Eriflkinlerde Growth Hormon Tedavisi

Transkript

1 nceleme / Review Eriflkinlerde Growth Hormon Tedavisi Mustafa G. Taflkale 1, A. Baki Kumbasar, Ü. Nesrin Osman, Nurgül Yaflar Bak rköy Dr. Sadi Konuk E itim ve Araflt rma Hastanesi, ç Hastal klar Klini i, 1 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Bölümü, stanbul ÖZET Eriflkinlerde growth hormon tedavisi Growth hormon (GH) klasik anabolizan hormondur ve çocuklarda uzunlamas na kemik büyümesini sa lar. GH sekresyonu ileri yafllara kadar devam eder ve çeflitli metabolik süreçlerde etkin rol al r. Yaklafl k k rk y ld r esas olarak büyüme gerili i olan çocuklar n boyunu uzatmada kullan lmakla birlikte, endokrinologlar GH nun di er fizyolojik etkilerinin de fark na varm fllard. Ancak 80 li y llar n sonuna kadar, eriflkin hipopituiter hastalara tiroid, glukokortikoid ve gonad hormon replasman yap l rken, pubertal büyüme tamamland ktan sonra GH eksikli inin klinik bir problem oluflturmad düflünülmekteydi. Sonralar, çocukluk ça nda GH tedavisi alanlar n, eriflkin yaflta tedavinin kesilmesi sonucu hem fiziksel hem de psikososyal baz sorunlarla karfl laflt klar anlafl ld. GH eksikli i mevcut olan eriflkinlerin vücut kompozisyonu, insülin-glukoz metabolizmas, lipid profili ile di er baz fiziksel özelliklerinde olumsuzluklar n ortaya ç kt görüldü. Günümüzde eriflkin GH eksikli i sendromu, vücut ya kitlesinde artmaya karfl l k, ya s z vücut kitlesi, total vücut suyu, kas kuvveti, egzersiz tolerans ile kemik mineral yo unlu unda azalma, yaflam kalitesinin düflmesi ve bozuk lipid profili ile karakterize iyi tan mlanm fl bir klinik antite olmufltur. Bu özellikleri nedeniyle metabolik sendrom X e çarp c benzerlikler göstermekte ve dolay s yla artm fl morbidite ve mortalite riskini de beraberinde tafl maktad r. Çok say da kontrollü klinik çal flma, eriflkin GH eksikli i saptananlarda kardiovasküler hastal k insidans n n yüksek oldu unu göstermifltir. Eriflkinde GH replasman son 15 y lda endokrinolojide giderek artan bir önem kazanm fl ve yukar da bahsedilen olumsuzluklar geri döndürdü üne iliflkin sa lam kan tlar oluflmaya bafllam flt r. Anahtar kelimeler: Growth hormon eksikli i, eriflkin, tedavi ABSTRACT Growth hormone replacement therapy in adults Growth hormone (GH) is a classic anabolic hormone that promotes skeletal growth. It is secreted until late in life. Although pronounced metabolic effects of GH were well documented in both healthy and hypopituitary adults, until the second half of 1980 sgh deficiency in adult life were not considered as a clinical problem for most endocrinologists. Lately it has been observed that the cessation of GH treatment in growth retarded children after puberty resulted in various psychosocial and physical problems. In recent years, adult GH deficiency (GHD) has been acknowledged as a well defined clinical syndrome, consisting of altered body composition, impaired lipid profile, reduced muscle strength, reduced bone mineral density, and a reduced sense of psychological well-being. GHD in adult shows striking similarities with syndrome X, thus carries a high risk for cardiovascular disease. GH replacement can improve some abnormalities of body composition and metabolic perturbations as demonstrated by various studies. Key words: Growth hormone deficiency, adult, treatment Bak rköy T p Dergisi 2005;1:1-6 Yaz flma adresi / Address reprint requests to: Mustafa G. Taflkale A. R za Gürcan Cad. Lalebahçe Sok. No:15/11 Merter, stanbul - Turkey Telefon / Phone: / (504) Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: taskale@yahoo.com Gelifl tarihi / Date of receipt: 9 May s 2005 / May 9, 2005 Kabul tarihi / Date of acceptance: 25 May s 2005 / May 25, 2005 Tan m Di er pek çok hormonun aksine GH un etkisi türe özeldir ve insanlar hayvan kaynakl GH a cevap vermezler. Growth hormon de iflik biyosentetik yollarla elde edilebilir. Somatropin do al GH ile ayn aminoasit zincirine sahip biyosentetik bir GH dur. Kadavra kaynakl somatropin, pit-hgh olarak k salt l r. Recombinant somatropin ise rgh fleklinde k salt lmaktad r. Somatrem, rgh un methionin türevidir (met-rgh). Ticari kullan mdaki biosentetik GH preparatlar n n biyopotansiyeli, yeni WHO rhgh referans miktar somatropinin (88/624) 1 mg için 3 IU olarak belirlenmifltir (1). Tarihçe: Growth hormonun klinik kullan m 35 y l öncesine dayanmaktad r. GH ilk zamanlarda sadece kadavra hipofizinden elde edildi i için kaynaklar k s tl yd ve bu nedenle klinik kullan m sadece büyüme gerili i olan çocuklarla s n rlanm flt. Ayr ca, tedavi olanlarda Creutzfeld-Jacob hastal geliflti inin görülmesi, kadavra hipofizinden elde edilen GH (pit-hgh) kullan m n n terk edilmesine neden oldu. Bak rköy T p Dergisi, Cilt 1, Say 1, 2005 / Medical Journal of Bak rköy, Volume 1, Number 1,

2 Eriflkinlerde growth hormon tedavisi ABD de biyosentetik GH kullan ma 1985 de sunuldu. Ard ndan hipofiz GH unun aminoasit zinciri rekombinant DNA tekni i ile çeflitli laboratuvarlarda ticari olarak üretilmeye baflland. Bu geliflmeler sonucu GH ile ilgili klinik araflt rmalar h zla artarken kullan m alanlar da genifllemeye bafllad ve kullan mda yeni endikasyonlar n yolu aç lm fl oldu (1-15). Eriflkin Growth Hormon Eksikli inin Epidemiyolojisi: Eriflkin GH eksikli inin epidemiyolojisi hakk nda yeterli bilgi yoktur. Fransa da yap lan çok merkezli bir çal flmada insidans 12 milyon kifli ve prevalans 46 milyon kifli olarak hesaplanm flt r. sveç te yap lan bir çal flmada ise insidans 11,9 milyon kifli ve prevalans 300 milyon kifli olarak bulunmufltur. ki çal flmadaki prevalanslar n bu kadar de iflik olmas metodolojik farka atfedilmifltir (16). Eriflkinde GH eksikli i genellikle pitüiter veya peripitüiter yerleflimli tümörler ve/veya bunlar n tedavisi sonucu oluflur: 1. Hipofiz tümörleri %78 a. Hormon salg layan adenom %61 b. Fonksiyonsuz adenom %39 2. Di er tümörler %14 3. Tümör harici patolojiler %8 Tedaviye ba l GH eksikli i vakalar n n büyük k sm (%59) cerrahi giriflim sonucu oluflmufltur. Medikal tedaviden kaynaklanan vakalar n oran %21, sadece radyoterapiden kaynaklananlar %2, cerrahi art radyoterapiden kaynaklananlar ise %18 olarak tespit edilmifltir (16). Eriflkin Growth Hormon Eksikli inin Klinik Özellikleri: Hormonal eksiklik ister çocuklukta ister eriflkin dönemde bafllas n, GH eksikli i olan hastalar erken kardiyovasküler hastal k riskine ve genifl çapl metabolik de- ifliklikler, vücut kompozisyon de ifliklikleri ve fonksiyonel bozukluklara maruz kal rlar. Eriflkin GH eksikli inin semptom ve klinik bulgular Tablo 1 de gösterilmifltir. Growth Hormon Eksikli inin Vücut Bileflimine Etkisi: n vitro ve in vivo çal flmalar GH un anabolik, lipolitik ve antinatriüretik etkileri oldu unu göstermifltir. Bu özellikleri