VALPROİK ASİT VE KARBAMAZEPİN MONOTERAPİSİ ALAN ERKEK HASTALARDA SERUM SEKS HORMON DÜZEYLERİNİN SAĞLIKLI BİREYLERLE KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. NÖROLOJİ KLİNİĞİ Klinik Şef Vekili: Uzm. Dr. C. Handan MISIRLI VALPROİK ASİT VE KARBAMAZEPİN MONOTERAPİSİ ALAN ERKEK HASTALARDA SERUM SEKS HORMON DÜZEYLERİNİN SAĞLIKLI BİREYLERLE KARŞILAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Özlem Araal Arpat İSTANBUL- 2006

2 2 ÖNSÖZ Nöroloji uzmanlık eğitimim süresince engin deneyim ve bilgilerinden yararlandığım değerli hocam sayın Dr. Nuri Yaşar ERENOĞLU na; Eğitimime katkıları dolayısı ile şef vekilimiz sayın Dr. Handan MISIRLI ya; 2. Nöroloji klinik şefimiz sayın Doç. Dr. Hülya TİRELİ ye; 2.Nöroloji klinik şef muavini Dr.Cihat ÖRKEN e; Sağladığı uygun çalışma ortamı nedeni ile başhekimimiz sayın Prof. Dr. Yusuf Özertürk e; Rotasyonlarım sırasında birlikte çalışma fırsatı bulduğumve hekimlik nosyonuma büyük katkıda bulunan sayın Prof. Dr Ayşin Dervent, sayın Dr. Mecit ÇALIŞKAN ve sayın Dr.Refik Demirtunç a; Birlikte çalışmaktan her zaman onur ve mutluluk duyduğum, 1. ve 2. nöroloji kliniğimizin değerli uzmanlarına ve asistan doktor arkadaşlarıma, nöroloji kliniği hemşire ve personeline ; Ve hiçbir zaman desteklerini esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr.Özlem Araal Arpat İstanbul-2006

3 3 KISALTMALAR ACTH:Adrenokortikotropik hormon ADION:Androstenedion CRH :Kortikotropin salgılatıcı hormon TRH :Tirotropin salgılatıcı hormon GHIH: Büyüme hormonu salgılatıcı hormon GHRH: Büyüme hormonu inhibe edici hormon PRF: Prolaktin salgılatıcı hormon PIF: Prolaktin inhibe edici hormon DHEAS:Dihidroepiandrostenedion DHEA:Dehidroepiandrosteron DHT:Dihihrotestosteron FAI:Serbest androjen indeks FSH:Folükül uyarıcı hormon GnRH:Gonadotropin salıcı hormon LH:Lüteinleştirici hormon SHBG:Seks hormon bağlayıcı globulin IGF-1:İnsülin benzeri büyüme faktörü

4 4 İÇİNDEKİLER 1-GİRİŞ VE AMAÇ.5 2-GENEL BİLGİLER..7 3-MATERYAL METOD BULGULAR TARTIŞMA 42 6-SONUÇLAR ÖZET KAYNAKLAR 54

5 5 GİRİŞ VE AMAÇ Epilepsi rekürren, provake olmayan nöbetlerle karakterize, kronik seyreden, çok eski çağlardan beri bilinen, santral sinir sisteminin en sık rastlanan hastalıklarından birisidir. Yaş, cins, ırk ve coğrafi farklılıklar göstermeksizin tüm dünya populasyonunda görülür. Kronik bir hastalık olması nedeniyle, bazı özel durumlar dışında genellikle uzun süreli hatta ömür boyu sürecek ilaç tedavisi kullanmayı gerektirir. Hiç şüphesiz antiepileptik tedavi başlama kararı ve tedavinin ne şekilde olacağı, pek çok faktör göz önüne alınarak şekillendirilir. Hastaların nöbet kontrolü sağlanırken var olan komorbid durumlar, ilaç etkileşimleri ve yan etkileri göz önünde bulundurulup uygun maliyetli bir tedavi planı çizilmesi gerekmektedir. Hastanın uyum sağlayabileceği ve en az yan etki ile karşılaşacağı bir tedavi, en az nöbet kontrolü kadar hastanın yaşam kalitesini yükseltecektir. Konvansiyonel antiepileptikler olan karbamazepin ve valproik asit halen dünyanın pek çok yerinde çeşitli nöbet tipleri için ilk tercih edilen ilaçlardır. Etkinlikleri yanında yan etki profilleri de geçen yıllar boyunca pek çok hekim tarafından klinik olarak tecrübe edilmiş ve iyi tanınmışlardır. Hem valproik asitin hem karbamazepinin santral sinir sistemi, kemik iliği, bağ dokusu, gastrointestinal sistem, genitoüriner sistem ve endokrin sistem üzerine iyi tanımlanmış yan etkileri mevcuttur. Günlük epilepsi pratiğinde bu yan etkiler nörologlar tarafından düzenli olarak takip edilir ve sorgulanır. Epilepsi ve onun tedavisinin reprodüktif endokrin sistem üzerine olan etkileri pek çok çalışmacının ilgisini çekmektedir. Daha eski çalışmalarda epilepsili erkeklerde seksüel fonksiyonlar ve fertilite açısından sağlıklı gruplara nazaran bazı patolojilerin klinik olarak sık görüldüğü bildirilmiştir. Tıp teknolojisinin ilerlemesi ile gerekli hormon ölçümlerinin yapılabilir hale gelmesi bu klinik patolojilere yol açan endokrin

6 6 anormallikleri de gözler önüne sermiştir. Bunun yanında daha iyi dizayn edilmiş çalışmalar epilepsi dışında antiepileptik ilaçların da hipotalamo-hipozer ve gonadal aksa etki ettiği bulunmuştur. Sadece hormon düzeyleri değil, sperm konsantrasyonları ve morfolojileri de değişmektedir. Tüm bu sebeplerden dolayı tedavi altındaki epilepsili erkeklerde seksüel disfonksiyon ve infertilite sağlıklı bireylere oranla daha fazla görülmektedir. Biz de yaptığımız çalışmada karbamazepin ve valproik asit monoterapisindeki epilepsili erkek hastalarda, kullanılan tedavinin seks hormonları üzerine olan etkilerini yaş uyumlu sağlıklı gönüllülerden oluşmuş kontrol grubu ve birbirleri ile karşılaştırarak incelemeyi ve literatüre katkı sağlamayı amaçladık.

7 7 GENEL BİLGİLER EPİLEPSİ Epileptik nöbet santral sinir sistemindeki bir nöron grubunda, ani olarak meydana gelen anormal elektriksel deşarj ile niteli, geçici bir bozukluktur. Nöbetin klinik bulguları ise bu anormal deşarjın kaynağına ve yayılımına bağlı olarak motor, duysal, otonomik, psişik bulgular şeklinde olabileceği gibi, bilinç bozukluğu veya yukarıda saydığımız bulguların kombinasyonları ile birlikte olabilir (1,2). Epilepsi dediğimizde ise bu epileptik nöbetlerin, provake edilmeden, değişik etyolojilere bağlı olarak tekrarlaması ile karakterize kronik nörolojik durumu anlarız. Bu tanıma göre tek bir epileptik nöbetin varlığında epilepsiden bahsedilemez. Aynı şekilde 24 saat içinde geçirilen birden çok nöbet de tek bir olay olarak değerlendirilir (2,3). Bunların dışında, beyinde akut olarak gelişen yapısal, metabolik ve diğer sistemik bozuklukların uyardığı epileptik nöbetler, durumla ilişkili nöbetler yahut akut semptomatik nöbetler olarak adlandırılır ve tekrarlasa bile epilepsi olarak sayılmazlar (2,4). Tarihçesine baktığımızda epilepsinin ilk çağlardan beri bilinmekte olduğunu görürüz. M.Ö. 460 yılında doğan Hipokrat epilepsiyi bir beyin hastalığı olarak ilk kez tanımlamıştır. Epilepsi İle ilgili ilk monograf olan On the sacred disease (Kutsal hastalık hakkında) adlı kitabında hastalığın beyin yerleşimli olduğunu belirtmiş ve epilepsiye mal caduque adını vermiştir (5,6).19.yüzyılın ünlü nöroloğu Huglings Jackson, epilepsiyi günümüzde kullanılan tanıma uyan bir şekilde, nöronların ani, artmış ve düzensiz deşarjına bağlı olarak gelişen, sinir sisteminin intermittan bir bozukluğu şeklinde tanımlamıştır (7).

