KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI: EPİDEMİYOLOJİ VE DOĞAL GELİŞİM

Transkript

1 KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI: EPİDEMİYOLOJİ VE DOĞAL GELİŞİM Ali KOCABAŞ Giriş Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması ile karekterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. KOAH ın tipik özelliği olan yerleşik hava akımı kısıtlanması, genellikle ilerleyicidir ve zararlı partiküllere karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuvar yanıt ile ilişkilidir. KOAH akciğerleri etkilemekle birlikte, ciddi sistemik etkilere de yol açabilmektedir (1). Zararlı partikül ve gazların uzun süre solunum yoluyla alınması sonucu akciğerlerde gelişen kronik enflamasyon; büyük hava yolları, küçük hava yolları ve akciğer parankimini etkilemekte ve sonuçta kronik bronşit, küçük hava yolu hastalığı ve amfizem gelişimine yol açmaktadır. Gelişen küçük hava yolu hastalığı ve amfizem ise KOAH a özgü yerleşik hava akımı obstrüksiyonu gelişiminde belirleyici öneme sahiptirler (2). Genetik olarak duyarlı kişilerin uygun çevresel risk faktörleri ile uzun süre karşılaşması, hastalık gelişimine neden olmaktadır. KOAH değişken bir doğal gelişim göstermekte, ayni risk faktörleri ile karşılaşan kişilerde hastalık farklı seyir izleyebilmektedir. KOAH gelişiminde günümüzde bilinen tek genetik risk faktörü alfa-1 antitripsin enzim eksikliğidir. İnhale edilen zararlı partikül ve gazlara karşı konakçının antiproteaz, antioksidan savunmasından veya tamir mekanizmalarından sorumlu genlerdeki mutasyonların veya sigara içiminin neden olduğu kazanılmış somatik mutasyonların veya oto-immün nedenlerin genetik duyarlılıkta rol oynayabileceği düşünülmektedir. Gelişmiş ülkelerde en yaygın görülen çevresel risk faktörleri sigara içimi ve mesleki karşılaşmalardır. Buna karşılık gelişmekte olan ülkelerde iç ortam hava kirliliği önemli bir çevresel risk faktörü olarak kendini göstermektedir. Hastalık genellikle 50 yaş üstünde, genellikle 20 paket/yıldan daha uzun süre sigara içmiş erkeklerde görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişimi yönünden kadınlar ve erkekler arasındaki farklılık giderek kapanmaktadır. KOAH ın en önemli semptomları; efor dispnesi, kronik öksürük, balgam ve genellikle alevlenmelerde ortaya çıkan hışıltılı solunumdur (3). Klinik olarak hastalığın tanısı, kronik semptomlara ve/veya çevresel risk faktörleri ile karşılaşma öyküsüne sahip kişilerde akciğer fonksiyonlarının ölçümü ile sağlanmaktadır. Günümüzde, sigara içme salgınının yaygınlaşmasına ve yaşlı nüfusun artmasına paralel olarak, KOAH da tüm dünyada giderek ivme kazanan bir salgın haline gelmektedir (4). Nitekim hastalık bugün tüm dünyada önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir ve oldukça büyük ve giderek artan ekonomik ve sosyal yüke neden olmaktadır. KOAH ın küresel bir sağlık sorunu olduğu giderek anlaşılmakla birlikte hastalık kamuoyu, sağlık görevlileri, hükümetler ve araştırmacılarca büyük oranda ihmal edilmiş bir hastalık özelliğini sürdürmektedir. Hastaların büyük kısmı halen teşhis edilmemiş durumdadır ve tanı konulanlar da büyük oranda yetersiz tedavi almaktadırlar. Bu durum hastalık morbidite ve mortalitesi artırmaktadır (Tablo 1). Gelişmiş batı ülkelerinde yapılan çalışmalar, hastaların ancak % unun kendilerinde hastalık olduğunu bildiklerini göstermektedir (5). Yeterli finans, sağlık alt yapısı ve spirometre olanağına sahip olmayan gelişmekte olan ülkelerde bu rakamlar daha düşük düzeylerdedir. KOAH ın yavaş seyirli bir hastalık oluşu, akciğer fonksiyonlarında % 50 ye varan kayıplar geliştikten sonra klinik olarak anlamlı semptomların ortaya çıkması, hastaların semptomlarına adapte olmaları, doktorların hastalık ve semptomları konusunda yeterli bilgiye sahip olmamaları ve çoğu sağlık kuruluşunda spirometrenin bulunmaması hastalığın teşhisinde yetersizliğe neden olmaktadır. Bu durumda, hastalık oldukça geç dönemde, hastalığın orta-ileri aşamasında teşhis edilebilmektedir. Bugün elimizde var olan olanaklarla hastalığı erken dönemde tanı koyabilmek, hastalığın gelişimini durdurabilmek, semptomları ve yaşam kalitesini iyileştirmek ve alevlenmeleri önlemek mümkündür. Buna karşın tanı konulan hastaların önemli bir kısmının yeterli tedavi almadıkları izlenmektedir. Hekim ve diğer sağlık görevlilerinde etkin tedavi konusunda yeterli bilinç bulunmamasının yanı sıra hekimlerdeki yanlış tutum ve inanışlar da bu sonuçta rol oynamaktadır (6). Çünkü hekimlerin bir kısmı, bu hastalığın sigara içiminden kaynaklandığı ve kişinin kendi suçu olduğunu düşünmekte, bir kısmı da hastalığın geri donusumsuz olduğunu ve tedavinin etkili olamayacağını düşünmekte ve bu nedenle etkin tedavi uygulama konusunda yeterli çaba içinde bulunmamaktadırlar..