vücut bileflimi üzerindeki etkilerini ortaya ç kar r. Eriflkin GH eksikli i olanlar n vücut bileflimleri sa l kl kontrollerle karfl laflt r ld nda: Tablo 1: Eriflkin GH eksikli inin semptom ve klinik bulgular Semptomlar: Anormal vücut bileflimi Ya s z vücut kitlesinde azalma Abdominal ya lanma art fl Kas kuvvetinde ve egzersiz kapasitesinde azalma Psikolojik iyilik halinde azalma Canl l k ve enerjik olma halinde azalma Depresif ruh hali Emosyonel labilite Bozulmufl kiflisel kontrol Anksiyete Artm fl sosyal izolasyon Bulgular: Kilo fazlal ve a rl kl olarak abdominal adipozite nce ve kuru deri, periferik so ukluk, subkutan venlerin kolay zedelenebilir olmas Kas kuvvetinde azalma Egzersiz kapasitesinde azalma Depresif hal ve de iflken davran fllar a. Ya s z vücut kitlesinde (lean body mass) azalma: Eriflkin GH eksikli inde ya s z vücut kitlesinin %7-8 oran nda (yaklafl k 4 kg) daha az oldu u gösterilmifltir (17,18). b. Ya kitlesinde (fat mass) artma: Çeflitli çal flmalar eriflkin GH eksikli inde yafl, cinsiyet ve kilo olarak benzer kontrol gruplar na göre yaklafl k %7 daha fazla ya kitlesi oldu unu göstermifltir (19,20). c. Vücut suyunda azalma: Hem radyoizotop dilüsyon tekni i hem de bioimpedans ölçümleri kullan larak yap lan çal flmalarda, eriflkin GH eksikli inde total vücut suyunda azalma oldu u gösterilmifltir. Bu esas olarak ekstraselüler suyun azalmas na ba l d r (19,20-22). Ayr ca plazma ve total kan hacmi de azalm flt r (23,24). d. skeletin de iflik bölgelerinde kemik kitlesinde azalma oldu u pek çok çal flmada gösterilmifltir. lk elde edilen kan tlara göre GH eksikli i olan hastalarda fraktür riski artm flt r (11,12,25). Vücut kompozisyonunu çeflitli metotlarla saptamak mümkündür. Bu metotlar dual energy X-ray absorptiometry (DEXA), total vücut potasyum (K + ) ölçümü, total vücut suyu ölçümü (radyoizotop dilüsyon metodu), bilgisayarl tomografi, manyetik rezonans incelemesi ve bioelektrik impedans analizi olarak say labilir. Bütün bu tekniklerin bireysel dezavantajlar olsa da grup araflt r- 2 Bak rköy T p Dergisi, Cilt 1, Say 1, 2005 / Medical Journal of Bak rköy, Volume 1, Number 1, 2005

3 M. G. Taflkale, A. B. Kumbasar, Ü. N. Osman, N. Yaflar malar nda yeterli olduklar gösterilmifltir. Pek çok çal flmada vücut kompozisyonu, basit, ucuz ve kolay kullan - labilir özellikleri nedeniyle, bioimpedans analiz yöntemi ile saptanm flt r. Bu teknik vücut suyunda çözünmüfl elektrolitlerin elektrik ak m n iletmesi temeli üzerinde gelifltirilmifl, vücut suyunu tahmin etmede kullan lan bir yöntemdir. Vücut kitle indeksi (BMI: body mass index) de vücut kompozisyonunun endirekt bir göstergesi olarak yayg n flekilde kullan lmaktad r. BMI den yararlan larak erkek ve kad nda vücut ya n hesaplayan formüller gelifltirilmifltir. All fat is not equal. Bütün ya lar ayn de ildir. Kalça ya lar ndan ziyade abdominal ya art fl obezitenin neden oldu u komplikasyonlarla daha yak ndan iliflkilidir. Ya da l m basitçe, bel ve kalça çevresi ölçümü ve bel/kalça oran n n saptanmas yla klinik olarak de erlendirilebilir (26). Eriflkin GH Eksikli inde Lipid Profili: Çal flmalar n tümünde olmasa da büyük k sm nda elde edilen bulgular, eriflkin GH eksikli inde total ve LDL kolesterolün yafl ve cinsiyet karfl laflt rmal kontrollere göre veya beklenen düzeye göre daha yüksek oldu u yolundad r. Ayn flekilde, trigliserid düzeyleri