8 8 Epidemiyoloji: Epilepsi tüm dünyada yaygın olarak görülen nörolojik bir hastalıktır. Etnik fark ve cinsiyet ayrımı tanımaz.gelişmiş ülkelerdeki insidansı 40-70/ olup gelişmekte olan ülkelerde / oranındadır (8,9,10). Doğumdan 20 yaşına kadar olan zaman diliminde epilepsinin ortaya çıkma riski yaklaşık %1 civarında olup bu oran 75 yaşında %3 e kadar çıkar.yani epilepsinin insidansı hayatın ilk yılı içinde ve 65 yaşından sonra iki kez pik yapar (11). Epilepsi çocuklarda erişkinlerden daha sıktır. Bütün nöbetlerin yaklaşık %75 i 20 yaş altında görülür. En yüksek insidans ise 10 yaş altındadır (12). Epilepsinin prevalansı gelişmiş ülkeler için ortalama 6/1000, gelişmekte olan ülkelerde ise 18.5/1000 olarak bulunmuştur (2). Ailesinde epileptik üyeler bulunan kişilerde epilepsi gelişme olasılığı daha yüksektir. Eğer bir ebeveynde idyopatik epilepsi varsa çocuğun riski 1/25, semptomatik epilepsi varsa çocuktaki risk 1/67 dir. Her iki ebeveyn de etkilenmişse bu risk 1/25 den yüksektir (13). Sınıflama: Epilepsilerin sınıflandırılması iki eksen üzerine oturur (14). Birinci eksen temel ayrımı oluşturur; 1)Başlangıçtaki klinik ve EEG değişikliklerinin her iki beyin hemisferini birden tuttuğu jeneralize nöbetlerle seyreden epilepsilere jeneralize epilepsiler denir. 2)Nöbet semiyolojisinin veya inceleme bulgularının lokalize bir kaynağı gösterdiği parsiyel nöbetlerle seyreden epilepsilere lokalizasyonla ilişkili lokal,parsiyel,fokal) epilepsiler denir. Bunlar beynin belli alanlarından çıkan lokalize deşarjlardır. 3)Hastanın bir arada veya ardı ardına hem fokal hem jeneralize nöbetlerinin izlendiği ve EEG bulgularının olduğu bir başka duruma da fokal mi jeneralize mi olduğu belirsiz epilepsiler denir

9 9 İkinci eksen etyolojiyle ilşkilidir; 1)Herediter yatkınlık dışında bir sebebi olmayan epilepsilere idyopatik epilepsiler denir. 2)Sebebi bulunan epilepsilere semptomatik epilepsiler denir. 3)Semptomatik olduğu düşünüldüğü halde sebeb bulunamayan epilepsilere de kriptojenik epilepsiler denir. EPİLEPSİLERİN SINIFLANDIRILMASI VE EPİLEPTİK SENDROMLAR (14) 1.Lokalizasyonla ilişkili (fokal,lokal, parsiyel) epilepsiler ve sendromlar 1.1.İdyopatik (yaşla ilişkili başlangıç) -Sentrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi -Oksipital paroksizmli çocukluk çağı epilepsisi -Primer okuma epilepsisi 1.2.Semptomatik -Kronik progresif epilepsia partialis continua ( Kojewnikow sendromu) -Özgül başlatılma tarzı olan nöbetlerle niteli sendromlar 1.3.Kriptojenik 2.Jeneralize epilepsiler ve sendromlar 2.1.İdyopatik (yaşla ilişkili başlangıç) -Selim ailesel yenidoğan konvülsiyonları -Selim yenidoğan konvülsiyonları -Çocukluk çağı selim miyoklonik epilepsi -Çocukluk çağı absans epilepsisi

10 10 -Jüvenil absans epilepsi -Jüvenil miyoklonik epilepsi -Uyanırken gelen grand mal nöbetler -Diğer jeneralize idyopatik epilepsiler -Özgül başlatılma tarzı olan nöbetlerle niteli epilepsi -Miyoklonik absans epilepsi 2.2.Kriptojenik veya semptomatik -West sendromu (infantil spazm) -Lennox-Gastaut sendromu -Miyoklonik-astatik nöbetli epilepsi -Miyoklonik absanslı epilepsi 2.3.Semptomatik Nonspesifik etyoloji -Erken miyoklonik ensefalopati -Suppression burst lü erken infantil epileptik ensefalopati -Diğer semptomatik jeneralize epilepsiler Spesifik sendromlar 3.Fokal mi jeneralize mi olduğu belirsiz sendromlar ve epilepsiler 3.1.Hem jeneralize hem fokal olan nöbetler -Yenidoğan nöbetleri -Sütçocukluğu çağı ciddi miyoklonik epilepsi -Yavaş dalga uykusunda sürekli diken dalgalı epilepsi -Edinilmiş epileptik afazi (Landau-Kleffner sendromu) -Tanımlanmamış başka epilepsiler 3.2.Kesin jeneralize veya fokal özellikleri olmayanlar

11 11 4.Özel sendromlar 4.1.Özel bir durumla ilişkili nöbetler 4.2.Febril nöbetler 4.3.İzole nöbetler veya izole status epileptikus 4.4Yalnız alkol, ilaçlar, eklampsi, nonketotik hiperglisemi gibi etmenlere bağlı akut metabolik veya toksik bir olay varken ortaya çıkan nöbetler ANTİEPİLEPTİK İLAÇ TEDAVİSİ Epilepsi hastalarının büyük kısmı uygun antiepileptik tedavi ile nöbetsiz kalabilmektedirler. Her şeye rağmen uygun tedavi ile hastaların %30-40 ı nöbet geçirmeye devam etmektedirler. Kontrol edilemeyen nöbetleri olan hastalar anlamlı mortalite ve morbiditeye sahiptirler (15) Tedavideki en önemli hedefimiz hiç şüphesiz, hastayı ilaç etkileşimlerinden ve yan etkilerinden koruyarak, nöbetsiz hale getirmek ve böylelikle yaşam kalitesini yükseltmektir. Tedaviye başlamadan önce hastanın mevcut durumunun nöbet olup olmadığı belirlenmelidir. Daha sonraki aşama geçirilen nöbet tipinin doğru olarak tanımlanması, anamnez, EEG, MRI bulgularının birlikte değerlendirilerek sendromik sınıflamanın yapılmasıdır. Bu aşamalardan sonra hastanın o an için antiepileptik tedaviye ihtiyacı olup olmadığına karar verilir. Şayet tedavi kararı verilmişse, ilaç seçiminde gözetilecek ilk şey başlanacak ilacın hastanın nöbet tipine uygun olmasıdır. Sonrasında komorbid durumların gözetilmesi, ilaç yan etkileri, etkileşimleri, kullanım kolaylığı ve maliyet göz önünde bulundurularak tedavinin son şekli verilir. Tedaviye verilen yanıt, nöbetlerin başlangıç yaşı, ilaçsız dönemdeki nöbet sayısı ve tedaviye erken yanıt, EEG ve MRI bulguları ile ilişkilidir (15,16,17).

12 12 Antiepileptik ilaçları konvansiyonel ve yeni antiepileptikler olarak kabaca kullanıma giriş tarihlerine göre ikiye ayırabiliriz. Konvansiyonel antiepileptikler daha iyi tanımlanmış, yan etki profilleri ve potansiyel ilaç etkileşimleri daha iyi anlaşılmış ilaçlardır (18). Yeni antiepileptikler ise son on yılda geliştirilmişlerdir. Bu ilaçların pek çoğunun antiepileptik etkisi tesadüfi olarak bulunmuştur. Ancak vigabatrin ve tiagabin gibi epileptogenez göz önüne alınarak sentezlenenleri de vardır (19). Konvansiyonel grupta; benzodiazepinler, fenobarbital, fenitoin, pirimidon, etosüksimid, karbamazepin, valproik asit bulunur. Yeni antiepileptikler ise okskarbazepin, gabapentin, lamotrijin, topiramat, felbamat, tiagabin, levatiresetam ve zonisamidten oluşur (18). Antiepileptik ilaçlar etkilerini değişik mekanizmalar ile gerçekleştirirler. Nöron membranında Na blokajı (karbamazepin, fenitoin, okskarbazepin, lamotrijin, valproik asit), GABA ya bağlı inhibisyonun arttırılması (fenobarbital, benzodiazepin, topiramat), T-tipi Ca kanalı blokajı (etosüksimit), GABA transaminaz inhibisyonu (vigabatrin), exitatör aminoasit glutamatın salınımının yahut reseptörlerinin bloke edilmesi (topiramat, lamotrijin) bu etki mekanizmalarını oluşturur. Görüldüğü gibi antiepileptik ilaçların bazıları tek bir mekanizma üzerinden değil, birkaç yolu birden kullanarak antikonvulzif etki göstermektedir.günümüzde epilepsinin altında yatan patofizyolojik mekanizmaların tam olarak anlaşılamaması, sadece antikonvulzif etki ile semptomların kontrolünü sağlamayıp, direkt epileptogeneze etki ederek hastalığın kendini tedavi edecek bir tedavi oluşturulmasına engel teşkil etmektedir (20,21,22). KARBAMAZEPİN Karbamazepin bir iminobenzil türevi olup, yapı olarak trisiklik antidepresanlara benzer. Bu nedenledir ki antidepresan ve antimanik özelliği de vardır de ilk olarak sentezlenmesine rağmen kullanıma girmesi 1962 yılında trigeminal nevralji tedavisi için olmuştur (23).

13 13 Sekonder jeneralizasyona giden veya gitmeyen parsiyel nöbetlerde ve yine primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde kullanılmaktadır. Myoklonik ve absans nöbetlere etkisizdir hatta nöbeti arttırıcı etkisi vardır (18). Karbamazepin etki mekanizmasını voltaja bağlı Na kanallarının bloke edilmesi yolu ile gösterir. Bunun dışında günümüzde exitatör bir aminoasit olan glutamat inhibisyonu, nöbet yayılımı ve sonlanmasında etkisi olan adenozin reseptörlerinin inhibisyonu ve L-tipi Ca kanallarının inhibisyonu yolu ile de antikonvulzif etki gösterdiği düşünülmektedir (23,24,25.,26) Oral olarak alındıktan sonra yavaş olarak gastrointestinal sistemden emilir. Emilimi yemeklerden etkilenmez.oral biyoyararlanımı %75-85 civarındadır.plazma pik konsantrasyonuna 4-24 saat arasında ulaşır.proteinlere bağlanma oranı %66-89 arasındadır (23) Karbamazepin karaciğerde sitokrom p-450 sistemi ile metabolize edilir. Metabolizması sırasında önce 10,11-epoksit türevine dönüşür. Bu türev antikonvülzif etkinlik gösterir ve nörotoksik olduğu ileri sürülmüştür (23) Karbamazepin potent bir enzim inhibitörüdür. Otoindüksiyonu sitokrom p-450 sisteminin CYP3A4 komponenti tarafından sağlanır. Bu etki özellikle tedavinin ilk 3-5 haftasında belirgindir ve bu sebebten dolayı ilk başta saat olan yarılanma ömrü kısalarak 12 saate kadar iner.5. haftadan sonra bu fenomen kaybolur ve kan seviye değişikliği görülmez (23) Yan etkilerin minimalize edilmesi için düşük doz başlanması ve yavaş doz artırımı esastır.12 yaşa kadar olan çocuklarda 100 mg/gün, 12 yaşından büyüklerde ise 200 mg/gün ile tedaviye başlanarak haftalık intervallerle doz artırımına gidilmelidir. Ortalama günlük doz sırası ile mg ile mg arasındadır. Terapötik aralığı 3-12 mg/l arasındadır (18,23) İlaç etkileşimleri: 1-Diğer antiepileptiklerle etkileşim: Diğer enzim indükleyici ilaçlardan fenobarbital,

14 14 karbamazepinin metabolizmasını arttırarak kan seviyesini düşürür, fenitoinin metabolizması ise karbamazepin tarafından arttırılır ve yine yarı ömrü azaltılır. Ancak fenitoin ile karbamazepin arasındaki ilişkili çok daha karmaşıktır, ikisinin kombine kullanımında ortaya çıkacak net sonuç, pek çok genetik ve çevresel faktörlerce belirlenir. Bu kombinasyonun takibi gerekmektedir. Pirimidon fenobarbitale metabolize olan bir antiepileptiktir, ancak karbamazepin ile kullanıldığında, karbamazepinin epoksit türevini arttırarak toksik etkilerin görülmesine neden olabilir. Valproik asit karbamazepinin plazma seviyesini değiştirmez. Buna karşın karbamazepinin serbest formunu arttırmak ve epoksit metabolitinin atılımını azaltmak sureti ile toksik etkilerin ortaya çıkışını kolaylaştırır. Kombine kullanımlarında ise valproik asitin metabolizması artar ve kan seviyesinde düşüşler görülür. Enzim indüksiyonu yapıcı etkisi diğer antiepileptiklerden lamotrijin, etosüksimit, topiramat ve tiagabinin plazma seviyesinde düşmeye neden olur (27,28,29). 2-Diğer ilaçlarla etkileşim: Karbamazepinin metabolizması makrolid antibiyotikler, özellikle eritromisin, izoniazid, verapamil, fentanil, H2 reseptör blokerleri gibi enzim inhibisyonu yapan ilaçlar tarafından inhibe edilir. SSRI lardan bazıları da karbamazepin metabolizmasını inhibe ederek plazma seviyesini arttırır. Karbamazepin ise haloperidol, alprazolam gibi antipsikotik ve anksiyolitik ilaçların ve trisiklik antidepresanların metabolizmalarını arttırıp, plazma seviyelerini düşürür. Tersine lityum ve MAO inhibitörlerinin plazma seviyelerini yükseltir. Karbamazepin; oral lontraseptifler, oral antikoagülanlar, antiviral ajanlar, teofilin, steroid, itrakonazol gibi antifungaller, immunsupresifler gibi pek çok gruptan ilacın metabolizmasını arttırarak, etkinliğini düşürür. Birlikte kullanıldıkları durumlarda doz ayarlaması yapmak gerekir (18,27,29,30). Yan etkiler: Karbamazepinin doz ile ilişkili yan etkileri vertigo, ataksi, diplopi ve sersemliktir. Sinir sistemi ile ilişkili diğer etkiler ise başağrısı, parestezi, konfüzyon, okulomotor bulgular, periferik nöropati, tremor, psikoz, epileptik olmayan myoklonus ve distonik reaksiyonlardır.

15 15 İlacı kullanan hastaların yaklaşık %4 ünde pruritik ve eritamatöz döküntüler, eriteme multiforme, Stevens-Johnson sendromu gibi dermatolojik reaksiyonlar görülmüştür. Kan tablosunda ise aplastik anemi, agranülositoz, trombositopeni, lökopeni, gibi ciddi olabilecek durumlara neden olabilir. Dermatit, eozinofili, lenfadenopati, ve splenomegali ile karakterize ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Karbamazepin antidiüretik hormon benzeri etki ile hiponatremiye neden olabilir. Vitamin D metabolizması üzerinden osteomalaziye yol açabilir. T4 ün T3 e dönüşümünü ve serbest hormon klirensini arttırır. Serbest testosteron düzeyinde düşüklüğe neden olur. Total kolesterolde ve HDL de yükselmeler görülmüştür.. Gastrointestinal sistemle ilgili olarak bulantı, kusma, iştahsızlık, ishal ya da kabızlık, karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk, kolestatik ve fulminan hepatit tablolarına yol açabilir. Trisiklik antidepresanlara benzer yapısı nedeni ile ağız kuruluğu, midriazis, idrar retansiyonu gibi antikolinerjik etkiler ve bradikardiye neden olabilir. Karbamazepinle Adam-Stokes atakları, atrioventriküler bloklar, hipertansiyon, sol kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bazı vakalar da ilaçla indüklenmiş porfiri ve sistemik lupus eritematozus tablosu ile ilişkili olabilir. Gebelerde kullanımında fetal risk sözkonusu olmasına rağmen, bu genellikle major konjenital malformasyonlarla ilişkili değildir. Politerapi ile risk artar. Kraniofasyal defektler, tırnak hipoplazisi ve gelişme geriliği görece olarak daha sıktır, daha nadir olarak nöral tüp defekti, genitoüriner ve gastrointestinal trakt anomalileride görülebilir. Tüm bunlara rağmen gebelikte tercih edilen bir antiepileptiktir (18,23,31). VALPROİK ASİT Kimyasal yapısı, dipropilasetat adı verilen sekiz karbonlu bir yağ asidinden oluşur (2- propyl pentanoic asit,2-propyl valerik asit) yılında antiepileptik etkisi organik solvent olarak kullanılıyordu. İnhibitör bir aminoasit olan GABA ya benzer ve etkisinide GABA transaminazı inhibe etmek ve GABA nın presinaptik aralıktan geri

16 16 alımını azaltarak sinaptik aralıkta GABA miktarını arttırmak sureti ile gerçekleştirir. Bunun dışında voltaj aktive Na kanallarını bloke etmesi ve talamik Ca devrelerini değiştirmesi ile de antiepileptik etki gösterir (18,23,32). Valproik asit geniş spekturumlu bir antiepileptiktir. Myoklonik, atonik, absans, tonik, tonik-klonik gibi pek çok nöbet tipine etkili olmasından dolayı hem parsiel hem de jeneralize epilepsilerde kullanılır (23). Saydıklarımızın dışında çocukluk çağının bazı epileptik sendromları (West, Lennox- Gastaut sendromu gibi),epilepsi dışında migren gibi farklı nörolojik hastalıklarda da kullanımı mevcuttur (33). Valproik asit oral olarak alındıktan sonra hızla ve tama yakın emilir, oral biyoyararlanımı tamdır. Yemeklerden sonra alınırsa emilimi uzayabilir. Plazma pik konsantrasyonuna yaklaşık 2 saat sonra ulaşır. Enterik kaplı tabletlerde bu uzayarak 3-8 saati bulabilir. Plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Yarı ömrü 8-12 saattir (23). Başlıca karaciğerde metabolize edilir ve major eliminasyon yolu glukuronidasyon ile olmaktadır (%40-60). Oluşan metabolitlerinin bir kısmının antiepileptik etkisi vardır, bir kısmı da valproik asite bağlı toksik etkilerden sorumludur. %30-40 kadarlık kısmı metabolize olmadan atılır. Terapötik aralığı mg/l dir. Erişkinde 200 mg/gün dozda başlanır. Uzun salınımlı formları dışında günlük iki eşit doza bölünmüş şekilde kullanılır, bahsedilen formu günde bir kezde verilebilir. Her üç günde bir 200 mg arttırılarak 1000 ile 1500 mg /gün olarak idame edilir. Çocuklarda kilo başına 10 mg/gün ile tedaviye başlanır. Erişkinde olduğu gibi her üç günde bir 10mg/kg arttırılır. Ortalama doz mg/kg/gün dür (18,23) İlaç etkileşimleri: 1-Diğer antiepileptiklerle etkileşim: Enzim indükleyici ilaçlar olan fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital, valproik asit düzeyini düşürür. Fenitoin ve valproik asit

17 17 plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlardır. İkisinin birlikte kullanımında gelişecek kompetisyon sonucu plazma serbest fenitoin miktarı artar ve toksik etkilere neden olur. Bu durumda plazma total fenitoin takibi yapmak yanıltıcı olacaktır. Karbamazepinin epoksit metabolitini arttırması nedeni ile kombine kullanımda konfüzyon, sedasyon, diplopi, ataksi ile giden tablolar görülmüş, eş zamanlı ölçülen kan karbamazepin düzeyleri yüksek bulunmamasına rağmen, karbamazepin dozunun azaltılması ile bu tablonun gerilediği görülmüştür. Etosüksimit konsantrasyonları da valproik asit tarafından arttırılır. Lamotrijinin ise elimişnayonunu azaltalarak serum seviyelerini yükseltir. Topiramatın ise seviyesini azaltmaktadır. Valproik asitin gabapentin, levatiresetam ve vigabatrin ile bilinen bir etkileşimi yoktur. 2-Diğer ilaçlarla etkileşim: Valproik asit karbamazepine kıyasla ilaç etkileşmi açısından daha güvenilir bir antiepileptiktir. Oral koagülanlar ve oral kontraseptiflerle güvenle kullanılabilir. Warfarin ise valproik asitin proteine bağlanmasını minimal inhibe eder. Salisilatlarda aynı şekilde valproik asiti proteinden ayırarak serbest miktarının artmasına neden olur (18,23,34). Yan etkiler: Gastrointestinal sistemde bulantı, kusma ve karın ağrısına neden olabilir. Bu bulgular direkt gastrik irritasyona bağlı olabileceği gibi, tedavi seyrinde nadir de olsa görülebilen ve %10 fatal seyreden akut pankreatitin başlangıç bulguları da olabilir. Bu tablo tedavinin sonlandırılması ile geri dönebilen bir tablodur. Fatal hepatik yetmezlik tedavinin en ciddi komplikasyonudur. Kombinasyon tedavileri bu tablonun görülme sıklığını arttırmaktadır. Özellikle üç yaşın altındaki çocuklarda kombinasyon tedavilerinde dikkatli olunmalıdır. Artmış amonyak ve azalmış karnitin düzeyleri ile klinik toksisitenin güvenilir bir ilişkisi olmadığı bulunmuştur. Dozla ilişkili olarak geçici karaciğer enzim ve amilaz yükseklikleri de bildirilmiştir. Nörolojik bulgular arasında sedasyon, ataksi, tremor, nistagmus ve dizartri görülebilir ve bunlar doz ile ilişkilidir. Kan tablosunda düşük platelet sayısı ve kemik iliği

18 18 supresyonu görülebilse de bunlar tedavinin sonlandırılması ile geri dönebilen tablolardır. Kadınlarda polikistik over, hiperandrojenizm gibi ciddi endokrinolojik rahatsızlıklara neden olur. İnsulin ve proinsülin sekresyonlarını arttırır, leptin seviyesini düşürür ve yağ asitlerinin beta oksidasyonunu azaltır ve tüm bu etkilerin sonucunda obeziteye neden olur. Bazen ise saç dökülmesi görülebilir ve bu etki dozdan bağımsızdır. Gebelerde kullanımı kısıtlıdır, FDA in D kategorisine soktuğu bir ilaçtır. Nöral tüp defektleri, kraniofasyal anomaliler, iskelet anomalileri yapabilmektedir. Erken dönemde spontan düşüklere de neden olmaktadır (18,23,35,36,37,38). ERKEK REPRORODÜKTİF SİSTEM ENDOKRİNOLOJİSİ 1-HİPOTALAMO-HİPOFİZER AKS Hipotalamus, preoptik area içinde fornixin anteriorunda ve mamiller cismin posteriorunda kalacak şekilde uzanır. Hipofiz ise hipotalamusun inferiorunda, sfenoid sinüsün üstündeki pitüiter fossa içine yerleşmiştir (39). Hipotalamus hipofiz bezine hipofiz sapı ile bağlıdır (40). Hipofiz köken ve işlev açısından birbiri ile tamamen farklı iki bölümden oluşur; ön ve arka hipofiz. Bazı hayvan türlerinde bu iki loba ek olarak pars intermedia denen bir ara lob eşlik eder, insanlarda bu ara lobun varlığı kuşkuludur (40). Ön hipfize adenohipfiz, arka hipofize ise nörohipofiz denir. Arka hipofiz hipotalamik nöral dokunun aşağıya doğru olan devamıdır ve hipotalamusta sentezlenen ADH ve oksitosinin salgılanmasında görevlidir. Ön hipofiz ise glanduler bir dokudur, hormonları sentezler ve salgılar. Hipofizden hormon salgılanması hipotalamusun kontrolündedir. Hipotalamusta üretilen regülatuar hormonlar hipofizeal portal sistemle hipofize taşınır.