2 KOAH ın epidemiyolojik özellikleri konusunda yapılan çalışmalarda karşılaşılan en önemli sorun hastalığın herkes tarafından kabul görmüş tanımı ve akciğer fonksiyon test kriterinin bulunmayışıdır (7). Bu durum, hem bu alanda yapılan çalışmaları karşılaştırmakta güçlük yaratmakta, hem de hastalığın zaman içindeki seyrini değerlendirmemizde güçlük oluşturmaktadır. Karşılaşılan bir diğer sorun ise, hastaların ancak küçük bir grubunun sağlık kuruluşlarınca bilinmesi nedeniyle, bu kuruluşlarından elde edilen verilerle hesaplanan hastalık insidansı, mortalite hızı vb. epidemiyolojik ölçütlerin güvenilir olmama gerçeğidir. KOAH prevalansı ile ilgili çalışmalarda, hastaların belirttiği solunumsal semptomlar, doktor tanılı KOAH ve hava akımı kısıtlanmasının varlığı gibi ölçütler kullanılmaktadır. Günümüzde KOAH ın epidemiyolojik özelliklerini değerlendirmede daha çok toplumu temsil eden örneklem gruplarında yapılan epidemiyolojik çalışmalar temel alınmaktadır. Bu amaçla, semptom ve risk faktörlerini sorgulamaya yönelik anketler ile yerleşik hava akımı obstrüksiyonunun varlığını göstermeye yönelik spirometrik testler uygulanmaktadır lı yıllarda Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve Dünya Bankası nın desteği ile yürütülen Küresel Hastalık Yükü çalışmalarıyla değişik ülkelerde KOAH prevalansı tahmin edilmeye çalışılmıştır. Fakat bu çalışmalarda ancak klinik olarak orta-ağır KOAH lı hastaların değerlendirmede dikkate alındığı, ve elde edilen sonuçların KOAH ın gerçek yükünü yansıtmaktan uzak olduğu bildirilmiştir. Son yıllarda KOAH ın yaygınlığını değerlendirmede standart bir metadoloji gemiştirmek amacıyla Akciğer Hastalığı Yükü Girişimi, BOLD (Burden of Lung Disease Initiative) oluşturulmuştur Tablo 1: Günümüzde KOAH Sorunu Günümüzde en büyük morbidite ve mortalite nedenlerinden biri Hastalığın prevalans, morbidite ve mortalitesi giderek artıyor Her yıl 2.7 milyon kişi KOAH dan ölüyor Çok büyük toplumsal ve ekonomik yük Hastalık yeterince bilinmiyor ve önemsenmiyor Hastalık yeterince teşhis edilmiyor ve tedavi edilmiyor Epidemiyoloji Mortalite: KOAH tüm dünya ülkelerinde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünya Sağlık Örgütü 2002 Dünya Sağlık Raporuna göre KOAH dünyada 5. ölüm nedenidir her yıl 2.7 milyon kişi KOAH nedeniyle ölmektedir ve hastalığın prevalansı ve mortalitesinde önümüzdeki yıllarda önemli artışlar beklenmektedir (Tablo 2) (4). KOAH ve diğer hava yolu hastalıklarıyla ilgili mortalite hızları, ülkeler arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Risk faktörleri ile karşılaşmadaki farklılıkların ve metodolojik farklılıkların (ölüm kayıtlarında ve kodlamada) bu sonuçlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Avrupa ülkelerinde KOAH, astım ve pnömoniden oluşan hastalık grubu ölüm nedenleri içinde 3. sırayı alırken, ABD de KOAH tek başına 4. ölüm nedeni olarak izlenmektedir (1991) (8). Bugün tüm dünyada en sık rastlanan ölüm nedenleri içinde 5. sırada yer alan KOAH ın, 2020 yılında 3. ölüm nedeni haline gelmesi beklenmektedir. ABD de yılları arasında diğer tüm hastalıklardan (kalp hastalıkları ve serebrovasküler hastalıklar dahil) kaynaklanan ölümlerde %22 azalma görülürken, yaşa göre düzenlenmiş ölüm hızları KOAH ta %71 artmıştır (9). Bu özellikleri ile KOAH, çoğu gelişmiş ülkede modern bir veba özelliği taşırken, üçüncü dünya ülkelerinde en hızlı artan hastalıkların arasında yer almaktadır. Tablo 2. Dünyada ölüm nedenleri (2001) Hastalıklar 1.İskemik kalp hastalığı 2.Serebrovaskuler hastalık 3.Alt solunum yolu enfeksiyonları 4.HIV/AIDS 5.KOAH 6.Perinatal nedenler 7.Diyare 8.Tüberküloz 9.Akciğer kanseri 10.Trafik kazaları Ölüm sayısı Kaynak: WHO: 2002 World Health Report

3 Morbidite-prevalans: KOAH ta semptomlar ve fizik muayene bulguları ile hastalığın şiddeti ve hatta varlığı arasında zayıf bir ilişki bulunmaktadır. Bu durum hastaların büyük bir kısmının teşhis edilmesini güçleştirmektedir. Nitekim Avrupa ülkelerinde bulunan KOAH lı hastaların sadece %25 inin bir sağlık kuruluşunda KOAH tanısı aldığı bildirilmiştir (10). DSÖ verilerine göre tüm dünyada KOAH prevalansı; erkeklerde binde 9.34, kadınlarda ise binde 7.33 dür (tüm yaş gruplarında) (11) ABD de tanı konulan KOAH lı hasta prevalansının yetişkin beyaz erkeklerde %4-6, beyaz kadınlarda ise %1-3 olduğu bildirilmiştir (8). Avrupa ülkelerinde KOAH prevalansının 40 yaş üstü yetişkinlerde % 4-6 olduğu tahmin edilmektedir (12). Fakat son yıllarda Güney Amerika nın değişik ülkelerinde yapılan PLATINO çalışması ve BOLD grubunun Çin ve Türkiye de yaptığı çalışmalar daha önce sanılanın aksine 40 yaş üstü yetişkinlerde KOAH prevalansının % 10 ların üstünde olduğunu göstermektedir. Hastalık erkekler arasında daha yaygındır ve yaşla birlikte artmaktadır. Cinsiyet farklılığı erkeklerin daha çok sigara içmeleri ve mesleki toksik ajanlarla daha çok karşılaşmaları ile açıklanmaktadır. Genç kadınlar arasında sigara içme alışkanlığının giderek yaygınlaşması, gelecekte hastalık prevalansının bu cinsiyet grubunda da artacağını düşündürmektedir. Nitekim ABD de 2002 yılında KOAH dan ölen kadınların sayısı, erkeklerin sayısını geçmiştir (9). KOAH morbiditesi ile ilgili değerlendirmede sıklıkla DALY (hastalık nedeniyle oluşan erken ölümler ve hastalığın oluşturduğu solunumsal sakatlık nedeniyle kaybedilen yılların toplamı) parametresi kullanılmaktadır (11). DSÖ verilerine göre KOAH, 1990 yılında en sık görülen DALY nedenleri içinde 12. sırada yer alırken, 2020 yılında en sık görülen 5. DALY nedeni olması beklenmektedir (Tablo 3). Tablo 3. KOAH ta 1990 yılında gerçekleşen ve 2020 yılı için öngörülen küresel yük Mortalite 6. ölüm nedeni 3. ölüm nedeni Morbidite (DALY) 29.1x106 (12. neden) 57.6x106 (5. neden) DALY: Erken ölümler ve solunumsal sakatlık nedeniyle yaşamdan kaybolan yılların toplamı Kaynak: Dünya Sağlık Örgütü ve Dünya Bankası Türkiyede durum Türkiye de 1976 yılında Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalışmada, 40 yaş üstündeki KOAH prevalansının %13.6 olduğu (erkeklerde %20.1, kadınlarda %8.2) bildirilmiştir (13). Mevcut veriler ülkemizde milyon KOAH lı hastanın bulunduğunu işaret etmektedir (Tablo 4). Sağlık Bakanlığı verilerine göre yılları arasında kronik bronşit, amfizem ve astım tanısıyla hastanelerden taburcu edilen hastaların sayısı 3.1 kat (100 binde ) ve bu hastalar arasında ölümler 5.1 kat (100 binde ) artmıştır (Tablo 5) yılı verilerine göre hasta kronik bronşit, amfizem veya astım tanıları ile hastanelerden taburcu edilmiş ve bunların 1460 ı ölmüştür. Bu verilere göre KOAH, hastanelerde gerçekleşen en yaygın ölüm nedenleri sıralamasında 11. sırada yer almaktadır (14). Türkiye de KOAH gelişiminde sigara içimine ek olarak, ısınma ve yemek pişirme amacıyla tezek ve odun sobası kullanımı, keten-kenevir işçiliği, ve asbestle karşılaşmanın rolü konusunda çalışmalar sürmektedir. Son yıllarda Sağlık Bakanlığı ve Dünya Sağlık Örgütü nün birlikte yürüttüğü ve henüz sonuçları açıklanmayan Ulusal Hastalık Yükü ve Maliyet Etkililik Çalışması (Sağlık Bakanlığı, 2003), KOAH a ikincil mortalite, KOAH gelişiminde risk faktörleri ve KOAH ın ekonomik ve toplumsal yükü konusunda oldukça değerli bilgiler sağlayacaktır. Aralık 2003-Ocak 2004 döneminde Adana ilinde yapılan BOLD çalışmasında da bu ilde yaşayan 40 yaş üstü nüfusda KOAH prevalansı, hastalık gelişimini etkileyen risk faktörleri ve hastalık yükü araştırılmıştır. Bu çalışmanın ilk sonuçları Adana ilindeki 40 yaş üstü yetişkinlerde KOAH prevalansının % 20 civarında olduğunu göstermektedir (15). Tablo 4: Türkiye de Durum Nedir? Tütün kullanımı yaygın: > 18 yaşta Erkek: % 50.8, Kadın: % 19.1 Biyomas kullanımı yaygın İşyeri sağlığı ile ilgili önlemler yeterli değil Güvenilir epidemiyolojik veriler yok Birinci basamakda spirometri kullanımı yok denecek kadar az Kamuoyu, sağlık personeli ve yöneticiler arasında KOAH bilinci yetersiz