sa l kl kontrollere göre daha yüksek, HDL kolesterol düzeyleri ise daha düflük olma e ilimindedir. Bu haliyle eriflkin GH eksikli i prematür ateroskleroz ve kardiovasküler hastal klara predispozan bir lipid profili oluflturmaktad r (6,7,25,27-31). Bununla birlikte, bir çal flmada HDL kolesterol düzeyleri cinsiyet fark gözetmeksizin kontrol grubu ile benzer bulunmufltur. Ayn çal flmada erkeklerin trigliserid, total ve LDL kolesterol seviyeleri kontrol grubu ile benzer, kad nlar nki ise anlaml olarak yüksek bulunmufltur (29). Eriflkin GH Eksikli inin Tan s : A r GH eksikli i, uygun bir klinik tablonun varl yan s ra biyokimyasal olarak da gösterilmelidir. K smi eksiklik söz konusu oldu unda yafll l k ve fliflmanl k gibi GH sekresyon kineti ini etkileyen faktörler de göz önüne al nmal ve bu gibi hallerde tedavinin yararlar iyi hesaplanmal d r (31,32). Kimler eriflkin GH eksikli i aç s ndan araflt r lmal d r? 1. Hipotalamohipofizer hastal olanlar, 2. Kraniyal radyasyona maruz kalanlar, 3. Çocukluk ça GH eksikli i olup da eriflkin döneme girenler GH eksikli i yönünden araflt r lmas gereken hastalard r. Hipofiz mikroadenomlar nda di er hormonlarda eksiklik saptanmam flsa veya klinik aç dan ciddi bir flüphe yoksa GH aç s ndan araflt rma yap lmas gereksizdir. E er 3 veya 4 hormon eksikli i tespit edilmiflse, GH eksikli i ihtimali de yaklafl k %100 dür (32). Çocukluk ça nda GH eksikli i oldu u bilinen hastalar eriflkin ça a geldikleri zaman durum tekrar de erlendirilmelidir. Çocuklukta mevcut GH eksikli i bu durumun eriflkin dönemde de devam edece inin kan t de ildir. Ayr ca eriflkin ve çocukluk ça GH eksikli i de erlendirme kriterleri farkl d r. Gerçekten de birçok çal flmada çocukluk ça GH eksikli inin eriflkin dönemde %25-43 oran nda kayboldu u gösterilmifltir (33-35). Eriflkin GH eksikli i tan s GH sekresyonunu provoke eden testlerle do rulanmal d r. Klasik olarak insülin hipoglisemisi (ITT), arginin, klonidin, glukagon ve levadopa gibi GH salg lat c testler yaklafl k 30 y ld r yayg n olarak kullan lmaktad r. Bu testler aras nda ITT alt n standart olarak kabul görmüfltür. Di er taraftan, son 10 y l içinde daha etkili oldu u ileri sürülen GH sekratogoglar ile yap lan testler gelifltirilmifltir. GH releasing hormon (GHRH), hexarelin ve Ghrelin bu yeni testler aras nda oldukça güçlü GH salg latma potansiyeline sahip olanlar - d r. Bunlar özellikle ITT nin kontrendike oldu u durumlarda yararl olabilirler (36-38). Tan için s n r de erler afla daki gibidir: Normal: GH pik de eri > 5 mg/l K smi eksiklik: GH pik de eri 3-5 mg/l aras nda fiiddetli eksiklik: GH pik de eri < 3 mg/l (Not: Bu de erler poliklonal kompetitif RIA ile yap lan ölçümler için geçerlidir.) Sekresyon testleri d fl ndaki çeflitli serum ölçümlerinin tan amaçl kullan m hakk nda henüz yeterli veri yoktur. Insulin-like growth factor (IGF-1) düzeyleri yafla göre normal de erler kullan ld nda yararl olabilir. Eriflkinde normal IGF-1 de erleri GH eksikli i tan s n reddettirmez. Malnutrisyon, karaci er hastal klar, kötü kontrollü diyabet ve hipotiroidi gibi durumlar mevcut olmad - nda, düflük IGF-1 de erleri tan ya yard mc olabilir. Ayr ca, çoklu hormon eksikli inde IGF-1 in de düflük olmas tan y destekler (31,32). IGF binding protein 3 (IGFBP3) ve asit labil subunit (ALS) gibi ölçümlerin tan sal de erleri henüz tam olarak kan tlanmam flt r. Bak rköy T p Dergisi, Cilt 1, Say 1, 2005 / Medical Journal of Bak rköy, Volume 1, Number 1,