19 Şekil 1:Hipotalamus ve hipofiz 19

20 20 Şek il 2:Hipotalamus-Hipofiz ilişkisi ve hipofizeal portal sistem Şekil 3:Hipofizeal portal sistem

21 21 Hipotalamustan salınan hormonlar ve sırası ile regüle ettikleri hipofizeal hormonlar şöyledir; TRH; Tirotropin, GnRH; FSH ve LH, CRH; ACTH, beta-endorfin, lipotropin, GHIH; Büyüme hormonu, tirotropin, prolaktin, GHRH; Büyüme hormonu, PIF; Prolaktin, TSH, PRF; Prolaktin. Hipotalamik ve hipofizer hormonlar periferik endokrin dokularca üretilen hormon konsantrasyonlarına göre feedback mekanizma ile kontrol edilirler. Hipotalamustan salınan GnRH, on aminoasitli bir peptidtir. Arkuat nucleusta bulunur ve 1-3 saatte bir, birkaç dakika süre ile salınır. Hormonun uyarıcılık şiddeti sekresyon sikluslarının frekansı ve her bir siklusta salgılanan GnRH düzeyi ile ilişkilidir. Pulsatil salınım, ön hipofizden LH ve FSH salınımında önemlidir. Hipotalamusta GnRH yoksa FSH ve LH hemen hemen hiç salgılanmazlar (41). Clemens 1971 de medial bazal nukleusun elektrokimyasal stimulusu ile LH ve FSH salındığını göstermiştir. Medial bazal hipotalamusun reprodüktif sistemin kontrol merkezi olduğunu ilk ileri sürenler ise; Pfaff ve McEwen dır (42) Hipotalamik GnRH etkisi ile ön hipofizde gonodotrop ismi verilen hücreden FSH ve LH salgılanır. İkisi de glikoprotein yapıda hormonlardır. LH leydig hücresinde testiküler androjen üretimini, FSH ise seminifer tübüllerde spermatogenezi stimüle eder. Testislerde siklik adenozin monofosfat 2. haberci sistemini aktive ederek, hedef hücredeki özgül enzim sistemlerinin sıra ile aktive olmasını sağlarlar (41) LH, GnRH gibi pulsatil olarak salınırken, FSH salgısı GnRH düzeyindeki küçük değişimlere bağlı olarak artış ya da azalış gösterir (41)

22 22 Şekil 4: GnRH ve LH pulsları Testislerden salgılanan testosteron miktarı LH miktarı ile doğru orantılıdır. Spermatogenez için testislerde yeteri kadar testosteronun olması gerekmektedir. Yani spermatogenez FSH ve LH nın ortak etkileri ile gerçekleşir (40). Gonadotropinlerin üretimini sağlayan GnRH ise testisler tarafından negatif feedback yolu ile regüle edilir. Pek çok çalışma göstermiştir ki testosteron, estradiol ve DHEA LH sekresyonu üzerine negatif modülasyon gösterir. Androjenlere ek olarak sertoli hücresinde üretilen inhibin ve aktivin isimli peptid hormonlar FSH salınımını kontrol etmektedir. Bunun dışında testosteronun ön hipofiz üzerine direkt etkisi de bulunmaktadır (39,40,41).

23 23 Şekil 5: Testosteronun regüle edici mekanizması Prolaktin ön hipofizde laktotrop hücreler tarafından salgılanan polipeptid bir hormondur. Meme bezlerinde alveoler gelşimi ve süt üretimini sağlar. Yapımı PRH tarafından uyarılır, aynı zamanda portal dolaşımla hipotalamustan hipofize ulaşan PIH in tonik inhibisyonu altındadır. TRH ve VIP de prolaktini uyarabilir. Kan düzeyi gebeliğin sonuna doğru artış gösterir. Emme ile prolaktin salınımı uyarılır. Erkekte fizyolojik dozlarda normal testosteron üretiminin devamlılığına katkıda bulunur. Sperm motilitesini ve fertiliteyi etkiler. Hiperprolaktinemi erkekte impotans ve infertiliteye neden olur. Stres, hipoglisemi, egzersiz, ilaç alımı gibi durumlar serum PRL düzeyini etkileyebilir (40,41). Dopamin resptörlerini etkileyen ilaçlar dopaminin prolaktin üzeine olan inhibisyonunu kaldırarak hiper prolaktinemiye neden olurlar. Epileptik aktivitenin hipotalamo-hipofizer aksı etkilemesi sonucu prolaktin seviyelerinin arttığı görülmüştür. Bauer ve arkadaşları epileptik cerrahi öncesinde, intrakranial EEG elektodları yerleştirerek 24 saatlik serum PRL düzeyi ölçümü yapmışlar ve nöbet öncesindeki serum PRL değerlerini düşük bulmuşlardır. Yerbi ve arkadaşlarının yaptıkları bir araştırmada postiktal PRL düzeyinin, epileptik nöbetlerin nöbete benzer durumlardan (ör.histeri nöbeti) ayırt edilmesinde kullanılabileceğini saptamışlardır. Epilepsi nöbeti dışındaki durumlarda PRL düzeyi yüksek tespit edilmemiştir (43,44,45).

24 24 2-TESTİS VE ADRENAL GLANDDA ANDROJEN ÜRETİMİ Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi erkek cinsiyet hormonlarını içeren hormon topluluğuna androjenler denir.androjenler; testis, böbrek üstü bezi ve az miktarda olmak üzere yumurtalıklarda yapılırlar. Androjenler kolesterolden sentezlenirler. Kolesteroldan ilk pregnenolan meydana gelerek sentezleme zinciri başlar (41,46). Seks steroidlerinin sentezindeki biosentetik yolağın adımları ve major enzimlerin subsellüler lokalizasyonları, overlerde, testiste ve adrenal glandda benzerdir. Tek fark reaksiyon adrenalde ACTH tarafından yürütülürken over ve testiste LH kontrolü altındadır (39). Testisler günlük ortalama 7 mg testosteron üretirler. Bunun yanı sıra az miktarda ADION, DHEA, 17beta-estradiol ve dihidrotestosteron üretirler. Testosteron dokunun ürettiği hormonlar içinde miktarı en çok olandır. Ancak etkinlik bakımından azdan çoğa doğru sıralanacak olurlarsa ilk sırayı DHEA alır. Dihidtestosteron en potent androjendir onu sırası ile testosteron ve ADION izler. Erişkin testosteron miktarı yaşla birlikte gittikçe azalır (39,41). Şekil 6: Androjen sentezi

25 25 Diğer steroid hormonlar gibi, androjenler hücreye girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar. Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin ekspresyonunu düzenler. Testosteronun küçük bir miktarı hedef dokuda biyolojik aktif metabolitlerine dönüşür. %4 ü dihidrotestosterona ve %0.2 si estradiole dönüşür. Testosteronun dihidrotestosterona dönüşümünü 5-alfa-redüktaz isimli bir enzim sağlar. Bu enzimin aktivitesi özellikle prostat ve deri gibi organlarda fazladır (47) Şekil 7: Testosteronun 5-alfa-redüktaz ile dihidrotestosterona, aromataz enzimi ile estradiole dönüşümü. Testosteron başlıca karaciğerde androsteron ve dehidroendrosterona dönüşür. Bu metabolitler glukuronidlerle veya sulfatlarla brleşerek bağlı hale gelirler ve safra

26 26 içinde sindirim kanalından yada idrarla böbreklerden atılırlar. Karaciğer dışında böbrek, kas, adipoz dokuda da biyolojik inaktif formuna çevrilir (41). Adrenal glandda seks steroid sentezi Adrenal bezler en az beş farklı seks steroidi sentez ederler. Ancak bunlar zayıf, maskülinizan etkisi çok az olan hormonlardır. Kadınlarda dahi pubik ve aksiler kılların büyümesi dışında önemli bir etkileri yoktur. Güçlü seks steroidlerine dönüşebilme özellikleri vardır. DHEA, DHEAS, ADION burada üretilen başlıca androjenlerdir (39,41). Şekil 8: Adrenal glandda androjen sentezi DHEAS insan sirkülasyonunda önemli miktarlarda bulunur. Plazma konsantrasyonları egzersiz, stres ve çeşitli hastalıklarda değişir. DHEAS nin periferik dokular dışında beyinde de bağımsız olarak üretildiğine dair deliller vardır. DHEAS nin beyindeki seviyesi, plazma seviyesinden yüksektir. ACTH ve dexametazon uyarısı ile beyindeki konsantrasyonu değişmemektedir ve adrenal bezleri ve gonadları çıkarılan ratlarda

27 27 DHEAS seviyeleri hala yeterli miktarda gösterilmiştir. DHEAS akut streste artar, kronik streste ise azalır, anksiyolotik etkisinden bahsedilmektedir (48). Androjenlerin etkileri: Fetal hayatta testislerin skrotuma inmesini sağlar. Testosteron erkek fetusun ve erken çocukluk döneminin normal gelişimi için gereklidir. Spermatogeneze yardım ederler. Mizaç, dürtüsel davranış ve erkeğe özgü psikolojinin gelişimine katkıda bulunur. Testosteron uzaysal kognisyonu arttırırken, sözel yeteneği azaltır. İkincil seks karakterlerinin gelişiminden sorumludurlar (penisin büyümesi, kaslı yapının gelişimi, ses kalınlaşması, kıllanma). Anabolik etkileri nedeni ile pozitif nitrojen dengesine neden olurlar. Metabolik hızı arttırırlar ve kırmızı kan hücresi yapımını arttırırlar. Böbrekte distal tübülde Na tutulumunu da arttırırlar (41,46,49). SEKS HORMONU BAĞLAYICI GLOBULİN VE SERBEST ANDROJEN İNDEKSİ(FAI) SHBG steroid hormonların dağılımında, dolaşımdaki transportunda ve hedef dokulara varmasında önemli rol oynar. SHBG karaciğerde sentez edilen bir glikoproteindir. Bundan başka meme, endometrium ve prostatta da sentezlenir. En önemli seks steroidi bağlayan proteindir. Dihidrotestosteron, testosteron, estradiol dolaşımda SHBG ye ve muhtemel diğer proteinlere bağlı olarak taşınır. Testosteronun %40 ı albumine, %60 ı ise SHBG ye bağlıdır. Total miktarın yalnızca %1-2 si serbesttir ve bağlı olmayan formu oluşturur. SHBG testosteron ve dihidrotestosterona yüksek afinite gösterirken, estradiole düşük afinite gösterir. Bu yüzden SHBG seviyesindeki değişimler serbest estradiol miktarını fazla etkilemezken, serbest androjen miktarında önemli değişiklikler yapar. Androjenler SHBG yapımını inhibe eder, östrojen ise uyarır. Eskiden seks steroidlerinin SHBG nin major regülatörü olduğu düşünülürdü. Güncel çalışmalar nutrisyonel faktörlerin insülin aracılığı ile SHBG sentezini daha çok etkilediğini göstermiştir. Kilo alımı, insülin direnci, IGF-1 ve hiperinsülinemi SHBG düzeyini azaltır. Bunların dışında, ileri yaş, büyüme hormonu, progestinler, kortikoidler, hipotiroidizm yapımını azaltır. Hipertiroidi ve karaciğer hastalıklarında ise yapımı uyarılır. Hormonların medikal amaçlı kullanımı, endojen seviye değişikliklerine oranla üretimi daha fazla etkiler. Erkekte artmış SHBG hipoandrojenik semptomlarla, kadında azalmış SHBG hiperandrojenizm ve polikistik over sendromu ile ilişkilidir.

28 28 FAI total testosteronun, SHBG ye oranı olup, o anki androjen durumu ile ilgili güçlü bir belirteçtir. Total testosteron miktarı SHBG miktarına bölünerek 100 ile çarpılır, ancak ikisinin de birimi nmol/l olmalıdır. FAI miktarı biyokimyasal parametrelerle tam bir uyumluluk içinde olmasa da, klinik bulgularla sıkı korelasyon gösterir. DHEAS ile de korelasyonunun iyi olduğu ve insülin fazlalığı ile IGF-1 miktarı ile pozitif korelasyonu gösterilmiştir. Kadında polikistik over sendromunun spesifik bir belirtecidir. Beden kütle indexi, menstrüel siklus FAI yi etkiler. Alkolik karaciğer hastalığında, diyaliz hastalarında, erkekte idyopatik osteoporoz durumunda FAI nin azaldığı gösterilmiştir. Tersine, Alzheimer hastalığında, ağır akne, erkek tipi saç dökülmesi, hirsutizm, aterojenik lipid profili, yüksek LDL ve TG, saldırgan kişilik durumlarında yüksek miktarları saptanmıştır (50,51,52,53). Epilepsinin hormonlar üzerine olan etkileri 1954 yılında Gastaut ve Collomb kendi enstitülerinden 36 hastalık bile seri yayınladılar ve bu hastaların 27 sinde seksüel fonksiyon ve ilgi azlığı olduğunu gösterdiler. Onlardan günümüze kadar bu fenomen oldukça sık rapor edilmiştir (39) de Saunders ve Rawson, 1979 da Shukla da aynı sonuçları bulmuşlardır. Tüm bu çalışmalarda seksüel fonksiyon bozukluğu ile ilgili bilgiler hasta ile yapılan görüşmelere dayanıyordu ve seks hormon düzeyleri ölçülmemişti (54). Christiansen ve ark ve 1977 de tedavi altındaki epilepsili hastalarda androstenedion ve dihidroepiandrosteron düzeylerinin düşük olduğunu buldular (55). Barragry ve ark. İse 1978 de dirençli temporal lob epilepsisi olan 16 erkek ve 13 kadın üzerinde yaptıkları çalışmalarda, her iki seks te SHBG nin yüksek ve sadece erkekte olmak üzere testosteron seviyelerinin yüksek olduğu sonucunu buldular. Aynı sonuçlar daha sonra Toone ve Hoffman tarafından da gösterildi (56,57). Toone ve ark de 27 epileptik hastada testosteron, FSH, SHBG, prolaktin düzeylerinin artmış olduğunu saptadı. Plazma testosteronundaki başlangıçta görülen düşüşün LH da yükselmeye yol açtığı ve böylece testosteron sentezinin indüklendiği, ayrıca SHBG deki artışın bağlı testosteronda artmaya ancak serbest testosteronda

