Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Çocuklarda Ak lc Antibiyotik Kullan m Sempozyum Dizisi No: 33 Aral k 2002; s Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi Prof. Dr. Fügen Çullu İshal en basit tanımıyla sindirim kanalında sıvı ve elektrolit transportunun bozulmasına bağlı dışkı sayısının artması ve kıvamının sulu olmasıyla karakterize bir semptomdur. Ancak dışkı sayısında veya kıvamında şahıslar arası hatta aynı şahısta farklılıklar gözlenebileceği için bu tanımlama her zaman doğru olmayabilir. Süt çocuklarında günlük dışkı miktarı 5-10 gr/kg/gündür, bu miktarın üstünde olan dışkılama ihal olarak tanımlanır. Üç yaşından sonraki çocukladışkı miktarı erişkin düzeyine ulaşır, hem erişkinlerde hem de çocuklarda dışkı miktarınının 200 gr/gün den fazla olmasına ishal denir. İshalli hastalıklar çocuk yaş grubunun en önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasında yer almaktadır. İshalli hastalıklar dünyanın her yanında yaygın olmakla birlikte, az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde ishal özellikle küçük çocuklar için son derecede önemli bir sağlık sorunu ve önde gelen bir ölüm nedenidir. Tüm dünyada her yıl 5 milyon civarında insan ishalli hastalıklar nedeniyle ölürken, bunların %80 ini süt çocukları oluşturmaktadır. 1 Öte yandan gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde çocukların %15 i 3 yaşından önce ishal nedeniyle yitirilmektedir. 2 Ülkemizde çocuk yaş grubunda ishaller ölüm nedenlerinde 2. sırayı almaktadır. On dört güne kadar devam eden ishallere akut ishal, on dört günde daha uzun sürenlere persistan ishal, 3-4 haftadan daha fazla devam edenlere de kronik ishal denir. Akut başlangıçlı bir ishal daha sonra persistan hale gelebilir veya kronik ishal yapan bir hastalığın zeminin de akut ishal oluşabilir. 3 59

2 Fügen Çullu Akut ishalli hastalıklar büyük ölçüde infeksiyöz nedenlerle ortaya çıkmaktadır. Bunların yanısıra akut ishallerin infeksiyon dışı nedenlere bağlı olarak gelişmesi de mümkündür. Akut ishaller sporadik olgular halinde veya epidemiler tarzında görülebilirler. İshaller fizyopatolojik mekanizmalara göre osmotik ishaller, sekretuar ishaller, motilite bozukluklarına bağlı ishaller, emilim yüzeyinin azalmasına bağlı ishaller, enfeksiyöz etkenlerin invazyonuna bağlı ve enflamatuar ishaller olarak sınflandırılırlar. Bunların arasında bazen overlap sendromları vardır ve birden fazla mekanizma geçerlidir. SEKRETUAR SHALLER Sekrete edilen sıvı ve elektrolitler ile absorbe edilen sıvı ve elektrolitler arasındaki dengenin bozulmasına bağlıdır. Genellikle barsaklarda morfolojik olarak bir patoloji yoktur. Gastrointestinal sistemdeki besinlerden etkilenmediği için hastanın aç kalması ishali düzeltmez. Dışkı sodyumu 90 mmol/l den fazladır ve dışkı osmolalitesi ile 2 x (Na + K) arasındaki fark 50 mmol/l den azdır. İshal bol suludur ve genellikle lökosit içermez, Bu durumda barsak villüslerinde eksojen (laksatifler, prostaglandinler, bakteriyal toksinler v.b.) ya da endojen (hormonlar, barsak kaynaklı peptidler, bakteri entero toksinleri) faktörler nedeniyle su ve elektrolit sekresyonu anormal derecede artmıştır. En tipik örneği kolera ve enterotoksijenik E. Coli ishalleridir. Vazoaktif intestinal peptit, ganglionöroblastoma, Zollinger Ellisson sendromu, konjenital kloridorrhea da da sekretuar ishal görülür. OSMOT K SHALLER Absorbe edilebilecek bir solütün distal ince barsaklarda veya kolonda absorbe edilememesine bağlı olarak osmotik yükün artması ve sıvı kaybı ile karakterizedir. Diarenin nedeni barsakta absorbe edilemeyen solütlerin (laktuloz, polietilen glikol v.b.) ya da monosakkaridler ve aminoasidler gibi küçük moleküllerin artmasıdır. Dışkı osmolalitesi - 2 x (Na+ K) > 100 mmol/l dir dışkı ph 5.5 den azdır. Bu durum sadece bazı düşük molekül ağırlıklı solütlerin emiliminde bozukluk olduğunda değil, aynı zamanda kısa barsak sendromunda ve mukoza hastalıklarında da söz konusudur. Aç kalınca ishal kesilir. Osmotik ishallerde de dışkı sulu olup lökosit içermez. 60

3 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi MOT L TE BOZUKLUKLARI Gastrointestinal sistemin motilitesi absorbsiyonu etkiler. Hipomotilite, normalde göreceli olarak steril olan üst ince barsakta intestinal mikrofloranın proliferasyonuna yol açabilir. Hipermotilite ise barsaktan sıvının geçiş zamanını kısaltarak emilimin azalmasına neden olabilir. Tirotoksikoz, irritabl kolon, dumping sendromu ve bazen de infeksiyonlar motilite artışına neden olabilir. ENFLAMATUAR SHALLER İnce barsaklarda ve kolonda enflamasyon sonucu müküs, kan ve proteinin eksüdasyonu dışkı ile su, elektrolit ve protein kaybettirir. Osmotik, sekretuar, invazif ishallerle birlikte görülür. EM L M YÜZEY N N AZALMASI Cerrahi bir girişim sonrası ya da mukozal bir hastalıkta barsağın emilim yüzeyinin azalmasıyla suyun enterosistemik dönüşümü azalır ve ishaller ortaya çıkar. Dışkı suludur. BARSAK MUKOZASININ NVAZYONU Barsak duvarnın değişik etkenlerle invazyonu sonucunda enflamasyon ve motilite artışı vardır. Dışkı dizanteri dışkısı da denen kan ve muküs içeren bir görünümdedir. Mikroskopta lökositler görülür. İnvazyona neden olarak ishale yol açan başlıca etkenler Salmonella, Shigella, Yersinia ve Campylobacter gibi bakteriler ve Entamoeba hystolitica gibi amiplerdir. 1,2 Çocuklarda akut ishalin patogenezinde farklı etyolojik etkenlerin rolünün yanısıra konağa özgü etmenler de büyük rol oynar. Anne sütü ile beslenme önemli bir koruyucu faktördür. Çocukta malnütrisyonun ya da bir immün yetersizliğin bulunması ishale yatkınlığı arttırdığı gibi, hastalığın daha ağır seyretmesine de zemin hazırlamaktadır. Konağın yaşı, genotipi, kişisel hijyen, gastrik asidite, intestinal mikroflora, müsin salgısı, spesifik immün sistem, beslenme biçimi, intestinal reseptörler gibi etkenler ishalin ortaya çıkmasında rol oynayabilirler. 6 Çocukluk yaşında ishalleri değerlendirirken özellikle çocuğun yaşı ve beslenme durumu, ailenin sosyoekenomik ve hijyen koşulları gözönünde tutulmalıdır. Ekstraselüler sıvının daha büyük bir kısmı günlük sıvı alış verişine 61

