rritabl Barsak Sendromunda G da Alerjisi

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji rritabl Barsak Sendromunda G da Alerjisi Ebru UZ 1, Cansel TÜRKAY 2 Fatih Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal 1, Gastroenteroloji Bilim Dal 2, Ankara rritabl barsak sendromu ( BS) defekasyon düzensizli i ve defekasyonla de i iklik gösteren barsak alı kanlı ı ile karında rahatsızlık hissi, i kinlik ve a rı yakınmalarının görüldü ü, motor, duyusal ve santral sinir sistemi ile ili kili en sık görülen fonksiyonel gastrointestinal sistem hastalı ıdır ( ). Hastalı ın etiyopatogenezinde barsak sensitivite bozuklu u, ekstraintestinal motor disfonksiyon, nörohumoral aktivite bozuklukları (2-4), gastrointestinal enfeksiyonlar (5-7), psikolojik faktörler, gıda allerjisi ve genetik faktörler gibi pek çok sebep suçlanmaktadır (8). BS semptomları duygusal gerilim ve stres periyodları esnasında veya sonrasında artar (9). BS hastalarından, semptomları yemeyi takip etti inden dolayı belirli gıdalara kar ı alerjik olduklarını i itmek çok yaygındır. Hastaların yakla- ık /3 i abdominal semptomların bir sebebi olarak gıdaları suçlamaktadır ( 0). Bununla birlikte BS deki postprandiyal semptomlar Roma II kriterlerinde yer almaz. BES N ALERJ S VE BS Birçok klinisyen gıda alımı ile BS semptomları arasında ili kinin oldu u konusunda hemfikirdir. Dikkatli bir anamnezle BS li bazı hastalarda yemekten sonra ani bir diyare ve a rı geli ti i anla ılmaktadır. Ancak bunun alerji mi yoksa gıda intoleransı mı oldu u ço unlukla tespit edilemez ( ). A rı, i kinlik ve diyare gibi abdominal semptomlar besin alerjisinde sık oldu undan, bu reaksiyonları gösteren di er tüm hastalıkları dı lamak gerekir. Simren ve arkada larının 330 hasta ve 80 sa lıklı gönüllü üzerinde yaptı ı bir çalı mada gıdayla ilgili semptomların ili kisi sorgulanmı ve hastalara depresyon ve anksiyete de erlendirme skalası uygulanmı. Hastaların %64 ünde yiyeceklerle semptomlar arasında ili ki oldu u, özellikle karbonhidrat ve ya dan zengin gıdalarla semptomların arttı ı, ayrıca kadın cinsiyet ve anksiyetesi olanlarda gıda ili kili semptomların daha fazla görüldü ü tespit edilmi tir ( 0). Yiyecek hipersensitivitesi (alerjisi), yiyecek alımını takiben olu an herhangi bir anormal immünolojik reaksiyonu kapsamaktadır. Bu reaksiyonların ço- u spesifik IgE aracılı ıyla (Tip I) ortaya çıkar. Buna kar ın gıda intoleransı; gıda ürünlerine kar ı immünolojik olmayan enzimatik (laktoz intoleransı), farmakolojik (yiyecekteki do al vazoaktif aminlerin do rudan etkisi) ve tanımlanamayan reaksiyonlar grubunu kapsar ( ekil ) ( 2). Gıdayla lgili BS Patofizyolojisinde Muhtemel Dört Mekanizma Rol Oynamaktadır ( 3). a. Gıda alerjisi, b. ntolerans, c. Gıda veya tetikleyici faktöre kar ı abartılı cevap, d. Gaz üretiminin artması. 38 Güncel Gastroenteroloji 10/1

2 Bazı hipersensitivite reaksiyonları IgE aracılı olmayan, mast hücrelerinden histamin salınımını içerir. Muhtemelen mast hücre aktivasyonuyla birlikte mediatör salınımı enterik sinir sistemi ve beyin barsak aksını etkileyerek BS semptomlarına neden olmaktadır ( 7). ekil. Gıda ile ilgili reaksiyonlar Tip II, III, IV ile de gıda reaksiyonları görülebilmektedir. Tip II (sitotoksik) gıda reaksiyonu çok nadirdir. Tip IV (hücre aracılı) reaksiyon muhtemelen oldukça sıktır ancak semptomların geç ortaya çıkı ı (saatler veya günler) nedeniyle klinik korelasyon oldukça zordur ( 5). Gıda alerjisi gastrointestinal sistemde çok farklı klinik tablolara yol açabilir (Tablo ) ( 2). A. GIDA ALERJ S Hipersensitivitede intoleranstan farklı olarak gerçek bir alerji durumu vardır ve yiyecek alımını takiben anormal immünolojik reaksiyon olu maktadır. Çalı malarda gıda alerjisi oranının % -7.5 arasında de i ti i gösterilmi tir ( 3). Gastrointestinal immünolojik ve nonimmünolojik bariyerlere ra men antijenik gıda proteinleri kana geçebilir ( 4). Alerjide gıda antijenleri intestinal mukozada bulunan mast hücreleri üzerindeki IgE antikorları ile etkile mektedir. Mast hücreleri ve bazofil hücreler IgE nin Fc kısmına yönelik reseptörler ta ımaktadır. Antijen reseptör ba lanması ile beraber mast hücreleri aktive olmakta ve çe itli mediatörler (histamin, proteazlar, heparin, proteoglikan, eozinofilik kemotaktik faktör, nötrofil kemotaktik faktörler, lökotrienler, prostoglandinler gibi) salınmaktadır. Bu faktörlerin etkisi ile barsak permeabilitesi, mukus yapımı, peristaltizm, inflamatuar hücre infiltrasyonu artmakta ve a rı lifleri uyarılmakta sonuç olarak bulantı, kusma, abdominal distansiyon, kramp, a rı, gaz ve diyare ortaya çıkmaktadır ( 5). IgE aracılı gastrointestinal reaksiyonlar endoskopik olarak lokal vazodilatasyon, ödem, mukus sekresyonu ve pete iyal hemoraji eklinde gözlenir ( 2). Artmı mukozal permeabilite ve vazodilatasyon sayesinde daha fazla miktarda gıda antijeni dola- ıma geçmekte ve sindirim sistemi dı ı reaksiyonların (ürtiker, egzema, rinit, larengeal ödem, astma ve anaflaksi) geli mesine yol açmaktadır. Bu hastalarda diyet eliminasyonu ve disodyum kromoglikat ile iyi sonuç alınır. Bununla birlikte akut hipersensitivite reaksiyonları BS nun nadir nedenlerindendir ( 6). Tablo. Gastrointestinal gıda alerjileri IgE aracılı gıda alerjisi - Oral alerji sendromu - Gastrointestinal anaflaksi - Allerjik eozinofilik gastroenterit IgE aracılı olmayan gıda alerjileri - Gıda ili kili enterokolit sendromu - Benign eozinofilik proktokolit - Gıda proteini ili kili enteropatiler Çölyak Hastalı ı Dermatitis Herpetiformis - Alerjik eozinofilik gastroenterit - nek sütü alerjisi Patojenik mekanizması bilinmeyenler - nfantil kolit - nflamatuar barsak hastalıkları - rritabl barsak sendromu Gıda alerjisini ispatlamak dolayısıyla gıda alerjisinin gerçek sıklı ını belirlemek zordur. Dikkatli bir hikaye, fizik muayene ve özel laboratuar testleri gerekir. Eozinofili, serum IgE düzeyi artı ı, gaita ph ı, deri testleri (deri prick test ve RAST test), bazofil histamin salınım testi, intestinal mast hücre histamin salınım testi, intestinal biyopsi tanıda kullanılan laboratuar testleridir ( 3, 5). Son yıllarda kan, feçes, mukoza biyopsilerinde gösterilen eozinofilik katyonik protein, mast hücre triptazı, bazofil histamin ve lökosit-mpo da hipersensitivite göstergesi olarak kullanılmaya ba lanmı tır ( 8). Ku kulanılan besin maddelerinin kolon mukozasına enjeksiyonu ile enjeksiyon sahasından alınan biyopsiler- GG 39

3 de eozinofil ve mast hücre reaksiyonları görülebilir ( 9). Ancak bu test deri prick testi ve serum IgE, IgG4 düzeyi ile zayıf korelasyon göstermektedir (20, 2 ). Soares ve arkada ları tarafından 4 BS, 5 fonksiyonel dispepsi ve 4 normal kolonik fonksiyonu olan hasta üzerinde yapılan bir çalı mada skin prick teste pozitif cevap BS li hastalarda anlamlı olarak yüksek bulunmu tur (22). 99 de Bengtsson ve arkada larının yaptı ı bir çalı mada gıda ile ili kili diyaresi olan 37 hastanın 3 ünde -7 çe it gıdaya, 5 hastada aeroalerjenlere kar ı prick test pozitifli i, 7 hastada yüksek serum IgE düzeyleri saptanmı tır. Çalı maya alınan hastaların 24 ünün (%65) endoskopik biyopsilerinde mukozada IgE (+) duodenal mast hücre artı ı görülmü tür. Mast hücre artı ı ile serum IgE düzeyleri ve prick test pozitifli i arasında korelasyonun olmadı ı belirtilmi tir (23). Spesifik IgE lerin intestinal mukozada yerle ti i ve sonuç olarak gıda allerjisi olan pek çok hastanın serum IgE düzeylerinin dü ük ve deri prick testlerinin negatif çıktı ı eklindeki hipotez bu durumu açıklamaktadır. Bu nedenle bazı ara tırıcılar tarama metodu olarak dı kıda IgE bakılmasını önerirken bazıları ise spesifik fekal eozinofil ve mast hücre mediatörlerinin ölçümünü önermektedirler ( 5, 24). Gıda reaksiyonlarının de erlendirilmesinde alerjistler sıklıkla deri testlerini kullanmalarına ra men kuvvetli bir tanı aracı olarak kabul etmemektedirler. E er IgE aracılı gıda alerjisinden üpheleniliyorsa deri prick test veya RAST test seçilmeli arkasından diyetten çıkarma ve provakasyon testleri yapılmalıdır. E er IgE aracılı olmayan gastrointestinal alerji dü ünülüyorsa laboratuar ve endoskopik çalı malar (diyetten çıkarmayla birlikte) tercih edilmelidir ( ekil 2) ( 2). Özellikle BS de semptomların gıdaya ba lı olup olmayaca ını en iyi kanıtlayan "altın standart" diyetten çıkarma testleridir ( 3, 5). Jones ve arkada larının yaptı ı gıdaların tek tek diyete sokulmasıyla yapılan bir çalı mada diyet kısıtlamasını takiben BS li hastaların 2/3 sinde gıda intoleransının oldu u görülmü tür. Bu bulgular küçük bir grupta yapılan bir çalı mada rektal prostoglandin E2 salınımının artı ı ile konfirme edilmi tir (25). Ayrıca klasik alerji testleri (skin prick test, serum IgE konsantrasyonu, RAST test gibi) negatif olarak bulunmu tur. Di er terapötik çalı malarda da benzer sonuçlar ortaya konmu tur (26). ekil 2. Gıda reaksiyonlarının de erlendirilmesi Petitpierre ve arkada larının yaptı ı bir çalı mada 24 BS li hastanın %46 sında Prick testi pozitif (27), 992 de Stefanini nin yaptı ı bir çalı mada 0 diyare predominant BS li hastanın 74 ünde (%73) prick testi pozitif (28), 999 da Dainese nin yaptı ı bir çalı mada 28 BS li hastanın 67 (%52.3) sinde prick testi pozitif (29), Bentley ve arkada larının yaptı ı bir çalı mada da 27 BS li hastanın 3 ünde prick testi pozitif (30) saptanmı tır. 996 da Bischoff ve arkada larının yaptı ı 375 hastada (255 Crohn, 82 Ülseratif kolit ve 38 BS) %32 hasta gıda reaksiyonu ile ilgili semptom vermi, bunların % 4.4 ünde gıda alerjisinden üphelenilmi (artmı total IgE, eozinofili, kromoglikata cevabı ve atopik hastalı a ait bulgu varlı ına göre) %3.2 hastada gıda alerjisi tanısı, provokasyon testi ve gıda eliminasyonu ile konmu tur. Çalı mada kolonoskopik alerjen provakasyon testi sırasında spesifik gıda alerjenleri ile mukozal inflamatuar reaksiyonların tetiklendi i tespit edilmi ayrıca gıda alerjisinden üphelenilen hastalarda serum ECP yüksek bulunmu tur (3 ). 40 Mart 2006

