T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TAKSİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: OP. DR.YAVUZ TAHSİN AYANOĞLU

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TAKSİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: OP. DR.YAVUZ TAHSİN AYANOĞLU UTERİN KAYNAKLI POSTMENAPOZAL KANAMA NEDENLERİNİN ANALİZİ UZMANLIK TEZİ DR.BAKİ ERDEM İSTANBUL-2009

2 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim boyunca mesleki tecrübelerimizin oluşmasındaki katkıları, sağladığı imkanlar ve desteğini bizden esirgemediği için klinik şefimiz sayın Op. Dr. Yavuz Tahsin Ayanoğlu na saygı ve şükranlarımı sunarım. Sevgi ve emeklerini esirgemeyen çok değerli şef muavinim Op. Dr. Niyazi Davas a, şef muavinim Op.Dr. A.Ender Yumru ya, uzmanımız Op.Dr. Faruk Özdemir e uzmanımız Mehmet Ergez e teşekkür ederim. Asistanlığım süresince birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, tüm hemşirelerimize ve yardımcı personelimize teşekkür ederim. Tüm hayatım boyunca emekleriyle ve sevgileriyle eğitimime katkıda bulunan ve her zaman bana destek olan sevgili annem, babam, ağabeyime ve çok değerli arkadaşım G. Bilgin e desteklerinden dolayı teşekkür ederim. Tezime yapmış olduğu katkılarından dolayı Op. Dr. Engin Koyuncu ya teşekür ederim.

3 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR

4 1. GİRİŞ VE AMAÇ Menopoz over fonksiyonlarının kaybı sonucu menstruasyonun kesilmesi olup normal yaşlanma proçesinin doğal bir olayıdır. Postmenopozal dönem menopoz sonrası relatif ovaryan sessizlik dönemidir. Birleşik devletlerde kadın yaşam süresi göz önüne alındığında ortalama kadın yaşamının üçte birinden fazlasını postmenopozal dönem oluşturmaktadır. Sağlık alanındaki gelişmeler ve tedavi seçeneklerinin artmasıyla beraber ortalama yaşam süresi de arttığından kadınlarda menopoz ve sonrası dönemdeki sorunlar ve sikayetler de artmaktadır. Postmenopozal dönemde kadınların %25 i biyolojik, fizyolojik, anatomik ve patolojik değişim ve gelişmelerden dolayı doktora başvurmaktadır. Konumuzu ilgilendiren spontan vajinal kanama sikayeti bu başvuruların %5 ini oluşturmaktadır (1). Postmenopozal uterin kanama menopozdan bir veya birkaç yıl sonra görülebilen önemli bir bulgudur. Menopozdaki hormonal eksiklikleri ve bunların yan etkilerini tedavi etmeyi amaçlayan hormon replasman tedavisinin de yaygınlaşması sebebiyle HRT ye bağlı uterine kanama şikayeti nedeniyle doktora başvurular artmıstır. Menopoz sonrası kanama en sık endometriyal polip, leimyom, hiperplazi ve atrofik endometriyum nedeniyle olmasına rağmen hastaların %10 unda endometriyal karsinomun ilk bulgusu olabilmektedir. Postmenopozal kanaması olan kadınlarda çesitli literatürlere göre %3.7 ile %17.9 arasında endometriyal karsinom insidansı bildirilmiştir (2-5). Bundan dolayı postmenopozal kanaması olan kadınların araştırılmasının ana amacı ciddi intrauterin patolojilerin, özellikle endometriyal karsinomun ekarte edilmesidir. Postmenopozal kanama araştırmasının geleneksel prosedürü serviks dilatasyonu ve küretajdır (6). Biz bu çalışmada 2009 yılında Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi menopoz polikliniğine başvuran postmenopozal kanamalı olgularda uterin kaynaklı nedenleri analiz etmeyi amaçladık. 2

5 2. GENEL BİLGİLER 2.1 MENOPOZ Menopoz over fonksiyonlarının kaybı sonucu menstruasyonun kesilmesi olup normal yaşlanma proçesinin doğal bir olayıdır. Postmenopozal dönem menopoz sonrası relatif ovaryan sessizlik dönemidir. Birleşik devletlerde kadın yaşam süresi göz önüne alındığında ortalama kadın yaşamının üçte birinden fazlasını postmenopozal dönem olusturmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerindeki ortalama menopoz yaşı 51 olarak belirlenmiştir (7). Ülkemiz genelindeki istatistiki bilgiler yetersiz olduğundan ortalama menopoz yaşı bilinmemektedir ancak Türk Menopoz ve Osteoporoz derneğinin son açıklamasına göre bu ortalama 49 yaştır (9). Menopoz bir süreç olup peri ve post-menopozal dönemler arasında sıkışmış bir adet lik zaman dilimidir. Görülen son adetin ilk günü menapoza girilen gündür.(8) 2.2 Menopozal dönemler Erken Perimenapozal Dönem Herhangi bir neden olmaksızın, adet düzensizliklerinin oluşması, bir adetin atlaması ve bu gelişmelerin 3-aylık bir periyodun içinde kalması kaydıyla ortaya çıkan durumdur.(8) bu dönemde biyolojik yaşlanma, anovulatuar sikluslar,oligomenore ve bunlara eşlil eden metabolik/endokrinolojik değişiklikler vardır İleri (geç) Perimenopozal Dönem 3 ila 11 ay arasında değişen amenoreler bu dönemin karakteristiğidir.(8) bu dönemin 12 ayı geçmesi ile menapoza giriş tescillenmiş olur. Anovulasyon ve Hipotalamo-Pitüiter aksın over üzerindeki konumunun değişmş olması bu dönemin karakteristiğidir.(8) 3

6 2.2.3 Postmenopozal Dönem Herhangi bir patolojik neden olamaksızın gelişen, 12 aylık amenore sürecini takiben postmenapozal dönem başlamıştır. Over rezervleri bitmiştir, overler hipotalamo-pitüiter aksa cevap vermemektedir ve ovulasyon oluşamamaktadır(9,10) Biyolojik yaşlanma ile iç içe olan bu dönemin klinik uygulamalar açısından alt gruplara ayrılması uygun olabilir. Hipotalomo-pitüiter aks ve overler ile ilgili parametreler üzerinden zaman dilimleri oluşturulabilir.özellikle serum folikül stimüle edici hormon(fsh) değerleri esas alınarak, FSH yüksek ve FSH hafif yüksek dönemleri oluşturulabilir. Postmenopozal ilk 5yıl erken postmenopozal dönem olarak tanımlananabilir. 2.3 Menopoz yaşı Menapoz bir süreçtir. Biyolojik yaşlanma içinde iç içegeçmiş dönemlerden oluşmaktadır. Kadının göreceği son adet baz alındığından olayın öncesi ve sonrası vardır. ABD de, adet düzensizlikleri ve menapozal şikayetlerin başladığı erken perimenapozal dönem 47 yaşcivarında başlamakta ve ortalama menapoza giriş yaşı 51.4 kabuledilmektedir.(8,11) Türkiye de menapoz yaşını arasında belirleyen yayınlar bulunmaktadır. Menopoz yaşı ırksal farklılıklar gösterebilmekte ve beslenme alışkanlıklarından etkilenmektedir.(8,11) 40 yaşından önce menapoza girilmesine erken menopoz denmektedir.(8,11) ABD de erken menopoz görülme sıklığı % olarak kabul edilmektedir.(8,11) 2.4 POSTMENOPOZAL KANAMA Hormon replasman tedavisi (HRT) almayan kadınlarda bir yıllık bir amenore sonrasında kanama görülmesi patolojik kabul edilir ve postmenapozal kanama olarak adlandırılır.(12) Progestin replasmanı sonrasında görülen çekilme kanamaları bu tanım içerisinde yer almaz ve anormal olarak değerlendirilmemelidir. Beklenmeyen postmenopozal kanamaların büyük bir kısmı benign nedenlerden kaynaklanmaktadır. Postmenopozal kanaması olan hastaların yaklaşık %10 unda endometrial kansere rastlanmaktadır; endometrium kanserinin en erken belirtisi olması bakımından tüm postmenopozal kanamalar dikkatle değerlendirilmelidir.(13) Sebepler genital olmayan, genital, uterus dışı veya uterusa ait olabilir.(14,15) 4