4 Fügen Çullu katıldığından süt çocukları dehidratasyona daha yatkındırlar. Gelişmekte olan ülkelerde anne sütü ile beslenen süt çocuklarında, anne sütü almayanlara göre 25 kez daha az ishal görülmektedir. 3,5 Bu anne sütünün koruyucu etkisinin yanısıra, biberonla beslenen çocuklar için besin kaynaklarının yeterince temiz olmamasının da bir sonucu olabilir. Çocukluk yaşlarında ortaya çıkan akut ishalli hastalıkların en önemli nedeni barsak infeksiyonlarıdır. Bunların yanısıra besin zehirlenmeleri, beslenme bozuklukları, sistemik infeksiyonlar, antibiyotikler ve allerjik nedenler akut ishallere neden olurlar. Bununla birlikte akut ishallerin büyük bir kısmı etyolojiyi araştırmaya ve bir takım tahliller yapmaya gerek kalmayacak şekilde kısa sürede kendi kendine geçen hastalıklardır. Çocuklarda özellikle süt çocuklarında beslenme hatalarına bağlı olarak veya yeni bir besine geçildiği zaman da geçici birtakım gastrointestinal bozukluklar görülebilir. Bakteri ya da onun toksinleri ile veya kimyasal bir madde ile bulaşmış bir besinin yenmesinden hemen sonra kusma ve ishal ortaya çıkarsa bir besin zehirlenmesinden söz edilebilir. Bu durumda genellikle aynı yemeği yiyen ya da aynı suyu içen birden fazla kişi benzer semptomları gösterir. Besin zehirlenmesine neden olan en sık etkenler Salmonella türleri, Staphylococcus aureus, ve Clostridium perfringen tir. Bazan parazitler ve virüsler de besin zehirlenmesinin nedeni olabilirler. 1,6,7 Çocuklarda sistemik infeksiyonlara akut diareler de eşlik edebilir. Özellikle süt çocuklarındaki viral infeksiyonlar genellikle birden fazla sistemi ilgilendiren semptomlara yol açabilirler. Bu arada diare de diğer infeksiyon bulgularının yanı sıra görülebilir. Solunum ve üriner sistemin infeksiyonlarına diare seyrek olmayarak eşlik edebilir. 1 Antimikrobiyal ilaçların kullanılması sırasında akut ishallere sıkça rastlanır. Bu genellikle ince barsak motilitesindeki veya kolon mikroflorasındaki değişikliklere bağlı olabileceği gibi, Clostridium difficile üremesine neden olarak ya da allerjik mekanizmaları harekete geçirerek de olabilir. 1,2 Çocuklarda ishaller bazen gastrointestinal sistem allerjilerine bağlı olarak da gelişebilir. Süt çocukluğunda görülen ve kanlı ishalle seyreden inek sütü allerjisi, diğer besin allerjileri görülebilir, bu durumda o besinlerin alınmasıyla akut başlangıçlı ishaller ya da persistan ishaller ortaya çıkar, bu zeminde enfeksiyöz ishaller oluşabilir. 62

5 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi Bütün bunlar gözönüne alındığında çocuk yaş grubunda ishalli bir hastada anamnezin ne kadar önemli olduğu ortaya çıkmaktadır. Bir çocukta akut ishal olabileceği gibi, kronik bir ishalli hastalık zemininde akut ishal gelişmiş olabilir. Çocuk yaş grubunda akut ishallerin en sık etkeni enfeksiyöz nedenlerdir. İshal etyolojisinde son yıllarda bir çok viral ve bakteriyel patojen tanımlanmıştır, bunların patogenetik mekanizmalarının açıklanması tedavi boyutunu da daha iyi ortaya koymaktadır. Akut enfeksiyöz gastroenteritler bakteriyel, viral veya paraziter nedenlere bağlı olabilir (Tablo 1). Tablo 1. Akut infeksiyöz gastroenteritlerin etyolojisi Bakteriler Escherichia coli Salmonellae Shigellae Campylobacter jejuni Vibrio cholerae Di er vibriolar Yersinia enterocolitica Clostridium difficile Aeromonas hydrophilia Pleisomonas shigelloides Virüsler Rotavirüs Enterik adenovirüs (tip 40,41) Küçük, yuvarlak virüsler Astrovirüs Calicivirus Norwalk ve -like virüs Parvovirüs Coronavirüs Di erleri Torovirüs Pestivrüs Bredavirüs CMV Protozoonlar Giardia lamblia Cryptosporidium Entamoeba hystolitica Isospora belli Microsporidia Viral shaller Çocuklarda viral nedenli ishallere sık rastlanır. ABD de soğuk algınlığından sonra 2. viral enfeksiyonlar viral enteritlerdir. Dışkının kan ve lökosit içermemesi öncelikle viral bir ishali düşündürmelidir. Rotavirüs Akut infeksiyöz ishallerin çocuklardaki en sık rastlanan etkenidir de tanımlanmış zarfsız, 70 nm boyunda bir virüstür ve 5 serotipi vardır. 1 Tüm dünyada viral gastroenteritlerin %20-70 i rotavirüse bağlıdır Rotavirüs ishalleri açısından gelişmiş ülkeler ile gelişmekte olan ülkeler arasında bir fark 63

6 Fügen Çullu yoktur. 9 Rotavirüs ishalleri tropikal ülkeler dışında daha çok kış aylarında görülür. Rotavirüsler fekal-oral yolla bulaşırlar ve aile içi küçük epidemilere ve nosokomial ishallere neden olabilirler. Solunum sistemi ile bulaşma olasılığı da düşünülmektedir. 3 Kuluçka dönemi 2-3 gün kadardır. Özellikle 6-24 ay arasındaki yaş grubu için ishal nedeniyle hastaneye yatışların en önemli nedenidir. 2,7,13,15,14,16 Anneden geçen antikorlar 3-6 ay kadar süre ile rotavirüs ishallerine karşı korunma sağlar. 3 Bazen asemptomatik ya da sıklıkla hafif seyirli bir gidiş göstermekle birlikte süt çocuklarında ateş, kusma ve ishal sonucunda dehidratasyona yol açabilir, beraberinde üst solunum yolu belirtileri bulunabilir. İshal genellikle 5-7 gün sürer ve suludur; sıklıkla kan ve muküs içermez. 17 Beslenme bozukluğu olan çocuklarda rotavirüs enfeksiyonu daha ciddi seyredebilir. Rotavirüs gastroenteritinde villüslerde emilimden sorumlu tepe enterositlerinin virüsle invazyonu ve dökülmesi ile bu yetenekleri kısıtlı olan kript tipi hücrelerin onların yerine geçmeleri sonucu, glikoza bağlı Na emiliminin bozulduğu ve Na-K ATPaz aktivitesinin azaldığı, böylelikle sulu dışkıların oluştuğu bildirilmektedir. Hiperplaziye uğrayan kript hücrelerinden klor salınımı da daha fazla olmaktadır. Farelerde yapılan çalışmalarda NSP4 glikoproteininin intestinal sekresyona neden olduğu gösterilmiştir.lamina propriada mononükleer hücre infiltrasyonu görülür. 1,2,18 Hastalık genellikle duodenum ve proksimal jejunumda sınırlıdır. Mukoza invazyonu nedeniyle 2-4 hafta kadar süren bir sekonder laktoz entoleransı sıktır. Hastalık normal konakta kendi kendine geçer, bununla birlikte küçük çocuklarda sıvı-elektrolit replasmanı gerekebilir. Tanı rotavirüs antijeninin gösterilmesi ile konur. 19 Rotazyme gibi ticari ELİSA kitlerinin %95 özgüllüğü ve duyarlılığı olduğu bildirilmektedir. 1,2,14 Korunmada anne sütünün rolü olduğu bilinmektedir. Ellerin iyi yıkanması ve bebeklerin bezlerinin değiştirilirken hijyene dikkat edilmesi alınabilecek belli başlı önlemlerdir. Tanı rotavirüs antijeninin immunassay testleri ile saptanması iledir. Tedavide herhangi bir antiviral ajan kullanılmamaktadır. Oral ve intravenöz sıvı replasmanı yeterlidir. Probiyotik ajanların hastalık süresini kısalttığını gösteren çalışmalar vardır. Lactobacillus GG, Bifidobacterium bifidum ve Streptoccocus thermophilus özellikle formüla ile beslenen süt çocuklarında kullanılabilir. Oral immünglobülinlerin kullanımı sadece altta yatan başka hastalığı olan ciddi enfeksiyonlu hastalarda uygulanmalıdır. Geçirilen her rotavirüs enfeksiyonu bir sonraki enfeksiyonun ağırlığını azaltmaktadır. Aşı bu 64

7 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi mekanizma ile geliştirilmiştir. İkinci jenerasyon polivalant aşılarda A rotavirüs VP 7 serotipine özgün aşılardır, enfeksiyondan tam olarak korumamakta ancak hastalığın şiddetini azaltmaktadırlar. Ayrıca rotavirüse karşı etkinlikleri değişik derecelerde olan aşılar geliştirilmiştir ve bu konuda yoğun çalışmalar vardır. 6 Enterik Adenovirüsler Adenovirüsler uzun zamandan beri solunum yolu enfeksiyonları ve keratokonjonktivitten sorumlu virüslerdir. Kırkyediden fazla serotipi olan adenovirüslerin F subgenusu içerisinde yer alan 40 ve 41. serotipleri gastroenterite yol açabilmektedir. Bütün yıl boyunca görülebilir, 2 yaşın altındaki çocuklarda daha sıktır. Fekal oral yolla bulaşır. Adenovirüs ishalleri viral nedenli akut gastroenteritler arasında ikinci sırada gelmektedirler. Patogenezi, epidemiyolojisi ve klinik bulguları rotavirüsünkine benzer. İnkübasyon süresi (8-10 gün) ve ishal süresi (14 güne dek) rotavirüse göre genellikle daha uzundur. Hastaların yarısında dehidratasyon bulguları saptanır. Dışkıda ELISA ile tip 40 ve 41 e spesifik monoklonal antikorlar aracılığıyla veya PCR ile tanınabilir. 1,2,20,21 Tedavi supportiftir, hastanın rehidratasyonu gerekir. Norwalk ve Norwalk Benzeri Virüsler Bu tür virüsler, ilk kez A.B.D. de Norwalk kasabasındaki bir ilkokulda kusma ve ishalle giden bir salgın sırasında etken olarak saptanmıştır. Küçük, yuvarlak yapılı olan bu ve benzeri virüsler içme sularından, yüzme havuzlarından ve kabuklu deniz ürünlerinden bulaşmaktadır. Yaz kamplarında, ilkokullarda ve kreşlerde ishal salgınlarına neden olabilir. Nazokomial bulaş da gösterilmiştir. Rotavirüs 2 yaşından küçüklerde hastalık yaparken, bu tür virüsler daha çok 4 yaşından büyük çocuklarda ve erişkinlerde ishale yol açarlar. Ancak bazı çalışmalarda 3 ay- 24 ay arasındaki çocuklarda ishal etkeni olarak saptanmıştır. Bir-iki günlük kuluçka döneminden sonra kusma, karın ağrısı ve diarenin de eşlik ettiği gastrointestinal belirtiler 2 gün kadar sürer. 1,2 Kusma daha ön plandadır. Tanı açısından moleküler orijinli testler gelişmektedir. Ciddi bir dehidratasyon görülmez dolayısıyla hospitalizasyon nadirdir. Astrovirüsler İlk kez 1975 de tanımlanan 28 nm boyundaki astrovirüs gastroenteritlerine oldukça sık rastlanır. Beş değişik antijenik tipi vardır. Bir- 3 yaş grubunda da- 65

8 Fügen Çullu ha sık görülmektedir. Okul yaşlarında çocuklar astrovirüslere %64-87 oranında seropozitivite göstermektedir. Bulaşması fekal oral yolla, şahıstan şahısa, kontamine yiyecek ve sularla bulaşma oluşur. Neden olduğu semptomlar ve hastaların yaş grubu rotavirüs gastroenteritine benzemekle birlikte, dehidratasyona daha az neden olurlar. Astrovirüslere bağlı ishaller tüm yıl boyunca görülebilirse de, kış ve ilkbahar aylarında hastalık daha sıktır. Üç-dört günlük bir kuluçka dönemini izleyen 2-3 gün boyunca sulu ishal, kusma, ateş, baş ve karın ağrısı şeklinde semptomlar görülür. 1,2,19,22,23,24 Calicivirüsler Bunlar nm boyunda Norwalk like ajan diye de tanımlanan virüslerdir ve daha çok süt çocukları ve küçük çocuklarda ishale neden olurlar. Okullarda, bakım evlerinde ve kreşlerde salgınlara neden olabilirlerse de nadiren hastaneye yatmayı gerektirirler. 2,24 Coronavirüsler Bunlar nm çapında virüslerdir. Hayvanlarda ishale ve insanlarda soğuk algınlığına yol açarlar Bununla birlikte bazı ishalli çocukların dışkılarından da izole edilmişlerdir. 2 Çocuklardaki akut ishallerin etyolojisinde diğer virüslerin rolleri daha azdır. Togavirüs ailesinden olan pestivirüsler tek sarmallı RNA virüsleridir, çocuklarda ishal ve beraberinde üst solunum yolu enfeksiyonuna neden olurlar. Enterit ve kolit nedeni olabilen CMV immün sistemi bozuk olan çocuklarda gastroenterite neden olur, tanı için dışkıda CMV inklüzyon cisimleri tespit edilebilir. Sonuç olarak klinik bulgulara göre viral ishallerde etyolojiye yönelik bir tahmin yapmak güçtür. Rotavirüs ishallerinin daha çok kış aylarında ve 6-24 aylık çocuklarda olması önemli bir epidemiyolojik özelliktir. Viral ishallerde dışkı genellikle bol suludur, kan ve muküs içermez. Dehidratasyona yol açmalarının yanısıra başka bir komplikasyonları yoktur ve iyileşme tamdır. Rotavirüs ve adenovirüslerin dışkıda saptanmaları için çeşitli testler mevcuttur. Viral ishallerde hastanın rehidrasyonu haricinde herhangi bir tedaviye gerek yoktur, immün sistemi bozuk şahıslarda CMV enfeksiyonlarında gancyclovir kullanılabilir. 66

9 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi Bakteriyel shaller Bir bakterinin ishal yapabilmesi için gastrointestinal traktusun defans mekanizmalarını geçmesi gerekmektedir. a. Gastrik asidite mide asiditesi 4 ün altındadır, bu da bakterisidal bir rol oynar. Aklorhyria, gastrik ph ın yüksek olması, asit sekresyonunun azalması durumunda midenin bakterisidal etkisi azalır. b. İntestinal motilite mide asiditesi barrierini geçtikten sonra barsak peristaltizmasının koruyucu etkisi ile karşılaşır. Motilitenin azaldığı durumlarda bakterilerin enfeksiyon yapma olasılığı artmaktadır, bazı bakteriler ise toksik maddeler salgılayarak motiliteyi bozarlar. c. Müküs sekresyonu nonspesifik bir barier oluşturarak bakterilerin proliferasyon ve kolonizasyonunu önler. Müküs invazyon yapan bakterilerin reseptörlere bağlanmasını önler. d. Normal intestinal mikroflora bakteriler normalde gastrointestinal kanalın büyük bölümünde bulunarak gastrintestinal florayı oluşturmaktadırlar. Bunların büyük çoğunluğu Bacteroides, Clostridia, Peptostreptococci ve Peptococci gibi anaerob, çok az bir kısmı ise E.coli, Klebsiella, Proteus ve Enterokoklar gibi aerobik bakterilerdir. Normal floranın patojen bakterilerin kolonizasyonunu önlemede önemli bir görevleri vardır ve flora bozulduğunda patojen mikroorganizmalarla ağır ishaller gelişebilir. Buna en iyi örnek Clostridium difficile enfeksiyonudur. e. Spesifik mükozal ve sistemik immün mekanizmalar özel bir enfeksiyöz ajana özgün immün cevap, tüm bakteriyel ajanlara genel bir immün cevap tarzında olabilir. İmmün cevap serum humoral antikorlar ve intestinal sekretuar immünglobülinler yoluyla olmaktadır. Bakteriyel ishaller Türkiye ve benzer iklim koşullarındaki ülkelerde daha çok yaz aylarında görülürler. Hijyen koşullarının, temiz içme suyu kaynaklarının, kanalizasyon sisteminin ve genelde halkın sosyoekonomik düzeyinin yetersizliği bakteriyel ishallere zemin hazırlamaktadır. Çocuklarda sık rastlanan akut bakteriyel gastroenterit etkenleri patogenetik mekanizmalarına göre Tablo 2 de özetlenmiştir. Bu bakteriler ve diğer infeksiyon etkenleri neden oldukları patogenetik mekanizmalara bakılarak iki ana grupta toplanabilirler (Tablo 2 ve 3). 3 Entero- 67

10 Fügen Çullu Tablo 2. Patogenetik mekanizmalara göre bakteriyel patojenler nvazif Sitotoksik Toksikojenik Adheran Shigella Shigella Shigella Enteropathogenic Escherichia coli Salmonella Enteropathogenic Escherichia coli Enterotoxigenic E.coli Enterohemorrhagic Escherichia coli Yersinia enterocolitica Enterohemorrhagic Escherichia coli Yersinia enterocolitica Enteroaggregatif Escherichia coli Campylobacter jejuni Clostridium difficile Aeromonas Diffise adheran Escherichia coli Vibrio parahaemoliticus V. cholerae toksinler aracılığıyla oluşan saf sekretuar bir ishalde ateş, myalji gibi sistemik semptomlar veya tenesmus gibi barsak duvarının irritasyonuna bağlı semptomlar yoktur. Dışkı çok sulu ve miktarı fazladır; kan hücreleri içermez. Halbuki etkenin barsak duvarını invazyonla ishale yolaçtığı durumlarda ateş, kas ve eklem ağrıları, iştahsızlık ve irritabilite gibi sistemik semptomlar ile kramp şeklinde karın ağrıları ve tensmus görülebilir. Dışkıda az veya çok kan hücreleri vardır; bundan ötürü kanlı-muküslü bir dışkı söz konusudur. 3,8 Tablo 3. Patogeneze göre akut infeksiyöz gastroenterit etkenleri Sekretuar/Enterotoksijenik D flk suludur ve lökosit içermez Besin zehirlenmesi (Toksijenik) Staphylococcus aureus Bacillus cereus Clostridium perfringes Enterotoksijenik E.coli Vibrio cholera Giardia Lamblia Cryptosporidium Rotavirüs Norwalk-benzeri virüs nflamatuar/ nvazif Dizanteri semptomlar, kanl d flk vard r. D flk eritrosit ve lökosit içerir. Shigella Enteroinvazif E.coli Salmonella Campylobacter C.difficile Entamobea hysyolitica 68

11 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi Tablo 4. shale yol açan E.coli sufllar Enterotoksijenik (ETEC) Enteropatojenik (EPEC) Enteroinvazif (EPEC) Enterohemorajik (EPEC) Enteroadherans (EPEC) Patojenik mekanizma Kolera benzeri toksin (LT) GMP ye ba l toksin (ST) Mikrovilluslarda harabiyet ve adherens (adhesinler) Dizanteriye benzer flekilde epitel hücresi harabiyeti Shiga-like toksin (verotoksinler) Harabiyet olmaks z n adherens Yafl grubu Süt çocuklar ve küçük çocuklar Süt çocuklar ve hastanede yatanlar Tüm yafllar Tüm yafllar? Ülkeler Geliflmekte olan ülkeler Geliflmekte olan ülkeler Tüm dünyada Tüm dünyada? Bulaflma Su ve besin; Nadiren insandan insana Su ve besin; insandan insana Besin (peynirler) Nadiren insandan insana Besin (et, peynir, tavuk, çi süt) insandan insana? S k rastlanan O grubu 6, 8, 15, 20,25, 27, 63, , 86, 111, 119, 125, ac, 29, 124, 136, , 26, 111 Bilinmiyor Escherichia coli E.coli ishalleri çocukluk çağlarındaki bakteriyel enteritlerin en önemli nedenleridir. İshale yol açan belli başlı E.coli suşları 5 başlık altında toplanabilir (Tablo 4). 1,2 Enterotoksijenik E.coli (ETEC) suşları plasmidleri aracılığıyla ısıya dirençli (ST) ve dirençsiz (LT) toksinleri üretirler ve bunların ince barsağın üst kısmında uygun reseptörlere bağlanmasıyla LT in adenil siklazı ve ST in de guanozil siklazı aktive etmeleriyle lümenden klora bağlı sodyum emilimi engellenirken lümene klor salgılanması da uyarılır. Glikoza bağlı sodyum emilimi ise normal kalır. Sonuçta barsak duvarında bir değişiklik olmaksızın bol, sulu, kan ve muküs içermeyen bir ishal ortaya çıkar. Değişik spesifik adhezyon ve koloni- 69

12 Fügen Çullu zasyon faktörlerinin de ishal patogenezinde rolleri vardır. ETEC ishalleri daha çok gelişmekte olan ülkelerdeki küçük çocuklarda görülür ya da erişkinlerde turist ishali olarak karşımıza çıkar. Genellikle 3-5 günde kendiliğinden iyileşir, ancak bebeklerde dehidratasyona yol açabilir. Genel olarak supportif rehidratasyon tedavisi yeterlidir. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX) (trimethoprim 5 mg/kg, sulfamethoxazole 25 mg/kg günde 2 doz) dışkıda mikroorganizmanın atılımını azaltır. Büyük çocuklarda kinolon grubu antibiyotikler kullanılabilir. Enteroinvazif E.coli (EIEC) suşları Shigellaya benzer şekilde barsak duvarını invazyona uğratarak etki gösterirler. İnvazyonda hemolizinler, toksinler ve invazyon plasmidleri rol oynar. Bakterinin enteroinvazifliği doku kültürleri ve kobay konjunktivasında infeksiyon oluşturma özelliğini yansıtan Sereny testi ile belirlenebilir. Sonuçta karın ağrısı, tenesmus, kanlı-muküslü olabilen dizanteriform bir ishal oluşur. Genellikle ishalin başlangıcı sulu bir ishaldir, bakteriyemi olmaz. Tedavi genelde supportiftir. İM ampicillin klinik düzelmeye yardımcı olabilir. Enteropatojenik E.coli (EPEC) suşları adherens faktör plasmidi aracılığıyla patojenite kazanır. İleumdaki mikrovillüslere yapışarak fırçamsı kenarda hasara yol açar. Daha çok küçük çocuklarda ve hastane infeksiyonu olarak sulu, kan içermeyen, bazen muküslü ishallere neden olur. İki hafta veya daha fazla süren ishale neden olur. Belli bir morbiditesinin olmasından dolayı antibiyotik kullanılabilir. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX) (trimethoprim 5 mg/kg, sulfamethoxazole 25 mg/kg günde 2 doz) kullanılabilir. Enterohemorajik E.coli (EHEC) Shiga benzeri toksin (verotoksin) denen toksinleri ve hemorajik toksini ile dünyanın her yanında görülebilen, karın ağrısı, bulantı ve kusma ile başlayıp daha sonra kanlı olabilen ishallerle seyreden bir hastalık tablosuna neden olur. Kişiden kişiye doğrudan, ya da az pişmiş etlerin yenmesi ile bulaşma en önemli bulaşma yollarıdır. O157:H7 suşu hemolitik üremik sendromun ortaya çıkmasından da sorumludur. EHEC enfeksiyonunda tedavi sıvı ve elektrolit kaybının önlenmesi, kanamanın takibi ve kayıpların yerine konmasıdır. HUS önleyici herhangi bir ajan yoktur. Enteroadheran E.coli (EAEC) son yıllarda bulunan bir patojen suştur ve özellikleri iyi bilinmemektedir. Genellikle hafif seyirli persistan ishallere yol açtıkları kabul edilir. 1,2,3,6 Dehidtratasyonun tedavisi yeterlidir. 70

13 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi Vibrio cholerae V.cholerae tek flajelli gram negatif bir basildir ve dünyanın Hindistan ve Bangladeş gibi belli yörelerinde endemik olarak bulunan, kimi zaman da ciddi epidemilere hatta pandemilere neden olan önemli bir sekretuar ishal etkenidir. İnaba ve Ogawa olarak adlandırılan antijenik tipleri ile klasik ve El Tor biyotipleri vardır. V.cholerae, kromozomal DNA sı tarafından yapımı kodlanan ısıya dirençsiz bir toksin üretir. Bu toksin adenilat siklaz enzimini uyararak ve böylece siklik AMP yapımını katalize ederek gastrointestinal kanala sıvı sekresyonunu büyük ölçüde arttırır. Salınan sıvı emilenden fazla olduğunda ise bol ve çok sulu ishaller meydana gelir. Glukoza eşlenerek sağlanan sodyum ve su emilimi etkilenmez. Bulaşma kirli su ve su ürünleri ile ya da çiğ yenen sebze ve meyvelerledir. Bir-üç günlük kısa bir kuluçka dönemini izleyerek çok sayıda, bol sulu, ağrısız, kokusuz ve pirinç suyu görünümünde ishal ve bunun hemen ardından bulantı olmaksızın kusma ortaya çıkarak hızla sıvı ve elektrolit kaybına yol açarlar. Erişkinlerde saatte 1L gibi ciddi bir sıvı kaybı olabilir. Deri çamaşırcı kadın elini andıracak gibi buruşuktur. Genellikle ateş yüksek değildir, hatta hipotermi görülebilir. 1,2,3,6,15,19 Gastrik asiditesi düşük olanlarda enfksiyon daha ağır seyreder. Tedavide en önemlisi hastanın rehidrasyonudur. Antibiyotik tedavisi ishalin süresini azaltmaktadır. Tetracycline 250 mg /6 saat 3-5 gün, çocuklarda furazolidone 1.25 mg/kg/doz (max 100 mg) 10 gün kullanılmaktadır. Ampicillin, trimethoprim-sulfomethoxazole ve doxycycline de kullanılabilir. V.cholerae O1 ve O 139 suşlarında kullanılan ciprofloxacin küçük çocuklarda kullanılmamaktadır. Shigella Basilli dizanteri etkeni olan shigellalar belli başlı 4 serogrupta toplanan hareketsiz gram negatif çomaklardır: S.dysanteriae, S.flexneri, S.boydii ve S.sonnei. Shigella lar, kolon mukozasının invazyonu ve enterotoksin (Shigatoksin) üretimi mekanizmaları ile barsak hasarına yol açarlar. Protein sentezini bozan, sekretuar ve sitotoksik özellikleri olan shigatoksin S.dysanteriae tarafından salınır; diğer türler toksin üretmezler ya da az üretirler. Toksinin nörotoksik özelliğinin olması nedeniyle çocuklarda konvülziyonlar sıkça görülür. Etken barsak mukozasınında epitel hücrelerine girer. Kalın barsakta ülserlere neden olabilir. İnvazyon için civarında bakteri yeterlidir. Diğer ishal etkenlerine 71

14 Fügen Çullu göre çok daha kolay olarak kişiden kişiye temasla bulaşır. Bulaşmada sineklerin aracılığı da söz konusu olabilir. Kalabalık ve toplu yaşam koşulları, kötü hijyen koşulları, temiz olmayan su kaynakları infeksiyona zemin hazırlar. Hafif olgularda az sayıda sulu dışkılama ve hafif genel semptomlarla seyrederken, ağır olgularda dizanteri için tipik olan kramp şeklinde karın ağrısı, tenesmus, yüksek ateş, kanlı-muküslü dışkılama şeklinde belirtiler ve kusma ortaya çıkar. Rektal prolapsus olabilir. Bazen konvülziyon ya da bilinç bozuklıkları, menenjismus gibi nörolojik bozukluklar görülebilir. Akut dönem 1 hafta kadar sürdükten sonra bazen haftalarca uzayan bir nekahat dönemi vardır. Dışkıda makroskopik olarak kan ve muküs, mikroskop altında da bol lökosit saptanır. Kültürde etkenin üretilmesi ile tanı konur. 1,2,3,6,7,15,19 Shigella enfeksiyonlarında antibiyotik kullanımı sonrasında rezistan suşlar ortaya çıkmaktadır. İlk seçenek lokal rezistans yoksa TMP/SMX (trimethoprim 5 mg/kg, sulfamethoxazole 25 mg/kg günde 2 doz 5 gün) veya Ampicillin 25 mg/kg / 6 saat 5 gün kullanılır. Rezistan suşlarda cefixime ve ceftriaxone kullanılmaktadır. Erişkinlerde rezistans durumlarında tetracycline, ciprofloxacin ve norfloxacin kullanılmaktadır. Salmonella Salmonella lar gram negatif basillerdir; S.typhi, S.enteritidis ve S.cholerasuis türleri ve pek çok serotipi vardır. Salmonella lar insanda tifo, septisemi ve asemptomatik infeksiyon ile taşıyıcılığın yanısıra, sıklıkla akut gastroenterite de yol açar. S.typhi diğer türlerin aksine sadece insana özgü bir patojendir. Salmonella lar etkilerini barsak duvarını invaze ederek ve bakteriyemiye neden olarak gösterirler. Salmonella gastroenteritleri daha çok besin zehirlenmeleri tipindedirler. Yumurta, tavuk, süt ve kabuklu deniz ürünleri bulaşmada rol oynayan başlıca besinlerdir. Ev hayvanlarından insanlara bulaşma da olabilir. Salmonella enteriti sıklıkla saatlik bir kuluçka döneminden sonra karın ağrısı, kusma ve ishalle başlar. Dışkı kan ve muküs içerebilir ve shigellozunkine benzer. Genelde birkaç günde belirtiler geriler; bununla birlikte bazen, özellikle küçük çocuklarda dehidratasyon gelişebilir ya da olguların %5 inden azında septisemi ortaya çıkabilir. Bu durumda ateş yüksektir, bradikardi, splenomegali, peteşiyal döküntü ve menenjismus görülebilir. Gastroenterit formunda lökositoz, septisemik formda ise lökopeni olabilirse de, her iki formda da lökosit sayısı normal de olabilir. Kan kültürü sistemik infeksiyon- 72

15 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi da pozitif olarak bulunabilir. Dışkı kültürü uzun süre pozitif kalabilir. Tifoda 1-2 hafta sonra serolojik testler pozitifleşir. İmmün yetersizliklerde, 6 aylıktan küçüklerde ve orak hücreli anemili çocuklarda salmonella gastroenteritleri daha ağır ve komplikasyonlu seyreder. 1,2,19 Salmonella gastroenteritinde sağlıklı şahıslarda tedaviye gerek yoktur. Tedavi sadece ciddi koliti olan hastalarda, immün yetmezliği olanlarda, 3 aylıktan küçük çocuklarda, tifo durumunda gereklidir. Ampicillin, TMP-SMX, cefotaxime, ceftriaxone kullanılır. Yersinia Yersinia enterocolitica nonhemolitik, aerobik ve gram negatif bir çomaktır. Her yaş grubunda infeksiyona neden olabilir. Daha çok ev içi bulaşmalar olur. Etken besinlerle ya da hayvanlardan da bulaşabilir. Bakım evlerinde ve kreşlerde yaşayanlarda daha sık olarak ishale neden olur. Patogenezi Salmonella - nınkine benzer ve barsak mukozasını invazyona uğratır, daha sonra lamina propriaya, oradan da lenfoid dokuya geçer. En sık olarak yaşamın ilk 3 yılında, 7-10 günlük bir kuluçka döneminden sonra dizanteriform, malabsorpsiyon türü ya da sulu bir ishale yol açar. Şiddetli karın ağrısı, ateş, kusma ve batın duyarlılığı, ishalin çok belirgin olmadığı durumlarda akut appendisiti düşündürür. Büyük çocuklarda terminal ileitis ve mezenteik lenfadenitis tablosu kliniğe egemen olabilir. Kolonoskopide Crohn hastalığını düşündüren ülserler görülür. Bazen ishaller aylarca uzayabilir. Sepsis bulguları ve/veya artrit ve eritema nodosum Yersinia gastroenteritine eşlik edebilir. Klinik olarak Yersinia dan kuşkulanıldığında laboratuar çalışanları uyarılarak özel kültür ortamları kullanılmalıdır. 1,2,3 Altta başka bir hastalığı olan hastalarda antibiotik tedavisi önerilmektedir. TMP-SMX, aminoglycosidler, chloramphenicol ve 3. jenerasyon cephalosporinler kullanılabilir. Campylobacter Campylobacter türleri arasında en fazla C.jejuni ishal etkeni olarak saptanır. Reservuarı ev ve yaban hayvanlarıdır. Kontamine besinlerin yenmesi ya da su ve sütün içilmesi ile bulaşma olur. Barsak duvarını invazyona uğratarak ishal yapar. Campylobacter 1-7 günlük bir kuluçka döneminden sonra sulu ya da 73

16 Fügen Çullu kanlı bir ishale neden olabileceği gibi, seyrek olarak asemptomatik bir infeksiyona da yol açabilir. İshalin yanısıra, karın ağrısı ve ateş gibi yakınmalar vardır. Bazen miyalji, baş ağrısı olabilir veya akut batını düşündürecek bulgular gelişebilir. Dışkı shigellozu anımsatacak şekilde kan, muküs ve fekal lökositler içerir. Tedavi edilmeyen hastalar 2-3 hafta süreyle basil saçarlar. 1,2,3,25 Antibiyotik tedavisi basil atılımını azaltırsa da semptomların süresini çok azaltmamaktadır. Erythromycin 10 mg/kg/ 6 saat ma 500 mg 5-7 gün kullanılabilir. Septisemi halinde gentamycin 2.5 mg/kg/ doz 8 saat beraberinde chloramphenicole veya erythromicine uygulanabilir. Büyük çocuklarda ciprofloxacin kullanılabilir. Protozoa shalleri Giardia lamblia Giardia direkt temasla ya da kontamine sularla bulaşabilen ve çok az sayıda parazitin bile infeksiyona neden olabildiği bir protozoondur. Türkiye de çok sık rastlanır. Çocuk bakım evlerinde epidemilere yol açabilir. G.lamblia ince barsakta çoğalarak seyrek olarak invazyona neden olur. Akut ishalden çok sıklıkla persistan ishale yol açar. Süt çocuklarında ve immun yetersizliklerde, özellikle de izole IgA eksikliklerinde giardiazise bağlı kronik ishaller görülebilir. Dışkı sayısı az, ama bol miktarda ve kötü kokuludur. Karın ağrısı, iştahsızlık, bulantı ve abdominal distansiyon giardiazisi düşündüren yakınmalar olabilir. Kilo kaybı ve malabsorpsiyon gelişebilir. Dışkıda genellikle kan ve lökosit bulunmaz. Tanı dışkıda kistlerin, ya da ince barsakta trofozoitlerin görülmesi ile konur; ancak kuşkulanıldığında en az üç dışkı örneği incelenmelidir. ELİSA ile dışkıda antijen araştırılabilir. 1,2,3,14,19 Semptomatik tüm hastalar tedavi edilmelidir. Asemptomatikler değerlendirilmeli yakın çevrelerinde immün yetmezliği veya hamile olan şahıslar varsa tedavi edilmelidirler. Metronidazole 15 mg/kg/gün 3 doz 5 gün, Tinidazole 50 mg/kg, furazolidone 6 mg/kg/ gün 4 doz 10 gün süreyle, paromomycycin mg/kg/gün 3 doz 7 gün süreyle kullanılabilir. Entamoeba hystolitica Türkiye de özellikle Güneydoğu bölgesinde sık görülen ve amipli dizanteriye neden olan bu parazit sıklıkla kontamine sulardan bulaşmakla birlikte, ki- 74

17 Çocukluk Ça nda Akut shaller ve Antibiyotik Tedavisi şiden kişiye direkt bulaşma da olabilir. Çoğu kez asemptomatik ya da hafif bir infeksiyona yol açarsa da, bazen kanlı ishal ve ateşle seyreden dizanteri ishali ortaya çıkabilir. Dışkıda trofozoitlerin görülmesi, ya da serolojik testlerle tanı konabilir. 1,2,19 Asemptomatik olgularda İodoquinol mg/kg/gün 3 doz 20 gün, paromomycin mg/kg/gün 3 doz 7 gün kullanılır. Kolit veya karaciğer absesi durumlarında metronidazole 35-50mg/kg/gün 3 doz 10 gün karaciğer tutulumunda 3 hafta, tinidazole 50 mg/kg/gün 3 doz kullanılır. Cryptosporidium Çocuklarda oldukça sık diareye neden olan bu parazit, daha çok süt çocuklarında ve immun yetersizliği olanlarda ağır ishal nedeni olurken, diğer çocuklarda çoğunlukla subklinik olarak seyreden bir infeksiyona yol açar. Sık olarak hayvanlardan insanlara bulaşma söz konusudur. Direkt temasla ya da infekte su ve besinlerle de bulaşabilir. İnce barskta ookistlerden serbest kalan sporozoitler intestinal epitele girerek fırçamsı kenar fonksiyonunu bozarlar ve villus atrofisine, sonuçta da malabsorpsiyona neden olurlar. Sulu-sekretuar, kan ve lökosit içermeyen bir dışkı söz konusudur. Karın ağrısı, iştahsızlık ve kilo kaybı olabilir. İmmun yetersizliği ya da HIV infeksiyonu olanlarda daha ağır ve uzun süreli bir gidiş görülür. 1,4,19 Tedavide azithromicin 25 mg/kg/gün 14 gün veya paromomycin mg/kg gün kullanılmaktadır. KAYNAKLAR 1. Roy Claude, Silveman A, Alagille D (eds.). Diarrheal disorders In: Pediatric Clinical Gastroenterology. 4. Ed. St. Louis, Mosby 1995; Cleary TG, Pickering LK. Acute gastroenteritis. In: Krugman S, Katz S, Grshon AA, Wilfert CM (eds.) Infectious Diseases of Children. 9. Ed. St. Louis, Mosby 1992; Northrup RS, Flanigan TP. Gastroenteritis. Ped Review 1994; 15(12): Mitchell B Cohen, Wayne Laney D. Infectious Diarrhea In: Wyllie/Hyams Pediatric Gastrointestinal Disease 2. ed WB Saunders Company 1999; Clemens J, Rao M,Ahned F. Breast-feeding and the risk of life threatening rotavirus diarrhea: Prevention or postponement? Pediatrics 1993; 92(5): Pickering LK. Approach to diagnosis and management of gastrointestinal tract infections. In: Long S, Pickering LK, Probor CG (eds.) Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases 1. Ed. New York, Churchill Livingstone 1997; Pickering LK, Snyder JD. Gastrenteritis. In: Nelson s Textbook of pediartics. 15. Ed. Philadelphia WB Saunders, 8. Delage G, McLaughlin B, Berthiaume L. A clinical study of rotavirus gastroenteritis. J Pediatr 1978; 93: Elliott EJ. Viral diarrheas in childhood. BMJ 1992; 305(7): Wilde J, Yolken R, Willoughby R, et al. Improved detection of rotavirus shedding by polymerase chain reaction. Lancet 1991; 337: Blacklow NR, Greenberg HB. Viral gastroenteritis. N Eng J Med 1991; 325:

18 Fügen Çullu 12. Hori H, Akpenodu P, Armah G, et al. Enteric pathogens in severe forms acute gastroenteris in Ghanaian children. Acta Paediatr Jpn 1996; 38(6): Biswas R, Lyon DJ, Nelson EA, et al. Aetiology of acute diarrhoea in hospitalized children in Hong Kong. Trop Med Int Health 1996; 1(5): Guerrant RG, Bobak DA. Nausea, vomiting, and noninflammatory diarrhea. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.) Principles and Practice of Infectious Diseases. 4.Ed. New York, Churchill-Livingstone 1995; Househam KC, Bowie DC, Mann MD, at al. Factors influencing the duration of acute diarrheal disease in infancy. J Ped Gastroent Nutr 1990; 10: Ruuska T, Vesikari T. A prospective tsudy of acute dairrhoea in Finnish children from birth to 2 1/2 years of age. Acta Paediatr Scand 1991; 80: Gracey M. Recent advances in childhood diarrhoeal diseases. Acta Paediatr Jpn 1991; 33(3): Hamilton JR. The pathophysiological basis for viral diarrhea: A progress report. J Pediatr Gastroent Nutr 1990; 11: Rivera-Matos IR, Cleary TG. Gastroenteris: Etiologic agents and related clinical features. In: Aronoff SC, Hughes WT, Kohl S (eds.) Advances in Pediatric Infectious Diseases. Baltimore, Mosby 1996; 11: Vaan R, Whun CC, O Ryan ML, et al. Outbreaks of human enteric adenovirus types 40 and 41 in Houston day care centers. J Pediatr 1992; 120: Krajden M, Brown M, Petrasek A, et al. Clinical features of adenovirus enteritis: a review of 127 cases. Pediatr Infect Dis J 1990; 9(9): Kotloff KL, Herrmann JE, Blacklow NR, et al. The frequency of astrovirus as a cause of diarrhea in Baltimore children. Pediatr Infect Dis J 1992; 11(7): Hermann JE, Taylor DN, Echeverria P, et al. Astroviruses as a cause of gastroenteritis in children. N Eng J Med 1991; 324: Ceyhan M, Kanra G. Viral gastroenteritler. Katk Pediatri Dergisi 1994; 15(4): Cowden J. Campylobacter: epidemiological paradoxes. BMJ 1992; 305: