MEDULLA SPİNALİS YARALANMALARINDA FARMAKOLOJİK TERAPİ

Transkript

1 1 MEDULLA SPİNALİS YARALANMALARINDA FARMAKOLOJİK TERAPİ Uz. Dr. Saffet Tüzgen İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Akut medulla spinalis yaralanmalarından (AMSY) sonra farmakolojik ajanların verilmesi nörolojik fonksiyon kaybını azaltabilir veya iyileşmeyi sağlayabilir. Hayvan modellerinde bir çok ajanlar denenmiş ve kullanılmıştır fakat bunlardan çok azı insanlarda kullanılmaktadır. Bu ajanlardan 4 tanesi ciddi laboratuar testlerinden geçirilmiş ve insanlarda kullanılmıştır: 2 kortikosteroid (metilprednizolon ve trilazad mesilat), nalokzan ve GM-1 gangliozid. Bu 4 ajanın kontrollü, randomize, ve kör klinik çalışmaları yapılmıştır. Bu ajanlardan nalokzan ve trilazad daha az çalışılmış ve henüz tam anlamıyla etkileri klinik çalışmalarda gösterilmemiştir. Bu yazının amacı AMSY lerden sonra metilprednizolonun (MP) GM-1 ile veya tek başına verilmesinin etkilerini ve varsa faydasını özetlemektir. Metilprednizolon Kortikosteroidler, özellikle MP, hayvan modellerinde oldukça geniş bir şekilde çalışılmıştır. Mekanizmasının tam olarak açıklanamamasına rağmen, hücre zarı bütünlüğünü koruduğu, kan-medulla bariyerini koruyarak vazojenik ödemi azalttığı, medulla spinalis kan akımını artırdığı, yaralanma bölgesinde elektrolit konsantrasyonlarını değiştirdiği, endorfin salınımını azalttığı, serbest radikalleri ortadan kaldırdığı ve inflamasyonu sınırladığı bilinmektedir. Ciddi bir şekilde laboratuar denemelerinden sonra MP, 1979 yılında insan AMSY lerinde çok merkezli, randomize ve çift-kör çalışmalara tabii tutulmuştur. İlk ulusal akut medulla spinalis yaralanmaları çalışması I (National Acute Spinal Cord Injury Study-NASCIS I) 1984 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışmada toplam 330 hastaya (AMSY li hastaya) 100 mg bolus, ve 100 mg günlük (10 gün) MP verilen grupla, 1000 mg bolus ve 1000 mg günlük (10 gün) MP verilen grup 6 hafta ve 6 ay sonra değerlendirilerek sonuçlar karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada kontrol grubu yoktu. Sonuçta 6 hafta ve 6 aylık dönemlerde 2 grup arasındaki nörolojik iyileşmelerde bir fark saptanamamıştır (hem motor ve hem duyu). Motor skorlar her iki vücut yarısındaki 7 kas grubu muayenesi ile elde edilmiş ve 6-dereceli skor oluşturulmuştur. Duyu skorlaması ise 3 dereceli olarak dermatomal hafif dokunma (light touch) ve pinprick duyu muayeneleri ile elde edilmiştir. Yazarlar, motor ve duyu skorlarını vücudun sadece sağ yarısındaki sonuçlardan elde etmiştir. Yaralanmanın anatomik seviye sınırı belirlenmemiştir (mesela T12 seviyesi üstü gibi) ve primer cauda equina yaralanmaları ve mixed santral ve kauda equina yaralanmaları çalışmaya alınmamıştır. Halbuki bu yaralanmalar alt seviyeli omurga kırıklarında görülebilir (T12-L1 veya L1-2 yaralanmaları gibi) yılında aynı grup, çalışmanın 1 yıllık sonuçlarını yayınlamışlar ve nörolojik tabloda iki grup arasında fark olmadığını yazmışlardır. Hayvan çalışmalarında ortaya çıkan sonuçlar NASCIS I çalışmasında kullanılan MP dozunun sonucu etkilemeyecek derecede az olduğunu ortaya koymuştur yılında çok merkezli NASCIS II çalışması başlatılmış ve yüksek doz MP verilmiştir [30 mg/kg bolus (ilk 1 saat içinde) ve 5.4 mg/kg/s infüzyon (23 saat içinde)]. Bu grup nalokzan (5.4 mg/kg bolus ve sonra 4 mg/kg/s infüzyon) veya plasebo alan diğer bir grupla karşılaştırılmıştır. Hastalar yaralanmayı takiben 12 saat içinde 3 gruba ayrıldılar yılında NASCIS II nin sonuçları yayınlandı. Yaklaşık 487 hasta çalışıldı. 162 hastaya MP, 154 hastaya nalokzan verildi ve 171 hasta plasebo grubunu oluşturdu. Yaralanmanın ilk 8 saatinde MP verilen hasta grubunda, 8 saat sonra MP verilen gruba, ve yine nalokzan ve plasebo grubuna göre 6 ay sonra motor/duyu fonksiyonlarında ciddi derecede

2 iyileşme görüldüğü vurgulandı. 6 hafta sonraki yapılan muayenelerde anlamlı sonuçlar çıkmamıştı. Motor skorlar vücut yarısındaki 7 kas grubunun muayeneleri sonucunda elde edilmiş ve 0-5 arası derecelendirilmiştir. Duyu skoru NASCIS I çalışmasındaki ile aynı derecelendirilmiştir. NASCIS II çalışmasında motor skor, vücudun sağ yarısındaki kasların değerlendirilmeleri sonucu ortaya konmuştur. Duyu skoru ise her iki vücut yarısından elde edilmiştir. NASCIS I çalışmasında olduğu gibi anatomik yaralanmanın seviye sınırı ortaya konmamıştır yılında aynı yazarlar NASCIS II çalışmasının 1 yıllık sonuçlarını yayınlamışlardır. 487 hastanın 62 sinde vücudun sağ yarısındaki kaslarda motor kuvvetin anlamlı derecede iyileştiği vurgulanmıştır. Bu 62 hastanın yaralanmanın ilk 8 saatinde MP aldığı belirtilmiştir. Kalan 421 hastada motor iyileşme olmamıştır. Altı ay sonunda iyileşme olduğu belirtilen duyu skorunda 1 yıl sonunda gruplar arasında fark olmadığı belirtilmiştir. Plasebo grubuna nazaran 8 saat sonra MP alan veya nalokzan alan hastalarda motor iyileşme daha iyi olmamıştır. Yazarlar sonuç olarak şunu belirtmişlerdir. AMSY leri takiben ilk 8 saat içinde verilen MP nörolojik iyileşmeyi sağlamakta ve çalışmada belirtilen dozlarda MP tedavide verilmelidir. Belirtilen dozlarda yara enfeksiyonu riskinin artması, sindirim sistemi kanamalarının olabileceği yazarlar tarafından belirtilmiştir fakat çok ciddi yan etkilerin olmadığı vurgulanmıştır. İlk 8 saat sonra verilen MP tedavisinin yararlı olmadığı açık bir şekilde vurgulanmıştır. NASCIS II çalışmasının çeşitli kusurları vardır ve yapılan kritikler özellikle metodolojik, bilimsel ve istatistiksel yöntemler üzerine yoğunlaşmıştır. Araştırmacılar öncelikle şu temel hipotezi kurmuşlardır: ilacın tedavi etkisi, aynı ilacın yaralanmayı takiben verilme zamanı ve yaralanma ciddiyeti ile değişebilir. Bu çalışmanın mantığına göre eğer hastalar yaralanmadan sonra hastaneye getirilmiş ise çalışma için uygundur ve 12 saat içerisinde randomize edilmişlerdir. Ayrıca sonuçlar MP veriliş zamanına göre (<8 saat ve >8 saat) değerlendirilmiştir. Bu çalışma tüm AMSY li hastalar için standart bir tedavi protokolü sunmamaktadır. Çünkü hasta takibi, kan basıncı değerlerinin normalizasyonunda kullanılan tedaviler, solunum destekleri, derin ven trombozu proflaksileri, beslenme destekleri ve rehabilitasyon seçenekleri merkezler arasında çok farklılıklar göstermektedir. Bunlara ek olarak uygulanan cerrahi tedavilerde aynı değildir. Cerrahi girişimlerin zamanlamaları ve standartları da bildirilmemiştir. Tek başlarına uygulanan ciddi cerrahi ve medikal tedavilerin sonuçları belirtilmemiştir. NASCIS II çalışmasının en önemli kusuru MP ile tedavi edilen hastalarda fonksiyonel iyileşmenin [functional independence measure (FIM)] ölçülmemesidir. İyileşmenin klinik anlamdaki ciddiyeti ortaya konmamıştır. NASCIS II çalışmasının en sık eleştirilen tarafı sunulan bilimsel veriler ve karşılaştırmalardaki istatistiksel yöntemlerdir. NASCIS I çalışmasında olduğu gibi, vücudun sadece sağ tarafındaki kas motor kuvvetleri değerlendirilmiştir fakat duyu skorunda her iki vücut yarısı kullanılmıştır. Motor iyileşme hastaların az bir kısmında gösterilmiş ve sadece sağ taraftaki bu iyileşme anlamlı olarak kabul edilmiştir. Dolayısıyla sonuçlar çalışılan tüm hastalara genellenebilir mi? Çalışmayı gözden geçiren yazarlar motor skor için sadece vücudun sağ yarısındaki kasların kullanımına karşı çıkmaktadırlar. NASCIS II çalışmasında tüm vücut motor skorlamasının olmaması kafaları karıştırmaktadır. Diğer bir kafa karıştırıcı sonuç ise şudur. Plasebo grubundaki inkomplet AMSY li hastalarda motor skorlardaki farklı sonuçlardır. Çalışma sonucuna göre, inkomplet yaralanmalı ve ilk 8 saat içinde plasebo alan hastaların sonuçları 8 saat sonra plasebo alan hastalardan daha iyi olmaktadır. Ayrıca, ilk 8 saat içinde MP alan inkomplet yaralanmalı hastaların nörolojik iyileşme grafikleri ile, 8 saat sonra plasebo alan inkomplet yaralanmalı hastaların grafikleri ile aynı olması diğer bir karışık durumdur. Yani plasebo ile MP sonuçları aynı gibi görünmektedir. NASCIS II çalışmasının istatistiksel karışıklıkları (kritikleri) sayılamayacak kadar çoktur. Bunlar içerisinde problematik istatistiksel karşılaştırılmalar, önceden 15 planlanmış grubun yerine 3 grubun değerlendirilmesi, uygun olmayan veya yanlış odd değerleri 2

3 (odds ratio), 487 hasta yerine sadece ilk 8 saat MP ve plasebo verilen 127 hastanın analizi (62 MP ve 65 plasebo). NASCIS II randomize, kontrollü, çift-kör klinik çalışma olarak tasarlanmış ve insanlarda AMSY sonrası MP ve nalokzanın etkisi birinci dereceden (Class I) ortaya konmaya çalışılmıştır. Fonksiyonel iyileşmenin ölçülememesi, cerrahi tedavinin analizinin olmaması ve sadece küçük bir grubun değerlendirilmesi bu çalışmada ortaya konan kanıtları oldukça zayıflatmaktadır yılında, Glanduik ve arkadaşları 32 akut servikal ve üst torakal yaralanmalı hastanın sonuçlarını sunmuşlardır. Bu çalışmada ilk 8 saat içinde MP alan 14 hasta ile MP almayan 18 hasta (aynı derecede yaralanmalı 2 hasta grubu) grubu karşılaştırılmıştır. Nörolojik iyileşme arasında fark saptanmamıştır fakat MP alan hastaların immün cevaplarında diğer gruba göre farklılıklar görülmüştür [monosit sınıf II antijen cevabında azalma, yardımcı T-hücre/baskılayıcı T-hücre oranında azalma (T-cell hepler/suppressor cell ratio)]. Ayrıca MP alan grupta pnömoni oranında artma (% 79 a karşılık % 50) ve hastanede kalma süresinde artma (44.4 güne karşılık 27.7 gün) görülmüştür. Bracken ve Holford 1993 yılında NASCIS II çalışmasında belirtilen MP verilme zamanının nörolojik iyileşme üzerine etkilerini tartışmışlardır. Sonuçta ilk 8 saat içinde verilen MP nin başlangıçta komplet veya inkomplet yaralanma tanısı alan hastalarda yaralanma seviyesi altında nörolojik iyileşmeye katkıda bulunduğunu vurgulamışlardır. Bu yazarlara göre iyileşme, en çok, başlangıçta inkomplet yaralanmalı hastalarda olmaktadır. Komplet yaralanmalı hastalarda iyileşme çok az olmaktadır. Ayrıca 8 saat sonra verilen MP nin nörolojik tabloyu daha da ağırlaştırdığını bildirilmektedirler yılında yayınlanan bu çalışma NASCIS II çalışmasının 1 yıl sonraki sonuçlarını dikkate almaktadır ve kendilerinin de (Bracken ve Holford) belirttikleri gibi yeni bir sonuç ortaya koymamaktadırlar. Belirttikleri sonuçlar pozitif olsa da çalışılan hasta grubu küçük olduğundan dolayı sonuçların genellenmesinin ne derecede doğru olabileceği sorusu akla gelmektedir. Çalışılan 487 hastadan sadece 62 hastaya ilk 8 saat içinde MP verilmiştir. MP ile tedavi edilen hastalardan 45 inde komplet yaralanma saptanmış ve yaralanma seviyesi altındaki fonksiyonlarda çok az iyileşme gösterilebilmiştir. Aynı şekilde plasebo alan 43 komplet yaralanmalı hastalar içinde aynı şeyler söylenebilir. Anlamlı sonuçlar sadece inkomplet yaralanması olan ve MP alan 17 hasta ile yine inkomplet yaralanması olan ve plasebo alan 22 hasta grupları arasında bulunmuştur. Bracken ve Holford un yazısı NASCIS II çalışmasında komplet yaralanmalı ve ilk 8 saat içinde MP alan hastaların fonksiyonel iyileşmesinin açıklanmasına yardımcı olmuştur. Duh ve arkadaşları 1994 yılında NASCIS II hastalarında cerrahi tedavinin etkilerini ve sonuçlarını yayınlamışlardır. NASCIS II çalışmasındaki 487 hastanın 298 ine toplam 303 operasyon uygulanmıştır. Bunlardan 56 sı anterior ve 247 si posterior yaklaşımla yapılmıştır. Cerrahinin nörolojik iyileşme sonuçlarına etkileri; 25 saatten az, saat, saat, saat ve 200 saat sonrası zaman dilimlerinde değerlendirilmiştir. Yazarlar en ciddi derecede yaralanmış hastaların cerrahiye daha az gereksinim duyduklarını belirtmektedirler. Erken veya geç dönemde yapılan cerrahi sonuçlar arasında fark olmadığı bu yazarlar tarafından gösterilmiştir. Bu çalışmada da fonksiyonel iyileşme gösterilmemiştir. Gerhard ve arkadaşları 1995 yılında Colorado da tedavi edilen AMSY li 363 hastanın sonuçlarını yayınlamışlardır. Hastalardan 218 i Mayıs 1990 ile Aralık 1991 yılları arasında tedavi edilirken, 145 i 1993 yılında tedavi edilmiştir. Belirtilen 218 hastanın 100 ü (% 46) NASCIS II çalışmasında belirtilen protokol ile tedavi edilmiştir. 51 hasta (% 23) MP almamış ve 67 hasta (% 31) diğer kortikosteroid almıştır (yanlış dozlar veya yetersiz veri) yılında tedavi edilen 145 hastanın 88 i (% 61) NASCIS II çalışmasında belirtilen dozda MP almıştır. 39 hasta (% 27) MP almamış ve 18 hasta (% 13) diğer kortikosteroidlerden almıştır. Frankel skalasına göre MP alan hastalarla 3

4 almayan hastalar arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Yazarlar, çalışma grubunu oluşturan hastaların yeterli sayıda olmadıklarını da belirtmektedirler. George ve arkadaşları 1995 yılında, 1989 ve 1992 yılları arasında Michigan Devlet Üniversitesi ndeki AMSY li hastalardaki tecrübelerini yayınlamışlardır. Toplam 145 hasta değerlendirilmiş ve bunlardan 80 i MP ile tedavi edilirken 65 i MP almamıştır. Başvuru, çıkış ve takip, fonksiyonel ölçümlere (functional independence measurement-fim) göre değerlendirilmiştir. 15 hasta çalışmadan çıkarılarak toplam 130 hasta değerlendirilmiştir ( 75 MP alan ve 55 MP almayan). MP alan hastaların ortalama yaşı diğer gruba göre oldukça düşüktü (30 a karşılık 38). İki grup arasında ortalama travma skorları aynı olsa da MP alan hastalarda yaralanma ciddiyeti derecesi (Injury Severity Score-ISS) diğer gruba göre daha düşüktü. Mortalite ve nörolojik iyileşme sonuçları karşılaştırıldığında bu 2 grup arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Yüksek yaş ortalaması ve yüksek ISS derecelerine rağmen MP almayan hastalar hastaneden çıkarken daha iyi mobilize durumda idiler. Başvuru mobilizasyon skorları hemen hemen aynı idi (MP alanlarda 5.99, almayanlarda 5.90) fakat fark, hastaneden çıkarken görülüyordu (MP alanlarda 5.16 iken almayanlarda 4.67). Yazarlar genç ve düşük ISS skorlu MP alan hastaların daha fazla iyileşme şanslarının olması gerektiğini tartışmışlardır fakat nörolojik iyileşme MP almayan gruba göre daha iyi olmamıştır. Bu çalışmada neden daha fazla hastaya MP verildiği tam olarak açıklanmamıştır. Bu çalışmanın sonuçları NASCIS II çalışmasının sonuçlarının yanlış olduğunu göstermektedir. Gerndt ve arkadaşları 1997 yılında 231 AMSY li hastalarda medikal komplikasyonları gösteren retrospektif çalışmalarını yayınlamışlardır. 92 hasta NASCIS II protokolünde belirtilen dozların dışında MP aldığı için çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 140 hasta gözden geçirilmiştir. Bunlardan uygun dozlarda MP alan 93 hasta ile 43 MP almayan hasta grubu karşılaştırılmıştır. Yaş ortalaması ve ISS skoru bakımından hasta grupları aynı değerde idi. MP alan hastalarda pnömoni (2.6 kat fazla), özellikle akut pnömoni (4 kat daha fazla), ventile edilen gün sayısı, yoğun bakımda kalma süresinin MP almayan gruba göre daha uzun olduğu ortaya konmuştur. Kortikosteroid almayan hastalarda idrar yolu enfeksiyonları insidansı daha fazla olmuştur. MP alan hastaların rehabilitasyon merkezinde kalma süreleri almayanlara göre daha az olduğu vurgulanmaktadır. Yazarlar sonuçta MP nin erken dönemde enfeksiyon (özellikle akut pnömoni) insidansını artırdığını fakat uzun dönemde yan etkilerinin olmadığını savunmaktadırlar. Poynton ve arkadaşları MP alan 38 hasta ile almayan 25 AMSY li hastanın 13 ile 57 ay takip sonuçlarını karşılaştırmışlardır. MP almayan hastalar yaralanmadan 8 saat sonra başvurmuşlardır. Yazarlar bir çok faktörün sonuçlar üzerinde etkili olduğunu vurgularken 2 grup arasında anlamlı fark bulamamışlardır. NASCIS III çalışmasının sonuçları 1997 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışma çift-kör, randomize klinik bir çalışma olup 24 saat içinde verilen MP ile 48 saat içinde verilen MP ve yine 48 saat içinde verilen trilazad mesilat ın etkilerini karşılaştırmıştır. Bu çalışmaya plasebo grubu alınmamıştır. Hastalar nörolojik olarak NASCIS I ve II kriterlerine göre değerlendirilmiş ve FIM de değerlendirilmiştir. Değerlendirmeler 6. hafta ve 6. ay sonuçları karşılaştırılarak yapılmıştır. Çalışmaya 499 hasta dahil edilmiştir. 166 hasta 24 saat içinde verilen MP grubunu (24 MP), 167 hasta 48 saat içinde verilen trilazad mesilat (48 TM) grubunu ve 166 hasta da 48 saat (48 MP) içinde MP verilen hasta grubunu oluşturmuştur. Yazarlar 48 MP grubundaki hastalarda 24 MP ve 48 TM grubundaki hastalara nazaran 6. hafta ve 6. ayda motor iyileşmede kayda değer ilerleme olduğunu göstermişlerdir. Eğer tedavi 3-8 saat içinde başlatılmış ise 48 MP grubunun diğer 2 gruba göre 6. hafta ve 6. ay sonunda motor düzelmede daha iyi durumda oldukları vurgulanmıştır. 48 MP grubundaki hastaların 6. aydaki fonksiyonel düzelmeleri (FIM) diğer 2 gruba göre daha iyi olarak bulunmuştur. Ayrıca 48 MP hastalarında ciddi sepsis ve ciddi pnömoni daha sık görülmüştür. Yazarlar ilk 3 saat içerisinde MP başlanan 4

5 hastalarda tedavinin 24 saat devam ettirilmesi gerektiğini savunmaktadırlar. Eğer 3-8 saat içerisinde verilmiş ise tedavi 48 saat devam ettirilmelidir yılında NASCIS III çalışmasının 1 yıl takip sonuçları yayınlanmıştır. İlk 3 saat içerisinde MP başlanan hastalarda 1 yıl sonunda nörolojik iyileşme her 3 grup içinde aynı olmuştur. Yaralanmayı takip eden 3-8 saat içerisinde MP başlanan hastalarda tedavinin 24 saat devam ettirildiği grupta motor iyileşmede azalma görülürken 48 saat devam ettirilen grupta motor iyileşme artmıştır. FIM skorunda her 3 grup arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Yazarlar 1 yıl takip sonuçlarını sundukları yazıda eğer MP ilk 3 saat içinde verilmiş ise tedavinin 24 saat devam ettirilmesi gerektiği sonucuna varmışlardır. Eğer MP 3-8 saat içinde verilmiş ise 48 saatlik idame tedavisi yapılmalıdır. Bu sonuçlara motor iyileşme skoru sonuçları dikkate alınarak varılmıştır. NASCIS III çalışmasının ciddi kritikleri 3 ana noktada yoğunlaşmaktadır: tedavinin optimum zamanlaması, motor değerlendirmenin metodu, çalışılan hasta grupları arasında elde edilen motor iyileşme ve fonksiyonel sonuçlarda anlamsızlık. Tedavinin zamanlaması tam olarak açıklanmamaktadır. 8 saatlik zaman sınırlaması NASCIS II çalışmasından elde edilmiş ve ilk 3 saat içerisinde ile 3-8 saatler arasında belirtilen zaman dilimleri NASCIS III çalışmasının rasgele seçimi gibi görünmektedir. Üç saatlik tedavi dilimi fizyolojik kanıtlardaki ya hep ya hiç kuralına dayanmamaktadır. NASCIS III çalışmasında da motor skorlama vücudun sağ tarafındaki kasların değerlendirilmesi sonucu elde edilmiştir. Sol taraf ve tüm vücut motor skorlama ortaya konmamıştır. NASCIS III çalışmasında 48 MP hastalarında 24 MP hastalarına nazaran ciddi pnömoni riski 2 kat, ciddi sepsis riski 4 kat ve solunum komplikasyonları sebebi ile ölüm oranı 6 kat daha fazla olmaktadır. Bu farklar istatistiksel olarak anlamlı olmasa da 3-8 saatler arasında başlanıp ve 48 saat devam ettirilmesi gerektiği vurgulanan MP tedavi rejiminin yararı hakkında kafalarda şüphe uyandırmaktadır. Wing ve arkadaşları 91 AMSY sonrası femur başında avasküler nekroz gelişen hastalarda MP etkilerinin ortaya koyan çalışmalarının sonuçlarını yayınlamışlardır. Bu çalışmada 59 hasta MP alırken 32 hasta MP almamıştır. MP protokolü NASCIS II çalışmasına göre uygulanmıştır. Sonuçta yüksek doz-24-saat MP hastalarında avasküler nekroz riskinin % 5 ten az olduğunu vurgulamışlardır. Pointillart ve arkadaşları 2000 yılında 106 AMSY li hastada prospektif, randomize klinik çalışma sonuçlarını yayınlamışlardır. Bu çalışmada nimodipin, MP veya her iki ilacı alan hasta grubu ile hiç ilaç almayan hasta grubu arasında bu ilaçların güvenilirliği ve etkileri ortaya konmaya çalışılmıştır. Hastalar 4 gruba ayrılmıştır: MP grubu, NASCIS II çalışmasına göre (M), nimodipin grubu (N), MP ve nimodipin grubu (MN) ve ilaçsız grup (P). Başvuruda ve 1 yıl sonunda nörolojik değerlendirmeler ASIA skoruna göre yapılmıştır. ASIA skor sonuçlarına göre tüm gruplarda hiçbir farklılık saptanamamıştır. Başvuruya göre 1 yıl sonunda tüm gruplarda anlamlı bir şekilde motor iyileşme görülmüştür. İki yönlü variyans analizinde (two way ANOVA) MP ve nimodipin arasında etkileşimin olmadığı görülmüştür. Komplet ve inkomplet yaralanmalı hastalar arasında yaralanma seviyesi altında anlamlı derecede iyileşme farkı görülmüştür. Komplet yarlanmalarda iyileşme, yaralanma bölgesi ve 2 komşu kaudal seviyelerde görülmüştür. En iyi iyileşme, inkomplet yaralanmalı hastalarda görülmüştür. İlk 8 saat ve 8-24 saatler içerisinde cerrahi tedavi uygulanan ve hiç uygulanmayan gruplar arasında sonuçlar yönünden anlamlı bir fark görülmemiştir. Enfeksiyon riski MP alan hastalarda almayanlara göre daha fazla olmuştur (% 66 ya karşılık % 45) fakat bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Yazarlar, farmakolojik tedavinin ek bir fayda sağlamadığı sonucuna varmışlardır. Ne yazık ki hesaplanan örnek büyüklükleri belirtilmediğinden burada gösterilen sonuçların istatistiksel anlamları tam olarak bilinmemektedir. Ayrıca cerrahi zamanlama ve endikasyonları hakkında bilgi verilmemiştir ve bunlar çalışmanın kusurlarıdır. 5

6 AMSY sonrası MP kullanımını destekleyen çalışmalar ve NASCIS sonuçlarının sunulduğu bir çok yayın vardır. Son yıllarda Short ve arkadaşları literatürü gözden geçirmişlerdir. Bu yazarlar MP kullanımına bağlı klinik ve deneysel çalışmaları gözden geçirdikten sonra şu sonuca varmışlardır: elde bulunan kanıtlar AMSY sonrası MP kullanımını kesin olarak desteklememektedir. Diğer taraftan MP kullanımını destekleyen diğer çalışmalar da vardır yılında Matsumoto ve arkadaşları yaptıkları prospektif, randomize çift-kör klinik çalışmalarının sonuçlarını yayınlamışlardır. Bu çalışmada akut servikal yaralanmalarda MP ve plasebo grupları karşılaştırılmıştır. Yazarlar, akut yaralanma sonrası gelişebilecek komplikasyonlar üzerine yoğunlaşmışlardır. Çalışmaya 46 hasta dahil edilmiştir. 23 hastaya NASCIS II çalışmasındaki MP protokolü uygulanırken 23 hastaya da plasebo uygulanmıştır. Tedaviye bağlı komplikasyonlar 2 ay sonra görülmeye başlanmıştır. MP kullanan hastalarda komplikasyon oranı diğer gruba göre daha fazla olmuştur (% 56.5 e karşılık % 34.8). Solunum ve sindirim sistemi komplikasyonları en sık görülen komplikasyonlar olmuştur. Yazarlar MP kullanan (özellikle yaşlılar) hastaları solunum ve sindirim sistemi komplikasyonları açısından büyük risk taşıdıklarından özel bir bakım gerektirebileceğini vurgulamışlardır. 24 saat MP kullanan hastalarda görülen bu komplikasyonlar klinikte önem taşımaktadır. NASCIS III çalışmasında görüldüğü gibi bu komplikasyonlar 48 saat MP kullanımında daha da artmaktadır. Bu durumda herhangi bir zaman diliminde MP kullanımı hakkında soruların kafalarda oluşması gayet normaldir. Özet olarak, elde bulunan veriler AMSY sonrası gerek 24 saat ve gerekse 48 saat MP kullanımını güçlü bir şekilde desteklememektedir. Kuzey Amerika da çok merkezli 3 çalışma henüz tamamlanmıştır ve diğer bir çok çalışma da bu konu üzerine yoğunlaşmıştır. Yaralanma sonrası 8 saat içinde MP kullanımı önerilmektedir fakat ikna edici bir şekilde kanıtlanmamıştır. 24 saat MP kullanımı çeşitli medikal komplikasyonları doğurmaktadır. Bu durum 48 saat MP kullanımında daha da belirginleşmektedir. GM-1 Gangliozidleri GM-1 Gangliozidleri hayvan deneysel çalışmalarında ve klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir yılında Geisler ve arkadaşları AMSY li hastalarda GM-1 kullanımı sonuçlarını yayınlamışlardır. Çalışmaya 37 hasta dahil edilmiştir ve 34 hastanın 1 yıllık takip sonuçları değerlendirilebilmiştir (16 GM-1 hastası ve 18 plasebo). Tüm hastalara 250 mg bolus MP verildikten sonra 72 saat boyunca her 6 saatte bir 125 mg idame tedavisine devam edilmiştir. GM-1 ilk dozu 72 saat içinde verildikten sonra gün boyunca 100 mg/gün GM-1 verilmeye devam edilmiştir. Nörolojik değerlendirme Frankel skor ve ASIA motor skor ile değerlendirilmiştir. Plasebo grubuna göre GM-1 verilen grupta nörolojik iyileşme belirgin olmuştur. GM-1 hastalarındaki motor iyileşme paretik kasların güçlenmesi şeklinde değil, paralize kas grubunda güçün tekrar kazanılması şeklinde açıklanmıştır. GM-1 kullanımına bağlı yan etki görülmemiştir. Yazarlar GM-1 kullanımının AMSY sonrası etkili olduğunu ve ileri çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu vurgulamışlardır yılında, çok merkezli AMSY çalışmasında GM-1 kullanımı etkilerini gösteren bir çalışma başlatıldı. Bu çalışma prospektif, çift-kör bir klinik çalışma olup 797 hastayı kapsayan ve 1997 yılında bitirilen bir çalışma idi. Tüm hastalara NASCIS II protokolündeki MP dozu verilmiştir. Hastalar randomize şekilde 3 gruba ayrılmıştır: plasebo, düşük doz GM-1 (300 mg yükleme dozu ve 56 gün boyunca 100 mg/gün idame) ve yüksek doz GM-1 (600 mg yükleme dozu ve 56 gün boyunca 200 mg/gün idame). 23 saat sonunda MP tedavisinin bitimini takiben plasebo veya GM-1 tedavisine başlanmıştır. Hastalar yaralanmayı takiben 4, 8 16, 26 ve 52. haftalarda modifiye Benzel sınıflaması, ASIA motor ve duyu skorlamalarına göre değerlendirilmişlerdir. Çalışmaya dahil edilen hastalarda yaralanma derecesinin en az orta derecede olmasına dikkat edilmiştir. Pimer etki değerlendirme, çalışmanın 26. haftasında en az 2 derece iyileşme gösteren hastaların oranı olarak kabul edilmiştir. Sekonder etki değerlendirilmesinde ise ciddi 6

7 7 iyileşmenin zamanlaması, ASIA motor skor, ASIA duyu skor, rölatif ve kesin duyu bozukluğu seviyesi, mesane ve barsak fonksiyonları dikkate alınmıştır. Erken ölümler nedeniyle primer etki değerlendirilmesine 760 hasta dahil edilebilmiştir. Tedavi grupları arasında mortalite oranı açısından anlamlı farklar bulunamamıştır. Yine primer etki değerlendirilmesinde 26. haftada gruplar arasında motor iyileşme bakımından anlamlı fark bulunamamıştır. Yazarlar, primer analizde fark olmamasına karşılık Sekonder analizler GM-1 ganliozidlerin akut medulla yaralanmalarında faydalı bir tedavi şekli olduğunu vurgulamaktadırlar. Bu çalışmada 322 hastadan oluşan plasebo grubuna ilk 8 saat içinde MP verilmiştir. İlginç olarak bu 322 hastada önceden yapılmış NASCIS II çalışmasında 62 MP uygulanan hastada belirtilen nörolojik iyileşme bu grupta görülmemiştir. Aynı şekilde bu hastaların 218 ine ilk 3 saatte MP verilmiş ve 24 saat devam ettirilmiştir (NASCIS III çalışmasında önerildiği gibi). İlginç olarak NASCIS III çalışmasındaki aynı MP dozunu alan 75 hastada kaydedilen nörolojik iyileşme bu grupta görülmemiştir. Yazarlar, MP zamanlaması bakımından NASCIS çalışması bulgularını kanıtlayamamışlardır ve bu durum NASCIS II ve III çalışmaları sonuçlarının doğruluğunun şüpheli olabileceğini akla getirmektedir. Özet olarak, eldeki kanıtlar GM-1 tedavisinin akut medulla yaralanmalarında anlamlı bir şekilde yararlı olabileceğinin desteklememektedir. Kuzey Amerika da çok merkezli 2 çalışma henüz tamamlanmıştır. İlk 8 saat içinde MP verilişi sonrası 56 gün boyunca GM- 1 tedavisinin verilmesi önerilmektedir fakat yararı kesin kanıtlanmamıştır. Günümüzde GM-1 Gangliozidleri (300 mg yükleme ve 100 mg/gün 56 gün boyunca idame) NASCIS II protokolü uygulandıktan sonra erişkin akut medulla yaralanmasında verilmesi önerilmektedir. GELECEKTEKİ ARAŞTIRMALAR İÇİN ANAHTAR NOKTALAR Akut medulla spinalis yaralanmalarında kullanılan farmakolojik ajanlar ile ilgili sorulan sorulara cevap vermek için harcanan çabalara bakılacak olunursa, daha bir çok çalışmaya ihtiyaç olduğu görülecektir. İstatistiksel anlamlı sonuçlar için yeterli hasta sayısı, tedavinin bir kolu olarak plasebo grubu, ön yargıyı ortadan kaldırmak için standardize edilmiş medikal ve cerrahi protokol, ilgili verilerin dikkatli bir şekilde toplanması, özellikle fonksiyonel sonuçların verilmesi ve uygun istatistiksel metotların kullanılması öncelikli noktalar arasındadır. Sadece MP, nalokzan, trilazad mesilat ve GM- 1 ile sınırlı çalışmalar yapılmamalı ve diğer ajanların kullanıldığı çalışmalara da yer verilmelidir. KAYNAKLAR 1- Michael L.J. Apuzzo; Neurosurgery, 50 (3): S63-S72, 2002.