4 Eriflkinlerde growth hormon tedavisi GH Tedavisi Endikasyonlar : AACE ve ACE nin önerdi i GH tedavisi endikasyonlar flunlard r (1): 1. Çocuk GH eksikli i, 2. Eriflkin GH eksikli i, 3. Böbrek nakli öncesi kronik böbrek yetmezli ine ba l boy k sal, 4. Turner sendromundaki boy k sal, 5. HIV enfeksiyonuna ba l kafleksi. Bunlar n d fl nda pek çok yeni endikasyon bilimsel çevrelerde heyecan oluflturmakta ise de henüz kontrollü klinik çal flmalarla elde edilmifl yeterli etkinlik ve güvenirlik verileri yoktur. Bu yeni endikasyonlar flöyle s ralanabilir: 1. diopatik boy k sal, 2. Konstitüsyonel büyüme ve geliflme gerili i, 3. ntrauterin büyüme gerili i ve Russel-Silver sendromu, 4. skelet displazileri, 5. Osteogenesis imperfecta, 6. Prader-Willi sendromu, 7. Down sendromu ile di er boy k sal ve malign hastal k diyatezi ile birlikte olan sendromlar. Eriflkinlerde GH tedavisi endikasyonlar : A- Kabul edilmifl endikasyonlar (1): 1. Growth hormon eksikli i, 2. AIDS ile birlikte olan kafleksi, B- Araflt rma düzeyinde endikasyonlar (1): 1. leri yafl- somatopause, 2. nfertilite, 3. Kronik katabolik durumlar (solunum yetersizli- i, farmakolojik glukokortikoid kullan m, enflamatuvar barsak hastal, k sa-barsak sendromu), 4. Yan k, 5. Obezite. Eriflkin GH Eksikli inin Tedavisi: a. Doz seçimi: Tedavinin objektif hedefi maksimum fayda sa lamak ve yan etkileri minimumda tutmakt r. Literatürde tedaviye düflük dozla bafllanmas önerilmektedir. Önerilen bafllang ç dozlar mg/gün ( IU/gün) fleklindedir. Elde edilen klinik ve biyokimyasal cevaba göre ve 1 aydan daha s k olmamak kayd yla doz ayarlamas yap labilir. Ortalama doz kifliden kifliye de iflmekle birlikte nadiren 1 mg/gün ü (3 IU) aflan dozlara ihtiyaç duyulmaktad r. Yap lan çal flmalar uygun klinik ve biyokimyasal yan t n elde edilebilmesi için kad nlarda erkeklerden daha yüksek bir doz kullan lmas gerekti ini göstermifltir (25,31,32,39-41). Uygulaman n subkutan enjeksiyon fleklinde ve akflam saatlerinde yap lmas önerilmektedir. b. Tedavinin takibi: Fizik muayene ve bilhassa yaflam kalitesinin sorgulanmas n içeren anamnez tedavi takibinin en önemli unsurlar d r. Günümüzde GH etkisinin en iyi göstergesi serum IGF- 1 ölçümleridir. Tedavi dozlar n yafla göre normal s n rlar içinde tutarak afl r dozlardan kaç nmak gerekir. IGFBP3 ün tedaviyi takip amac yla kullan m de eri, IGF- 1 e göre daha düflüktür. ALS için ise daha aç k kan tlar gereklidir. Tedavinin bafllang c nda doz ayarlamas 1-2 ayda bir yap l r. Stabil doza ulafl ld nda, y lda 1-2 kez doz ayarlamas yeterli olmaktad r. Tedaviyi izlemede faydal olabilecek antropometrik ölçümler, biyoelektrik impedans veya dual x-ray absorptiometri ölçümleri gibi di er tetkikler de yap lmal d r. Lipid ölçümlerinin y lda bir kez yap lmas yeterlidir. c. Yan etkiler: Birçok çok merkezli klinik çal flmada GH replasman - n n güvenli ve tolere edilebilir oldu u gösterilmifltir. Az da olsa yan etkiler görülebilmektedir. Bunlar n ço u doza ba l olup, dozun azalt lmas ile genellikle kaybolurlar (25,31,32,42-46). 1. S v retansiyonu, ödem 2. Hipertansiyon, atrial fibrilasyon 3. Karpal Tünel sendromu 4. Parestezi 5. Artralji 6. Adale a r lar 7. ntrakranyal bas nç art fl, bafl a r s, papilla ödemi 8. Nevüs büyümesi (malign dejenerasyon olmadan) 9. Akut pankreatit 10. Jinekomasti 11. Tonsil hipertrofisi 12. Nörofibromatoziste kötüleflme 13. Uyku apnesi 14. Davran fl de ifliklikleri Yukar da say lan yan etkiler yan s ra, GH tedavisi ile iliflkili olarak diabetes mellitus, neoplazi veya lösemi ge- 4 Bak rköy T p Dergisi, Cilt 1, Say 1, 2005 / Medical Journal of Bak rköy, Volume 1, Number 1, 2005

5 M. G. Taflkale, A. B. Kumbasar, Ü. N. Osman, N. Yaflar liflebilece i hakk nda halen flüpheler mevcuttur fakat, özellikle çocuklardan elde edilen tecrübeler sonucu, lösemi dahil malign hastal k geliflimine dair yeterli kan t bulunamam flt r. Yine genifl serilerden elde edilen bulgular, santral sinir sistemi tümörleri ile bunlar n tedavilerinden kaynaklanan GH eksikli i olgular nda, rgh tedavisi alanlar n hastal klar n n nüks riskinin tedavi almayanlardan fazla olmad n göstermifltir (44). d. Kontrendikasyonlar: Mutlak kontrendikasyonlar flunlard r: 1. Aktif malignite, 2. Benign intrakranial bas nç art fl, 3. Preproliferatif ve proliferatif diyabetik retinopati. GH replasman gebeli in erken döneminde kontrendike olmamakla birlikte, ikinci trimestirden itibaren plasental GH üretimi bafllad için kesilmelidir (42). KAYNAKLAR 1. Bower B.F., Cabin R.H., Davidson E.T. et al: AACE clinical practice guidelines for growth hormone use in adults and children. The American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) and The American College of Endocrinology (ACE). Endocr Pract 1998; 4: Bengtsson B.A., Rosen T., Johansson J-O., et al: Cardiovascular risk factors in adults with growth hormone deficiency. Endocrinol Metab 1995; 2 (Suppl): S29-S Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, Sonksen PH: The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. N Engl J Med 1989; 321: Johansson JO, Landin K, Tengborn L, Rosen T, Bengtsson BA: High fibrinogen and plasminogen activator inhibitor activity in growth hormone- deficient adults. Arterioscler Thromb (Vasc Biol-medlineda sadece arterioscler thromb olarak geçiyor) 1994; 14: Rosen T, Eden S, Larson G, Wilhelmsen L, Bengtsson BA: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 129: Markussis V, Beshyah SA, Fisher C, Sharp P, Nicolaides AN, Johnston DG: Detection of premature atherosclerosis by high- resolution ultrasonography in symptom-free hypopituitary adults. Lancet 1992; 14, 340: Rosen T, Bengtsson BA: Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990; 336; Bulow B, Hagmar L, Mikoczy Z, Nordstrom CH, Erfurth EM: Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: McGauley GA, Cuneo RC Salomon F, Sonksen PH: Psychological wellbeing before and after growth hormone treatment in adults with growth hormone deficiency. Horm Res 1990; 33(Suppl 4): S52-S Rosen T, Wiren L, Wilhelmsen L, Wiklund I, Bengtsson BA: Decreased psychological well- being in adult patients with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: Kaufman JM, Taelman P, Vermeulen A, Vandeweghe M: Bone mineral status in growth hormone-deficient males with isolated and multiple pituitary deficiencies of childhood onset. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: Holmes SJ, Economou G, Whitehouse RW, Adams JE, Shalet SM: Reduced bone mineral density in patients with adult onset growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78; Johannsson G, Marin P, Lonn L et al.: Growth hormone treatment of abdominally obese men reduces abdominal fat mass, improves glucose and lipoprotein metabolism, and reduces diastolic blood pressure. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: de Boer H, Blok GJ, Van der Veen EA: Clinical aspects of growth hormone deficiency in adults. Endocr Rev 1995;16; Carroll PV, Christ ER, Bengtsson BA et al.: Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. Growth Hormone Research Society Scientific Committee. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83; Sassolas G, Chazot FB, Jaquet P, et al: GH deficiency in adults: an epidemiological approach. Eur J Endocrinol 1999; 141: Whitehead HM, Boreham C, McIlrath EM, et al: Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13-month placebo controlled cross-over study. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: Chong PK, Jung RT, Scrimgeour CM, Rennie MJ, Paterson CR: Energy expenditure and body composition in growth hormone deficient adults on exogenous growth hormone. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: Rosen T, Bosaeus I, Tolli J, Lindstedt G, Bengtsson BA: Increased body fat mass and decreased extracellular fluid volume in adults with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38: de Boer H, Blok GJ, Voerman HJ, de Vries PM, Van der Veen EA: Body composition in adult growth hormone- deficient men, assessed by anthropometry and bioimpedance analysis. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: Binnerts A, Swart GR, Wilson JH, et al: The effect of growth hormone administration in growth hormone deficient adults on bone, protein, carbohydrate and lipid homeostasis, as well as on body composition. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37: de Boer H, Blok GJ, Voerman B, de Vries P, Popp-Snijders C, van der Veen E: The optimal growth hormone replacement dose in adults, derived from bioimpedance analysis. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: Moller J, Frandsen E, Fisker S, Jorgensen JO, Christiansen JS: Decreased plasma and extracellular volume in growth hormone deficient adults and the acute and prolonged effects of GH administration: a controlled experimental study. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: Christ ER, Cummings MH, Pearson TC, Sonksen PH, Russell-Jones DL: Effects of growth hormone deficiency on plasma volume and red cell mass. Endocrinol Metab 1997; 4(SupplA): Carroll PV, Christ ER. and the members of the Growth Hormone Research Society Scientific Committee. Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Flier JS and Foster DW. Eating disorders: Obesity, anorexia nervosa, and bulimia nervosa. In Williams Textbook of Endocrinology 9th edition, pp: , edited by Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR., WB Saunders Company; Philadelphia, pennsylvania, Gibney J, Wallace JD, Spinks T, et al: The effects of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adult GH-deficient patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Christ ER, Cummings MH, Albany E, et al: Effects of growth hormone (GH) replacement therapy on very low density lipoprotein apolipoprotein B100 kinetics in patients with adult GH deficiency: a stable isotope study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Nolte W, Radisch C, Armstrong VW, Hufner M, von zur Muhlen A: The effect of recombinant human GH replacement therapy on lipoprotein (a) and other lipid parameters in adults with acquired GH deficiency: results of a double-blind and placebo-controlled trial. Eur J Endocrinol 1997; 137: al-shoumer KA, Cox KH, Hughes CL, Richmond W, Johnston DG: Fasting and postprandial lipid abnormalities in hypopituitary women receiving conventional replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Bengtsson BA, Johannsson G, Shalet SM, Simpson H, Sonken PH: Treatment of growth hormone deficiency in adults. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Bak rköy T p Dergisi, Cilt 1, Say 1, 2005 / Medical Journal of Bak rköy, Volume 1, Number 1,

6 Eriflkinlerde growth hormon tedavisi 32. Members of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: Summary statement of the Growth Hormone Research Society workshop on adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: de Boer H, van der Veen EA: Editorial: Why retest young adults with childhood-onset growth hormone deficiency? J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Maghnie M, Strigazzi C, Tinelli C, et al: Growth hormone (GH) deficiency (GHD) of childhood onset: Reassessment of GH status and evaluation of the predictive criteria for permanent GHD in young adults. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Monson JP, Hindmarsh P: The assessment of growth hormone deficiency in children and adults with particular reference to the transitional period. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: Aimaretti G, Baffoni C, DiVito L, et al: Comparisons among old and new provocative tests of GH secretion in 178 normal adults. Eur J Endocrinol 2000;142: Aimaretti G, Corneli G, Razzore P, et al: Comparison between insulin induced hypoglycemia and growth hormone (GH)-releasing hormone + arginine as provocative tests for the diagnosis of GH deficiency in adults. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Mahajan T, Lightman SL: A simple test for growth hormone deficiency in adults. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Janssen YJ, Frolich M, Roelfsema F: A low starting dose of genotropin in growth hormone- deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: de Boer H, Blok GJ, Popp-Snijders C, Stuurman L, Baxter RC, van der Veen E: Monitoring of growth hormone replacement therapy in adults, based on measurement of serum markers. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Burman P, Johansson AG, Siegbahn A, Vessby B, Karlsson FA: Growth hormone (GH)-deficient men are more responsive to GH replacement therapy than women. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Ho KKY: Growth hormone deficiency in adults. In LJ Degroot and JL Jameson (eds) Endocrinology.: 4th edition, bas m yeri? WB Saunders Co., 2001, pp: Malozowski S, Hung W, Scott DC, Stadel BV: Acute pancreatitis associated with growth hormone therapy for short stature. N Engl J Med 1995; 332: Clayton PE, Shalet SM, Gattamaneni HR, Price DA: Does growth hormone cause relapse of brain tumors? Lancet 1987; 1: Fradkin JE, Mills JL, Schonberger LB, et al; Risk of leukemia after treatment with pituitary growth hormone. JAMA 1993; 270: Watanabe S, Tsunematsu Y, Fujimoto J, Komiyama A. Leukemia in patients treated with growth hormone. Lancet 1988; 1: Bak rköy T p Dergisi, Cilt 1, Say 1, 2005 / Medical Journal of Bak rköy, Volume 1, Number 1, 2005