4 Tablo 5. Türkiye de yılları arasında tüm hastanelerden kronik bronşit, amfizem, astım tanılarıyla taburcu edilen ve ölen hastaların sayıları ve 100 bin nüfus başına oranları Yıllar Nüfus Taburcu olan Ölen (x100 bin) hastalar hastalar n 100 binde n 100 binde Kaynak: Sağlık Bakanlığı KOAH a ikincil ekonomik yük KOAH, önemli oranda sakatlığa, üretim kaybına ve yaşam kalitesinde azalmaya neden olmaktadır. Hastalıktaki alevlenmeler ve solunum yetersizliği gelişimi, hastanelere başvurulan ve dolayısıyla sağlık harcamalarını da artırmaktadır. Nitekim ABD de, 40 yaş üstü yetişkinlerde KOAH ın, koroner arter hastalığından sonra ikinci sırada kalıcı maluliyet nedeni olduğu ve bu hastalığın doğrudan (sağlık harcamaları) ve dolaylı (üretim kaybı) maliyetinin 24 milyar dolara ulaştığı bildirilmiştir (1993) (9) Bir KOAH lı hastanın neden olduğu doğrudan maliyet (hastane ve ilaç harcamaları) 522 US$ dan (Fransa), 4119 US$ a (ABD) kadar ülkeler arasında farklılık göstermektedir (16). Risk Faktörleri Günümüzde üç risk faktörünün KOAH gelişimindeki rolü çok iyi bilinmektedir. Bunlar, sigara içimi, mesleki/çevresel toz ve dumanlarla karşılaşma ve kalıtsal alfa-1 antitripsin eksikliğidir (Tablo 6). Bunlara ek olarak, bazı risk faktörlerinin de KOAH gelişiminde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bu olası risk faktörleri içinde, hava kirliliği, pasif sigara içimi, viral enfeksiyonlar, sosyoekonomik faktörler, alkol, yaş, cinsiyet, ailevi/genetik faktörler ve hava yolu aşırı cevaplılığı bulunmaktadır. Tüm bu risk faktörlerinin, bireysel genetik duyarlılık ve yaşanan/çalışılan çevrenin karşılıklı etkileşimi çerçevesinde işlev gördüklerine inanılmaktadır (16-17). Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişiminden büyük oranda sigara içiminin sorumlu gösterilmiştir. Buna kırşılık gelişmekte olan ülkelerde, sigara içimi giderek artan bir sorun haline gelmekte ise de, KOAH ın sigara içmeyen kişiler arasında da yaygın olarak bulunduğu izlenmektedir. Bu durum, çevresel/mesleki karşılaşmanın bu ülkelerde KOAH gelişiminde daha büyük rol oynadığını düşündürmektedir. Tablo 6. KOAH ta risk faktörleri Çevresel faktörler Konakçı ile ilgili faktörler Tütün Mesleki Tozlar ve Kimyasallar a1-antitripsin Eksikliği İç / Dış Ortam Hava Kirliliği Enfeksiyonlar Sosyoekonomik Durum Bronşiyal Aşırı Cevaplılık Akciğer Büyümesi Bilinen Risk Faktörleri A. Aktif sigara içimi: Günümüzde KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişiminden %80-90 oranında sigara içiminin sorumlu olduğu, sigara içmeyenlere göre sigara içenlerde KOAH gelişme riskinin kat arttığı, KOAH nedeniyle gerçekleşen ölümlerin erkeklerde %85 inden, kadınlarda ise %69 undan sigara içiminin sorumlu olduğu bildirilmiştir. Son 30 yılda yapılan çalışmalarda, sigara içimi ile KOAH gelişimi arasındaki ilişki, herhangi bir kuşkuya yer vermeyecek açıklıkta gösterilmiş ve içilen sigara miktarı ile FEV1 deki yıllık azalmanın büyüklüğü arasında çok güçlü bir doz-cevah ilişkisinin bulunduğu öğrenilmiştir. Sigara içiminin etkileri, sigara içiminin yoğunluğu ile (günde içilen sigara miktarı (paket) x sigara içme süresi (yıl) ile yakından

5 ilişkilidir. Hastalarda genellikle 20 paket/yıldan fazla sigara içme öyküsü saptanır. Sigara içiminin bırakılması durumunda akciğer fonksiyonlarında düzelme, FEV1 deki yıllık azalmada küçülme, solunum semptomlarında hafifleme gözlenmektedir. Sigara içicilerin %50 sinde kronik bronşit gelişirken, ancak %15-20 sinde klinik olarak anlamlı boyutta KOAH gelişmektedir. Bu durum, bazı sigara içicilerin sigara dumanının zararlı etkilerine karşı daha duyarlı olmasıyla ilişkili olabilir. Yapılan son çalışmalarda, sigara içiminin zararlı etkilerine karşı kadınların daha duyarlı oldukları bildirilmiştir. Bu bulgu, duyarlılığın anlaşılmasında yeni açılımlar sağlayabilir. B. Mesleki karşılaşma: İşyeri ortamında organik-inorganik toz, duman ve gazlarla karşılaşan işçilerde KOAH daha sık görülmektedir. Mesleki riskler arasında, kadmiyum, silika ve tozlarla karşılaşmanın KOAH gelişimine neden olduğu konusunda güenilir kanıtlar bulunmaktadır. Madenlerde, metal işleri/fırınlarda, ulaşımda, odun/kağıt işlerinde, inşaat/beton işlerinde, tahıl ve pamuk işlerinde, hayvan yemi ile ilgili işlerde çalışan işçilerde ve çiftçilerde KOAH gelişme riski yüksektir. Popülasyon çalışmaları, dumanlı ve özellikle de tozlu işyerlerinde çalışanlarda KOAH gelişme riskinin daha yüksek olduğunu göstermektedir. Sigara içimi ve çevresel/mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini artırmaktadırlar. Sosyoekonomik durum da bu etkileşime katkıda bulunan bir diğer faktör olarak görünmektedir. C. Kalıtsal alfa-1 antitripsin eksikliği: Konjenital alfa-1 antitripsan (AAT) enzim eksikliği, serum AAT düzeylerinde belirgni azalma ve yaşlarında amfizem gelişme riski ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır (18). Kalıtsal AAT eksikliği, günümüzde KOAH gelişimine neden olduğu bilinen tek genetik anormalliktir. Kuzey Amerika ülkelerinde yapılan çalışmalarda AAT eksikliğinni, KOAH lı hastaların %1 inden azında hastalık gelişiminden sorumlu olduğu bildirilmiştir. İlk kez 1963 yılında A.B. Lauurell ve S. Eriksson tarafından tanımlanan bu anormallik bugün tam olarak anlaşılmış, sorumlu gen ve mutasyonları belirlenmiş, neden olduğu amfizem patogenezi anlaşılmış ve özgün tedavi yaklaşımları geliştirilmiştir AAT eksikliği, birbirinden farklı üç organ sisteminde değişik klinik görünümlere neden olmaktadır. Bunlar; akciğerler (amfizem, hava yolu hastalıkları), karaciğer (yenidoğan hepatiti, çocuk ve yetişkinlerde siroz, hepatoma) ve deridir (pannikulit). Olası Risk Faktörleri A. Hava Kirliliği: Hava kirliliğinin KOAH gelişimindeki rolü tartışmalıdır. Kentlerdeki yüksek düzeydeki kirliliğin kalp ve akciğer hastalığı bulunan kişilerde zararlı etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Dış ortam kirliliğinin (Özellikle partikül kirliliğinin) KOAH da alevlenmeleri, hastaneye başvurulan ve mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir. Fakat, dış ortam kirliliğinin KOAH gelişimindeki rolünün, sigara dumanı ile karşılaştırıldığında oldukça küçük olduğu düşünülmektedir. Dış ortam kirleticilerinin, okside edici etkilerinden ötürü KOAH gelişiminde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. Yüksek hava kirliliğine sahip kentlerde oturan kişilerde solunum sistemi semptomlarının daha yaygın olduğu ve akciğer fonksiyonlarında hafif azalma geliştiği gösterilmiştir. Partiküllerle, özellikle 10 mikrondan küçük partiküllerle yüksek düzeyde karşılaşmanın bu gelişmeden sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür (19). Çoğu gelişmiş ülkede dış ortam hava kirlilik düzeyi önemli oranda düşmüş ve bir risk faktörü olma özelliğini kaybetmiştir. Buna karşılık gelişmekte olan ülkelerde şehirlerin çoğunda hava kirliliği düzeyi hala yüksektir. Bu ülkelerde, yeterli havalandırma koşullarının bulunmadığı ortamlarda, ısıtma ve yemek pişirme amacıyla değişik katı yakıtların kullanılması, yüksek düzeyde iç ortam kirliliğine neden olabilir ve bu durum da KOAH gelişimi ile ilişkili olabilir. Dış ortam kirliliği, mesleki karşılaşma ve iç ortam kirliliği birbirlerinin etkilerini artırabildiği gibi, sigara içiminin etkisini de artırabilirler. B. Pasif sigara içimi: Sigara içmeyen bir kişinin, başkasının içtiği sigaranın dumanı ile karşılaşması, çevresel tütün dumanı ile karşılaşma, ikinci el sigara içimi veya pasif sigara içicilik olarak tanımlanmaktadır. Pasif sigara içimi, solunum sistemi semptomları (öksürük, hışıltılı solunum, balgam) ile ilişkilidir. Pasif sigara içiminin etkileri prenatal dönemde ve/veya postnatal dönemde görülebilir. Yapılan çalışmalarda, anne-babaları sigara içen çocuklarda ve çevresel tütün dumanı ile karşılaşan yetişkinlerde, solunumsal semptomların ve solunum sistemi hastalıklarının daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Buna ek olarak, pasif içicilerde akciğer fonksiyon testlerinde küçük fakat ölçülebilir düzeyde bozulma geliştiği gösterilmiştir. Bu durum çocuklarda hava yolu aşırı cevaplılığına ve çocukların erişkin döneme daha düşük akciğer fonksiyonlarına sahip olarak girmelerine neden olabilir. Fakat bu durumun daha ileri yaşlarda KOAH gelişimine ne oranda katkıda bulunduğu çok iyi bilinmemektedir. Mevcut bilgiler, pasif sigara içiminin prenatal dönemdeki etkisinin daha önemli olabileceğini düşündürmektedir. Çünkü bu etki, intrauterin dönemde akciğerlerin gelişmesini etkileyebilir.

6 C. Ailevi ve genetik faktörler: Son yıllarda, KOAH gelişiminde ailevi ve genetik faktörlerin rolü konusunda ciddi tartışmalar sürdürülmektedir. Genetik duyarlılığın KOAH da önemli bir risk faktörü olduğunu düşündüren kanıtlar şunlardır: a. KOAH lı hastaların akrabalarında, kontrol grubuna göre KOAH ve kronik bronşik insidansı yüksektir. b. Akciğer fonksiyonları yönünden anne-babalarla çocukları ve kardeşler arasında anlamlı ilişki vardır. c. Genetik yakınlık azaldıkça hastalık prevalansı ve akciğer fonksiyonları arasındaki korelasyon azalmaktadır. d. Dizigot ikizlere göre monozigot ikizlerde hastalık ve akciğer fonksiyonları yönünden daha büyük benzerlik vardır. Sigara içenlerin sadece bir kısmında KOAH gelişimine neden olan bireysel özelliklerin niteliği büyük oranda bilinmemektedir. Fakat, ailevi faktörlerin KOAH gelişme riskini artırdığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Hastalığın bazı ailelerde daha sık görülmesinde, paylaşılan eve ait iç ortam hava kirliliğinin rolü olabilir. Nitekim, sigara içen anne ve babaların çocuklarında solunumsal semptomların ve solunum hastalıklarının dahasık görüldüğü bilinmektedir. Evlerde yemek pişirmede kullanılan doğal gaz, ısınmada kullanılan odun sobaları, yetersiz havalanan evler ve solunumsal enfeksiyonlar hastalığın ailevi birikimine katkıda bulunabilir. Fakat monozigot ve dizigot ikizlerin aile bireylerinde yapılan çalışmalarda, kişisel veya ailenin sigara içme özelliğinden ve diğer iç ortam hava kirliliğinden bağımsız olarak kronik bronşit gelişimi için genetik eğilimin bulunduğu ileri sürülmüştür. Yayınlanan son bir çalışmada, erken başlangıçlı KOAH a sahip hastaların birinci derecede akrabalarında akciğer fonksiyonlarının daha düşük olduğu bildirilmiştir (20). Hollanda hipotezine göre, KOAH ın bazı ailelerde daha sık görülmesinde, atopik durumu belirleyen genler sorumlu olabilir. Ancak, ailevi geçişin genetik mekanizmaları henüz bilinmemektedir. Günümüzde, AAT eksikliği bulunan hastalarda ve kistik fibroziste kalıtsal risk çok iyi bilinmektedir. Fakat bu iki hastalık dışında ailevi risk henüz çok iyi tanımlanamamıştır. D. Cins ve sosyoekonomik faktörler: Gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalar, erkekler arasında KOAH prevalansı ve mortalitesinin kadınlardan daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu farklılığın, cinsler arasında hastalık gelişimi yönünden bir duyarlılık fartından mı kaynaklandığı yoksa çevresel etkenlerle karşılaşmadaki farklılıktan mı kaynaklandığı henüz çok iyi bilinmemektedir. Yapılan son çalışmalarda, sigara içiminin zararlı etkilerine karşı kadınların erkeklerden daha duyarlı olduğu bildirilmiştir (21). Gelişmekte olan ülkelerde cinsler arasında bu denli belirgin farklılık gözlenmemektedir. Bu ülkelerde risk faktörleriyle çocukluk döneminde yoğun karşılaşma, farklılığın ortaya çıkışını engelliyor olabilir. Yapılan birçok çalışmada, KOAH morbidite ve mortalitesinin düşük sosyoekonomik gruplarda (eğitim ve gelir düzeyi düşük kesimlerde) daha yüksek olduğu ve KOAH tanısı ile hastaneye başvuruların bu kesimlerde 3 kat fazla olduğu bildirilmiştir (22). Buna ek olarak, düşük sosyoekonomik gruptaki kadın ve erkeklerin akciğer fonksiyonlarının yüksek gelir grubundaki kadın ve erkeklerden daha düşük düzeylerde olduğu gösterilmiştir (23). Sosyoekonomik durum ile ilişkili risk faktörleri; akciğer fonksiyonlarının intrauterin büyümesini, çocukluk döneminde çevresel etkenlerle karşılaşmayı, çocukluk döneminde sık solunum yolu enfeksiyonlarıı, çocukluk-adolesan ve yetişkinlik döneminde sigara içimini, mesleki faktörleri, ev koşullarını, diyeti ve muhtemelen bazı genetik faktörleri içerir. E. Solunum sistemi enfeksiyonları: Alt solunum yolu enfeksiyonlarıyla KOAH gelişimi arasındaki ilişkiler üç başlıkta özetlenebilir: a. Çocukluk dönemi enfeksiyonları, akciğer fonksiyonlarını, akciğer gelişimini veya akciğer savunma mekanizmalarını etkileyerek daha ileri yaşlarda KOAH gelişme riskini artırabilir. b. KOAH lı hastalarda solunum sistemi enfeksiyonları daha sonraki fonksiyonel bozulmayı hızlandırabilir. c. KOAH varlığı, solunum sistemi enfeksiyonlarının insidansını ve şiddetini artırabilir. Solunum sistemi enfeksiyonlarının, KOAH patogenezinde ve hastalığın ilerlemesindeki rolü tartışmalıdır. Mevcut bilgiler, çocukluk döneminde (özellikle 0-1 yaşta) geçirilen viral enfeksiyonların (adeno virüs, RSV) yetişkinlik döneminde kronik solunumsal semptomların ve akciğer fonksiyonlarında anormalliklerin gelişmesine neden olabileceğini göstermektedir. Bu durum, sigara içicilerin niçin küçük bir kısmında KOAH geliştiğini açıklamada yardımcı olabilir. Çocukluk döneminde geçirdikleri enfeksiyonlar yüzünden daha düşük akciğer fonksiyonlarına sahip sigara içiciler, yaşamın daha ileri dönemlerinde sigara içiminin neden olduğu daha ağır fonksiyonel bozulma ile karşılaşabilirler. Son yıllarda, latent viral enfeksiyonların KOAH patogenezindeki önemi tartışılmaktadır. Adeno virüs enfeksiyonundan sonra latent adenoviral DNA nın uzun yıllar akciğerde kalabileceği gösterilmiş ve bu

7 durumun sigara içicilerde hava yolu enflamasyonunu artırabileceği ve hava akımı obstrüksiyonu gelişimine yol açabileceği ileri sürülmüştür (24). Yetişkin dönemde geçirilen akciğer enfeksiyonlarının KOAH gelişimindeki rolu konusunda bilgilerimiz yetersizdir. Bronşiyektazi gelişimini açıklamak içir ileri sürülen Kısır Döngü Hipotezi nin, KOAH için de geçerli olduğunu savunan bir grup araştırmacı, KOAH lı hastaların alt solunum yollarında bulunan bakteriyel kolonizasyonun eradike edilmesi veya azaltılması ile, hastalığın ilerlemesinin önlenebileceğini ileri sürmektedir (25). Bu hipoteze göre; KOAH lı hastalarda bronşiyal immün fonksiyonların bozulması (mukus yapımında artış, mukus kalitesinde değişiklik, mukosiliyer temizlemede bozulma), potansiyel olarak patojen bakterilerin hava yollarında kolonize olmasını sağlar. Gerek bu kolonizasyona karşı gelişen konakçı enflamatuar yanıt, gerekse bakteriyel ürünlerin ortama verilmesi ile, bronş mukozasında hasar gelişir ve yerel immün fonksiyonlar daha da bozulur. Bu anormallik kalıcı enfeksiyona, kalıcı enfeksiyon da daha fazla zedelenmeye ve enfeksiyona yol açar. Oluşan bu kısır döngü sonuçta hava yolu fonksiyonlarında bozulmaya neden olur. Fakat, sık alevlenme geçirenlerde akciğer fonksiyonlarında bozulma olduğu görüşü, yapılan dört prespektif çalışmadan sadece birinde gösterebilmiştir. Kısır döngü hipotezi, KOAH lı hastalarda doğrulanmasa bile, bu hipotezin bazı aşamalarının, KOAH lı hastaların hava yollarında gerçekleştiğine dair kanıtlar bulunmaktadır. KOAH taki kronik hava yolu enfeksiyonu değişik mekanizmalarla epitel zedelenmesine yol açabilir. Bakteriyel patoenlere karşı konakçı yanıtı, hava yollarında nötrofil birikimine neden olabilir. Nötrofillerden salınan elastaz ve toksit oksidanlar, mukus üretimine, siliyer fonksiyonlarda bozulmaya ve epitel hasarına neden olabilir. Mukoza zedelenmesi, epitel yüzeyinde bakterilerin bağlanması için yeni reseptörlerin ortaya çıkmasına yol açabilir. Tamir sürecinde de H. influenzea ve P. aureongosa gibi patojenlerin bağlanmasını kolaylaştıran yeni yüzey karbonhidratları ortaya çıkabilir. F. Atopi, hava yolu aşırı cevaplılığı (HAC), Astım: Atopi ve HAC nin KOAH gelişimindeki rolü halen tartışmalıdır. Hollanda hipotezini savunnlar, atopi ve yüksek IgE varlığın KOAH gelişimin ana nedeni olduğunu ileri sürmektedir. Fakat, bu görüşü destekleyen yeterli kanıt bulunmamaktadır. Sigara içimi, IgE, deri testleri ve HAC ile semptomlar arasındaki ilişkiler oldukça karmaşıktır. Sigara içimi ile atopi arasında ilişki gözlenmezken, sigara içicilerde IgE nin ve periferik kan eonizofil sayısının hafif arttığı bildirilmiştir. Yüksek düzeydeki IgE ile FEV1 düzeyi arasında ilişki bulunurken, atopi ile FEV1 düzeyi arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. HAC nin, KOAH gelişiminde gerçek bir risk faktörü mü olduğu, yoksa sigara içimi ile ilgili hava yolu hastalığı ve akciğer fonksiyonlarındaki azalmanın bir sonucu olarak mıhac nin geliştiğini belirlemek güçtür. Yapılan birçok çalışmada HAC varlığı ile FEV1 deki yıllık azalma hızı arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğu gösterilmiştir. Akciğer Sağlığı Çalışması nda, erken dönemde hava akımı obstürksiyonuna sahip sigara içiciler arasında HAC insidansı oldukça yüksek bulunmuştur (erkek sigara içicilerde %59, kadın sigara içicilerde %85). Mevcut kanıtlar, HAC ile KOAH gelişimi arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir. Fakat, bu ilişkini temeli, henüz iyi bilinmemektedir (26). Son yapılan çalışmalarda astım varlığının KOAH gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu, astımlı hastalarda FEV1 deki yıllık azalma hızının arttığı bildirilmiştir. Genellikle iyi kontrol edilimeyen ve bu nedenle semptomatik olan astımlı hastalarda hava yollarında oluşan önemli yapısal değişiklikler yerleşik hava akımı obstüksiyonu gelişimine yol açabilir. Fakat bu konuda henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır. G. Düşük doğum ağırlığı, beslenme: Düşük doğum ağırlığına sahip çocukların, yetişkinlik döneminde düşük akciğer fonksiyonlarına sahip oldukları ve bu kişilerde KOAH a ikincil ölüm riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Intrauterin dönemde protein-kalori malnütrisyonuna uğratılan deney hayvanlarında da akciğer yapısında kalıcı değişiklikler oluştuğu gözlenmiştir. Beslenme yetersizliği dışında annenin hamilelik döneminde sigara içmesi de intrauterin büyümeyi geciktirecek akciğer fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilmektedir. Yapılan çalışmalarda, diyetle antioksidan vitaminlerin (A, C, E) ve doymamış yağ asitlerinin yetersiz alımı ve tuzun fazla alınmasının KOAH gelişimi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Balık yağından zengin bir diyetin ise KOAH gelişimini önlediğine dair kanıtlar bulunmaktadır. Fakat, diyetin KOAH gelişiminde bir risk faktörü olarak rolünü belirlemede güçlük vardır. Çünkü, şimdi ve geçmişte alınan diyet ile ilgili gerçek ve kapsamlı bir bilgi elde etmek oldukça güçtür. Diyetin, yaşamın hangi döneminde önemli bir rol oynadığı da bilinmemektedir. Mevcut kanıtlar, diyetin sigara içiminin oksijen radikalleri aracılığıyla yaptığı zaralı etkileri değiştirebileceğini düşündürmektedir. Yeni yayınlanan bir çalışmada, elastaz verilerek akciğerlerinde amfizem benzeri değişiklikler yaratılan sıçanlarda, retinoik asit uygulamasından sonra yeni alveollerin oluştuğu, alveollerin tekrar normal sayı ve büyüklüğe ulaştığı gösterilmiştir (27). Bir başka çalışmada ise, diyetlerine alfatokoferol ve beta karoten eklenen KOAH lı hastaların semptomlarında anlamlı bir değişiklik oluşmadığı, fakat sebze ve meyvelerle alınan vitamin A ve Vitamin E nin yaralı etkilere sahip olabileceği bildirilmiştir (28). H. Semptomlar: Daha önceki yıllarda yapılan çalışmaların aksine, son yılarda yayınlanan çalışmalarda kronik öksürük, balgam ve dispne varlığının, akciğer fonksiyonlarındaki bozulmayla ilişkili olabileceği

8 bildirilmiştir. Kronik mukus hipersekresyonun zayıf da olsa KOAH mortalitesi ile ilişkili olabileceği raporlanmıştır. I. Reversibilite: KOAH, akciğer fonksiyonlarında büyük oranda geri dönüşümsüz kayıp ile karakterize bir hastalıktır. KOAH lı hastaların küçük bir grubunda bronkodilatatör ilaç sonrasında FEV1 de anlamlı iyileşme gözlenmektedir. Reversibilite varlığının FEV1 deki yıllık azalma hızına ve KOAH ta prognoza etkisi konusunda çelişkili sonuçlar yayınlanmıştır. KOAH ta Doğal Gelişim Sigara içenlerin yaklaşık %50 sinde kronik bronşit gelişirsen, sadece %15-20 sinde sakatlık yaratacak boyutta hava akımı obstrüksiyonu gelişmektedir. Sigara içiciler arasında, sigara dumanının zararlı etkilerine karşı belirgin bireysel duyarlılık farklılıklarının bulunduğu değişik çalışmalarda gösterilmiştir de Burrows ve arkadaşları, Tuscon da yaptıkları longitudinal bir çalışmada, sigara içiminin yoğunluğu ile akciğer fonksiyonlarındaki (FEV1) azalma arasında ilişkiyi araştırmışlardır (29). Bu çalışmada sigara içiciler, içme yoğunluklarına (paket x yıl) göre altgruplara ayrılmış ve her yıl altgrupta yıllar içinde FEV1 değerlerindeki değişim incelenmiştir. Çalışmanın sonucunda, sigara içicilerin her bir altgrubunda FEV1 deki azalma yönünden büyük bireysel farklılıkların bulunduğu, ağır sigara içiciler grubunda bile bazı içicilerin sigara içiminin olumsuz etkilerine karşı belirgin dirence sahip oldukları görülmüştür. Fakat, sigara içme yoğunluğu arttıkça, FEV1 de bozulma görülen kişilerin oranının da arttığı izlenmiştir de Fletcher ve Peto, Londra da taşıma işçilerinde yaptıkları geniş ölçekli longitudinal bir çalışmanın sonuçlarına dayanarak, sigara içimi, yaş ve akciğer fonksiyonları arasındaki ilişkiye yönelik bir model geliştirmişlerdir (30). Bu modelde, KOAH gelişiminin göstergesi olarak yıllar içinde FEV1 deki azalmayı kullanmışlardır (Şekil 1). Fletcher ve arkadaşları, 35 yaşından sonra sigara içmeyenlerin FEV1 değerlerinde her yıl ortalama 30 ml lik bir azalma olduğunu göstermişlerdir. FEV1 in 1 litreye düşmesiyle semptomatik KOAH gelişeceği düşünülürse, sigara içmeyen kişilerin ancak 120 yaşına geldiklerinde semptomatik hale gelmeleri beklenir. Ortalama sigara içicilerde, FEV1 deki yıllık azalma miktarı sigara içmeyenlerin yaklaşık 2 katıdır ve bu kişilerin de yaşlarında semptomatik hale gelmeleri beklenir. Oysa, sigara içicilerin %15-20 si, sigara içimine karşı yüksek duyarlılığa sahiptir ve bu kişilerde FEV1 deki yıllık azalma hızı ml ye ulaşmaktadır. Bu duyarlı grupta semptomatik hava yolu hastalığı yaşlarında gelişecektir. Ortalama sigara içiciler veya duyarlı sigara içicilerin yaşlarında sigarayı bırakmaları durumunda, akciğer fonksiyonlarındaki kayıp düzelmemekte veya çok az düzelmektedir. Fakat, sigarayı bıraktıktan sonra FEV1 deki yıllık azalma hızı düşmekte ve hiç sigara içmeyenlerde gözlenen düzeye inmektedir. Bu durum, sigarayı bırakanlarda semptomatik hava yolu hastalığı gelişimini 70 yaş ve ötesine geciktirmektedir (31). Fletcher ve arkadaşlarının elde ettikleri bu sonuçlar,yeni yayınlanan Akciğer Sağlığı Çalışması nda da doğrulanmıştır. Buna göre, KOAH ta spirometrik testlerde şiddetli bozulmanın gelişmesi, akcger fonksiyonlarının uzun yıllar içinde hızlanmış azalması sonucu ortaya çıkmaktadır. Duyarlı sigara içici (KOAH) Sigara içmeyen Düzenli sigara içen (duyarsız) FEV1 % 45 yaşında bırakmış Sakatlık Ölüm 65 yaşında bırakmış Yaş (yıl) Şekil 1. Akciğer fonksiyonları (FEV1), yaş ve sigara içimi arasındaki ilişki. Sigara içmeyenlerde yaş arttıkça FEV1 de her yıl ortalama 30 ml azalma olmaktadır. Günde 30 sigara içen sigara içicilerde FEV1 deki yıllık azalma hızı biraz daha fazladır. Sigara içicilerin küçük bir kısmında (%15-20), FEV1 deki yıllık kayıp 150 ml ye ulaşmakdadır (Duyarlı sigara içiciler). 45 yaşında

9 sigarayı barakan duyarlı sigara içicilerde, kaybolan akciğer fonksiyonları tekrar kazanılmamakta veya fonksiyonlarda hafif bir artış görülmektedir. Fakat bu kişilerde, sigaranın bırakılmasından sonra FEV1 deki yıllık kayıp, sigara içmeyenlerde gözlenen boyuta düşmektedir. Geleneksel epidemiyolojik çalışmalar, yetişkinlerde KOAH gelişiminde aktif sigara içiminin %80-90 oranında bir sorumluluğa sahip olduğunu göstermektedir. Fakat bu çalışmalar, tek risk faktörü olarak sigara içimini almaları ve sadece yetişkin döneme odaklanmaları nedeniyle eleştirilmektedir. Yapılan bazı çalışmalarda KOAH gelişme riskinin intrauterin dönemde başladığı ileri sürülmekte ve bu riskin daha henüz aktif sigara içiminin başlamadığı yaşamın erken dönemlerindeki bazı faktörlerle de ilişkili olduğu savunulmaktadır. Tablo 7. KOAH patogenezine katılan genler Alfa-1 antitripsin Alfa-1 antikimotripsin Kistik fibrozis transmembran düzenleyici gen Vitamin D bağlayıcı protein Alfa-2 makroglobülin Sitokrom P-450 1A1 Lewis ve ABO kan grubu HLA İmmünoglobülin eksikliği Hücre dışı superoksit dismutaz SLPI Cathepsin G Yetişkinlerde KOAH gelişimi için aktif sigara içimi zorunlu bir risk faktörü olmakla birlikte, sigara içenlerin sadece %15-20 sinde KOAH gelişmesi, tek başına sigara içiminin KOAH gelişimi için yeterli olmadığını göstermektedir. Bu durum, sigara içimine ek olarak bazı yardımcı genetik ve çevresel faktörlerin (çocukluk viral enfeksiyonları, çevresel/mesleki kirlilik vb.) KOAH gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Bir sigara içicinin bu genetik ve çevresel faktörlere sahip oluşu, onun sigara içimine karşı daha duyarlı hale gelmesine (duyarlı sigara içici) yol açabilir. Sigara içimine karşı duyarlılığı artıran faktörler aşağıda özetlenmiştir: Genetik Faktörler Yapılan çalışmalarda, KOAH ın bazı ailelerde birikim gösterdiği, KOAH lı hastaların akrabalarında KOAH prevalansının daha yüksek olduğu, anne-babalarla çocukları arasında akciğer fonksiyonları yönünden anlamlı korelasyonun bulunduğu, genetik bağ azaldıkça hastalık prevalansının ve akciğer fonksiyonlarındaki benzerliğin azaldığı bildirilmiştir (32). Günümüzde KOAH gelişimi için bilinen tek genetik risk faktörü alfa-1 antitripsinin genindeki homozigot Z allelidir (PiZZ) (Tablo 7). Alfa-1 antitripsinin yapısını veya genin regülasyonunu etkileyen mutasyonlar da risk faktörü olarak değerlendirilmektedir. Alfa-1 antitripsine ek olarak, birer serum proteini olan alfa-1 antikimotripsin ve alfa-2 makroglobülin de enflamatuar hücrelerden salınan proteazları inhibe edebilirler. Bu proteinlerin fonksiyonlarında veya serum düzeylerindeki düşüklük, akciğer parankiminde proteolitik hasara neden olabilir ve sonuçta amfizem gelişimine yol açabilir. TNF-alfa nın daha yüksek düzeyde yapıldığı TNFalfa gen değişikliği (TNF 2 alleli) kronik bronşitli hastalarda daha yaygın bulunmaktadır. Bu allele sahip kişilerde daha büyük enflamatuar yanıt gelişmesi ve KOAH gelişimine zemin hazırlaması beklenebilir. Tütün dumanında bulunan değişik toksik maddelerin detoksifiye edilmesini sağlayan hücresel savunmada glutatyon-s-transferazlar (GST s) önemli rol oynar. GAST Pı in daha az koruyucu bir formunun KOAH lı hastalarda daha yaygın olduğu bildirilmiştir. Sitokrom P450, hava yolu epitelinde (özellikle Clara hücrelerinde) bulunan bir enzimdir ve inhale edilen toksik maddeleri metabolitlerine çevirmektedir. Enzimin aktivitesini artıran bir gen çeşidi, akcier kanseri prevalansını artırabileceği gibi, KOAH için tipik olan hava yolu enflamasyonunu da hızlandırabilir. Kistik fibrozis transmembran düzenleyici gendeki bir mutasyonun yaygın bronşiyektazi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Vitamin D bağlayıcı proteindeki (Gcglobulin) değişiklikler KOAH a duyarlılığı etkileyebilir. Bu proteni bir makrofaj için kompleman faktör 5a (C5a) ile etkileşime girebilir. Yapılan son bir çalışmada, karaciğerde yapılan ve oksidanları parçalayan mikrozomal epoxide hidrolaz (mephx) enziminin, KOAH lı hastalarda yavaş aktivite gösterdiği bildirilmiştir. Bu enzimi kodlayan gendeki değişikliğin, KOAH ve amfizem gelişme riskini 4-5 kat artırdığı bildirilmiştir. KOAH ta değişik fizyopatolojik mekanizmalar ekspiratuar hava akımında azalmaya neden olmaktadır. Bu mekanizmalara karşı duyarlılık farklı genetik temellere dayanabilir. Nitekim, KOAH ın genetik temeli konusunda yapılan çalışmalardan elde edilen ilk veriler, hastalık patogenezine birden çok genin katıldığını düşündürmektedir.

10 Çevresel Faktörler Son yıllarda geliştirilen bir teorik modelde, erken adolesan dünemde akciğer fonksiyonlarındaki maksimal artış ve yaş grubunda akciğer fonksiyonlarındaki erken azalma ile ilişkili risk faktörleri incelenmektedir (33,34). Bu modele göre; normalde akciğer fonksiyonları (FEV1) adolesan döneme kadar artmakta (yükselme dönemi), yaş arasında stabil seyretmekte (plato dönemi) ve 35 yaşından sonra ise düşmeye başlamaktadır (düşme dönemi) (Şekil 1/A eğrisi). Bu modelde, akciğer fonksiyonlarını yansıtan FEV1 değerini azaltan ve böylece KOAH gelişme riskini artıran üç farklı mekanizma üzerinde durulmuştur. FEV1 20 yaşındaki normal düzeyin % si Yaş (yıl) Şekil 2. Akciğer fonksiyonlarının zaman içindeki artış ve azalışını gösteren bir teorik model Aşağıda belirtilen bu mekanizmaların değişik kombinasyonları aynı kişide gerçekleşebilir ve bu durum yetişkin KOAH lılarda gözlenen karmaşık klinik farklılıklara neden olabilir: a. Çocukluk döneminde FEV1 artışındaki yetersizlik ve sonuçta adolesan döneme düşük FEV1 düzeyi ile girilmesi (B eğrisi): Üç önemli faktör, akciğer fonksiyonlarındaki büyümeyi etkilemektedir. Bunlar; aktif-pasif sigara içimi, astım ve cinsiyettir. Sigara içen anne-babaların çocukları, daha düşük akciğer fonksiyonlarına sahip olarak doğmaktadırlar. Intrauterin dönemde çevresel tütün dumanı ile karşılaşmanın etkileri kız çocuklarında daha belirgindir. Çocukların doğumdan sonra pasif sigara dumanı ile karşılaşmaları ise, bu dönemde akciğer fonksiyonlarının gelişmesi üzerinde önemli sonuçlara yol açabilmektedir. Nitekim, çevresel tütün dumanı ile karşılaşan çocukların FEV1 lerinde 15 yaşına kadar %5-7 lik bir azalma gerçekleşmektedir. Bu sonuçta en büyük rolün intrauterin dönemde karşılaşma olduğu ileri sürülmektedir. Çocukluk döneminde geçirilen şiddetli viral alt solunum yolu enfeksiyonları da FEV! in maksimal büyümesinde %5 lik azalmaya neden olmaktadır. Doktor tarafından astım tanısı konulması da çocuklarda ulaşılacak maksimum FEV1 düzeyinde %7-10 luk kayba yol açmaktadır. FEV1 deki azalmanın şiddetli, astım semptomlarının şiddeti ile doğru orantılıdır. Astımlı kız çocuklarda bu etkilenme daha büyük boyutlardadır. Maksimal büyüme noktasında kızların akciğerleri ve hava yolları erkeklerden daha küçüktür. Fakat, akciğer büyüklükleri ile orantılandığında kız çocukların hava yolları erkek çocuklardan daha geniştir. Doğum sırasında da cinsiyet farklılığı bulunmaktadır. Fakat plato döneminde bu farklılık en üst düzeye ulaşır. Hava yollarının değil, akciğer büyümesindeki farklılık 25 yaşına kadar artar. Uzun süreli KOAH gelişiminde bu anatomik cinsiyet farklılığının rolü çok iyi bilinmemektedir. Çocukluk döneminde gerçekleşen tüm bu olaylar, birbirlerinden bağımsız etkiye sahiptirler ve birlikte olmaları durumunda yarattıkları olumsuz sonuçlar daha büyük olmaktadır. Belirtilen risk faktörlerinin tümüne sahip bir çocuk, plato dönemine beklenenin %80 düzeylerindeki FEV1 ile girmektedir. b. Plato döneminin kısalması ve FEV1 deki azalmanın erken yaşta başlaması (C eğrisi):: Plato döneminde akciğer fonksiyonlarını etkileyen en önemli faktörler, kronik solunumsal semptomlar (astım) ve aktif sigara içimidir yaş grubunda 1 paket/yıl gibi düşük yoğunluktaki aktif sigara içimi, intrauterin pasif sigara içiminin 15. yaşta akciğer fonksiyonlarındaki etkisine benzer oranlarda etki göstermektedir. Kızlarda maksimal FEV1 e 15. yaşta ulaşıldığı için, aktif sigara içiminin maksimal FEV1 üzerindeki etkisinin kızlarda büyük boyutlarda olmayacağı düşünülmektedir. Fakat erkeklerde maksimal FEV1 e yaklaşık 20. yaşta ulaşıldığından, aktif sigara içimi erkeklerde ulaşılacak maksimal FEV1 düzeyini etkilemekte, muhtemelen de plato döneminin erken sonlanmasına yol açmaktadır. Plato

11 döneminde en büyük etkiye sahip risk faktörleri astım ve/veya hava yolu aşırı cevaplılığındaki artıştır. Astımlılarda, 14 yaşında hışıltılı solunumun başlaması ve bunun 28 yaşına kadar sürmesi halinde, plato fazının sonunda beklenen akciğer fonksiyonlarında yaklaşık %20 lik kayıp gerçekleşmektedir. Yapılan çalışmalarda, hava yolu aşırı cevaplılığı ne kadar fazla ise, plato döneminin sonunda ulaşılan FEV! in de o kadar küçük olacağı bildirilmiştir. Aktif sigara içimi ve kronik solunum sistemi semptomları, akciğer fonksiyonlarındaki azalmayı hızlandırmaktan çok, plato döneminin kısalmasına ve FEV1 deki azalmanın daha erken yaşlarda başlamasına yol açmaktadır. c. Yetişkinlik döneminde FEV1 deki azalmanın hızlanması (D eğrisi): Otuz beş yaşından sonra akciğer fonksiyonlarındaki azalmayı ve KOAH gelişimini etkiyen en önemli faktör sigara içimidir. Son yıllarda, sigara içiminden bağımsız olarak HAC nin de akciğer fonksiyonlarındaki hızlı azalmadan sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir. Mevcut bilgilere göre, KOAH gelişimi için en çok risk altında bulunan sigara içiciler, yaşamlarında daha önce pasif sigara dumanı ile karşılaşmış, çocukluk astımı öyküsüne sahip ve halen sigara içmekte olan kişilerdir. Fletcher ve arkadaşları, dah adüşük düzeyde akciğer fonksiyonlarına sahip kişilerin, daha hızlı FEV1 azalmasına sahip olduklarını bildirmişlerdir. At yarışı etkisi olarak tanımlanan bu olay, hızlı FEV1 azalması gösteren kişilerin, başlangıçta daha düşük FEV1 değerlerine sahip olduğunu işaret etmektedir. Fletcher ve arkadaşları çalışmalarında yetişkin hastaları incelemiş iseler de, ulaştıkları sonuçlar yukarıda önerilen teorik modeli destekler niteliktedir. Bu durum, intrauterin, çocukluk ve adolesan ve gençlik yıllarında bazı risk faktörleri ile karşılaşmanın, kişiyi yetişkinlik dönemine daha düşük FEV1 değeri ile getirebileceğini, bu durumun da sigara içen yetişkinlerde FEV1 deki azalmayı hızlandırarak kişinin duyarlı sigara içici özelliği kazanmasına yol açabileceğini düşündürmektedir. Akciğer fonksiyonlarında ulaşılan maksimal düzey, KOAH gelişimi için önemli bir belirleyici gibi görünmektedir. Örneğin, aynı boyda ve her ikisi de 30 yaşında, fakat birinin FEV1 değeri 5 litre, diğerinin FEV1 değeri 4 litre olan iki kişi karşılaştırılabilir. Bu iki kişi, yetişkinlik döneminde benzer risk faktörleri ile karşılaşsalar ve her ikisinde de FEV1 deki yıllık azalma hızı aynı olsa bile, FEV1 değeri 4 litre olan kişi diğer kişiye göre çok daha kısa zamanda semptomatik KOAH oluşturacak FEV1 düzeyine ulaşacaktır. Mevcut bilgiler, ulaşılan maksimal FEV1 düzeyinin KOAH gelişimi açısından önemli bir öngösterge olduğunu düşündürmektedir. Buna göre, yetişkin döneme düşük FEV1 ile giriş, KOAH gelişimi açısından önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır. Bu bilgiler ışığında KOAH gelişimi iki şekilde gerçekleşiyor görünmektedir: a. Yetişkinlik dönemine beklenen FEV1 düzeyi ile giren ve sigara içen duyarlı içicilerde FEV1 in yıllık doğal kaybının hızlanması ile KOAH gelişimi: Bu kişilerde sigara içiminin bırakılması semptomatik KOAH gelişimini geciktirecektir. b. Yetişkinlik dönemine düşük FEV1 düzeyi ile giren ve sigara içen kişilerde FEV1 de normal yıllık kayıp ile KOAH gelişimi: Bu kişilerde KOAH gelişimini geciktirecek herhangi bir girişim bulunmamaktadır. Yukarıda belirtilen modelin önemi, kişinin herhangi bir yaşındaki FEV1 değerine bakarak, daha ilerki yaşlarındaki FEV1 değeri hakkında büyük bir doğrulukla tahmin yapma olanağı sağlamasıdır. Bu durum, kişinin daha sonraki yıllarda karşılaşabileceği çevresel risk faktörlerini dışlamamaktadır. Tam aksine, bu risk faktörlerine karşı en duyarlı bireyleri belirlemede bir fizyolojik belirteç işlevi görmektedir. Nitekim modelin temel iddiası, kişinin erken yetişkinlik döneminde ulaştığı maksimal FEV1 in, daha sonraki yıllarda KOAH gelişimi için önemli bir gösterge olduğu şeklindedir. Fakat önerilen model teorik niteliktedir ve yeni kanıtlarla desteklenmeye gereksinim göstermektedir.

12 Kaynaklar 1.Celi BR, MacNee W et al. Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:S17-S20. 3.Snider FL. Defining chronic obstructive pulmonary disease. In: Clarverley P, Pride N (eds). Chronic Obstructive Pulmonary Disease. London: Chapman Hill Med; 1995: Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004; 364: Coultas DB, Mapel DW. Undiagnosed airflow obstruction:prevalance and implications. Curr Opin Pulm Med 2003; 9: Barnes PJ, Kleinert S. COPD-a neglected disease. Lancet 2004; 364: Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalance estimates. What is the true burden of disease. Chest 2003; 123: Vollmer WM. Epidemiology of COPD: overview and the US perspective. Eur Respir J 2003; 22: Supp 43: 1s-3s 9.Mannino DM. Chronic obstructive pulmonary disease: definition and epidemiology. Respir Care 2003; 48: Viegi G. Epidemiology of COPD: a European perspective. Eur Respir J 2003; 22: Supp 43:3s7s 11.Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global burden of disease study. Lancet 1997;349: ERS: European Lung White Book. London, 2003: Baykal Y. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı üzerinde epidemiyolojik bir araştırma. Tüberküloz ve Toraks 1976;24: Sağlık İstatistikleri SB APK Dairesi Yayınları, Ankara; Kocabas A ve ark. BOLD-Adana çalısması (yayınlanmamış çalışma) 16.Hansel TT, Barnes PJ. An atlas of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Parthenon Publishing Group, New York, 2004: Busset AS. Risk factors for COPD. Eur Respir Rev 1996;6: Wiedermann HP, Stoller JK. Lung disease due to alfa-1 antitrypsin deficiency. Current Opinion in Pulmonary Medicine 1996;2: Rijcken B, Britton J. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratorş Monograph 1998;3: Molfino N. Genetics of COPD. Chest 2004; 125: Gold DR, Wang MPHX, Wypij D et al. Effects of cigarette smoking on lung function in adolescent boys and girls. N Engl J Med 1996;335: Prescott E, Lange P, Vestbo J. Socieconomic status, lung function and admission to hospital for COPD. Eur Respir J 1999;13: Prescent E, Bjerg EM, Andersen PK et al. Gender difference in smoking effect on lung function and risk of hospitalization for COPD. Eur Respir J 1997;10: Hogg J. Latent adenoviral infections in the pathogenesis of COPD. Eur Respir Rev 1997;7: Niederman MS. Acute exacerbations of chronic bronchitis: The role of infection and the selection of appropriate therapy. ACCH The Best of PCCU; 1997;11(lesson:27). 26. Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER et al. The Lung Health Study: airway responsiviness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992;145: Massaro GDC, Massora D. Retinoic acit treatment abrogates elastase-induced pulmonary emphysema in rats. Nature Medicine 1997;3:

13 28. Rantalahti IU, Virtamo J, Haukka J et al. The effect of Alpha-tocopherol and Betacarotene supplementation on COPD symptoms. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Burrows B, Knudson RJ, Cline MG et al. Quantitative relationship between cigarette smoking and ventilatory function. Am Rev Respir Dis 1997;115: Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977;1: Anthonisen N. Epidemiology and lung health study. Eur Respir Rev 1997;7: Bandford AJ, Weir TD, Pare PD. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997;10: Weiss ST. Early life predictors of adult chronic obstructive lung disease. Eur Respir Rev 1995;5:303: Silverman EK, Speizer FE. Risk factors for the development of chronic obstructive pulmonary disease. Med Clin North Ame 1996;80: