırsağa atılır, bir kısmı ise karaciğerde doymamış yağ asitleri peroksitlerinin oluşumunu önleyici yani antioksidan olarak görev yaptıktan sonra bilinmeyen bir yoldan yıkılır (7). Alt barsağa gelen bilirubinin çoğunluğu çekumda ve özellikle sağ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenir ve bilinojenler veya ürobilinojenler denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluşur. Ürobilinojenler, bağırsaktan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelirler. Karaciğere gelen ürobilinojenlerin büyük kısmı molekülünde bazı değişiklikler yapıldıktan sonra 5

18 tekrar safra yoluyla bağırsağa atılırlar, çok az bir kısmı ise sistemik dolaşıma geçerek idrarla dışarı atılır (8). Hemolizin arttığı durumlarda, bağırsak florasının henüz oluşmadığı yeni doğan bebeklerde ve geniş spektrumlu antibiyotiklerle bağırsak florasının tahribinde bilirubin, kolonda ürobilinojenlere ve sonra ürobilinlere dönüşemez. Havanın moleküler oksijeni ile oksitlenerek yeşil renkli biliverdine dönüşür ve bu nedenle dışkı yeşil renkli olur. Şekil 2.2'de bilirubin metabolizması verilmiştir (9). Şekil 2.2. Bilirubin metabolizması 6

19 Yenidoğan Sarılığı için Risk Faktörleri Yenidoğan sarılığının şiddeti ve süresi; doğum haftası, doğum ağırlığı, ırk, coğrafi bölge, genetik yapı ve eşlik eden hastalıklara göre değişebilmektedir. Risk faktörlerinin sayısı arttıkça bilirubin seviyelerinin yükselme potansiyeli de artmaktadır (1). Risk faktörleri Tablo 2.1' de, ciddi neonatal hiperbilirubinemi için risk faktörleri Tablo 2.2'de gösterilmiştir (11). Sağlıklı term ve terme yakın yenidoğanlarda ciddi hiperbilirubinemi riski için doğum sonrası saat spesifik bilirubin nomogramı Şekil 2.3' te verilmiştir. (1,11). En sık görülen risk faktörleri maternal-fetal kan uyuşmazlığı, prematürite ve sarılık geçirmiş kardeş öyküsüdür (12). Genetik faktörlerden en sık görüleni Glukoz -6-Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) enzim eksikliğidir. G6PD enzim eksikliği olan yenidoğanlarda daha çok sarılık geliştiği ve fototerapiye daha çok ihtiyaç duydukları gösterilmiştir (13,14). Enzim eksikliği olmaksızın yenidoğanlarda G6PD enzim aktivite düzeyi ile total bilirubin seviyeleri arasında anlamlı negatif ilişki olduğu, G6PD enzim aktivitesi azaldıkça fototerapi süresinin uzadığını ve kan değişimi gereksiniminin daha fazla olduğu gösterilmiştir (15). Uridin difosfat glukuronil transferaz enzim genindeki G71R mutasyonunun Japonya'daki yenidoğan sarılıklarının yaklaşık yarısının nedeni olduğu bildirilmiş, aynı çalışmada Hem oksijenaz 1 gen polimorfiziminin yenidoğan sarılığı ile ilişkisi olmadığı bildirilmiştir (16). Başka bir çalışmada HO-1 gen polimorfizmi ile bilirubin düzeyleri arasında ilişki olmadığı ancak uzamış sarılık arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (17). Tablo 2.1. Yenidoğanlarda hiperbilirubinemi için risk faktörleri (11) Anne ile ilgili Faktörler ABO kan grubu ya da Rh uygunsuzluğu Bebek ile ilgili Faktörler Doğum Travması: Sefal Hematom, Deri Laserasyonu, Müdahaleli Doğum Anne sütü ile besleme İlaçlar: Sulfisoksazol asetil, eritrosin. etilsüksinat, kloromfenikol, novobiosin İlaç kullanımı: Diazepam, oksitosin, Etnik köken: Asyalı, Yerli Amerikan Maternal Hastalık: Gestasyonel DM Doğum sonu aşırı kilo kaybı Enfeksiyonlar: TORCH Düzensiz beslenme Erkek cinsiyet Polisitemi Prematürite 7

20 Tablo 2.2. Otuzbeş hafta ve üzerinde ciddi yenidoğan sarılıkları için risk faktörleri (11) Majör Risk Faktörleri Taburculuk öncesi STB ya da TcB değerlerinin yüksek-risk zonunda olması ( Şekil 2. 3) İlk 24 saatte izlenen sarılık Pozitif direkt coombs testi ile birlikte kan grubu uyuşmazlığı, diğer hemolitik hastalıklar (G6PD eksikliği gibi), yüksek ETCOc değerleri hafta arası gestasyonel yaş Fototerapi alan kardeş öyküsü Sefal hematom ya da ciddi doğum travması Ağırlıklı anne sütü ile beslenme ve kilo kaybı fazla ise Doğu Asya ırkı Minör Risk Faktörleri Taburculuk öncesi STB ya da TcB değerlerinin yüksek orta-risk zonunda olması ( Şekil 2. 3) hafta arası gestasyonel yaş Taburculuk öncesi izlenen sarılık Sarılık tanısı alan kardeş öyküsü Diabetik annenin makrozomik bebeği Maternal yaş 25 yaş Erkek cinsiyet Azalmış Risk STB ya da TcB değerlerinin düşük-risk zonunda olması ( Şekil 2. 3) 41 hafta gestasyonel yaş Ağırlıklı mama ile beslenme Siyah ırk Hastaneden 72 saatten sonra taburcu olmak STB: Serum total bilirubin TcB : Transkütanöz bilirubin ETCOc:End tidal carbon monoxide level corrected for ambient carbon monoxide level 8

21 Şekil 2.3. Term ve terme yakın yenidoğanlarda ciddi hiperbilirubinemi riski için yaşa spesifik total serum bilirubin değerleri nomogramı (saat spesifik bilirubin nomogramı) (11) Yenidoğan sarılıklarının sınıflandırılması Fizyolojik sarılık Fizyolojik sarılık yenidoğanda kısa eritrosit ömrü, polisitemi nedeniyle artmış bilirubin yükü, yenidoğan karaciğerinin bilirubini tutma, transport etme ve konjugasyonundaki immatüritesinden kaynaklanmaktadır (18). Fizyolojik sarılık postnatal 24. saatten sonra başlar. Termlerde 3-5. günlerde, pretermlerde 5-6. günlerde pik yapar. Termlerde 2-3 gün içinde hızla azalarak 1-2 hafta içinde erişkin düzeyine iner. Prematürelerde normale dönüş daha uzun sürer ve haftalarca devam edebilir. Colloborative Perinatal Project verilerine göre yenidoğanların %95'inde serum total bilirubin değeri 12,9 mg/dl' yi aşmamıştır ve bu değer fizyolojik sarılık için üst sınır olarak kabul edilmiştir (19). Son çalışmalar bu değerin normal bilirubin değerini yansıtmadığını bildirmiştir. Popülasyonun %73'ünü beyazların oluşturduğu ve anne sütü ile beslenme oranının %80 olduğu bir çalışmada 96. saatteki 95. persentil değeri 13,1 mg/dl (20), %60 kadarı anne sütü ile beslenen 2840 bebeğin total serum bilirubin düzeyinin değerlendirildiği bir çalışmada da 96. saat 95. 9

22 persentil değerinin 17,4 mg/dl olduğu gösterilmiştir (1,11). Risk faktörleri taşıyan yenidoğanlarda total bilirubin seviyelerinin 17 mg/dl'ye kadar çıkabildiği gösterilmiş ve bu durum abartılı fizyoljik sarılık olarak tanımlanmıştır (12). Bu yüzden yenidoğanlarda normal STB düzeylerinin tanımı net değildir. Tedavi edilmeyen düşük doğum ağırlıklı bebeklerde abartılı ve uzamış hiperbilirubinemi gelişir. Bu durum bütün pretermlerde geliştiği için fizyolojik olarak kabul edilebilir olmasına rağmen çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde fizyolojik sınırlar içerisindeki STB seviyeleri tehlike potansiyeline sahiptir ve fototerapi uygulanmalıdır (21,22). Amerikan Pediatri Akademisi tedavinin zarardan çok yarar getireceğinin düşünüldüğü bilirubin düzeylerinde tedaviyi önermekte, değerlendirmeyi yaparken bebeğin yaşı ve klinik durumunun göz önüne alınmasını önermektedir (1). Anne sütü sarılığı Erken anne sütü sarılığı Erken anne sütü sarılığı sütün özelliklerine değil, anne sütünün yetersiz alımına bağlıdır. Beslenme sıklığı ve miktarındaki azalma dehidratasyon ve mekonyum çıkışında gecikme ile sonuçlanır. Bunlara bağlı olarak artmış intestinal geri emilim ve azalmış kalori hayatın ilk günlerinde sarılığa yol açar (23). Erken hiperbilirubinemi gelişen ve sadece anne sütü ile beslenen yenidoğanlarda beslenme sayısının artırılması gerekir. Bebeğin kilosunda düşüş varsa, mekonyum çıkışı gecikirse ve az kalori alımı devam ederse mama takviyesi gerekebilir. Ancak süt üretiminin devamı için anne sütüne devam edilmelidir. Anne sütü üretiminde azalmaya ve yenidoğanda iyatrojenik hiponatremiye neden olabileceğinden su ya da dekstrozlu su takviyesinden kaçınılmalıdır (24). Geç anne sütü sarılığı Bilirubin seviyelerinin yaşamın günleri arasında yükselmesi ile karakterizedir. Total serum bilirubin seviyeleri mg/dl arasındadır ve patolojik değildir. Bebelerde hemoliz veya hastalık bulgusu yoktur, tartı alımı ve barsak fonksiyonları normaldir. Bilirubin düzeyi genellikle doğum sonrası 2. haftadan itibaren devamlı olarak düşmektedir. Anne sütü ile beslenen sağlıklı 10

23 yenidoğanların üçte birinde geç anne sütü sarılığı gelişir (1). Bilirubinin yenidoğan döneminde serbest oksijen radikalleri hasarını önlediğini gösteren çalışmalardan sonra geç anne sütü sarılığının gelişimsel fizyolojik bir durum olduğunu düşündürmüştür (25,26). Geç başlangıçlı anne sütü sarılığının altta yatan nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Maternal sütteki pregnan-3a, β-glukuronidaz ve esterifiye olmamış yağ asidi gibi maddelerin normal bilirubin metabolizmasını inhibe ettiği düşünülmüş ancak tam olarak doğrulanamamıştır (2,27,28). Son yıllarda uzamış sarılıklarda Gilbert Sendromu'na yol açan gen polimorfizmi ve HO-1 gen polimorfizminin ilişkili olduğuna yönelik yayınlar genetik faktörlerinde geç anne sütü sarılığında rol oynadığını düşündürmektedir (17,29). Uzamış Sarılık Zamanında doğan bebekte iki haftadan uzun süren indirek hiperbilirubinemi (STB>13.9 mg/dl) uzamış sarılık olarak tanımlanmaktadır. En sık nedenleri ; geç anne sütü sarılığı,, hemolitik hastalıklar, pilor stenozu, hipotiroidi, Crigler Najjar Sendromu ve kanın damar dışına çıktığı durumlardır. Uzamış sarılık olgularında enfeksiyon ve direk hiperbilirubinemi nedenleri ekarte edilmelidir (6). Patolojik sarılık Fizyolojik sarılık ve anne sütü sarılığı dışındaki tüm sarılık nedenleri patolojik olarak kabul edilir. Yaşamın ilk 24 saati içindeki sarılıklar, serum bilirubin seviyesindeki hızlı artış (0,2 mg/dl/saat ten fazla), term bebekte 17 mg/dl üzeri, pretermlerde 10 mg/dl üzerindeki STB seviyeleri ve direkt bilirubin düzeyi 2 mg/dl üzerinde ise patolojik sarılık tanımı içine alınır (12,30). Patolojik sarılığı olan yenidoğana yaklaşımda Amerikan Pediatri Akademisi nin önerdiği kriterler Tablo 2. 3 de, patolojik sarılık nedenleri Tablo 2.4 de gösterilmiştir (1). Geçtiğimiz günlerde yayınlana bir derlemede (review) geç preterm ve term doğan yenidoğanlarda 72. saatten sonra STB düzeyinin >17 mg/dl olması belirgin (significant), >20 mg/dl olması ciddi (severe), >25 mg/dl olması aşırı (extreme), >30 mg/dl olması ise tehlikeli (hazardous) hiperbilirubinemi olarak tanımlanmıştır (1) (Tablo 2.6). 11

24 Tablo 2.3. Sarılıklı yenidoğanı değerlendirmede önerilen kriterler Hemolitik hastalığı düşündürecek kriterler Ailede hemolitik hastalık öyküsü Sarılığın 24 saatten önce ortaya çıkması Saatte>0.5mg/dL bilirubin artışı Solukluk, hepatosplenomegali Serum bilirubin düzeylerinde saatten sonra hızlı artış (G6PD eksikliği) Fototerapinin başarısız kalması Sepsis ya da galaktozemi gibi hastalıkları düşündüren belirtiler: Kusma, Letarji, Emmeme, Hepatosplenomegali Aşırı tartı kaybı, Apne, Isı düzensizliği, Takipne Kolestatik sarılığı düşündüren bulgular: Koyu idrar ya da idrarda bilirubin pozitifliği Akolik gaita Üç haftadan daha uzun süren persistan sarılık Tablo 2.4. Yenidoğan sarılıklarının sınıflandırılması A. Aşırı Bilirubin Yapımı (Yenidoğanın hemolitik hastalığı) 1. Kan Grubu Uygunsuzluğu a. Rh uygunsuzluğu b. ABO uygunsuzluğu c. Minör kan grubu uygunsuzluğu 2. Eritrosit Enzim Anormallikleri a. G6PD enzim eksikliği b. Piruvat kinaz eksikliği 3. Sepsis 4. Eritrosit membran defektleri a. Herediter sferositoz b. Eliptositozis c. Poikilositozis 5. Ekstravasküler kan 6. Polisitemi B. Bozulmuş konjugasyon ya da atılım 1. Hormonal eksiklik a. Hipotiroidi b. Hipopituitarizm 2. Bilirubin metabolizma bozuklukları a. Crigler-Najjar Sendromu Tip 1 (Glukuronil transferaz enzim eksikliği- ağır form) b. Crigler-Najjar Sendromu Tip 2 (Glukuronil transferaz enzim eksikliği- hafif form) c. Gilbert Hastalığı d. Lucey-Driscoll Sendromu 3. Artmış enterohepatik dolaşım a. İntestinal obstruksiyon, pilor stenozu b. İleus, mekonyum tıkacı, kistik fibrosis 12

25 Yenidoğan Sarılıklarında Tanı Fizik Muayene Bebekte sarılık varlığı iyi ışıklandırılmış bir odada deri ve deri altı dokusunun rengini ortaya çıkaracak şekilde derinin parmakla bastırmak suretiyle soldurulması muayene edilebilir. Total bilirubin seviyelerinin 4 mg/dl altında olduğu durumlarda sarılığın farkına varılamaz. Total serum bilirubin seviyesindeki yükselişi baştan ayağa doğru (sefalo-kaudal) yayılan sarılıkla beraberdir, yani yüzden gövdeye ve ekstremitelere, en son olarak da avuç ve ayak tabanına yayılır (34). Bilirubin seviyeleri sarılığın yaygınlığına göre tahmin edilebilir; yüz 5mg/dL, göğüsün yukarısında ise 10mg/dL, karında ise 12 mg/dl, avuç içi ve ayak tabanı dâhil ise >15mg/dL olduğu düşünülür (35). Sarılık meme başı çizgisinin üzerinde ise bilirubin seviyeleri güvenli ve tutarlı olarak öngörülebilir ve bilirubin seviyeleri 12 mg/dl altındadır. Irklar arası cilt renginde farklılıklar, bilirubin seviyelerinin hızlı artması ve bilirubinin ciltte birikiminde gecikme, gözlemciler arası varyasyon ve diğer faktörler gözlemle bilirubin seviyesinin doğru olarak tahminini zorlaştırır (36). Taburculuk öncesi değerlendirmede görsel olarak sarılık yokluğunda takipte ciddi hiperbilirubinemi gelişmeyeceğinin sensiyivitesinin %95, ve negatif prediktif değerinin %99 olduğu gösterilmiştir. Görsel olarak sarılık varlığında ise taburculuk öncesinde mutlaka transkütanöz bilirubinometre ile ölçüm önerilmiştir (1,35,36). Fizik muayenede patolojik sarılığın bilinen nedenlerini tanımlamaya yarayacak bulgulara odaklanmalı, solukluk, peteşi, hematom, ekimoz, hepatosplenomegali, kilo kaybı, dehidratasyon bulguları incelenmelidir. Laboratuvar İnceleme Sarılığın taramasında kullanılan transkutanöz bilirubinometreler, inspeksiyondan daha iyi fikir vermektedir. Transkütanöz bilirubin ölçümü 35 haftadan büyük doğan bebeklerde ve bilirubinin 15 mg/dl den düşük olduğu seviyelerde yararlıdır. Ancak fototerapi veya kan değişimi kararı vermek için serum total bilirubin değerinin ölçülmesi gereklidir (38). Bilirubin üretimiyle CO üretimi arasında birebir ilişki bulunduğu için, total bilirubin üretiminin incelenmesine, COHb, akciğerden CO atılımı ve end-tidal CO düzeyi ile bakılabilir. Son yıllarda yapılan bir calışmada bilirubin üretimi indeksli olarak end-tidal CO ölçümünün 13

26 hemoliz olup olmadığı ve ciddi hiperbilirubinemi gelişip gelişmeyeceğini tahminde yüksek tahmin değerine sahip olduğu bildirilmiştir (37). Yenidoğan sarılığının başlangıç değerlendirmesi yenidoğanın yaşına göre yapılır (38). (Tablo 2.5). Serum konjuge bilirubin seviyeleri 2 mg/dl üzerinde ise olası hepatosellüler hastalık ve biliyer obstruksiyon açısından değerlendirilmelidir. Tanısal laboratuvar yaklaşımı Şekil 2.4 de verilmiştir (9). Tablo 2.5. Term yenidoğanda sarılığın laboratuvar incelemesi (38) Endikasyon İlk 24 saatte sarılık Bebek yaşına göre fazla sarılık Fototerapi alan bebekler ya da hızlı yükselen STB Fototerapiye cevap vermeyen ya da kan değişimi düzeyine ulaşan STB değerleri Yüksek direkt bilirubin seviyeleri 3 haftalık ve üzerindeki bebekte sarılık ya da hasta bebek Değerlendirme TcB ve /ya da STB ölçümü TcB ve /ya da STB ölçümü Kord kanından alınmamışsa kan grubu ve Coombs testi, CBC ve periferik yayma, Direkt bilirubin ölçümü, Mümkünse retikülosit sayımı, G6PD ve ETCOc değerleri, bebeğin yaşına ve STB değerine bağlı olarak 4 24 saat içinde STB tekrarı Retikülosit sayımı, G6PD, albumin, ETCOc TİT, idrar kültürü, öykü ve fizik muayeneye göre gerekirse sepsis değerlendirmesi Total ve direkt bilirubin ölçümü Direkt bilirubin yüksekse kolestazis etyolojisi açısından araştır Tiroid ve galaktozemi tarama sonuçlarını kontrol et, hipotiroidi semptom ve bulguları açısından değerlendir 14

27 Tablo 2.6. Geç preterm ve term yenidoğanlarda sarılık tanımı ve insidansı (1) Hiperbilirubinemi Tipi STB düzeyi STB persentili (p) İnsidansı Belirgin >17 mg/dl > 95 p 1/10 Ciddi >20 mg/dl >98 p 1/70 Aşırı >25 mg/dl >99.9 p 1/700 Tehlikeli >30 mg/dl >99.99 p 1/10000 Tablo 2.7. Yenidoğanda bilirubin toksisitesinin etkileri (38) Akut form- Faz 1 Akut form-faz 2-3 Kronik form Letarji İrritabilite Atetoid serebral palsi Kötü beslenme Opistotonus Yüksek frekanslı işitme kaybı, işitsel nöropati Tiz ağlama Konvulziyon Yukarı bakış paralizisi Hipotoni Apne Dental displazi Okülogirik kriz Hafif mental retardasyon Hipertoni Ateş 15

28 İndirekt hiperbilirubinemili bebeğe yaklaşım (38) sarılık total ve direkt bilirubin ölçümü Fizyolojik olmayan hiperbilirubinemi Kan grubu, Rh, direkt Coombs testi, hematokrit, eritrosit morfolojisi, retikülosit sayısı Direkt bilirubinde artış İndirekt bilirubinde artış D. Coombs pozitif D. Coombs negatif Kan grubu uyuşmazlığı Hematokrit ABO Subgrup normal veya düşük yüksek Eritrosit morfolojisi ve retikülosit sayısı Anormal Normal Feto- fetal transfüzyon Maternofetal transfüzyon Kordonun geç klemplenmesi SGA bebek Spesifik morfoljik anormallikler Nonspesifik anormallikler Sferositoz G6PD eksikliği Ekstravasküler kan Eliptositoz Piruvat kinaz eksikliği Enterohepatik dolaşımda artış Stomatositoz Diğer enzim eksiklikleri -anne sütü, pilor stenozu, obstrüksiyon Piknositoz ABO uygunsuzluğu Metabolik-endokrin nedenler DIC Alfa talasemi -Glukuronil transferaz eksikliği, galaktozemi, hipopituitarizm, tirozinosis, hipermetiyonemi, anne sütü sarılığı, yetersiz kalori alımı, diyabetik anne çocuğu Şekil 2.4. İndirek hiperbilirubinemili bebeğe yaklaşım 16

29 Yenidoğan Sarılıklarında Tedavi Yenidoğan sarılıklarının tedavisinde amaç temelde santral sinir sisteminde bilirubin toksisitesine bağlı oluşabilecek kalıcı bozuklukları önlemektir. Tedaviye başlamadan önce bebeği yaşı, maternal ve gestasyonel öykü öğrenilmeli, fizik muayene yapılmalı, total bilirubin seviyesi ve yükseliş hızı ölçülmelidir. Ancak hangi bilirubin düzeylerinde hangi tedavilerin uygulaması gerektiği günümüzde netleşmemiştir (39-41). Hiperbilirubineminin toksik etkilerini inceleyen eski çalışmaların çoğu hemolitik hastalığı olan yenidoğanlarla yapılmıştır. Hemoliz varlığında bilirubin seviyesinin 20 mg/dl üzerinde olması artmış kernikterus riski ile ilişkilidir (40). Bu gözlem ciddi hiperbilirubinemisi olan tüm bebeklerde kan değişimi yapılmasına neden olmuştur. Ancak yakın tarihli çalışmalarda hemolizi olmayan term bebeklerin daha yüksek serum bilirubin seviyelerinden zarar görmediği gösterilmiştir (41). Ciddi yenidoğan sarılığının gelişiminin önlenebilmesi amacıyla ulusal tarama programının etkinliğinin değerlendirildiği çalışmada tek bir bilirubin seviyesinin eşik değer olarak verilmesinin mümkün olmadığı, doğum haftası ve saat spesifik bilirubin nomogramının kullanılmasının daha uygun olacağı bildirilmiştir (1). Yeni algoritmalarda başlangıç tedavisi olarak fototerapi önerilmektedir. Hiperbilirubinemi tedavisinde uygulanan 3 yöntem vardır; 1. Fototerapi, 2. Kan değişimi, 3: Farmakolojik ajanlar. Fototerapi Fotototerapi tesadüfen bulunmuş bir tedavi yöntemi olup etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Deri, deri altı ve yüzeyel kapillerlerdeki bilirubin ışığı absorbe edince suda çözünebilen ürünler ortaya çıkar. Bu ürünlerin suda çözünmesi geometrik izomerizasyon, yapısal izomerizasyon ve foto-oksidasyon tepkimeleri ile gerçekleşir. Bu tepkimeler içinde en hızlı ve fazla olanı geometrik izomerizasyondur (9). Fototerapinin etkinliği, kullanılan ışığın dalga boyuna, bebekle ışık arasındaki uzaklığa, bebeğin ışığa maruz kalan deri alanına bağlıdır. Bilirubinin foto izomerlerinin oluşumunda aydınlanma şiddetinden çok ışığın dalga boyu önemlidir. Bilirubin sarı renkli olduğundan mor, mavi ve bazı yeşil ışınlarını absorbe eder. Bilirubin en iyi mavi ışığı ( nm) absorbe eder. Ancak mavi ışığın deriden geçişinin az olması nedeni ile etkisi beklendiği kadar fazla değildir. Uygun dozda 17

30 kullanıldığında beyaz ışık da en az mavi ışık kadar etkili olmaktadır Yeşil ışığın fototerapi özelliği mavi ışığa göre daha az ise de dalga boyu daha fazla (525 nm) olduğundan deriden geçişi daha iyidir. Bu nedenle yeşil ışığın mavi ışık kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak yeşil ışık deride eritem ve koyulaşmaya yol açmaktadır. Fototerapide sadece mavi ışığın kullanılması bebekte siyanozun izlenmesini güçleştirmekte, ayrıca mavi ışık servis personelinde bulantı, baş dönmesi, geçici bulanık görme gibi olumsuz etkilere neden olmaktadır. En iyi uygulama olarak yan yana beyaz ve mavi lambaların konulması önerilmektedir. Işık kaynağı ile bebek arasında 40 cm. uzaklık olmalıdır. Bebeğin sadece gözleri bağlanmalı, tüm vücut açılarak fototerapinin etkinliği arttırılmalıdır (39). Fototerapi başlanması için gereken STB düzeyi de gebelik haftası ve doğum sonrası yaşa göre değişmektedir. Son yıllardaki uygulama Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) tarafından yayınlanan Bhutani nin saat spesifik bilirubin nomogramındaki 98 persentil değerinde fototerapi başlanmasıdır (38) yılında AAP tarafından sağlanan bilitool.org internet sayfası vasıtasıyla doğum sonrasındaki saat ve STB değeri girilerek nasıl bir yol izlenmesi gerektiği görülebilmektedir (1). Fototerapinin ne zaman kesileceği konusunda bir standart yoktur. Fototerapiyi kesmek için kullanılan STB değerleri fototerapinin başlandığı yaşa ve hiperbilirubineminin sebebine bağlıdır (42). En son 2010 yılı Mayıs ayında yayınlanan NICE yenidoğan sarılıkları kılavuzuna göre fototerapi başlandıktan 4-6 saat sonra ilk STB kontrolü yapılması ve sonrasında her 12 saat arayla STB kontrolü yapılarak doğum sonrası saate uygun eşik değerin altına düşmüşse kesilmesi önerilmiştir (43). Newman TB ve ark. (42) 2009 yılında yayınlanan derlemesinde STB düzeyi 20 mg/dl nin üzerine çıkabilecek bir hastayı önlemek için STB düzeyi 15 mg/dl üzerinde 6-10 bebeğe fototerapi uygulandığını bildirmişlerdir. Fototerapi, hemolitik hastalık için verildiğinde ya da erken başlanmış ve yenidoğan 3 4 günlük olmadan kesilmişse takip bilirubinin sonraki 24 saat içinde bakılması önerilmektedir. Doğum sonrası hastaneden taburcu edildikten sonra hiperbilirubinemi ile hastaneye başvuran ve daha sonra taburcu edilenlerde tekrar bilirubin yükselmesi nadir olmakla beraber taburculuktan sonraki saat içinde STB ölçümü önerilmektedir (42,43). Son yıllarda kullanıma giren fiber optik fototerapi bebeklerin kuvöze alınmasına gerek olmadan yatakta fototerapi almalarını sağlamış ve konvansiyel fototerapi kadar 18

31 etkili bulunmuştur (42). En son kullanıma giren fototerapi yöntemi ise LED fototerapidir. LED fototerapinin ışık gücü ve lamba ömrü daha yüksektir. Konvansiyonel fototerapiden daha etkili olduğu, soğuk ışık olduğu için deri değişiklikleri ve deriden sıvı kaybı riskinin daha az olduğu bildirilmiştir. (44). Fototerapi uygulamasının güvenilir olduğu bilinmekle birlikte insensibl sıvı kaybında artma, ishal, geçici retinal dejenerasyon, lumirubinin atılamaması nedeniyle bronz bebek sendromu, villöz hasarına bağlı geçici laktoz intoleransı, geçici deri değişiklikleri, trombositopeni, hipokalsemi gibi yan etkiler görülebilmektedir (9,45). Kan Değişimi Kan değişimi, serum bilirubin düzeyini düşürmek, dolaşımda bulunan duyarlı eritrositleri uzaklaştırarak aşırı bilirubin oluşumunu önlemek ve hemolizin yol açtığı anemiyi önlemek için yapılan acil bir tedavidir. Bebeğin kan volümünün iki katı miktarında (160 ml/kg) yapılacak kan değişimi ile kanın %85'i değiştirilmiş olur. Böylece yaklaşık olarak bilirubin düzeyi başlangıç değerinin yarısına iner. Bilirubinin ekstravasküler alanda da bulunması ve kan değişimi sırasında sürekli dengeleşme olması nedeni ile serum bilirubin düzeyindeki düşme sınırlı kalır (9). Kan değişimine karar verirken, bebeğin doğum ağırlığı, gebelik ve postnatal yaşı, hemoglobin değeri, bilirubin değeri ve yükselme hızı değerlendirilmelidir (1,43). Ciddi veya aşırı hiperbilirubinemi (STB:20-30 mg/dl arasında) tanısıyla fototerapi başlanan hastada 4-6 saat sonra bakılan STB değerinde 0,2 mg/dl/saat artış saptanması durumunda kan değişimi önerilmektedir (1,43). Kan değişiminin %1-2 mortalite ve %2-12 oranında komplikasyona (trombositopeni, portal ven trombozu, nekrotizan enterokolit, elektrolit bozukluğu, enfeksiyon, apne, hipotermi, siyanoz) neden olduğu bildirilmiştir (46,47). Bu nedenle kan değişiminin işleme bağlı komplikasyon ve ölüm riskinin bilirubin nörotoksisitesi riskini aşacağı; yoğun fototerapinin yetersiz kaldığı veya serum bilirubin konsantrasyonunun doğum sonrası ilk 48 saat içinde 20 mg/dl'ye ulaşması beklenen hemolizli vakalarda uygulanması önerilmektedir (48). Fototerapinin etkin kullanımı, Rh uygunsuzluğu vakalarının azalması, hemolitik hastalıklarda Rhogam ve intravenöz immunglobülin kullanımı kan değişimi yapılması gereken vaka sayısını belirgin olarak azaltmıştır (1,38,43). 19

32 Farmakolojik tedavi Farmakoljik ajanlar bilirubin konjugasyonunu hızlandırırak (fenobarbital, etanol, klorokin, klofibrat), bilirubin üretimini engelleyerek (kalay veya çinko protoporfirini; hem oksijenaz enzimi inhibisyonu) veya enterohepatik dolaşımı engelleyerek (agar, aktif köür, kolestramin) etki gösterirler (49,50) YE İDOĞA SARILIKLARI VE VESTİBÜLOKOKLEAR SİSTEM Vücudun beş duyu organından biri olan kulağın temel fonksiyonu işitme ve dengeyi sağlamaktır. (Resim 1: Kulak Yapısı) Dış kulak, orta kulak ve iç kulaktaki koklea işitme ile ilgili iken, iç kulaktaki utrikül, sakkül ve semisirküler kanallar denge ile ilgilidir. Vestibül utrikül, sakkül ve 3 adet semisirküler kanaldan oluşur. İşitme organı olan koklea, denge organı olan vestibül temporal kemiğin petröz bölgesi içinde bulunan labirent içerisindedir. Bütün bu otolit organlar hem anatomik hem de filogenetik olarak komşudur (51). Fetal hayatta her bir otik vezikülün süperior kısmı vestibüler sisteme (daha erken), inferior kısmı ise koklear sisteme farklılaşmaktadır. İnsan fetal labirentinin gebeliğin haftasında erişkin labirent büyüklüğüne ulaştığı ve sonraki birkaç hafta içinde tamamen kemik yapı ile sarıldığı gösterilmiştir (51). Zamanında doğan yenidoğanların santral sinir sisteminde bin adet sinir lifi bulunmaktadır. Santral sinir sisteminin miyelinizasyonu 5. gebelik haftasında başlar ve ömür boyu sürmektedir. Yaşamın ilk gününden itibaren hem duyu hem de vestibüler sistemin gerekliliğinden dolayı vestibülokoklear sinir sisteminin miyelinizasyonu doğumda tamamen tamamlanmış durumdadır (52). 20

33 Resim 1. Kulak Yapısı ( Güncelleme tarihi: ) Vestibüler Sistemin Anatomik Yapısı Vestibüler sistem periferik ve santral olmak üzere 2 bölümde incelenir. Periferik bölüm vestibül (utrikül, sakkül ve 3 adet semisirküler kanal), vestibüler sinir ve vestibüler gangliondan, santral bölüm ise 4 adet vestibüler çekirdek, ikincil nöronlar ve bunların bağlantılarından oluşur. Utrikül ve sakkülün içinde çapı 2 mm kadar olan maküla adı verilen küçük bir duyusal alan bulunmaktadır. Makülalar içinde otolit adı verilen birçok kalsiyum karbonat kristallerinin gömülü bulunduğu bir jelatinöz tabaka ile örtülüdür (53). Makülada bulunan binlerce tüy hücresinden bu jelatinöz tabaka içine silyalar uzanır. Bu saç hücreleri vestibüler sinirin duysal aksonları ile sinapslar yapar (Resim 2: Vestibüler sistemin anatomik yapısı). Semisirküler kanallar anterior, posterior ve lateral olmak üzere 3 adettir ve içleri endolenf denilen visköz bir sıvı ile doludur. Vestibüler sinir, 8. kranial sinir olan vestibülokoklear sinirin denge ile ilgili olan dalıdır. Periferik uzantısının üst dalı maküla utrikuliye, anterior, posterior ve 21

34 lateral semisirküler kanallara, alt dalı sakkül ve anterior ve posterior kanallara, merkezi uzantıları ise medulla ve ponsta bulunan 4. vestibüler çekirdeğe uzanmaktadır (54). Utrikül yerçekimine ve özellikle horizontal plandaki doğrusal hızlanmaya, sakkül titreşim tarzındaki uyarılarla ön-arka plandaki doğrusal hızlanmaya, semisirküler kanallar ise rotatuvar hareketlere cevap vererek dengeyi sağlarlar. Santral bölümü oluşturan vestibüler çekirdeklerden çıkan lifler medial longitüdinal fasikül içinde seyrederler. Bu liflerin bir kısmı ekstraoküler kasları innerve eden somatik motor çekirdeklerle sinaps yaparlar. Böylelikle optik sisteme ait bazı reflekslerle baş ve gövde hareket ederken gözlerin cisimler üzerine fiske olması sağlanır. Buna vestibülooküler refleks denir. Vestibüler çekirdeklerden servikal ve sakral seviyeye kadar ulaşan lateral ve medial olmak üzere 2 adet vestibülospinal yol çıkmaktadır. Medial vestibülospinal yol servikal seviyeye, lateral yol ise sakral seviyeye uzanır. Bu yollar yerçekimine karşı ayakta durmayı, vücudun hareketleriyle birlikte düşmenin önlenmesini, başın dengeli hareketini ve postüral stabilitenin korunması için dengeleyici vücut hareketlerini organize eden vestibülospinal refleksi oluşturur (53, 54). Vestibüler sistemin bir diğer refleksi testlerde kullanılan vestibülokolik reflekstir. Medial vestibülospinal yol tarafından oluşturulan bir reflekstir. Bu reflekste baş serbest bırakılarak bir yöne döndürülürse baş ilk pozisyonunu muhafaza etmek ister. 22

35 Resim 2. Vestibüler Sistemin Anatomik Yapısı ( Güncelleme tarihi: ) Vestibülokoklear sistemin değerlendirilmesi Doğumsal işitme kaybı yaklaşık 1-2/1000 yenidoğanda görülmektedir. Bu oran doğumsal metabolik hastalık oranından daha yüksektir. Dünyada birçok merkezde yenidoğan işitme taraması yapılmakta olup ülkemizde de ulusal tarama programına alınmıştır. Koklear fonksiyonları -işitme- değerlendirmek için en çok kullanılan testler timpanometri, otoakustik emisyon (OAE) ve auditory brainstem responses (ABR) testleridir. Vestibüler sistemin değerlendirilmesi için kullanılan testler ise elektro-okülografi, elektro-nistagmografi, dinamik postürografi ve vestibular evoked myogenic potentials (VEMP) testleridir (55). VEMP dışındaki diğer testlerin 3 yaşından küçük çocuklarda uygulanması zor olmakla birlikte kusmaya neden olmaları nedeniyle aspirasyon riskini artırdığı bilinmektedir. Timpanometri Dış kulak yolundaki basıncın değişmesi sonucu kulak zarının hareketlerinin (esnekliğinin) ölçülmesidir. Basınç ölçümü aynı zamanda akustik refleksi yani yüksek seslere verilen tepkiyi de ölçmektedir. Bu refleksler ani yüksek seslere karşı kulak zarının kasılmasıdır. Bu doğal bir koruma refleksidir. Timpanometri testi hızlı 23

36 bir işlemdir ve hastanın aktif katılımını gerektirmemektedir. Orta kulakta sıvı varlığını, kemikçik zincirinde kopukluk ve fiksasyon varlığını ve östaki tüpü disfonksiyonunu belirlemek için yapılır (56). Otoakustik Emisyon (OAE) Hastanın dış kulak yollarında tespit edilen hafif şiddette akustik enerji yayılımlarıdır. OAE ölçümü, hastanın katılımını gerektirmeyen, ağrısız, noninvaziv ve objektif bir testtir. Kokleanın dış saç hücre fonksiyonlarını ölçer (53). Objektifliği sayesinde rutin prosedürlerle güvenilir olarak test edilemeyen yenidoğanlar, bebekler, 3 yaşından küçük çocuklar, ototoksik ilaç kullananlar, yaşlı ve ağır hastalığı olanlar, lisan sorunu olanlar, multipl sakatlıkları olanlar, kooperasyon güçlüğü çeken yaşlılar ve simulasyon (gerçeği yansıtmayan) yapanlarda rahatlıkla uygulanabilir (56). Spontan Otoakustik Emisyonlar (SOAE) ve geçici (Transient) Evoked Otoakustik Emisyonlar (TEOAE) olmak üzere iki çeşittir. Resim 3: TEOAE cihazı ve ölçümü gösterilmiştir. Otoakustik emisyon ölçümleri sessiz bir ortamda yapılmalıdır. Otoakustik emisyon dış kulak yoluna takılan probe ile verilen ses uyaranına dış saç hücrelerinin titreşimi sonucu ortaya çıkan elektriksel aktivitenin ölçümüdür. Koklear fonksiyonların değerlendirilmesinde saf ses odiyometriye göre bazı üstünlüklere sahiptirler. Otoakustik emisyon kokleanın durumuna karşı yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir. Hastanın sadece pasif kooperasyonu ile objektif bir cevap noninvaziv olarak ölçülebilir. Ölçümler modern cihazlarla kısa sürede ve kolayca yapılabilir. Pür ton odiyogramda görülemeyen hafif koklear fonksiyon değişiklikleri, OAE'da önemli değişikliklere neden olur (56). Otoakustik emisyonlar; yenidoğan işitme taraması, orta kulak hastalıkları, akustik nöroma (sekizinci sinir timörü), Meniere Hastalığı (denge kaybı), gürültüye bağlı işitme aybı (akustik travma), ani işitme kaybı) ototoksisite, hipoksi, anoksi, tinnitus, efferent koklear fonksiyon (koklear sinir hareketi) ölçümlerinde kullanılmaktadır (53-56). 24

37 Resim 3. TEOAE cihazı ve ölçümü Auditory Brainstem Responses (ABR BERA AEP-BAEP: İşitsel Beyin Sapı Cevapları) Ses uyarılarına karşı oluşan elektroensefalografik beyin dalgalarının hastanın başına yerleştirilen elektrotlar ile kaydedilmesidir. ABR cihazı ile yapılan tarama sırasında hastanın sakin veya uyku halinde olması gerekmektedir. Orta ve dış kulak yolunda bulunan sıvı veya kalıntıları testi etkilememektedir. ABR işitme sinirinin ve beyin sapı işitme yolunun fonksiyonunu ölçer, ABR testi işitme testi değildir, bazı nörolojik nedenlerden dolayı sinyal alınamayıp çok ileri derece işitme kayıplarında da ABR cevapları elde edilememektedir (57). Ölçüm yapılacak kulağa ses uyaranı vermek için kulak içi probe takıldıktan sonra aynı taraf mastoid bölgeye aktif elektrot, alına ise zemin elektrotu takılır. Ortalama analiz süresi 14 ms olup, bu sürede 2048 tane klik uyaranı 70 db nhl şiddetinde başlanarak 30 DB NHL şiddete kadar düşülerek ABR dalgalarının oluşumu gözlenir. 35 db de 5. dalga elde edilirse sonuç normal olarak yorumlanır (56). Auditory Brainstem Responses (ABR) koklear sinir iletim gecikmesi, desenkronizasyon, metabolik bozukluk, demyelinasyon ve beyin hasarına bağlı hücre kaybı gibi nöral fonksiyonlardaki bozuklukları belirlemede çok hassas bir testtir (56,57). Test hastanın yanıtlarına ihtiyaç duyulmadan hekim tarafından yapılan ve objektif olarak ölçülebilen bir testtir. Hasta cevabı gerekmediği için bebeklerde, çocuklarda, yaşlılarda, bilinci kapalı veya zekâ geriliği olan hastalarda test yapılabilmektedir. Hasta yatırılarak ve rahat bir pozisyonda test edilmelidir. Genel olarak cihazların uyarımları klik veya tonal şeklinde olmakta, sonuçları ise db HL veya db SPL şeklinde seçilebilmektedir. Şiddet seviyesi -10 db nhl / 130 db nhl aralığında gerçekleştirebilir ve klik uyaran 25

38 tekrar hızı Hz aralığında olur (56). İşitsel beyin sapı cevapları (ABR) testinin klasik kernikterusun erken habercisi olabileceği düşünülmüştür. Özmert E ve ark. (58) klasik kernikterus bulgusu olan 11 hastanın da ABR testlerinin normal olmadığını bu nedenle kernikterusun erken habercisi olabileceğini bildirmişlerdir. Ahlfors CE ve Parker AE.(59) gebelik haftası hafta, ortalama doğum kiloları 3197 gr ve ortalama total bilirubin düzeyi 22 mg/dl olan 44 bebekte total bilirubin düzeyi ile ABR arasında ilişki olmadığını, ancak serbest bilirubin düzeyi ile ABR sonuçları arasında ilişki olduğu göstermiştir. Nakamura H ve ark. (60) düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda serbest bilirubin düzeyi ile kernikterus arasında ilişki olduğunu, STB ile ilişki olmadığını bildirmişlerdir. Yilmaz Y ve ark. (61) ortalama total bilirubin düzeyi 24 ± 4 mg/dl (13-30 mg/dl) olan 22 term yenidoğanda 2-6. ay arasında yaptıkları ABR testlerinde 2 hastada işitsel nöropati saptandığını, ABR testleri normal olan 2 hastada ise nörolojik sekel görüldüğünü bildirmişlerdir. Bu sonuçlarla ABR testinin klasik kernikterusu önceden tahmin etmede faydalı olamayacağını öne sürmüşlerdir. Sonuçların tartışmalı olmasına rağmen hiperbilirubinemili yenidoğanlarda kan değişimi sonrasında ABR yanıtlarının iyileştiği veya normale döndüğü bildirilmiştir (62). Resim 4. ABR monitorizasyonu ve elektroensefalografik dalgalar (56) 1:Vestibülokoklear sinir proksimali, 2: Vestibülokoklear sinir distali, 3: Koklear nükleus, 4: Süperior oliver nükleus, 5: Lateral lemniscus ve inferior colliculusu gösterir. 26

39 Vestibular Evoked Myogenic Potentials (VEMP) Yüksek düzeyde verilen sesli uyaran sonrasında sakkülokolik refleks ile aynı taraftaki sternokleidomastoid (SKM) kastan elde edilen elektromyografik yanıttır. Ses uyarıcısının sakkülü uyarmasından sonra sakkül içindeki endolenfin titreşimi ile oluşan aksiyon potansiyeli inferior vestibüler sinir, lateral vestibüler çekirdek, medial vestibülospinal yol ve SKM de sonlanan bir ark oluşmaktadır (55). Resim 5 te VEMP arkı verilmiştir. Cihazlarda 3 adet elektrot bulunmaktadır. Aktif elektrot ölçüm yapılacak SKM kasının üst yarısına, referans elektrot suprasternal çentiğe, zemin elektrotu ise alına takılır. Ses uyaranı 500 Hz, 100 db nhl şiddetinde 60 milisaniyelik sürede 128 yanıt olacak şekilde VEMP cihazı ile kulak mikrofonuna verilir. Sternokleidomastoid kastan elde edilen elektromyografik yanıtta pozitif ve negatif olmak üzere 2 dalga elde edilir. Erişkinlerde yapılan ilk VEMP çalışmasında ilk pozitif ve negatif dalgaları 13. ve 23. saniyede elde edilmiş ve p13, n23 olarak adlandırmıştır (63). Sheykolesami K ve ark. (64) 1-12 ay arası bebeklerde yaptıkları çalışmada p13 değerlerini vermemekle birlikte n23 değerlerinin erişkinlerden daha kısa olduğunu bildirmişlerdir. Picciotti PM ve ark. (65) 3-15 yaş arası çocuklarda hem p13 hem de n23 değerlerinin erişkinler ile aynı olduğunu bildirmişlerdir. Yenidoğanlarda yapılan VEMP çalışmaları oldukça az sayıdadır. Young YH ve ark. (66) 45 yenidoğan bebekte p13 süresini 13,3±0,8 msn, n23 süresini 18,6±1,7 msn olarak ölçmüşlerdir. Erbek S ve ark. (67) sağlıklı term yenidoğanlarda p13 süresini 13,7±1,1 msn, n23 süresini 20,5±1,6 msn olarak bildirmişlerdir. Young YH doğum sonrası ilk 2 haftada, Erbek S ise 4. haftada VEMP testi yapmışlardır. Young YH ve ark. (66) 35 yenidoğan bebekte doğum sonrası ikinci, üçüncü ve 5. günlerde bakılan VEMP yanıtlarının ilk 5 gün içinde alınamayabileceğini, bu nedenle 5. günden sonra testin yapılmasının uygun olacağını bildirmiştir. Aynı çalışmada kontrol grubu olarak alınan 6-13 gün arası 10 bebek ve çalışma grubundaki (2-5.gün arası) 6 bebeğin ortalama STB düzeyinin 12,5±3,5 mg/dl olduğu ve VEMP süreleri ile bilirubin arasında doğrusal ilişki olmadığını bildirmişlerdir. Erbek S ve ark. (68) başka bir çalışmada doğum haftaları (ortalama 31,7±2,7), doğum ağırlıkları gr (ortalama 1696 ± 510) olan 50 prematüre bebeğin VEMP ölçümlerinde p13 süresinin doğum haftası ile ters ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Aynı çalışmada sadece asfiksinin geçikmiş VEMP süreleri ile ilişkili olduğunu; doğum haftası, 27

40 doğum ağırlığı, hemoglobin düzeyi, bilirubin düzeyi, fototerapi, intrakranial kanama, sepsis, ototksik ilaç (gentamisin) kullanımı, kan ransfüzyonu, prematüre retinopatisi, RDS ve bronkopulmoner displazi ile gecikmiş VEMP süreleri arasında ilişki olmadığını bildirmişlerdir. Bu sonuçlarla sakkülokolik yolun prematürelerde immatür olabileceğini öne sürmüşlerdir. Wang SJ ve ark.(69) ortalama doğum haftası 33,7±3,7 hafta, ortalama doğum ağırlığı 2050±600 gr olan 27 prematüre bebek ile ortalama doğum haftası 38,8±1,2 hafta ortalama doğum ağırlığı 3110±380 gr olan 25 bebeğin VEMP yanıtlarını karşılaştırmışlardır. Prematürelerde yanıt alınamayan hasta sayısının daha fazla olduğu, prematürelerde VEMP ölçümü için saptanan cutoff değerler 37,1 hafta ve 2260 gr olarak saptanmıştır. Zamanında doğan bebekler için 38,4 hafta ve 2860 gr olarak ölçmüşlerdir. VEMP sürelerinin hem doğum haftası ile hem de doğum ağırlığı ile ters ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Prematürelerde kas kitlesinin az olması nedeniyle VEMP yanıtlarının daha az alınabileceğini öne sürmüşlerdir. İç kulağın vestibüler kısmının gebeliğin 20. haftalarında matürasyonunu tamamladığı bilinmektedir (52). Prematürelerde vestibüler sistemin santral yollarının myelinizasyonu ve matürasyonu miad oluncaya kadar devam ettiği için prematürelerin denge kontrolünün termlere göre farklı olmasının nedenlerinden biri olabileceği öne sürülmüştür (68). Resim 6 da VEMP kayıt örneği Resim 7 de VEMP yapılışı verilmiştir. VEMP süreleri gecikmiş veya alınamayan vakalarda vestibüler disfonksiyon düşünülür. Retrolabirentte veya beyin sapı çekirdeklerinde bozukluk olduğu düşünülmektedir (70). Vestibüler disfonksiyonu olan çocuklarda gelişimsel gerilik, kulak çınlaması, işitme azlığı, anormal hareket paternleri, sakarlık, ataksi, düşmeler, nistagmus, baş ağrısı, bulantı, karanlıkta yürüme güçlüğü ve sağ-sol ayak değiştirme gerekliliği olan sek sek oynama, bisiklet sürme ve merdiven çıkmakta gecikme olmaktadır (53,70,71). 28

41 Resim 5. VEMP arkı. Resim 6. VEMP kayıt örneği, A: p13, B: n23 (58) 29

42 Resim 7. VEMP testinin yapılışı Bilirubin toksisitesi ve Vestibülokoklear Sistem Kernikterus (Kern=nukleus+ikterus), beyin dokusunun indirekt bilirubin birikimi ile zedelenmesidir. Bazal ganglia, globus pallidus, putamen ve nukleus kaudatus en çok tutulan bölgeler olup kranial sinir nükleusları (okülomotor, vestibüler ve koklear), serebellum, beyin sapı, beyaz ve gri cevher de tutulabilmektedir (72). Kernikterus gelişiminde bilirubinin gerçek rolü tam olarak aydınlatılamamıştır. Serumda konjuge olmayan bilirubin seviyeleri albumine bağlama kapasitesini aştığı zaman yağda eriyen serbest bilirubin kan-beyin bariyerini geçer. Albumine bağlı bilirubin ise kan-beyin bariyerinin bozulduğu asfiksi, asidoz, hipoksi, hipoperfüzyon, hiperosmolarite ve sepsis durumlarında bariyeri geçebilir (12,31). En kabul gören hipotez bilirubinin hücre membran hasarı yaparak oksijenin beyin dokusu tarafından alımını bozduğu ve bu hipoksik hasarın beyin hücrelerinin bilirubin toksisitesine olan duyarlılığını daha da artırdığıdır (7). Santral sinir sistemine ulaşan indirek bilirubinin neden olduğu nörotoksisite, birden fazla mekanizmayla ortaya çıkar. Bu mekanizmaların çoğu, bilirubin toksisitesinin neden olduğu oksidatif stresin bir sonucudur. Oksidatif strese bağlı olarak hücre bütünlüğünün bozulması sinir hücrelerinin disfonksiyonuna, nekroz ve/veya 30