29 29 azalmaya neden olabileceği belirtildi. Bu sonuçların antiepileptiklere bağlı olarak meydana geldiği tartışıldı (57). Dana-Haeri ve ark. Hastanede yatan37 epileptik erkek hastada serbest testosteron düzeylerini aynı yaş grubunu içeren kontrollere göre anlamlı olarak düşük buldu (58). Rodin in 1984 yaptığı çalışmalarda da epilepsili hastaların çeşitli hormon düzeyleri aynı yaştaki nonepileptik hastalardan farklıydı (54). Isojarvi 1995 de epilepsili kadında irregüler menstrüel siklusu ve epilepsili erkekte erektil disfonksiyonun daha sık olduğunu bulmuştur (59). Sonuç olarak erkek epilepsili hastalar, kullandıkları tedaviden bağımsız olarak aynı yaştaki normal populasyona göre azalmış fertiliteye ve seksüel disfonkiyona sahiptirler (39). Epilepsinin reprodüktif sistem üzerindeki bu etkileri komplex parsiyel nöbetler ve özellikle de temporal lob nöbetleri ile ilişkilendirilmiştir. Komplex parsiel nöbetler hipokampus ve amigdala atrofisi ile ilişkilidir ve bu yapılar temel yeme, içme, sosyal ve üreme davranışları ile ilgilidir (60). Epileptik nöbet sırasında ki elektriksel aktivite hipotalamo-hipofizer aksı etkiler ve hipotalamus ve hipofizden hormon salınımına neden olur. Prolaktin, FSH ve LH da geçici artışlar jeneralize ve parsiyel nöbetlerden sonra bildirilmiştir. Prolaktin düzeyi dakika içerisinde artmakta ve 1 saat içinde normal değerine dönmektedir. Ardı sıra tekrarlayan nöbetlerde progresif olarak daha düşük yükselme görülür. Hiperprolaktinemi gonadotropin ve testosteron sekresyonunda azalmaya yol açabilmesine karşın, prolaktin seviyelerindeki geçici yükselmenin aynı bozukluğu yapıp yapamayacağı belirsizdir. Ancak hiperprolaktinemi, hipogonadotropik hipogonadizm ve hipergonadotropik hipogonadizm temporal lob orjinli refrakter parsiel nöbetlerde görülebilir (39,61,62). Hipotalamo-hipofizer aksa serebral kortex, amigdala ve limbik kortexten gelen inputlar nöbet aktivitesi sırasında değişir. Epileptik deşarj sırasında hipotalamus

30 30 inhibe ya da stimüle olur. Amigdalada iki ayrı hücre grubu bulunur. Kortikomedial grup, hipotalamusu stimüle eder ve GnRH salınımına neden olur. Basolateral grup ise tam tersi etkiye sahiptir. Nöbet aktivitesi sırasında bu hücre gruplarından hangisinin etkileneceğine bağlı olarak GnRH salınımı, dolayısıyla hipofizer hormonların salınımını inhibe ya da stimüle eder (63). Nöbet sırasında veya sonrasında GABA ve glutamat salınımıda hipotalamik ve hipofizer hormonları etkiler (64). Temporal lob epilepsili erkekte iktal ya da interiktal dönemde pulsatil LH salınımı değişir. İnteriktal dönemde ortalama LH konsantrasyonu azalır ve pulsatil salınım hızı kontrollerle kıyaslanıldığında yavaştır. İktal dönemde ise sekresyonun pulsatil dengesi bozulur ve irregüler hale gelir (65). Reprodüktif sistem üzerine epilepsinin etkisini ilaçtan bağımsız olarak saptamak zordur. Çünkü kontrol grubu olarak tedavi edilmeyen epilepsili hasta bulmak zordur (66). Ancak buna yönelik dizayn edilmiş çalışmalar vardır. Epilepsili olup tedavi edilmeyen kadın hastada interiktal epileptik deşarjlar sık olduğunda, gonadotropinlerin bazal sekresyonunun artmış olduğu görülmüştür. Epilepsili olup antiepileptik alan ve epilepsisi olmadığı halde antiepileptik alan dişli primatlar karşılaştırılmış. Epilepsisi olan grupta birtakın reprodüktif sistem rahatsızlıkları görülürken, epilepsisi olmayanlarda reprodüktif sistemle ilgili bir patoloji saptanmamış. Buna karşın bipolar bozukluk nedeni ile valproik asit tedavisi alan hastalarda polikistik over, anormal menstrüel siklus uzunluğuna kontrollere göre daha sık rastlanmıştır (65) İlaç almayan epilepsili kadında LH pulsatilitesi artmış bulunurkan, temporal lob epilepsisi nedeni ile ilaç kullanan kadınlarda LH puls sıklığı azalmış bulunmuştur (65). Bauer ve ark. tedavi edilmeyen epilepsililerden oluşan erkeklerde de hormon değişimlerine ve bazı sperm morfolojisi bozukluklarına rastlamışlardır (66). Fenwick ve ark. nöbet tiplerinin reprodüktif sistem üzerine olan etkilerini incelemişler.

31 31 İdyopatik jeneralize epilepsili hastalarla, lokalizasyonla ilişkili epilepsisi olan hastaların hormon düzeylerini karşılaştırmışlar. Ancak her iki gruptada benzer sonuçlar bulmuşlar. Bu çalışma, idyopatik jeneralize epilepsili hasta sayısının az olması nedeni ile eleştiriri almıştır (67). Murialdo 12 idyopatik jeneralize ve 25 lokalizasyonla ilişkili epilepsisi olan hastayı seksüel disfonksiyon ve hormon sonuçları açısından kıyaslamışlar. Ancak bu grupta anlamlı bir fark elde edememiştir(68). Bauer 22 refrakter temporal lob epilepsili hastanın cerrahi öncesi ve cerrahi sonrası androjen düzeylerine bakmış. Hastalar medikal tedavi açısından cerrahi öncesi ve sonrası bir farklılık göstermemiştir. Cerrahi sonrası nöbetleri tam olarak kontrol altına giren ve öncesinde serum androjen seviyesinde farklılıklar bulunan hastaların, cerrahi sonrası androjen düzeylerinin normal sınırlar içine girdiği görülmüştür (65). Hormonların epilepsi üzerine etkisi Epilepsinin hormonlar üzerine etkileri olduğu gibi, hormonlar da nöbet aktivitelerini etkilerler. Östrojen glutamaterjik aktiviteyi arttırır ve GABA erjik aktiviteyi azaltır. Böylece epileptojenik bir etki gösterir. Progesteronlar ise tersine antikonvulsif özelliktedir. Geç luteal fazdaki östrojen/progesteron oranı katamenial nöbet aktivitesinde önemlidir. İntermitant progesteron ve antiöstrojenik klomifen tedavisi katamenial epilepside nöbet sıklığını azaltır (39).

32 32 MATERYAL VE METOD Çalışmaya Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. ve 2. Nöroloji Epilepsi polikiniğinde takip edilmekte olan karbamazepin ve valproik asit monoterapisindeki 40 erkek hasta ve yaş açısından uyumlu20 sağlıklı erkek bireyden oluşmuş kontrol grubu alındı. Hasta seçim kriterleri 1-Hastaların klinik ve EEG bulguları ile kesin epilepsi tanısı almış olmaları, 2-Erkek cinsiyette olmaları, yaş arasında olmaları, mg karbamazepin ve 1000 mg valproik asit monoterapisinde olmaları, son 1 yıldır bu ilaç dozlarında değişiklik yapılmamış olması, 4-Serum ilaç düzeylerinin terapötik düzeyde olması, 5-Kan vermeden saat önce nöbet öyküsünün olmaması, 6-Bilinen genitoüriner ve endokrinolojik hastalığın olmaması. Dışlama kriterleri 1-Politerapideki hastalar, 2-Monoterapide olup belirtilen dozların dışında ilaç kullanımı olması yahut son 1 yılda ilaç doz değişikliği yapılmış olması, 3-Son bir yılda üçten fazla nöbet öyküsü olanlar, 4-Düzenli ilaç kullanım öyküsü ve kan ilaç düzeyleri terapötik sınırların içinde olmayanlar, 5-Hipo-hiperalbuminemi, hipo-hiperglisemisi olanlar, 6-Karaciğer enzim fonksiyon testlerinde anormallik saptananlar, 7-İlaç kullanım süreleri boyunca ilaçla ilgili herhangi bir yan etki geliştirmiş hastalar, 8-Bilinen genitoüriner, endokrinolojik hastalığı olanlar, akut veya kronik infeksiyonu bulunanlar, kronik karaciğer ve böbrek hastalığı, malignite öyküsü olanlar, 9-Kullanılan antiepileptik dışında başka bir ilacı düzenli kullanım öyküsünün olması 10-Alkol ve madde bağımlılığı bilinen hastalar.

33 33 Kontrol grubu yaş arası sağlıklı ve gönüllü bireylerden oluşmuştur. 2- Bilinen genitoüriner, endokrinolojik hastalığı olanlar, akut veya kronik infeksiyonu bulunanlar, kronik karaciğer ve böbrek hastalığı, malignite öyküsü olanlar, 3-Düzenli ilaç kullanım öyküsü olanlar, 4- Alkol ve madde bağımlılığı bilinen hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışmaya alınan hastaların ve kontrol grubunun DHEAS, SHBG, FAI, FSH, LH, Testosteron, prolaktin ve ilaç kan düzeylerine bakıldı. Elde edilen veriler, karbamazepin ve valproik asit birbiri ile ve kontrol grubu ile olacak şekilde karşılaştırıldı. Metod 1-Hastaların poliklinik kartları retrospektif olarak incelendi. Anamnez, EEG, görüntüleme, fizik ve nörolojik muayene ve laboratuar bilgileri not edildi. Hastalar telefonla aranarak bilgiler teyit edildi ve son durumları öğrenildi. Nöbet tipleri ILAE ye uygun olarak sınıflandırıldı. Hasta seçim ve dışlama kriterleri doğrultusunda çalışmaya uygun hastalar belirlendi. 2-Hormon ve ilaç kan düzeyi ölçümleri gece boyu açlık sonrası, sabahki ilaç dozundan önce saat 08:00 ile 10:00 arasında alınan kanlarda çalışıldı. 3- Elde edilen kanlar Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Kliniği nde Abbott aeroset ve Roche Hitachi moduler E170 otoanalizöründe çalışılacak. 4-Labarotuarımızın normal değerleri aşağıdadır. Testosteron: ng/dl FSH: mIU/ml LH: mIU/ml Prolaktin: ng/ml DHEAS: yaş erkek için: ug/dl, yaş erkek için: ug/dl, yaş erkek için: ug/dl, yaş erkek için: ug/dl. SHBG:18-99 yaş erkek için nmol/l

34 34 5-Serbest androjen indeksi hesaplanırken, total testosteron ve SHBG nin birimlerinin nmol/l olması gerekiyordu.halbuki bizim yöntemimizde kullandığımız total testosteron kitinin verdiği birim ng/dl idi, nmol/l ye çevirmek için çarpma faktörünü kullanıldık. SHBG nin birimi nmol/l idi. FAI normal değerleri: Erkek Kadın Yaş Normal Yaş Normal Üstü Üstü Elde edilen veriler elektronik ortama aktarılarak SPSS 11.5 istatistik paket programında analiz edilmiştir. Değerlendirme ve analizlerde sıklık dağılımları, merkezi-yaygınlık ölçüleri ile ki-kare, bağımsız gruplarda t ve tek yönlü varyans analizi kullanılmıştır. İstatistiksel anlamlılık düzeyi olarak ise 0,05 den küçük olarak alınmıştır.

35 35 BULGULAR Çalışmaya alınan hasta grubunda 20 karbamazepin, 20 valproik asit olmak üzere 40 kişi, kontrol grubunda ise yaş uyumlu 20 kişi yer almıştır. Araştırmaya alınanların gruplara göre yaş ortalamaları ve karşılaştırması tablo-1 de gösterilmiştir. Tablo-1: Araştırmaya alınanların gruba göre yaş ortalamaları ve karşılaştırması (Tek yönlü varyans analizi kullanılmıştır). Kontrol Valproik Karbam asit azepin Ortalama Ortanca St. Sapma En küçük değer En büyük değer Çeyrekler p F Karbamazepin grubunun yaş ortalaması 30.30, valproik asit grubunun 30.65, kontrol grubunun olup, araştırmaya alınanların gruba göre yaş ortalamaları karşılaştırıldığında arada istatistiksel olarak anlamlı farklılığın olmadığı ortaya çıkmıştır (p>0.05). Tablo-2: Araştırmaya alınan hastaların epilepsi türleri karşılaştırması. Valproik asit Karbamazepin Epilepsi Türü n % n % Lokalizasyonla ilişkili epilepsi İdyopatik jeneralize epilepsi Toplam χ 2 = ; p=0.000 Hastaların karbamazepin grubunda olanların tamamında (%100) lokalizasyonla ilişkili epilepsi görülürken; valproik asit grubunda bu oran %40 tır. Yapılan analiz sonucunda ise aradaki farkın istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı olduğu belirlenmiştir.(p=0,000).

36 36 Tablo-3: Araştırmadaki valproik asit ve karbamazepin kullanan grubun kullanılan ilaç dozu, kullanım süresi ve kan ilaç düzeyi ortancaları. Grup Valproik asit Karbamazepin Kulanılan ilacın Kullanım süresi dozu (mg) (yıl) Kan ilaç düzeyi Ortalama Ortanca St. Sapma En küçük değer En büyük değer Ortalama Ortanca St. Sapma En küçük değer En büyük değer Araştırmadaki valproik asit ve karbamazepin kullanan grubun kullanılan ilaç dozu, kullanım süresi ve kan ilaç düzeyi ortancaları incelendiğinde, valproik asit grubunun tamamının (%100) 1000 mg ilaç dozu aldıkları, ortalama 3.70 yıldır ilaç kullandıkları ve ortalama mg/dl kanda ilaç konsantrasyonuna sahip oldukları belirlenmiştir. Aynı değişkenler karbamazepin grubu açısından incelendiğinde ise, yine grubun tamamının (%100) 1000 mg ilaç dozu aldıkları, ortalama 6.17 yıldır ilaç kullandıkları ve ortalama 7.15 mg/dl kanda ilaç konsantrasyonuna sahip oldukları ortaya çıkmıştır.

37 37 Tablo: Gruba göre hormon faktörü ortalamaları. GRUP TESTESTERON SHBG FSH LH PROLAKTİN DHEAS FAI DÜZEYİ DÜZEYİ DÜZEYİ DÜZEYİ DÜZEYİ DÜZEYİ Kontrol Ortalama n St. sapma Valproik asit Ortalama n St. sapma Karbamazepin Ortalama n St. sapma Tüm grup Ortalama n St. sapma Araştırmadaki kontrol grubunun hormon faktörü ortalamaları incelendiğinde, testesteron (139.31), SHBG (12.76), FSH 5.34+(3.13), LH 5.75+(2.38), prolaktin (4.70), DHEAS (120.37), FAI ise (44.98) olarak belirlenmiştir. Valproik asit kullanan grubun hormon faktörü ortalamaları; testesteron (181.61), SHBG (12.66), FSH 3.56+(2.25), LH 4.75+(1.60), prolaktin (6.09), DHEAS (140.06), FAI ise (23.23) dir. Karbamazepin kullanan grubun hormon faktörü ortalamaları ise; testesteron (119.27), SHBG (20.21), FSH 6.53+(7.26), LH 6.34+(3.32), prolaktin (14.73), DHEAS (69.85), FAI ise (23.47) olarak belirlenmiştir. Hasta ve kontrol grubunda elde edilen tüm sonuçlar laboratuarımızın verdiği normal referans değerleri içerisinde bulunmuştur.