4 Yine 2004 yılında Atkinson ve arkada larının yaptı ı 50 BS li hasta üzerinde yapılan bir çalı mada IgG düzeyi yüksekli ine göre tespit edilen gıdaların üç ay süreyle diyetten çıkartılması ile, hastaların kolonik ve nonkolonik (hayat kalitesi, depresyon ve anksiyete durumları vb.) semptomlarında kontrol grubuna göre anlamlı düzelmeler oldu u saptanmı ; diyetin yeniden serbest bırakılması ile hastaların %24 ünde semptomlarda tekrar kötüle me oldu u bildirilmi tir (32). Türkiye de 2002 de Telaku nun yaptı ı bir çalı mada 30 BS ( 5 diyare dominant BS, 5 ishal dominant BS) hastasının kan ve dı kı ECP, serum total Ig E, periferik ve doku eosinofil sayısı kontrole göre anlamlı bulunmamı tır (33). Telaku ve arkada larının yaptı ı çalı mada anlamlı fark bulunmamasının sebebi hasta sayısının yeterli olmaması olabilir. Diyetten çıkarmaya pozitif cevap oranı çe itli çalı malar arasında farklılık göstermekte olup % 5-67 arasında de i mektedir (27, 34-37). Bu çalı malar içinde en fazla hasta sayısı 989 yılında Nanda ve arkada larının yaptı ı çalı madadır. 200 hastalık bu çalı mada diyetten çıkarmaya cevap oranı %47.9 olarak tespit edilmi tir (36). Gıda alerjisinin tespiti gerçekten zordur ve çalı malar arasındaki fark muhtemelen bu nedenden kaynaklanmaktadır. Yapılan çalı malarda alerjen gıdalarla ilgili herhangi bir liste tespit edilememi tir. Semptomlara en sık sebep olan yiyecekler süt, yumurta, balık, fındık, su ürünleri, bu daydır (, 3). En sık tespit edilen protein alerjisi gluten içeren bu day alerjisidir. BS tanısı ile izlenen 02 hastada Wahnschaffe ve arkada larının yaptı ı bir çalı mada, hastaların %35 inde Çölyak Hastalı ı için genetik markırlar pozitif bulunmu ve glutensiz diyetle iyile me saptanmı tır (38). Diyet kısıtlaması faydalı olmakla birlikte pahalı olması ve uygulama zorlu u nedeniyle etkili olarak kullanılamamaktadır. Ayrıca sıkı diyet nedeniyle D vitamini ve kalsiyum eksikli i gibi beslenme bozukluklarının görülmesi de nadir de ildir bu nedenle gerçekten tanı için gerekli olmadıkça yapılmamalıdır ( 2). B. GIDA NTOLERANSI ntoleransta (laktoz, sorbitol, fruktoz, sükroz, trehaloz) kolon pasaj içerisinde geçen maddeler lümene do ru sıvı akı ına ve bununla birlikte barsak düzenini de i tirerek diyare ve a rıya neden olmaktadır. nce barsakta disakkaridler intestinal enzimlerce daha sonra absorbe olan iki monosakkaride ayrılır. E er bölünme olmazsa, disakkarid bakteriyel enzimlerce parçalanaca ı kolona gelir. Son ürünler kısa zincirli karbonik asitler ve gazlardır. Alt kolona ula an disakkaridler ozmotik diyareyi indükleyebilir. Örne in laktaz eksikli inde laktoz sindirilemez ve fermente edilerek diyare ve gaza neden olmaktadır (39). H2 solunum testi ve diyetten laktoz eleminasyonu ile laktoz intoleransı saptanabilmektedir. Çalı ılan BS hastaları alt grubuna (diyare a ırlıklı veya de il) ba lı olarak BS da laktoz malabsorbsiyonu prevalansı de i ir (40, 4 ). a ırtıcı olarak BS hastalarının yakla ık üçte birinde patolojik laktoz testi oldu u bildirilmi ve yarısının laktozsuz diyetten fayda gördü ü söylenmi tir (42, 43). Sükrozdan daha tatlı olan fruktoz (do al olarak meyvelerde ve balda bulunur) g alınırsa midenin çabuk bo almasına yol açarak ve ince barsakta yava absorbe olarak sa lıklı bireylerde kramp ve diyareye yol açabilir (44). HÜTF de 433 ki ide yapılan prevalans çalı masında genel popülasyonda gıda intoleransı %4.5 olarak saptanmı tır (45). Jarreth ve arkada ları BS olan ya da olmayan kadınlarda diyet bile imini kar ıla tırarak her iki grubun da benzer kalori, ya, protein ve lif alımı oldu unu, ancak BS hastası olan kadınların daha çok rafine karbonhidrat tüketti ini buldular (46). Bu yüzden, BS ve diyareli hastalar kahve, alkol, alkolsüz içecekler, elma suyu, sakız tüketimi açısından sorgulanmalı ve bunların a ırı miktarlarını azaltmaları önerilmelidir. C. GIDA VE TET KLEY C FAKTÖRLERE KARfiI ABARTILI CEVAP Simren ve arkada larının yaptı ı 6 BS li (8 diyare predominant ve 8 konstipasyon predominant) ve 3 sa lıklı kontrolün katıldı ı bir çalı mada BS li hastalarda lipid infüzyonuna kontrol grubuna kar- ı artmı sensitivite tespit edilmi tir. Bu çalı ma BS de gıdaların gerçekten tetikleyici rol oynayabilece ini ve bunun visseral hipersensitivite artı ıyla ili kili bazı mekanizmalarla olabilece ini vurgulamaktadır (47). BS de görülen postprandial semptomların nedeni a ırı gastrokolonik reflekstir. Burada gıda (gıda içerisinde ya miktarı, alkol, kahve, baharat) GG 41

5 tetikleyici rol oynayarak, artmı visseral hipersensiviteye neden olmaktadır (35). Kahve, içindeki aktif maddelerin yanında kafein içerir ve doza ba ımlı olarak diyareye yol açabilir (48). Brown ve arkada ları, kahvenin sa lıklı bireylerde rektosigmoid motor aktiviteyi stimüle etti ini bildirmi lerdir (49). Ayrıca kafein intestinal sekresyonları ve gastrin salınımını stimüle eder (50). Kronik alkolizmi olan hastalarda oro-çekal transit zamanı artmı, ya da azalmı olarak bulunmu tur. Bunun aksine epidemiyolojik çalı malar alkol tüketiminin de i ik gruplardaki BS hastalarında benzer oldu unu ve sa lıklı bireylerden farklı olmadı ını ortaya koymu tur (5 ). D. GAZ ÜRET M N N ARTMASI Endojen gaz üretimi miktarı, substratların hazır olmasına ve bakteriyel floranın bile imine ba lıdır. Diyetteki bazı lif tipleri (örne in ksilen ve pektin) mikroflora tarafından fermente edilir ve gaz üretilirken, fermente olmayan liflerde (örne in selüloz ve mısır kepe inde) bu olmaz. BS hastalarında karbonhidratların intestinal malabsorbsiyonu oldu u bildirilmi tir. King ve arkada larının yaptı ı bir çalı mada BS li hastalarda kolonik gaz üretiminin (özellikle hidrojen gazının) arttı ı tespit edilmi tir. Çalı ma karbonhidrat intoleransı olmayan 6 BS li hasta ile 6 sa lıklı kontrol üzerinde yapılmı ve BS li hastalarda fermentasyonda ve hidrojen üretiminde belirgin bir artı tespit edilmi tir. Bu hastalarda diyetle fermentasyon ve gaz üretimi azaltılabilmi tir. BS nin patogenezinde fermantasyonun önemli bir faktör olabilece i sonucuna varılmı tır (52). Sonuç olarak BS patofizyolojisinde gıda alerjisinin yerinin olabilece i unutulmamalı, BS si olan hastada kapsamlı bir diyet öyküsü alınmalı ve özet bir diyet tavsiye edilebilmelidir. Gıdalar tüm BS semptomlarından sorumlu de ildir, ancak farklı diyet manipülasyonları farklı BS hastalarında belirgin düzelme sa lamaktadır. Diyare a ırlıklı BS hastalarında fruktoz ve sorbitol gibi ekerlerin alımı de- erlendirilmeli, aynı zamanda kafein içeri i ba- ımsız olarak kahve alımı ve di er uyarıcıların kullanımı sorgulanmalıdır. Laktoz intoleransı durumlarında hasta bu yönden uyarılmalıdır. Di er yandan, BS de yaygın olarak yararlı oldu u dü ünülen lifler, potansiyel olarak gaz üretimi yoluyla BS de semptomları arttırabildi i için dikkatle kullanılmalıdır (53). Hastanın semptomları gıda alerjisini dü ündürüyorsa, uygun yöntemlerle bu belirlenmeli ve gerekli tavsiyelerde bulunulabilmelidir. KAYNAKLAR 1. Drossman DA. Irritable bowel syndrome. The Functional Gastrointestinal Disorders. 2 nd ed. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitead WE (eds), Philadelphia 2001; Elsenbruch S, William C. Diarrhea-and constipation- predominant IBS patients differ in postprandial autonomic and cortisol responses. The Am J Gastroenterol 2001; 96: Whitead WE, Cheskin LJ, Heller BR, et al. Evidence for exacerbation of irritable bowel syndrome, during menses. Gastroenterology 1990; 98: Maxwell PR, Mendall MA, Kumar D. Irritable bowel syndrome. The Lancet 1997; 350: Collins SM, et al. Putative inflammatory and immunulogical mechanisms in functional bowel disorders. Clin Gastroenterol 1999; 13: Rodriguez LA, Ruigomez A. Increased risk of irritable bowel syndrome after bacterial gastroenteritis. BMJ 1999; 318: Olden KW, Schuster MM. İrritable bowel syndrome. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH (eds). Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease, W. B.Saunders Co, Philadelphia, 1998: Drosman A, Corazziari E, Talley J and the Roma II Multionatinal Working Teams. The Functional Gastrointestinal Disorders. 2th. Ed., 2000: Whitead WE, Crowell MD, Robinson JC, et al. Effects of stressful life events on bowel symptoms: Subjects with irritable bowel syndrome compared with subjects without bowel dysfunction. Gut 1992; 33: Simren M, Mansson A, Langkilde AM, et al. Food-related gastrointestinal symptoms in the irritable bowel syndrome. Digestion 2001; 63: Niec AM, Frankum B, Talley NJ. Are adverse food reactions linked to irritable bowel syndrome? Am J Gastroenterol 1998; 93: Sampson HA. Food allergies. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH (eds). Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease, WB. Saunders Co. Philadelphia, 1998: Mart 2006

6 13. Floch M, Narayan R, et al. Diet in the Irritable Bowel Syndrome. J Clin Gastroenterol 2002; 35: Isolauri E, Kallioma ki M, Rautava S. Food allergy in irritable bowel syndrome: new facts and old allacies. Gut 2004; 53: Hoffman KM, Sampson HA. Evaluation and management of patients with adverse food reactions. Third edition. In Allergy, Asthma, and Immunology From Infancy to Adulthood. Philadelphia 1996; 48: Stefanini GF, Bazzocchi G, Prat E, et al. Efficacy of oral disodium cromoglycate in patients with irritable bowel syndrome and positive skin prick tests to foods. The Lancet 1986; 25: Carini C, Brostoff J. IgE complexe in food allergy. Annals of Allergy 1987; 59: Crowe SE, Perdue MH. Gastrointestinal food hypersensitivity: Basic mechanisms of pathophysiology. Gastroenterol 1992; 103: Bischoff SC, Mayer J, Wedenmeyer J et al. Colonoscopic allergen provocation (COLAP): A new approach for gastrointestinal food allergy. Gut 1997; 40: Bischoff SC, Mayer J, Meier PN. Clinical significance of the colonoscopic allergen provocation test. Int Arch Allergy Immunol 1997; 113: Zar S, Benson MJ, Kumar D. Food-specific serum IgG4 and IgE titers to common food antigens in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2005; 100: Soares R.S., Figueiredo H.N, Maneschy C.P, et al. Correlation between symptoms of the irritable bowel syndrome and the response to the food extract skin prick test. Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2004) 37: Bengtsson U, Rognum TP, Brandtzaeg P, et al. IgE-positive duodenal mast cells in patients with food-related diarrhea. Int Arch Allergy Appl Immunol 1991; 95: Kalliomaki MA. Food allergy and irritable bowel syndrome. Curr Opin Gastroenterol Nov; 21(6): Jones VA, McLaugghlan P, Shorthouse M, et al. Food intolerance: A major factor in the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Lancet 1982; 1: Chadwıck VS, Chen W, Shu D, et al. Activation of mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 122: Petitpierre M, Gumowski P, et al. Irritable Bowel Syndrome and hypersensitivity to food. Annals of Allergy 1985; 54: Stefanini GF, Bazzocchi G, Prati E, et al. Efficacy of oral disodium cromoglycate in patients with irritable bowel syndrome and positive skin prick tests to foods. (letter) Lancet 1986; 1: Dainese R, Galliani EA, Lazzari F, et al. Discrepancies between reported food intolerance and sensitization test findings in irritable bowel syndrome patients. Am J Gastroent 1999; 94: Bentley SJ, Pearson DJ, Rix KJB. Food hypersensitivity in irritable bowel syndrome. Lancet 1983; 2: Bischoff SC, Herrmann A, Manns MP. Prevalance of adverse reactions to food in patients with gastrointestinal disease. Allergy 1996; 51: Atkinson W, Sheldon T A, Shaath N, et al. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut 2004; 53: Telaku S, Hatemi İ, Erdamar S. İrritabl barsak sendromunda dışkı eozinofil katyonik protein değerleri. UGH Antalya 2002 PB5/1 34. Farah DA, Calder I, Benson L, et al. Specific food intolerance: Its Place as a cause of gastrointestinal symptoms. Gut 1985; 26: McKee AM, Prior A, Whorwell PJ. Exclusion diets in irritable bowel syndrome: Are they wortkwhile? J Clin Gastroenterol 1987; 9: Nanda R, James R, Smith H, et al. Food intolarence and the irritable bowel syndrome. Gut 1989; 30: Jones AV, Shourthouse M, McLaughlan P, et al. Food intolerance: A major factor in the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Lancet 1982; 2: Wahnschaffe U, Ullrich R, Riecken EO. Celiac disease-like abnormalities in a subgroup of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001; 121: Tolliver BA, Jackson MS, Jackson KL. Does lactose maldigestion really play a role in the irritable bowel syndrome? J Clin Gastronterol. 1996; 23: Böhmer CJM, Tuynman HARE. The clinical relevance of lactose malabsorption in irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: Vernia P, Ricciardi MR, Frandina C. Lactose malabsorption and irritable bowel syndrome. Effect of a long term lactosefree diet. Ital J Gastroenterol 1995; 27: Newcomer AD, McGill DB. Irritable bowel syndrome. Role of Lactase deficiency. Mayo Clin Proc 1983; 58: Vernia P, Marinaro V, Argnani F, et al. Self-reported milk intolerance in irritable bowel syndrome: what should we believe? Clin Nutr Oct; 23(5): Elias E, Gibson GJ, GrenWood LF. The slowing of gastric emptying by monosaccarides and disaccharides in test meals. J Physiol Lond 1968; 194: Kalyoncu AF. Survey on the allergic status in a Turkish population. Ann Allery Asthma Immunopathol 1993; 38: Jareth M, Heitkemper MM, Bond EF. Comparison of diet compositiion in womwn with and without functional bowel disorder. Gastroenterol Nurs 1994; 16: GG 43

7 47. Simren M, Hagman I, Abrahamsson H. Duodenal lipids lower colonic perception thresholds without affecting tone in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterol 1999; 116: A Turnberg LA. Coffee and the gastrointestinal tract. Gastroenterol 1978; 75: Brown SR, Cann PA, Read NW. Effect of coffee on distal colon function. Gut 1990; 31: Wald A, Back C, Bayless TM. Effect of caffeine and coffee on fluid transport in the small intestine. Gastroenterol 1976; 71: Addolorato G, Montalto M, Capristo E. INfluence of alcohol on gastrointestinal motility: Breath hydrogene testing in orocaecal transit tile of chronic alcholics, social drinkers and teetotaler subjects. Hepatogastroenterol 1997; 44: King TS, Elia M, Hunter JO. Abnormal colonic fermentation in irritable bowel syndrome. Lancet 1998; 352: Dapoigny M, Stockbrugger RW, Azpiroz F, et al. Role of alimentation in irritable bowel syndrome. Digestion. 2003; 67(4): Mart 2006