7 Tablo 1- Postmenopozal Dönemde Olası Vaginal Kanama Nedenleri (14) Sistemik nedenler Östrojen, östrojen/progesteron kullanımı Kougulasyon bozuklukları (Trombositopeni, lösemi..vs) Karaciğer ve Böbrek hastalıkları Hipotiroidi Uterin corpus kaynaklı nedenler Endometriyal kanser Endometriyal hiperplazi Endometrit Submüköz leimyom Endometriyal polip Serviks kaynaklı nedenler Servikal kanser Servikal eversiyon Servisit Kondilom Servikal polip Vajinal nedenler Adenosis Atrofik değisimler Vajinal karsinom Yabancı cisim (condom, pesser, tampon) Vajinal enfeksiyonlar Laserasyonlar (koital, travma) Vulvar veya ekstragenital nedenler Vulvar atrofi/ neoplazi/ varis/ travma/ kondilom/üretral karünküller vs. 5

8 Görüldüğü üzere postmenopozal kanamanın birçok sebebi bulunmakta ve hasta değerlendirilirken yukarıdaki tabloda belirtilen tüm nedenlerin göz önünde tutulması ve ayrıntılı olarak araştırılması gerekmektedir. iyi bir hikaye ve ayrıntılı fizik muayene ile çoğu patoloji tespit edilebilmektedir ancak uterin kaynaklı patolojileri bu grup dışında tutmak gerekir. Asıl konumuzu ilgilendiren uterin kaynaklı kanama sebepleri içerisinde en sık endometriyal atrofi, endometriyal polipler, östrojen replasman tedavisi, hiperplaziler ve kanserler veya sarkomlar yer alır (16,17) ( Tablo 2). Tablo 2- Postmenopozal Uterus Kanaması Sebepleri (17) Kanama sebepleri Sıklık(%) Endometriyal atrofi Östrojen replasman tedavisi Endometriyal veya servikal polip 2-12 Endometriyal hiperplazi 5-10 Endometriyal kanser POSTMENOPOZAL KANAMALARDA UTERİN KAYNAKLI NEDENLER Endometriyal atrofi: Endometriyal atrofi postmenopozal kanaması olan kadınlarda en yaygın olan endometriyal bulgudur, kanamaların %60-80 inden sorumludur(20) Reprodüktif dönemde endometriyumun yüzeyi tek tabaka kolumnar hücreler ile kaplıdır. Endometriyumu iki tabaka seklinde görürüz: 1. Bazalis tabakası, 2.Fonksiyonalis tabakası. Ovarian hormonların etkisi altında sürekli dinamik değisimler içerisinde olan fonksiyonalis tabakası menapozla beraber aktivitesini kaybetmekte ve bazalis tabakası açıkta kalmaktadır. Menopoz sonrası endometriyum tek tabaka küboidal hücreler içeren ince bir kapsül seklindedir ve buraya açılan spiral arterioller daha korunmasız ve dış etmenlere karsı daha açık bir pozisyondadır. Buna bağlı olarak menopozal dönemde zaman zaman bu atrofik değisimlerden dolayı kanamalar olabilmektedir (18,19). 6

9 Endometrial atrofisi olan kadınlar çoğunlukla yaklaşık 10 yıldır menopozdadırlar ve endometriyal biopsi sıklıkla yetersiz doku veya yalnızca kan ve mukus sonucunu verir ve biopsi sonrası genelikle kanama eşlik etmez. Sonohisterografide izlenen ön ve arka yaprakçıklar ince ve düzenlidir. Histeroskopide ise endometrium düz ve soluk renkte izlenir Östrojen replasman tedavisi: Günümüzdeki genel eğilim, menopoza giren ve herhangi bir kontrendikasyonu bulunmayan kadınlara belli süre hormon replasman tedavisi(hrt) verilmesinin uygun olacağı yönündedir. HRT nin temel öğeleri olan östrojen ve progesteron, başlıca iki şekilde uygulanmaktadır:1-kesintili(siklik-ardışık) HRT, 2-kesintisiz(devamlı) HRT. Kesintili tedavide östrojen ayda ortalama 25 gün süre ile uygulanır ve buna son gün progesteron ilave edilir. ancak ilaçsız geçen 5 günlük dönemde vazomotor semptomlar geri gelebilir. Bunu önlemek için östrojenin hergün devamlı kullanıldığı ve ayda gün süre progesteronun ilave edildiği kesintili tedavi protokolleri de bulunmaktadır. Bu şekilde erken postmenopazal dönemin başlarındaki kadınların %80-90 kadarında periodik çekilme kanamaları görülür. Kesintisiz tedavilerde östrojen ya tek başına (histerektomi geçirmiş kadınlarda) ya da progesteron ile kombine edilerek ara vermeden kullanılır. Östrojen ve progesteronun birlikte kullanıldığı kombine tedavi, ortalama bir yıl içinde endometriumda meydana getirdiği atrofi nedeniyle hiperplazi riskini en aza indirir. Bu tedavi rejiminin uygulandığı postmenopozal dönemdeki kadınların ortalama %80 i altıncı ayda ameneroik olmakta; 24. ayda ise amenore oranı %90 a ulaşmaktadır. Kadınların ortalama %10 u tedavinin dokuzuncu ayına kadar, sıklıkla lekelenme tarzında olmak üzere, kanama görmeye devam etmektedirler. Siklik HRT kullanan kadınlar, HRT kullanmayan kadınlarla karşılaştırıldığında üç kat daha fazla beklenmeyen vajinal kanama yaşamakta ve aynı sıklıkla endometrial biyopsi yaptırmak zorunda kalmaktadırlar. Yapılan çalışmalar siklik HRT yi ilk defa kullanan kadınların %38.3 ünün beklenmeyen kanama nedeniyle en az bir kez doktora başvurduklarını, %12.3 ünün bir 7

10 yada daha çok kez endometrial biyopsi yaptırdıklarını ortaya koymuştur. Bu oranların kesintisiz kombine HRT ye başlayan kadınlar için, sırasıyla %41.6 ve %20.1 olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte iki yıldan daha uzun süre HRT kullanımında, kesintisiz kombine rejim kullananlarda beklenmeyen kanama ve endometrial biyopsi oranları, kesintili tedavi kullananlara kıyasla daha düşüktür. Tamoksifen kullanan kadınlarda da postmenapozal kanama ile karşılaşılabilmektedir. Bir nonsteroidal antiöstrojen olan tamoksifen hormon duyarlı meme kanserlerinde adjuvan tedavi olarak çok etkili bir ajandır. Tamoksifen endometrium üzerinde östrojenik etki gösterdiğinden dolayı endometrial polip ve endometrial hiperplaziye neden olabilmektedir.(30) ayrıca endometrium kanseri riskinde de 2-4 kat artış sözkonusudur. Dolayısıyla, tamoksifen kullanan kadınlarda da postmenapozal kanama durumunda detaylı bir inceleme gereklidir.(31) Kadınlardaki yasam süresinin artmasıyla beraber menopoz döneminde yaşanan süre artmaktadır ve buna bağlı östrojen yetmezliğinin negatif etkileri daha belirgin hale gelmiştir. Bu dönemde kadınları vajinal kuruluk, sıcak basmaları, osteoporoz, artmış kardiovasküler hadise riski gibi birçok problem beklemektedir. Östrojen yetmezliği östrojen replasmanı ile tedavi edilebilir olmasına rağmen postmenopozal kadınların %20 den azı östrojen kullanmaktadır (21). Östrojen replasman tedavisi tehlikesiz olmamamakla beraber sağlık yararları risklerinden daha ağır basmaktadır. Östrojen replasman tedavisi sırasında karsılaşılabilecek problemlerden en önemlisi vajinal kanamadır. Bu dönemdeki her vajinal kanama sıkıntı yaratabilir, bu yüzden hormon replasman tedavisine amenorenin eslik etmesi tercih edilir. Menopoz öncesi dönemde günlük östrojen ve siklik progesteron kullanımı çoğu kadında siklik kanamalara yol açar. Siklik kanamayı önlemek için günlük östrojen ve progesteron kullanımı önerilmektedir (22). Bu tedaviyi alan kadınların çoğunda amenore gelişir. Ancak kontinüe tedavi alan kadınların %15-25 inde tedavinin ilk 6 ayında kırılma kanamaları olabilmektedir. Bu oran tedavinin 1yılında %10-15 e düşmektedir(23) Genelikle HRT içindeki progesteron komponentin yarattığı frajil atrofik endometriyum nedeniyle gerçeklesen bu kanamlar tanı yönetiminde zorluklara sebebiyet verir (22-24). Eskiden kullanılan sadece östrojen tedavisine bağlı endometriyum kanser riskinin 4-7 misli arttığını gösteren çalışmalar vardır. Ancak günümüzde beraberinde progesteron kullanımı bu problemi birçok vakada önlemektedir. Ancak, özellikle geçmişte 8

11 karşılanmamış östrojen kullananlarda olmak üzere östrojen + progesteron kullanan kadınlarda da endometriyal kanser gelişebileceği akılda tutulmalıdır ve bu yüzden postmenopozal vajinal kanaması olan bütün kadınların yönetiminde endometriyal değerlendirme önemli rol oynar (25-28) Endometriyal polip: Endometriyal polipler, sıkça karsılaşılan intrakaviter patolojilerden olup özellikle anormal uterin kanamaya sebebiyet verirler. Perimenopozal ve postmenopozal anormal uterin kanamaların % 2-12 sini oluşturur. (35) endometrial poliplerin % 0.6 sında adenomatöz hiperplazi veya endometrial adenokarsinom varlığı söz konusudur. Yaş ilerledikçe malignensi riski artmaktadır. Gross olarak sferik veya silindirik olup sesil veya pedinküle olabilirler. Benign endometriyal polipler her yasta sıkça karşılaşılan bir patolojidir ancak özellikle 50 yaş sonrası insidansı belirgin olarak artar. Yine özellikle tamoksifen kullanan hastalarda sıkça karşılaşılır. Polipler tek veya multiple olabilirler ve 1-2 mm den tüm uterin kaviteyi doldurabilecek boyutlara ulaşabilmektedir. Postmortem çalışmalar yaklaşık olarak tüm uteruslar içerisinde % 10 oranında asemptomatik polipler saptamıştır. Polipler malign değişime uğrayabilmektedirler. Endometriyal poliplerin histogenezi tam olarak bilinmemektedir. Ancak poliplerin östrojen sensitif oldukları bilinmekte ve diğer östrojen sensitif patolojiler yani hiperplazi ve endometriyum kanseri ile birliktelik gösterebilirler. Bu yüzden postmenopozal kanamalı uteruslarda zararsız gibi görünen poliplerin tespit edilmesi, bu lezyonun altında daha ciddi bir patoloji yatmadığı garantisini vermez. Postmenopozal dönemde genelde kendini lekeleme şeklinde tekrarlayan hafif kanamalar ile gösteren endometriyal poliplerin tanısında birçok yöntem kullanılabilir. Transvajinal ultrasonografi ile endometriyumda fokal bir kalınlaşma ve homojen hiperekojen bir görüntü yaratır. Sonohisterografi ile ön ve arka endometriyum yaprakçıklarının kalınlıkları, polipin hangi duvardan kaynaklandığı, lokalizasyonu ve kesin boyutları ortaya konabilmektedir. Histerosalpingografi ile uterin kavitede dolma defekti şeklinde izlenir. Endometriyal poliplerin hem tanısında hem de tedavisinde histeroskopi altın standartı oluşturmaktadır. Histeroskopi ile polipin tam lokalizasyonu, görünümü ve karakteri tespit edilebilmekte ve rezektoskopik olarak uterin kaviteden uzaklaştırılıp tedavisi eş zamanlı yapılabilmektedir (31-34). Endometrial polip tanısı, genellikle endometrial 9

12 biyopsi veya küretaj sonrası elde edilen spesmenin mikroskopik incelemesi sonucunda konulur. Resim 1: endometrial polipin solda sonohisterografi sağda transvajinal ultrasonografide görüntüsü Endometriyal hiperplaziler: Endometriyum hiperplazileri endometriyumun invazyon yapmayan ancak fizyolojik olmayan proliferasyonlarıdır. Endometriyumda gland/stroma oranında glandların lehine artış söz konusudur. Genellikle diffüz olmakla birlikte, her zaman endometriyumun tamamını tutması gerekmez. Sürekli östrojen stimülasyonu sonucu oluşurlar. Morfolojik olarak düzensiz yapıda, farklı büyüklükte ve çok sayıda gudde dikati çeker.(36,37) Endometriyum hiperplazileri sitolojik özellikler ve gland yapısı göz önüne alınarak iki gruba ayrılır: atipisiz endometriyal hiperplaziler ve atipik endometriyal hiperplaziler.(38) glandların sıklığı ve yapılanma özelliklerine göre basit ve kompleks olarak iki gruba ayrılır Tablo 3-.Endometriyal hiperplaziler Hiperplazi(atipisiz) Basit Kompleks(adenomatöz) Atipik Hiperplazi Basit Kompleks(adenomatöz) 10

13 Endometriyal hiperplaziler uterusta büyümeye neden olabilir.kavite açıldığında soluk sarıpembe renkli, düzensiz kalınlaşmış endometriyum görülür.bazen de polipoid kabarıklıklar oluşturabilir.küretaj materyalinde bol materyal görülmesi tipik olmakla birlikte elde edilen materyalin hacmi çok değişken olabilmektedir. Histopatolojik olarak hiperplazi tanısı için gland/stroma oranında 3/1 den fazla artış ve glandlarda yapısal bozukluklar gereklidir. Endometriyal hiperplaziyi değerlendirirken dikkat edilmesi gereken en önemli özellik nükleer atipinin varlığıdır. Nükleer atipi göstermeyen hiperplazide çekirdekler, proliferatif glandlardakine benzer şekilde, uniform, oval yapıda ve bazalde yerleşmiştir. Atipili hiperplazilerde ise sıralanma artışı, polarite kaybı ve çekirdek/sitoplazma oranında artış görülür. Çekirdek büyük, yuvarlak, hiperkromatik yada veziküler kromatinli olup, belirgin nükleol içerir. Atipik hiperplazi tanısı koyabilmek için, atipinin fokal değil yaygın bulunması gereklidir Basit atipisiz hiperplazi Glandlarda kistik dilatasyonlar ile yer yer tomurcuklanmalar görülür. Stroma küçük hücreli ve selülerdir. Glandları döşeyen hücreler, psödostratifiye kolumnar özelliktedir. Sitoplazma hafif bazofiliktir. Çekirdekler oval, düzenli, ince kromatinli olup, mitoz değişik miktarlarda bulunabilir Kompleks atipisiz hiperplazi Kompleks hiperplazide glandların sayı ve sıklığı artmış, stroma miktarı azalmıştır. Sırt sırta vermiş glandlar ve lümen içine doğru proliferasyonlar karakteristiktir. Glandların dış kısımları genellikle kompleks ve çıkıntılıdır. Epitel sıralanması ve mitotik aktivite genellikle kompleks yapılanmayla paralel gider. Mitoz indeksi değişkendir. Genellikle 10 büyük büyütme alanında 5 i geçmez Basit atipik hiperplazi Az görülür. Glandlar tubuler yapıda yada hafif düzensizlik ve intraglandüler çıkıntılar gösterir. Stroma miktarı çoktur, sırt sırta gland yapıları görülmez. Çekirdekte yuvarlaklaşma ve nükleol belirginliği şeklinde nükleer atipi bulunur. 11

14 Kompleks atipik hiperplazi Glandlarda, düzensizlik ve sırt sırta dizilme ile karakterize kompleks yapı izlenir. Ayrıca intraluminal papiller proliferasyon vardır. Epitel sıralanması ve mitoz değişkendir. Çekirdek pleomorfik, yuvarlak, hiperkromatik yada veziküler olup, nükleol belirgindir. Endometriyum hiperplazilerinin kansere ilerleme riskleri sitolojik atipi, karşılanmamış östrojenin etki süresi, dışarıdan östrojen kullanımı ile muhtemelen hastanın yaşı ve genel özellikleriyle bağlantılıdır. Kurman endometriyum hiperplazilerinin spontan seyrini ayrıntılı bir şekilde tarif etmiştir(39). Atipisiz hiperplaziler genellikle %80 oranında spontan gerilerler. Atipisiz basit hiperplazilerin kansere dönüşme riski %1 dir. Atipisiz kompleks hiperplazilerin kansere dönüşme riski ise %3 civarındadır. Buna karşılık atipili endometriyal hiperplazilerin yaklaşık %60 kadarı spontan geriler. Atipili basit endometriyal hiperplazilerin %8 i ve atipili kompleks endometriyal hiperplazilerin ise %29 u zamanla kansere dönüşebilir. Kurman ve ark. nın verilerine göre atipik hiperplazisi olan grupta ortalama olarak %23 oranında kansere ilerleme söz konusudur(39). Atipik endometriyum hiperplazisi nedeni ile histerektomi olan hastaların %20-57 sinin ameliyat piyeslerinde endometriyum kanseri saptanmaktadır(40,41). Tablo 4- endometriyum hiperplazilerinin tiplerine göre kansere ilerleme riskleri (39) Toplam persiste eden kansere ilerleyen izlem Hiperplazi tipi N n oran n oran süresi(yıl) Basit atipisiz %19 1 % Kompleks atipisiz 29 5 %17 1 % Basit atipili 13 3 %23 1 % Kompleks atipili 35 5 %14 10 %

15 2.5.5 Endometriyal kanser: Endometriyum kanseri gelişmişülkelerde en sık görülen jinekolojik kanserdir (42). Kadınlarda görülen tüm kanserlerde ise 4. sıradadır (% 6). İnsidansı yaklaşık olarak 100,000 de 80 civarındadır. Ülkemizde insidansı yansıtacak güvenilir istatistiksel veriler olmamakla birlikte, Türkiye Sağlık İstatistikleri 2006 yılı verilerine göre endometrium kanseri ikinci sıklıkla görülen kadın genital sistem karsinomudur. Endometriyum karsinomu, kadında akciğer, meme ve barsak kanserlerinden sonra dördüncü en sık görülen tümördür (43). Esas olarak postmenopozal dönem hastalığıdır, sadece % 25 hasta premenapozal dönemde tanı alır. Hastaların sadece % 5 i 40 yaş altındadır. Beyaz ırkta daha sık görülmektedir. Risk faktörleri Tablo 5- Endometriyum kanseri risk faktörleri Endometrial hiperplazi(özellikle komplaks atipili tip) Eksojen estrojen kullanımı Obesite Hipertansiyon Diabetes mellitus Erken menarş Nulliparite Geç menopoz Kronik anovulasyon Pelvise radyasyon tedavisi hikayesi Tamoxifen kullanımı (44) 1- Uzun süreli karşılanmamış östrojene maruz kalma Karşılanmamış östrojene maruz kalmayı arttıran tüm faktörler, endometriyum kanser riskini artırır. Karşılanmamış östrojen eksojen olabileceği gibi endojen de olabilir. Patogenetik olarak endometriyum kanserinin iki farklı tipinin olduğu ileri sürülmektedir (45,46). En sık rastlanan tipi endojen ya da eksojen karşılanmamış östrojene maruz kalma öyküsü olan daha genç perimenopozal kadınlarda görülmektedir. Bu kadınlarda tümör hiperplazik endometrium olarak başlamakta ve kansere ilerlemektedir. Bu "östrojen 13

16 bağımlı" tümörler daha iyi diferansiye olma eğilimindedirler ve hiperöstrojenizm ile birlikte olmayan tümörlere oranla daha iyi prognoza sahiptirler. Diğer endometrium karsinomu tipi, endometriumu stimüle edecek östrojen kaynağı bulunmayan kadınlarda ortaya çıkmaktadır. Kendiliğinden oluşan bu kanserler patolojik olarak endometrial hiperplazi ile birlikte değildirler, atrofik endometriyum zemininde gelişebilirler. Bunlar daha az diferansiyedir ve östrojen bağımlı tümörlere göre daha kötü prognozludurlar. Bu "östrojen-bağımlı olmayan" tümörler daha yaşlı postmenopozal zayıf kadınlarda gözükme eğilimindedir ve orantısız olarak Afrikalı-Amerikalı ve Asyalı kadınlarda daha fazla görülmektedir (47). Menopoza genç bir yaşta girilmesi ve östrojen replasman tedavisinin verilmesiyle endometriyum daha uzun bir süre eksojen östrojen stimülasyonunu maruz kalır. Karşılıksız östrojenin iki yıldan fazla kullanılmasıyla endometriyum kanser gelişme riski 2-3 kat artmakta, tedaviye progestasyonel ajanların eklenmesi ile risk artışı olmamaktadır (48,51). Progestasyonel ajanların koruyuculuğu; östrojenlerin proliferatif etkilerine karşıt olarak progesteronun inhibitör etkisi, progesteronun hem östrojenin hem de progesteron reseptörlerinin sentezini inhibe etmesi ve endometrial hücre içinde progesteron tarafından uyarılan 17-β dehidrogenaz enzimi ile estradiolün daha zayıf bir östrojen olan estrona dönüşümüyle sağlanır (46).Nonsteroidal antiöstrojen olan tamoksifen'in gösterdiği zayıf bir östrojenik etki bile endometriumu stimüle edebilmektedir (50). Tamoksifen meme kanserli olgularda rekürrensi önlemek amacıyla verilir, reprodüktif dönemdeki antiöstrojenik etkisi postmenopozal dönemde hafif östrojenik etkiye dönüşmektedir. Bu yüzden iki yıldan fazla tamoksifen kullanan kadınlarda endometrium kanseri gelişme riski 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur (48,51). Endojen östrojen maruziyeti; obezite varlığında, kronik anovulasyonda (polikistik over sendromunda olduğu gibi) ve östrojen salgılayan granüloza-teka hücreli neoplazilerde gelişebilir. "Korpus kanseri sendromu "; obezite, diabetes mellitus ve hipertansiyonu içeren bir triaddır ve endometriyum karsinomu ile ilişkilendirilmiştir. Çok sayıda modern epidemiyolojik bilgilerin analizi göstermiştir ki; endometriyum karsinomu olmayan kadınlarda bu triadın varlığı, endometrium karsinomlu kadınlarla aynıdır ve "postmenopozal sendrom" olarak isimlendirilmesi daha uygundur. Böylece obezite, geç menopoz ve ekzojen östrojen kullanımı gibi majör risk faktörleri ve infertilite, anovulatuar sikluslar polikistik over sendromu gibi minör risk faktörlerinin hepsi, teorik ve açık olmayan bir şekilde "endometrial kavitenin artmış östrojen uyarımı" şeklindeki ortak bir noktada birleşmektedir. 14

17 2- Obezite Endometriyum karsinomu ile ilişkili majör bir risk faktörüdür. Çeşitli analizler açıklamaktadır ki, tüm risk faktörleri arasında sadece obezite endometriyum karsinomu olgularında gerçek risk faktörü olarak gösterilebilir. Ekstraglandüler alanda özellikle yağ dokusundaki androjenler, endometriyum karsinomu oluşumu için oldukça uygun bir çevre yaratacağı varsayılan östrona çevrilebilir. Wynder ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; pound (10-13 kg) fazla kilosu olan kadınlarda endometrium karsinomu riski 3 kat, 50 pound ve üzerinde fazla kilosu olanlarda risk 9-10 kat artmıştır (51-54). Obezite ayrıca, seks hormon bağlayıcı globulin düzeylerindeki azalma nedeniyle artmış serbest östrojen düzeyleriyle de ilişkilidir. Obezitenin derecesiyle paralel olarak östrojen biyoyararlanımında artış sözkonusudur. Obezite sadece endometriyum karsinomuyla ilişkili olmayıp, aynı zamanda diabetes mellitus, hipertansiyon, arteriosklerotik hastalık gibi tedavi planını zorlaştıran diğer hastalıklarla da birliktedir. Onsrud ve arkadaşları, ideal kilosunun % 30 fazlası bulunan kadınlarda prognozun daha kötü olduğunu göstermişlerdir (55). Vücuttaki yağ dağılımı da endometriyum karsinomu riskini etkiler. Üst beden yarısında toplanan yağ miktarı belirgin bir risk faktörüdür (54). 3- Erken Menarş - Geç Menopoz Ortalama menopoz yaşını belirlemek güçtür. Yapılan prospektif çalışmalarla ortalama menopoz yaşı olarak tespit edilmiştir(55). Kaplan ve Cole yaptıkları epidemiyolojik bir çalışmada; 52 yaşından sonra menopoza giren kadınlarda, 49 yaşından önce menopoza girenlere oranla endometriyum karsinomu riskinin 2,4 kat arttığını göstermişlerdir (56). Bu durum, endometriyal kavitenin daha uzun süre östrojen ile uyarılması sonucunu doğurur. Olasılıkla daha çok anovulatuar siklusa neden olmaktadır Ayrıca bazı çalışmalarda 12 yaşından önce menarş olanlarda, endometriyum kanseri riskinin 1,6 kat arttığı bulunmuştur (57). 4- Nulliparite Nulliparlarda daha çok anovulasyonun olması risk artışının olası nedenidir. Gebelik esnasında progesteronun yüksek düzeyde seyretmesi östrojeni dengelemesi ve endometriyumu proliferatif etkiden uzak tutması sonucu gebelik sayısı arttıkça endometriyum kanseri sıklığının düşmesi beklenebilir. Beş ve daha fazla sayıda doğum 15

18 yapmış kadınlara göre risk 5 kat fazladır. Eğer gebe kalmamış kadında neden infertilite ise ve bu nedenle medikal tedavi uygulanmış ise risk yaklaşık 8 kat artmıştır. Meme kanserinde olduğunun aksine endometriyal kanser ilk doğumun yapıldığı yaşla bağlantılı değildir (58). Bununla birlikte son doğumdaki geç yaşın bu kanserin görülme riskini azalttığı gösterilmiştir (59). Parazzini ve arkadaşlarının 568 hastada yaptıkları çalışma ile de 35 yaş ve üzerinde son doğumunu yapan kadınlarda rölatif risk 0.5 olarak bulunmuştur (58). 5- Diyabet Frick ve ark. hastaların % 5-41'inde anormal glukoz toleransı saptamıştır. Kaplan ve Cole sosyo-ekonomik durum, yaş ve ağırlık için düzeltme yaptıktan sonra diyabeti olanlar için endometriyum kanseri açısından rölatif risk oranını 2.8 olarak bildirmişlerdir (56). Endometriyal kanserin insülin bağımlı veya insülin bağımlı olmayan diyabete göre farklılık arz ettiği bilinmemektedir. Risk diyabeti olan yaşlı kadınlarda artmaktadır(60). Lukas ve Yen' in yaptıkları bir araştırmada ise endometriyum kanserlilerde daha yüksek oranda karbonhidrat tolerans testi bozukluğu olduğuna dair bulgu elde edilememiştir (61). 6- Polikistik over sendromu - hormon salgılayan tümörler Artmış endojen östrojen seviyelerine sahip kadınlar artmış endometriyal kanser riskine sahiptir. Risk artışı kronik anovulasyon ve aynı zamanda obezite ile ilişkilidir. Kronik anovulasyonu olan kadınlarda rölatif risk 3.1 olarak bulunmuştur (62,63). İlk olarak sendromun tanımlanmasından 14 yıl sonra endometriyum kanseri riski ile arasındaki ilişki ortaya konmuş, sonrasında yapılan birçok çalışma ise bu ilişkiyi destekler yönde olmuştur (64). Premenopozal kadınlardan oluşan bir grupta polikistik over sendrom ile endometriyum kanseri birlikteliği % 30 oranında saptanmıştır (45). En iyi bilinen östrojen üreten tümörler granüloza-teka hücreli tümörlerdir. Bu tümörler ile endometriyum karsinomu ilişkisi ilk olarak Schroeder tarafından tanımlanmıştır. Granüloza-teka hücreli tümörlerde insidans % % 27 arasında değişmektedir. Endometriyum karsinomu riski, normal overleri olan kadınlara oranla kat artmıştır. Diddle, 1189 adet granüloza - teka hücreli tümör serisinde % 35 oranında endometriyum hiperplazisi ve % 6 oranında endometriyum kanseri tespit etmiştir. Larson ise postmenopozal dönemdeki granüloza-teka hücreli tümör tespit edilen bir grup hastada % 10.3 oranında endometriyum kanseri bulunduğunu bildirmiştir (61). 16

19 7- Radyoterapi Endometriyal kanser gelişiminde nadir predispozan faktörlerden birisi pelvik radyasyondur. Literatürdeki olguların çoğu serviks karsinomu nedeniyle tedavi yapılan kadınlardır (65). Önceleri radyoterapinin kanser riskini arttırdığı söylenirken, son zamanlarda bu düşünceden uzaklaşılmıştır. 8- Eksojen Östrojen Günümüze kadar yapılan olgu-kontrol ve kohort çalışmalarda incelenen progesteron ile karşılanmamış östrojen tedavisi alan kadınlarda endometriyal kanser görülme sıklığı hiç replasman tedavisi almayanlara göre 1.4 ila 10 kat oranında artış göstermektedir (66). Grady ve ark yılları arasında yapılan 30 çalışmanın verilerini değerlendirmiş ve 5 yıla kadar kullanılan östrojen tedavisi ile endometriyum kanseri riskinin 2.3 kat, tedavi süresi 10 yılı aştığında ise yaklaşık 10 kat arttığını ve tedavinin kesilmesini izleyen 5 yıl ve üzerinde halen yüksek kaldığını tespit etmişlerdir (67). Risk özellikle konjuge östrojen kullanımında artmaktadır fakat düşük doz östrojen preparatlarında da artmaktadır (68). Östrojenin karsinojenik etkisi mitotik aktiviteyi hızlandırmasının sonucudur. Progesteronlar, östrojen reseptörlerini azaltarak ve östradiolü daha az etkin bir metabolite dönüştüren enzimlerin aktivitesini arttırarak östrojenin etkisini antagonize ederler (69).Yapılan geniş olgu kontrollü çalışmalarda kombine HRT kullananlarda endometriyal kanser riskinin progesteron dozunun süresiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Progesteronun ayda 10 günden fazla uygulandığı ardışık ve kontinü tedavide artmış endometriyal kanser riski tespit edilmemiştir (70). Endometriyal kanser riskinin düşürülmesi için progestin en az 10, tercihen 14 gün verilmelidir (65). Siklik progestin tedavisi alan kadınlarda geri çekilme kanamasının olması beklenir. Zamanla kanamanın miktarı ve süresi giderek azalacaktır. Bundan sonra diğer her bir kanama anormal kabul edilmeli ve buna göre araştırılmalıdır. Devamlı östrojen ve progestinleri alan kadınlarda birkaç aylık kullanımdan sonra amenore olması beklenir. Bu bir kez sağlandıktan sonra ortaya çıkan her bir kanama ve lekelenme anormal olarak kabul edilmelidir. Östrojen replasman tedavisi ile ilişkili endometriyum kanserleri genellikle düşük grade' li olup erken evrede saptanırlar. Bu iki özelliğe bağlı olarak hormon replasman tedavisi sonucu görülen bu kanserlerin prognozu replasman almayanlara kıyasla daha iyidir (71). 17

20 9- Sigara Daha önceden sigara içmiş olan kadınlarda endometriyal kanser görülme riski azalmaktadır (72,73). Bu azalmış riskin olası nedeni, nikotinin karaciğerde östrojen metabolizmasını hızlandırması ve yıkımını arttırmasıdır. Sigaranın etkisi menstrüel durum veya eksojen östrojen alımından bağımsız izlenmiştir. Vücut ağırlığı ile karşılaştırıldığında ise, en yüksek düşüş vücut ağırlığı en yüksek grupta görülmüştür (74). 10- Oral kontraseptif kullanımı Kombine oral kontraseptif hapların endometriyum kanseri riskini azalttığı kesin bir şekilde rapor edilmiştir (75). Bir çok olgu kontrollü çalışmada oral kontraseptif kullanımının endometriyal kanser gelişimini % oranında azalttığı tespit edilmiştir. Bu koruyucu etki en az 1 yıl kullanıldığında başlar ve bırakıldıktan sonra en az 10 yıl daha devam eder (76). Stanford ve arkadaşları, endometriyum karsinomu rölatif riskini 0,4 bulmuşlardır (77). 11- Heredite ve aile öyküsü Endometriyum karsinomunda heredite ve aile öyküsünün rolü açık değildir (78,79). İngiltere'de yapılan çalışmalarda hastaların % 15' inde aile öyküsünün olduğu gösterilmiştir. HNPCC genlerinde bir mutasyonu olan bir kadında genellikle 50 yaş öncesinde endometriyal kanser görülmektedir (80,81). Bu kişilerin hayatları boyunca endometriyal kanser geliştirme riski % 22-50'dir. ACS herediter nonpolipozis kolon kanseri (HNPKK) için riski olan ya da HNPKK'li hastalarda 35 yaşından itibaren endometriyal biyopsi ile endometriyal kanser taraması yapılması gerektiğini bildirmiştir. Familial Adenokarsinoma Sendromu (Lynch tip II) varlığında hastalar endometriyum karsinomu açısından taranmalı ya da anormal kanama olması halinde vakit geçirmeden değerlendirilmelidir (65). 12- Tamoxifen İlk bulunan selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) olup, antiöstrojen olarak nitelendirilse de, bazı dokularda zayıf östrojenik etki gösterir. Meme dokusu üzerinde inhibitör, endometrium üzerinde stimülatör etkiye sahiptir Bildirilen 15 çalışma içinde 12' si, tamoksifen kullanımı ile endometrium kanseri arasında hiç ilişki kuramazken, bir 18

21 tanesinde hastalık insidansı azalmış ve 2 çalışmada ise artmış endometriyal kanser insidansına rastlamışlardır. Sonolarak NSABP (National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project) in randomize bir çalışmasında tamoxifen kullanımı ile endometriyal karsinoma riskinin yaklaşık 6 kez arttığı ve gelişen tümörlerin iyi differansiye ve survilerinin yüksek olduğu bildirilmiştir (84). Tamoxifen kullanan hastalarda yıllık rutin jinekolojik muayene yapılıp, PAP smear alınması ve transvajinal USG yardımıyla taramalarının yapılması, herhangi bir anormal vajinal kanama varlığında endometriyal biopsi yapılması izlem için yeterli görünmektedir 2.6 POSTMENOPOZAL KANAMADA TANI YÖNTEMLERİ Hikaye Postmenopozal hastaların değerlendirilmesinde dikkatli bir anamnez etiyolojik faktörlerin belirlenmesinde önemli bir yer almaktadır. Hastanın yaşı,kaç yıldır menopozda olduğu, obstetrik özgeçmişi, kullandığı ilaçlar, eş zamanlı sistemik hastalıklar ve aile hikayesi dikkatlice sorgulanmalıdır. Menopozda kanama, kadınların büyük çoğunluğunun önemini bildiği bir belirtidir ve genelde 3 ay içerisinde bu şikayetle sağlık kuruluşlarına başvurmaktadırlar (83). Hastanın hikayesi alınırken hastanın yaşı büyük önem taşımaktadır. Yaş arttıkça postmenopozal kanamada endometriyum kanseri saptanması ihtimali artmaktadır. 80 yaş sonrası postmenopozal kanaması olan kadınlarda % oranında endometriyum karsinomu saptanmaktadır (84). Bunun yanında kanamanın paterni, tekrarlayıp tekrarlamadığı, kanamanın süresi ve miktarı sorgulanmalıdır. Cinsel ilişki sonrasında oluşan kanamalar, her ne kadar ciddi patolojileri ekarte ettirmese de bizi daha çok vulva, vajina ve servikal patolojiler konusunda uyarmalıdır. Postmenopozal dönemdeki kanamaların %15 i vajinal atrofiye bağlıdır ve özellikle iliski sonrası bazen ciddi vajinal laserasyonlara bağlı bile kanamalar olabilmektedir (85). Genital atrofi nedeniyle dış genital sistemin doğal florası bozulduğundan dolayı vajinal ve servikal enfeksiyonlara yatkınlık artmaktadır ve bu da kanama ve akıntılara sebep olmaktadır. Yine postmenopozal dönemde sıklıkla izlenen kaşıntılı vulvar patolojiler kronik iritasyon nedeniyle kanayabilmekte ve hasta kronik vulvar kaşıntı konusunda sorgulanmalıdır. Postmenopozda lekelenme çoğunlukla genital sebeplerden kaynaklansa da üriner sistem ve gastrointestinal sistem patolojileri göz ardı edilmemelidir ve hikaye bu sistemleri de kapsamalıdır. Östrojene duyarlı olan komsu dokulardan biride üretradır. Postmenopozdaki hipoöstrojenemiye bağlı olarak üretrada atrofik değişimler, üretral prolapsus ve enfeksiyonlara yatkınlık artmakta ve bunlar da özellikle işeme sırasında veya sonrasında 19

22 kanamaya neden olabilmektedir. Bu bakımdan hasta dizüri, urgensi gibi üriner semptomlar ve eş zamanlı kanamalar konusunda sorgulanmalıdır. Yine bu yaş populasyonunda mesane tümörleri akla gelmelidir (86). Kabızlık, melena, hematokezya, kilo kaybı, iştahsızlık, karında şişlik özellikle gastrointestinal sistem patolojileri açısından sorgulanmalıdır. Kolonkarsinomu, hemoroid, proktit, anal fissür gibi hastalıklar lekelenme şeklinde kanama ile kendini gösterebilir. Hasta eş zamanlı sistemik hastalıklar konusunda özellikle hipertansiyon, diabetes mellitus ve hipotiroidi açısından sorgulanmalıdır. Diabetes mellitus endometriyum kanser riskini kat arttırmaktadır. Hipertansiyon varlığı endometriyum kanser riskini 1.5 kat arttırmaktadır (87). Hipotiroidi; östrojen yıkımını azaltıp rölatif bir hiperöstrojenemi yarattığından dolayı hiperplazi ve karsinom riskini arttırmaktadır. Obstetrik öykü önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalar doğum yapmış kadınlara göre nulliparlarda 2-3 kat artmıs endometriyum kanseri riskini ortaya koymustur (88). Geç menopoz, erken menarş yine östrojene maruziyet süresini arttırdığından dolayı riski arttırmaktadır (56,57). Hastanın kullanmakta olduğu ilaçlar sorgulanmalıdır. Meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi amacıyla tamoksifen kullanan kadınlarda endometriyum kanser riski 2-3 kat artmaktadır. Tamoksifen kullanmayan populasyonda endometriyal polipler %10 iken tamoksifen kullananlarda %36 oranında izlenir (89, 90). Menopozda hormon replasman tedavisi yine sorgulanması gereken faktörlerdendir. Östrojen replasman tedavisinin progestinsiz kullanımı endometriyal karsinom riskini 4-8 kat arttırmaktadır. Uzun süreli ve yüksek doz kullanımlarda risk daha da artmaktadır. Progestin eklenmesi riski bazal düzeye indirir (91). Hastanın aile hikayesi önem taşımaktadır. Bazı ailesel kanser sendromları ile birlikte endometriyum kanser riskine yakalanma ihtimali artmaktadır. Örneğin ailesinde nonpolipozis kolorektal karsinomu (Lynch sendromu) olan hastalarda endometriyum kanseri sıklığı normal populasyona göre 10 kat artmıştır ve bu hastalar 70 yaşlarına ulaştıklarında sahip oldukları kümülatif risk % 43 dür (92, 93) Fizik Muayene Postmenopozal kanama ile başvuran hastaya detaylı bir anamnez sonrası genel bir fizik muayeneyi takiben jinekolojik muayeneye geçilir. Muayenede dış genital organlar, anus ve üretra laserasyon, enfeksiyon, hiperemi, anal fissür, üretral divertikül, hemoroid ve tümöral lezyonlar açısından yeterli bir ışıkta dikkatlice gözlenir. Spekulum veya valf yardımı ile vajina ve serviks inspeksiyonu yapılır. Her hastadan mutlaka servikal smear alınmalıdır. Vajina ve serviks; enfeksiyon, yabancı cisim, laserasyon, atrofi, polip, myom, erozyon, 20

23 enfeksiyon ve malignite açısından değerlendirilir. şüpheli alanlardan biyopsiler alınır. Bimanuel muayeneye geçilir, uterusun boyutu ve adnekslerin durumu değerlendirilir. Nadiren de olsa uterusun ani büyümesi ve postmenopozal kanama uterus sarkomu ile birliktelik gösterebilir. Bunun yanında östrojen salgılayan over tümörleri adnekslerin muayenesi ile tespit edilebilir Sitolojik Değerlendirme Pap smear: Dökülen normal hücreler ve hastalık nedeniyle değişmiş hücrelerin incelenmesine dayanan bir testtir. Serviks uterinin diagnostik sitolojisi bugün en iyi bilinen sitolojik yöntem olarak, tüm dünyada yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. İlk defa 1942 yılında Papanicolaou vaginal smearden servikal kanseri teşhis etmede yararlanılabileceğini göstermiştir Mümkün olduğunca postmenopozal kanama şikayeti olsun olmasın jinekolojik muayeneye başvuran tüm hastalardan alınması gereken bir testtir. Pap smear ile serviksin enfeksiyonları, preinvazif ve invazif hastalıkları ortaya konabilmekte ve taranabilmektedir. Pap smearde postmenopozal dönemde endometriyal hücreler bulunmaması gerekir. Atipik olsun olmasın servikal smearde saptanan endometriyal hücreler klinisyeni endometriyal hiperplazi, endometrit, endometriyal polip ve endometriyal karsinom açısından uyarmalıdır ve endometriyum diğer tanı yöntemleri ile değerlendirilmelidir (94). Endometriyum kanseri olan hastaların yalnızca %30-50 si anormal pap test sonucuna sahip olduklarından pap testi güvenilir bir tanı yöntemi değildir (95). Sitolojik yöntem, hızlı ve kolay tanıma olanağı sağlar, dokuya zarar vermez ve sık olarak hücre örneği almak açısından elverişlidir. Sitolojinin görevi diğer basamakların, yani hasta için yapılması gereken klinik ve laboratuar işlemlerinin mümkün olduğunca tartışılmaz biçimde oluşturulmasını sağlamaktır. Sitoloji, sadece tarama testi olup, mevcut hastalığın en son kanıtı değil, sadece diğer yöntemlerle (kolposkopi ve histoloji) irdelenmesi gereken bir yansımadır. Sitolojik incelemenin yanlış negatif oranları ilk yayınlarda %40 olarak bildirilmiştir yılında Dr.Ayre nin sayesinde (Ayre Spatülü) yanlış negatiflik %20 lere düşmüştür (%10-35). Yanlış pozitiflik ise % 5 tir. (96) Servikal smear in yanlış negatif oranını azaltmak için dikkat edilmesi gereken noktalar aşağıdaki gibi sıralanabilir : (97) Hastanın kanaması olmamalıdır. Hasta proliferatif fazda iken yapılmalıdır.. Vaginal spekulum kuru ve steril olmalı, lubrikan kullanılmamalıdır. 21

24 Postmenopozal hastalarda endoservikal fırça kullanılmalıdır. Smeari fikse etmek için %95 lik alkol spreye tercih edilmelidir. Smear alınmadan 48 saat önce koit, vaginal duş yapılmamalı, 7 gün önce de vaginal ovüller bırakılmalıdır. Serviks kanseri tanısı için sitolojik örnekler vaginal forniks, ektoserviks ve endoserviksten alınırken, hormonal değerlendirme için örnek vagina yan duvarlarından alınmalıdır. Servikal smearde yetersiz sonuç, endoservikal hücrelerin bulunmaması durumunda kullanılır. Yapılan smearlerin % kadarının yetersiz olduğu gösterilmiştir. (98-100) Pap-smear preperatı incelendiğinde materyal, ağırlıkla endoservikal epitelyumun salgıladığı genellikle mukoid bir sıvı içinde yer alan, ektoservikse ve vaginaya ait çok katlı yassı epitel hücreleri, endoservikse ait endoservikal silindirik hücreler ile, bu epitel katmalarının yüzeyinden diapedez ile vagina boşluğuna dökülen mononükleer ve polinükleer iltihabi hücreler içerir. Bu ortam içinde ayrıca değişik gruplar halinde saprofit bakteriler ve yukarı genital sistem epitel hücreleri de normal koşullarda bulunabilir. Sitolojinin görevi, dökülen normal hücreleri göstermenin yanı sıra, servikste meydana gelmiş değişikliklerin neoplastik mi, yoksa nonneoplastik mi olduğunu mümkün olduğunca objektif kriterler kullanarak ayırt etmeye çalışmaktır. SİTOLOJİK SINIFLAMA Bir servikovaginal smear raporu, smeari alan klinisyene net bir mesaj taşımalıdır. Sitolojik tanıların ifadesi universal olmalıdır. PAPANİCOLAOU SINIFLAMASI PAP I (negatif I) :Tamamen normal yayma görünümü PAP II (negatif II):Kesinlikle selim tipte hücreler ve tam iltihabi yayma görünümü PAP III (şüpheli):anormal hücrelerin bulunuşu. Bunlar normalden sapmış oldukları ve kuşku uyandırdıkları halde habis tanımına uyacak kadar da anormal değildirler. PAP IV (zayıf pozitif):ağır displazi veya in situ karsinom PAP V (kuvvetli pozitif):invaziv kanseri gösterir. 22

25 CIN SINIFLAMASI CIN I : Hafif displazi CIN II: Orta derecede displazi CIN III: Ağır displazi / in situ karsinom BETHESDA SINIFLAMASI Klinisyen ile sitoloğun anlaşmasında ve histolojik terminoloji ile uyum sağlamada papanicolaou ve CIN sınıflamasının yetersiz kalmaya başladığı farkedildikten sonra geliştirilen bir diğer sistemde Bethesda Sistemidir Aralık 1988 de ABD nde Bethesda da National Canser İnstute nün önderliği altında bir komite toplanarak yeni ve deskriptif bir rapor sistemi hazırlamışlardır. (96) 1991 yılında Bethesda II sistemi olarak yeniden düzenlenmiştir yılına kadar yaygın olarak kullanılan bu sınıflama, 2001 yılında üçüncü bir toplantı ile tekrar ele alınmış ve en son şeklini almıştır. Bethesda Sistemi, gönderilen materyali başlıca 3 özelliği ile ele almaktadır: 1)Materyalin yeterlilik durumu 2)Tanı ile ilgili genel bir kategorizasyon (normal sınırla içinde veya değil) 3)Deskriptif tanı (2001 BETHESDA) Bu sisteme göre, HPV ile CIN I düşük grade lezyonlar (LSIL), CIN II ve CIN III yüksek grade lezyonlar (HSIL) içinde yer almıştır. Sitolojisi, serviksin neoplastik lezyonları yönünden kuşkulu, normalden sapmalar gösteren her kadın, kolposkopik incelemeye alınmalı ve anormal alanlardan biyopsi planlanmalıdır. Anormal olarak bildirilen papsmear sonuçlarının %30 unda servikal displazi olduğu gözlenmiştir. (100,101) Anormal pap-smear in nedenleri arasında, servikal displaziden başka, atrofik değişiklikler, enfeksiyon, servikal yaralanmalardan sonra iyileşme süreçleri, vaginal kanser, vulva kanseri, daha önceden yapılan radyasyon tedavisi sayılabilir.(96) 23

26 Epitelyal hücre anomalileri Skuamöz hücre anomalileri; Atipik skuamöz hücreler(asc): önemi belirlenemeyen (ASC-US) ve HSIL dışlanamayan(asc-h) Low grade intraepitelyal lezyon(lsil) High grade intraepitelyal lezyon(hsil) Skuamöz hücreli karsinom Glandüler hücre anomalileri: Atipik glandüler hücreler(agc): önemi belirlenemyen endoservikal (AGUS), endometrial ya da diğer glandüler hücreler. Adenokarsinoma insitu(ais) Adenokarsinom ASCUS pap smearlar %3-10 oranında yüksek grade lezyon barındırırlar. Bu hastaların iki farklı şekilde değerlendirilmesi önerilmektedir. ASCUS ile birlikte bazı özel koşullar olabilir. Bu smear sonucuna sahip menopozdaki bir kadında atrofi var ise, sistemik östrojen alıyorsa dahi, intravaginal östrojen tedavisi verilmeli ve daha sonra smear tekrarı yapılmalıdır. İmmünsüpresif hastalarda doğrudan kolposkopi yapılmalıdır. Çünkü bu hastalarda yüksek grade lezyon ve hızlı ilerleme olasılığı daha fazladır. ASC-H smear sonuçlu hastalarda fazla miktarda orta/ağır displazi ve daha ağır lezyon olasılığı vardır. ASCUS a göre daha ciddidir. Bu yüzden kolposkopik olarak değerlendirilmesi gerekir. % gibi değişen oranlarda CIN II-CIN III ve daha ağır lezyon olasılığı bildirilmektedir. HSIL ve karsinom olarak adlandırılan skuamöz hücre lezyonların değerlendirilmesi LSIL ve ASCUS a göre nispeten daha az tartışmalıdır. Bu hatalara kolposkopi ve direk biyopsi veya konizasyon, endoservikal örnekleme ve bazı vakalarda endometrial örnekleme yapılmalıdır. Çünkü bu hastalarda çok daha ciddi lezyon olasılığı vardır. Değerlendirmenin amacı, invazif kanser veya preinvazif yüksek grade lezyon varlığını tespit etmektir. Erken invazyon şüphesi varsa, invazyon derinliğini anlamak için konizasyon genellikle 24

27 gereklidir. Konizasyonda invazyon olmadığı veya invazyonun 3 mm.nin altında olduğu gösterilmelidir. Çünkü invazyonun 3mm den fazla olması durumunda invazif kanser tedavisi gerekecektir (98). Glandüler hücre anormallikleri % 0.5 gibi bir orandadır ve epitelyal hücre anormalliklerine göre daha az görülür. Skuamöz ve glandüler prekürsör lezyonları ve kanserleri ile ilişkili olabileceğinden dolayı, bunların uygun bir şekilde değerlendirilmesi önemlidir. Atipik glandüler hücreli tüm hastalara sınıflamasına bakılmaksızın, kolposkopi ve endoservikal örnekleme yapılmalıdır. Smear tekrarı bu hastalarda kabul edilemez. Öncelikle neoplazi, muhtemelen adenokarsinoma insitu veya adenokarsinoma insitu rapor edilen hastalara, kolposkopi ve endoservikal örneklemeyi takiben diagnostik eksizyonel işlem uygulanmalıdır. Hangi tip konizasyonun tercih edileceği tartışılmalıdır. Ancak bulgular soğuk konizasyonun LEEP e göre daha üstün olduğu yönündedir. Çünkü LEEP işlemi sırasında termal etkiden dolayı histoloji bozulabilir. Biyopsi ve endoservikal örneklemede invazif karsinom teşhisi konmuşsa, konizasyon yapılmadan hasta jinokolojik onkoloğa gönderilmelidir. Bunların dışında bazı ilave özel durumlarda vardır. Atipik glandüler hücreleri olan açıklanamayan kanaması olan 35 yaşın üzerinde olan hastalara, postmenapozal dönemde östrojen tedavisi almayan hastalara endometriyal örnekleme yapılmalıdır. ( ) Günümüzde sitoloji ikiye ayrılmıştır: Konvansiyonel PAP smear ve sıvı bazlı preparatlar(thinprep, SurePath v.s.). 1.THİN PREP: Bu yöntem, alınan sitolojik örneğin, özel bir sıvı ortamda toplanmasına dayanmaktadır. Smear klasik tarzda alınır ve lam üzerine yaymak yerine, hücre örneği içeren smear çubuğu, özel bir koruyucu sıvı solüsyonu içine daldırılır. Labaratuara gönderilen bu sıvı, orada kan, müküs ve debristen arındırılarak hücreler özel bir filtrede toplanır ve lama yayılır. Bu yöntemin avantajı uniform dağılmış kan, müküs ve enflamatuar hücrelerden temizlenmiş bir hüce preperatı sağlamasıdır. (96) 2.PAPNET: (Bilgisayarlı yeniden tarama yöntemi) Bu yöntem, daha önce mikroskopla taranmış negatif sitolojik smearlerin (konvansiyonel pap-smearler) bilgisayarlı bir mikroskop ve renkli kamera ile yeniden taranmasına dayanır. PAPNET Bilgisayar sistemi sayesinde lam üzerindeki en kötü görünümlü 128 alan patoloğun yeniden incelemesine 25