Gram pozitif MRSA 81 (%19.3) 20 (%8.2) 10 (%3.3) MSSA 62 (%14.7) 32 (%13.1) 38 (%12.6) S. pneumoniae 6 (%1.4) 3 (%1.2) 25 (%8.3) Diğer streptokok 33 (

Transkript

1 ETYOLOJİ ve PATOGENEZ Doç.Dr. Füsun ALATAŞ ESOGÜ Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP), tüm intübe hastaların %9-27 sinde ortaya çıkmaktadır. İnsidansı mekanik ventilatörde kalış süresi uzadıkça artmaktadır. ETYOLOJİ: VİP de tedavinin olası patojenleri kapsaması ve antibiyotik direncinin azaltılması en önemli basamaklardan birisidir. Yetersiz başlangıç tedavisi mortalitenin en önemli belirleyicilerinden birisidir. Ayrıca gereksiz antibiyotik seçimleri; tedavi ile ilişkili komplikasyonların, maliyetin artmasına ve dirençli patojenlerin ortaya çıkmasına yol açmaktadır. VİP de etyolojiye dikkat edilmesinin ek katkıları da söz konusudur; prognoz hakkında bilgi vermektedir, lokal antimikrobiyal rezistans paternlerinin izlenmesine, patogenezin anlaşılmasına yardımcı olmaktadır. Lokal VİP salgınlarında çabuk karar vermeyi ve lokal infeksiyon kontrolleri/vip in önlenmesi çabalarına katkı sağlamaktadır. Seçilen hasta populasyonu, önceden antibiyotik kullanımı, hastanede/yoğun bakımda kalış süresi, mekanik ventilatörde geçen süre, kullanılan tanısal yöntemler, uygulanan profilaksi yöntemleri etyolojik farklılıklara yol açmaktadır. Bulunulan çoğrafik bölge, hastanenin özelliği, hatta aynı hastanenin farklı birimleri bile etyolojik değerlendirmeyi etkilemektedir. VİP sıklıkla endotrakeal tüp balonunun etrafından sızan kontamine orofaringeal sekresyonların aspirasyonu ya da hava yollarına direkt inokülasyonla ortaya çıkmaktadır. Hastanın kendi endojen florasında kolonize patojenler ya da ekzojen yolla (diğer hastadan, sağlık personeli, aletler ve yoğun bakım çevresi ) alınan patojenler VİP gelişimine neden olmaktadır. VİP etyolojisinde en sık gram negatif aerobik basiller (GNAB) bildirilmektedir. GNAB ler %58-60 oranında bildirilmektedir. P. aeruginosa, Acinetobacter spp. en sık izole edilen GNAB dir. Bunları Proteus spp, E.coli, Klebsiella spp, H. influenzae izlemektedir. Bazı yayınlarda da özellikle S. aureus un ön planda olduğu gram pozitif etkenlerin arttığı bildirilmektedir. Örneğin EPIC çalışmasında %31 olguda S. aureus izole edilmiştir. Tablo 1 de bazı çalışma sonuçlarına göre VİP de izole edilen patojenler görülmektedir. Şekil 1 de görüldüğü gibi Chastre ve Fagon tarafından yapılan bir değerlendirmede yayınlanmış 24 çalışmadaki 2490 VİP li hastada 1689 bronkoskopi uygulanarak izole edilmiş etkenlerin dökümanı yapılmıştır. En sık P. aeruginosa saptanırken, ikinci sıklıkta S. aureus (%56 sı MRSA) izole edilmiştir. Enterobakteriler üçüncü sırada yer almaktadır. VİP li olguların yarısına yakınında polimikrobiyal etkenler bildirilmektedir. Combes ve arkadaşlarının çalışmasında da 124 vakanın %48 inde polimikrobiyal etkenler saptanmıştır. Altta yatan bazı spesifik risk faktörlerinin varlığında bazı patojenler daha sık görülmektedir. Bu durumları ve olası patojenleri tahmin etmek başlangıç tedavinin seçiminde kolaylık sağlamaktadır. Tablo 2 de spesifik risk faktörleri ve olası etkenler görülmektedir. Tablo 1 : VİP de izole edilen patojenler Mikroorganizma Ibrahim ve ark.(n=420) *14 Trouillet ve ark. (n=245)*33 Rello ve ark.(n=301)*23

2 Gram pozitif MRSA 81 (%19.3) 20 (%8.2) 10 (%3.3) MSSA 62 (%14.7) 32 (%13.1) 38 (%12.6) S. pneumoniae 6 (%1.4) 3 (%1.2) 25 (%8.3) Diğer streptokok 33 (13.5) 10 (%3.3) Diğer 23 (%19.4) 24 (%7.8) Gram negatif P.aeruginosa 130 (%30.9) 39 (%15.9) 102 (%33.9) H. influenzae 19 (%4.5) 15 (%6.1) 26 (%8.6) Enterobacter spp 43 (%10.2) 5 (%2) 44 (%14.6) S. maltophilia 38 (%9) 6 (%2.4) 8 (%2.6) K. pneumoniae 25 (%5.6) 9 (%3.7) 0 (%0) A. baumannii 16 (%3.8) 22 (%9) 38 (%12.6) Serratia spp 13 (%3.1) 4 (%1.6) 0 (%0) E.coli 9 (%2.2) 8 (%3.3) NR Proteus spp 9 (%2.1) 7 (%2.4) 0 (%0) Diğerleri Anaerob NR 6 (%2.4) NR Fungus 28 (%6.6) NR NR Virüs 5 (%3.1) NR NR * Kaynak No Şekil 1: VİP de izole edilen etkenlerin dağılımı (6) Tablo 2: VİP patojenleri için spesifik risk faktörleri (31) S. pneumoniae Sigara

3 KOAH Antibiyotik kullanım öyküsünün olmaması H. influenzae Sigara KOAH Antibiyotik kullanım öyküsünün olmaması MSSA Genç yaş Travmatik koma MRSA Nörocerrahi KOAH Steroid tedavisi Mekanik ventilatör süresinin uzaması Önceden antibiyotik kullanımı Öncesinde bronkoskopi P. aeruginosa KOAH Steroid tedavisi Mekanik ventilatör süresinin uzaması Önceden antibiyotik kullanımı Acinetobacter spp. ARDS Kafa travması Nörocerrahi Aspirasyon Daha önce sefalosporin tedavisi VİP de karşımıza çıkan etkenler S. pneumoniae: Gram pozitif diplokok olan S. pneumoniae, üst solunum yollarında kolonize iken, orofaringeal sekresyonların mikroaspirasyonları sonrası akciğere ulaşır. Entübasyon sonrası erken dönemde karşımıza çıkmakta ve antibiyotik tedavisine çabuk cevap vermektedir. Hastane kökenli pnömonilerde %20, VİP de ise %5 den az olguda bildirilmektedir. Sigara içimi, KOAH başlıca risk faktörleridir ve daha önce antibiyotik kullanım öyküsünün olmaması gerekir. H. influenzae: Gram negatif kokobasil olan H. influenzae, sağlıklı bireylerin %80 inde üst solunum yolu florasında bulunmaktadır. Alt solunum yolunda genellikle ankapsüle olmayan formu bulunur. Bu organizmalar ankapsüle olanlara göre daha kolayca bukkal ve trakeal hücrelere yapışırlar. Sağlıklı bireylerde lokal defans mekanizmaları (mukosilier klirens, lokal antikor salınımı ) sayesinde elimine edilirler. Alkolik genç hastalarda, KOAH ve primer immun bozukluğu olanlarda ve önceden antibiyotik kullanım öyküsü olmayan hastalarda infeksiyona yol açarlar. Entübasyon sonrası erken dönemde karşımıza çıkmakta ve antibiyotik tedavisine çabuk cevap vermektedir. Hastane infeksiyonlarının yaklaşık %10 nun da izole edilirken, altta yatan kronik hastalık varlığı, uzamış entübasyon, önceden antibiyotik kullanımı gibi durumlar VİP deki insidansını değiştirmektedir. Çoğu serilerde H.influenzae bir diğer etkene eşlik etmektedir. Örneğin MSSA ile birlikteliği sıktır. Çünkü MSSA, nikotin amid dinükleotidin üretimini arttırarak H. influenzae çoğalmasını kolaylaştırmaktadır. S. aureus: Gram pozitif kok olan S. aureus sıklıkla anterior burun mukozasında kolonize olmakta ve VİP ve hastane kökenli infeksiyonlarının en önemli nedenlerinden biri olarak karşımıza çıkmaktadır. Metisilin duyarlı S. aureus (MSSA) daha çok genç, travmatik koma ve nörolojik problemi olan hastalarda bildirilmektedir. Metisilin dirençli S. aureus (MRSA) ise KOAH lı, uzamış mekanik ventilasyonda, önceden antibiyotik-steroid kullanım öyküsü, bronkoskopi öyküsü olan hastalarda daha çok görülmektedir. MRSA önceden antibiyotik kullanımı olanlarda ve geç başlangıçlı VİP olgularında mutlaka düşünülmelidir. Panton-Valentine leukocidin gen ekstrasellüler sekrete edilen stafilokok toksindir ve virulansın yüksek olmasında etkilidir. Bu vakalarda ciddi nekrotizan pnömoni ortaya çıkmasının yanı sıra metisilin rezistansı da yüksektir. VİP hastalarında 2.sıklıktaki ölüme neden olan etken olarak bildirilmektedir. MRSA, P. aeruginosa ile sıklıkla birliktelik göstermektedir.

4 Enterobakteriler: Enterik gram negatif basil olan bu bakteriler normalde alt gastrointestinal sistemde bulunmaktadırlar. Antibiyotik tedavisi ve hastanın ağırlığına bağlı olarak barsakta çoğalırlar ve daha sonra cilt, üst GİS ve solunum sistemine kolonize olurlar. Genişletilmiş beta laktamaz salgıladıklarından penisilin ve sefalosporinlere direnç gelişir. S. marcescens endemik özellik göstermektedir ve hastane kökenli salgınlara yol açabilir. K. pneumoniae ABD de en sık görülen ikinci hastane kökenli pnömoni etkeni olmasına rağmen, entübe hastalarda insidansı düşük bildirilmektedir. Enterobakter pnömonileri bazı yoğun bakımlarda (örneğin yanık üniteleri) daha yüksek prevalans göstermektedir. Yanık ünitelerinde hidroterapi sırasında kullanılan su veya sağlık personelinin elleri ile hastadan hastaya yayılmaktadır. Entübe hastalarda bu yol küçük bir öneme sahiptir. E.coli, Proteus spp, Citrobacter freundii entube hastalarda bildirilen diğer enterobakterilerdir, psödomonas gibi çoklu ilaca dirençli etkenlerden daha erken dönemde saptanırlar ve mortalite oranları daha düşüktür. P. aeruginosa: Aerobik nonfermante gram negatif basil olan P. aeruginosa VİP li hastalarda çoklu antibiyotiğe dirençli patojenlerdendir ve fatalitenin en önemli nedenidir. VİP de saptanan diğer etkenlerin aksine P. aeruginosa ölçülebilir atfedilen mortalite ile direkt ilişkilidir. Uygun antibiyotik seçilen hastalarda atfedilen mortalite %13 iken, tedavide gecikme bu oranı daha da arttırmaktadır. Klinik rezolüsyondan sonra P. aeruginosa eradikasyonu zordur. Hastaların çoğunda taşıyıcılık devam eder ve relapslara neden olur. Özellikle ARDS li hastalarda persistan ve tekrarlayan pnömoni atakları bildirilmesine rağmen tüm serilerde bu ilişki bildirilmemiştir. Tip III ekzotoksin varlığı VİP etkeni olarak P. aeruginosa tespit edilen 2 seride %72-77 oranında saptanmış ve yüksek mortalite oranlarıyla bu ekzotoksin arasında ilişki kurulmuştur. Farelerde yapılan çalışmalarda en yüksek virülansı ExoU göstermiş ve mortalite ile ilişki saptanmıştır. Fakat VİP de bu durumun önemi henüz açık değildir. Multivariet analizler önceden antibiyotik kullanım öyküsü, bir haftadan uzun mekanik ventilasyon uygulaması ile psödomonas arasında önemli ilişki olduğunu göstermektedir. Etken genellikle ekzojen olarak kazanılmaktadır. Çeşme suyu rezervuar olarak rol oynar. Bağırsakların katkısı sınırlıdır, çoğu vakada intratrakeal kolonizasyon gelişmektedir. Ayrıca yapısal akciğer hastalığı varlığı ve KOAH gibi hastalıklarla psödomonas infeksiyonları arasında sıkı bir ilişki mevcuttur. P. aeruginosa genellikle geç dönemde görülen bir etken olmasına rağmen yukarıdaki özelliğe sahip hastalarda ventilasyonun ilk haftasında VİP gelişimine yol açabilmektedirler. Acinetobacter spp: Aerobik nonfermante gram negatif basil olan Acinetobacter spp için toprak ve su önemli kaynaklardır. Son yıllarda özellikle yoğun bakım ünitelerinde önemli bir hastane kökenli infeksiyon etkeni olarak bildirilmektedirler. Acinetobacter VİP de mortaliteyi aşırı arttırmamaktadır. Hastane salgınlarına neden olmakta ve bir hastadan diğerine kolaylıkla bulaşmaktadır. Bu bulaşta sağlık personelinin elleri ve çevre önemli rol oynamaktadır. Yoğun bakım ortamında çoğalırlar ve çoğu zaman gerçek infeksiyon ile kolonizasyon arasında ayrım yapmak zordur. Kontamine bronkoskoplar ve solunum cihazları da hastane salgınlarına neden olabilmektedir. Daha çok geç başlangıçlı VİP olgularında izole edilmekle birlikte, kolonizasyon miktarı yüksek ise erken dönemde de görülmektedir. Aspirasyon, ARDS, travma, nörocerrahi vakaları, daha önce seftazidim tedavisi ve el hijyenine dikkat edilmemesi Acinetobacter spp. riskini arttırmaktadır. Çoklu antibiyotiklere direnç oranları yüksektir. S. maltophilia: İnsidansı düşük olmakla birlikte kontamine aeresol medikasyonların inhalasyon yoluyla ekzojen olarak alınması hastane salgınlarına yol açabilmektedir. Yüksek ISS(ınjury severity score) ve akciğer kontüzyonu varlığı olan VİP li hastalarla S. maltophilia arasında ilişki saptanmıştır. Anaerobik bakteriler: Entube hastalarda alt solunum yollarında kolonize oldukları bildirilmektedir. Robert ve arkadaşları tarafından prospektif yapılmış bir surveyans çalışmasında 26 mekanik ventilatördeki hastanın 22 sinde alt solunum yollarında kolonizasyon gösterilmiştir. On beş hastada 28 farklı anaerobik suş saptanmıştır. Dore ve arkadaşlarının 130 vakalık çalışmasında PSB kullanılarak 30 vakada (%23) anaerobik bakteri saptanmıştır. Bilinç düzeyindeki bozukluk, hastalığın ağırlığı ve yoğun bakıma kabul zamanı ile anaerobik infeksiyon arasında ilişki kurulmuştur. Ancak anaerobik bakterilerin VİP deki rolü hala çelişkilidir. Marik ve Careau aspirasyon pnömonisinde anaerobların rolünün abartıldığını öne sürmektedirler. Trakeal veya hava yolu kolonizasyonu nedeniyle transtrakeal aspiarasyon örneklemelerinin hatalı pozitif sonuçlara yol açmış olabileğini savunmaktadırlar. Commensal bakteriler: Non-beta-hemolytic streptococci, Neisseria spp, Corynebacterium spp, diğer Haemophilus spp ve koagülaz negatif stafilokok genellikle düşük virülanslı pnömoni etkenleridir. Bu patojenler VİP de genellikle olgu sunumlar şeklinde bildirilmektedir.

5 Legionella pneumophila ve diğer legionella türleri: Entübe hastalarda nadir bildirilmektedir. Musluk suyu, havalandırma sistemleri rezervuar rol oynamaktadır. Mekanik ventilatördeki hastaların kontamine su kullanılarak yapılan ağız bakımları, aspirasyonları, beslenmeleri sırasında etkenle temas olabilir. Coğrafik farklılıklarda görülmektedir. Sitotoksik tedavi ve steroid kullanımı,koah, kronik renal yetmezlik, sigara, alkolizm infeksiyon gelişimi için risk faktörleridir. Mycoplasma ve Chlamydia spp: Mekanik ventilatördeki hastalarda hangi sıklıkta görüldükleri bilinmemektedir. Atipik etkenlerin izole edilmesindeki güçlüklerde buna neden olmaktadır. İnfluenza virüs infeksiyonları: Mevsimsel farklılıklar gösterir. Neonatal ünitelerde daha sık bildirilmektedir. İnfekte sağlık personeli bulaşta önemli rol oynamaktadır. Herpes simplex virüs: Erişkin popülasyonunda sıklıkla latent halde bulunurken, immunsupresyon ya da stres durumlarında reaktive olarak infeksiyona yol açarlar. İmmündüşkün kişilerde infekte orofaringeal içeriğin aspirasyonu pnömoniye yol açmaktadır. Üst solunum yollarındaki HSV alt solunum yollarında HSV nin en önemli belirleyicisidir. CMV: İmmunsupressif vakalarda görülmektedir ancak, immunsupressif olmayan vakalarda görülme sıklığı bilinmemektedir. Candida spp: İmmunsupressif hastalarda infeksiyon nedeni olmakla birlikte diğer hastalarda yorumlanması zor bir problemdir. Klinik belirtisi olmayan hastaların solunum sekresyon örneklerinde sıklıkla izole edilmektedir. VİP li olgularda kolonizasyonu sık görülen Candida spp. nadiren sorumlu patojen olarak bildirilmektedir. Steroid ve antibiyotik kullanım öyküsü olanlarda dikkate alınmalıdır. Aspergillus spp: Transplantasyon/kemoterapi gibi nedenlere bağlı immunsupressif olan vakalarda önemli bir etkendir. KOAH lı ve steroid kullanan hastalar invaziv aspergillosiz açısından riskli grubu oluşturmaktadırlar. İbrahim ve ark. yaptığı bir çalışmada 132 VİP li hastanın 9 unda (%7) (8 i nötropenik, 1 i ise steroid tedavisi alan) aspergillus izole edilmiştir. Hematolojik malignensi, KOAH, solid organ transplantasyonu, otoimmun hastalık için immunsupressif tedavi, siroz gibi durumlar dışında mekanik ventilatörde izlenen diğer hastalarda pnömoni etkeni olarak aspergillus nadiren bildirilmektedir. PCP: Nadiren bildirilmektedir. İmmunsupressif tedavi, otoimmun hastalık ve ciddi malnütrisyonu olan olgular risk altındadır. VİP de çoklu ilaça dirençli patojenler P. aeruginosa, Acinetobacter, Stenotrophomonas spp. ve MRSA bu başlık altında sınıflandırılan patojenlerdir. Empirik antibiyotik kullanımlarındaki hatalar özellikle de geniş spektrumlu antibiyotik seçimi bu duruma yol açan nedenlerin başında gelmektedir. Tablo 3 de ATS-IDSA tarafından bu patojenler için belirlenen risk faktörleri görülmektedir. Tablo 3: Çoklu ilaca dirençli patojenler için risk faktörleri (3): Son 3 ay içerisinde antibiyotik kullanımı Beş gün ve üzeri hospitalizasyon Toplumda ya da spesifik hastane ünitesindeki yüksek antibiyotik rezistansı İmmunsupressif hastalık ve/veya tedavi Son 3 ay içerisinde 2 veya daha fazla gün hospitalizasyon Bakım evinde yaşama Evde infüzyon tedavisi 30 gün içinde kronik dializ Evde yara bakımı Çoklu ilaçlara dirençli patojen öyküsü olan aile üyesi VİP de çoklu ilaca dirençli patojenler için en önemli belirleyicilerden biri, pnömoni başlangıcından önce mekanik ventilatörde geçen süredir. Entübasyondan sonra 4-7 gün içerisinde ortaya çıkan pnömoni erken başlangıçlı, bu süreden sonra ortaya çıkan pnömoni geç başlangıçlı olarak

6 adlandırılmaktadır. Tablo 4 de erken ve geç başlangıçlı VİP olgularında en sık saptanan etkenler görülmektedir. Geç başlangıçlı VİP de çoklu ilaca dirençli patojenler çok daha sık görülmektedir. Tablo 4: Pnömoninin başlangıç zamanına göre olası etkenler (ATS-IDSA) (3): Çoklu ilaca dirençli patojenler için risk faktörü olmayan, erken başlangıçlı ve ciddi pnömoni kriterleri olmayan VİP S. pneumoniae H. influenzae MSSA Antibiyotik sensitif enterikgram negatif basiller E. coli K. pneumoniae Enterobacter spp. Proteus spp. Serratia marcescens Çoklu ilaca dirençli patojenler için risk faktörü olan, geç başlangıç, ciddi VİP Yukarıda belirtilen patojenlere ilaveten P. aeruginosa K. pneumoniae (ESBL) Acinetobacter spp. MRSA L. pneumophila Şekil 2 de mekanik ventilatörde geçen süre ve patojenler arasındaki ilişki görülmektedir.

7 S.pneumoniae H. influenzae MSSA Enterik GNB Fırsatçı patojenler MDR patojenler (Rezistan GNB, MRSA) Nadir ve opportunistik patojenler <2 gün Çok erken başlangıçlı 4-7 güne kadar Erken başlangıçlı 5-8 günden sonra Geç başlangıçlı >15-30 gün Çok geç başlangıçlı Şekil 2: Mekanik ventilatörde geçen süre ve patojenler arasındaki ilişki (29) Erken başlangıçlı VİP olgularında mekanik ventilasyon gereksiniminden önce geçen süre de çoklu ilaca dirençli patojenlerin gelişimi için önemlidir. Travma hastalarında yapılan bir çalışmada altta yatan medikal hastalık, HIV infeksiyonu, kanser, KOAH, hastane öncesi endotrakeal entübasyon öyküsü çoklu ilaca dirençli patojenlerle ilişkili bulunmuştur. Akca ve ark. tarafından yapılan bir başka çalışmada da erken başlangıçlı VİP olgularında entübasyon sırasındaki koşullar, acil entübasyon, aspirasyon, bilinç bulanıklığı çoklu ilaca dirençli patojenler için risk faktörleri olarak saptanmıştır. Daha önce antibiyotik kullanımının iki yönlü etkisi bulunmaktadır; Gram pozitif kok ve H. influenzae ya bağlı erken başlangıçlı VİP riskini azaltırken, çoklu ilaca dirençli patojen riskini arttırmaktadır. Trouillet ve ark. çalışmasında bronkoskopik olarak konfirme edilen VİP olgularında çoklu ilaca dirençli patojenler için 3 bağımsız değişken saptamışlardır: Mekanik ventillsyon süresi> 7 gün, antibiyotik kullanım öyküsü, geniş spektrumlu antibiyotik kullanım öyküsü. Bu sonuçlar antibiyotik kullanımı ve seçimi konusunda ne kadar dikkatli olunmasının vurgulanması açısından önemlidir. Çoğrafik lokalizasyon, hasta populasyonu, hastane özelliği, hatta aynı hastanenin farklı üniteleri çoklu ilaca dirençli patojenlerin görülme sıklığı açısından etkili olmaktadır. Rello ve ark. bu hipotezi test etmişlerdir ve Şekil 3 de görülen sonuçlar elde edilmiştir.

8 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Paris Sevilla Montevideo Sabadell Tarragona S. maltophilia Acinetobacter spp MRSA P. aeruginosa Şekil 3: Daha önce antibiyotik kullanım öyküsü ve mekanik ventilatörde kalış süresi >7 gün olan farklı merkezlerdeki VİP olgularında çoklu ilaca dirençli patojenlerin dağılımı (23) Şekil 4 de ise Fagon ve ark. ABD de kırsal bölgedeki bir travma hastanesinde yaptıkları çalışmada izole edilen etkenler görülmektedir. Şekil 4: Erken ve geç başlangıçlı VİP de izole edilen etkenler (10) Babcock ve ark. üniversite ve devlet hastanesi ile üniversiteye bağlı pediatri hastanesinde yaptıkları araştırmada her üç hastanede de Pseudomonas ve Acinetobacter spp i. benzer oranda izole ederken, MRSA devlet hastanesinde daha sık, pediatri hastanesinde en az oranda izole edilmiştir. Enterik gram negatifler ise pediatri hastanesinde daha fazla görülmüştür. Cerrahi, nöroşirurji, medikal ve kardiotorasik üniteler arasında bile etken dağılımı açısından farklılıklar saptanmıştır. Bu nedenle

9 VİP li hastalarda antibiyotik seçiminde lokal mikrobiyoloji ve antibiyotik duyarlılıklarının bilinmesi önemlidir. ARDS ve VİP: VİP akut akciğer hasarı ve ARDS de sık karşımıza çıkan bir komplikasyondur. ARDS li hastaların %25-70 inde VİP gelişmektedir. Chastre ve ark. ARDS li ve ARDS li olmayan hastalarda yaptıkları karşılaştırmada ARDS li hastalarda VİP gelişimini diğer entübe hastalara göre daha yüksek olarak saptanmıştır. Bu çalışmada en sık MRSA (%23), nonfermante GNB (%21), enterobakter (%21) izole edilmiştir. MRSA ve diğer ilaca dirençli basillerin yüksek oranda saptanması bu hastaların daha uzun sürede mekanik ventilasyonda kalması ve başlangıçta geniş spektrumlu antibiyotik kullanılmasıdır. Böylece daha geç dönemde VİP geliştiğinden dirençli patojen görülme sıklığı artmaktadır. Aynı çalışmada ARDS li hastaların %55 inde polimikrobiyal etyoloji saptanmıştır. Markowicz ve ark. da ARDS li ve ARDS si olmayan olgularda yaptıkları multisentrik araştırmada ARDS li VİP olgularında en sık AGNB izole ederken, %24 gibi bir oranda da polimikrobiyal etyoloji saptamışlardır. Bu çalışmadaki olgularda da ilaca dirençli patojen oranı yüksek bulunmuş ve yine aynı şekilde ventilasyonun geç döneminde VİP gelişmesi ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanılması ile ilişkilendirilmiştir. Trakeostomi ve VİP Trakeostomiden sonra VİP riski artmaktadır. Çünkü bu hastalardaki işlem öncesi oluşan kolonizasyon VİP gelişimini kolaylaştırmaktadır (özellikle ateşli ve işlemden sonra sedasyona devam etmek gerekiyorsa). P. aeruginosa, S.aureus, A. baumannii, diğer gram negatif basiller sıklıkla izole edilen etkenlerdir. Trakeostomi S. maltophilia ya bağlı VİP gelişimi için bağımsız risk faktörünü oluşturmaktadır. Uzamış hospitalizasyon, mekanik ventilatör süresi, öncesinde antibiyotik kullanımı bu vakalarda VİP gelişimini kolaylaştırmaktadır. Entübasyondan sonra erken dönemde VİP Rello ve ark. tarafından entübasyondan sonraki ilk 48 saat içinde (çek erken dönemde) %13 gibi bir oranda VİP geliştiği gösterilmiştir. Bu durum daha çok kardiyopulmoner resüsitasyon ve sürekli sedasyon uygulanması ile açıklanmıştır. Bu olgularda erken dönemde karşımıza çıkan etkenler ön planda olmakla birlikte, %15 oranında P. aeruginosa izole edilmektedir. Entübasyon öncesi hospitalizasyon süresi, hastanın kendini ekstübe etmesi, weaning yetersizliğinden dolayı reentübasyon, yoğun bakım ortamı psödomonasın izole edilmesini açıklayan nedenler olarak kabul edilmektedir. KOAH ve VİP İleri yaş, alt solunum yollarındaki kolonizasyon, sigaraya bağlı mukosilier fonksiyon bozukluğu, öksürük refleksindeki yetersizlik, steroid kullanımına bağlı akciğer defans mekanizmalarındaki bozukluklar nedeniyle KOAH da VİP gelişimi yüksektir. KOAH a bağlı VİP hastalarında H. influenzae, Pseudomonas spp, MRSA ve Aspergillus spp. sıklıkla izole edilmektedir. Travma hastaları ve VİP Rello ve ark. komadaki travmalı VİP hastalarında stafilokok insidansını artmış bulmalarına rağmen, komada olmayan hastalarda AGNB predominansı saptamışlardır. Singh ve ark. cerrahi ve postoperatif VİP hastalarıyla travmalı VİP hastalarında yaptıkları karşılaştırmada H. influenzae insidansını daha yüksek saptanmıştır. Bu durum travma hastalarında diğer eindikasyonlara göre daha az antibiyotik kullanımı ile açıklanmaktadır. Yanık hastalarında VİP Ciddi yanıklarda VİP insidansı yüksektir. Bu risk inhalasyon yanıklarında veya hasta başvuru sırasında entoksike ise daha da artmaktadır. İmmunsupressif hastalar ve VİP

10 Bu hastalarda opportunistik infeksiyon riski artmış olmakla birlikte sıklıkla VİP de izole edilen standart patojenler bildirilmektedir. PATOGENEZ: Sağlıklı, sigara içmeyen kişilerde konak savunma mekanizmaları pnömoni gelişmesini önlemektedir. Alt solunum yolları sağlıklı kişide steril olarak kabul edilmektedir. Uyku sırasında erişkinler sıklıkla sekresyonlarını aspire ederler ancak sigara içmeyen, akciğer hastalığı olmayan kişilerde alt solunum yolları ve akciğer parankimi mikrobiyal etkenlerle kolaylıkla kolonize olmaz. Başlıca defans mekanizmaları; anatomik bariyerler, öksürük refleksi, mukus ve mukosilier klirensten oluşmaktadır. Terminal bronşiollerin altında ise hücresel ve humoral immunite ile fagositik sistem önemli rol oynar. Mekanik ventilatördeki hastalarda ise konak defans mekanizmalarında bozukluklar oluşur. Endotrakeal entübasyon öksürük refleksini, mukosilier klirensi bozar, trakeal epitel hücrelerinde hasar ortaya çıkar, alt solunum yollarına bakteri girişi kolaylaşır. VİP yerine endotrekeal entübasyonla ilişkili pnömoni tanımının daha doğru olabileceği de ileri sürülmektedir (Şekil 5). Ayrıca ağır hastalık, komorbid durumlar, malnütrisyon immun sistem bozukluğuna da yol açmaktadır. Şekil 5: VİP gelişimindeki sorumlu mekanizmalar (31) Aerodigestif sistemin endojen (A-B) veya ekzojen (C den F ye) yolla kolonizasyonu. Ekzojen kolonizasyon orofarinksin primer kolonizasyonu veya solunum ekipmanlarının kullanımı sırasında alt solunum yollarına direkt inokülasyonla (D), solunum aletlerinin kullanımı sırasında (E) veya kontamine aeresollerle (F) ortaya çıkmaktadır. Mikroorganizmalar 4 yolla alt solunum yollarına ulaşmaktadır: 1- Orofaringeal sekresyonların aspirasyonu 2- İnfeksiyonun direkt yayılımı 3- Kontamine medikal aeresoller veya hava yoluyla 4- Hematojen yolla

11 Epidemik VİP Kontamine solunum tedavi cihazları, bronkoskop, endoskopla VİP salgınları rapor edilmiştir. P. aeruginosa, Corona virüs, L. pneumophila, İnfluenza A, RSV, atipik mikobakteriler ve tüberküloz gibi etkenlerle bu tür salgınlar rapor edilmektedir. Endemik VİP En önemli mekanizma orofaringeal sekresyonların mikro veya gross aspirasyonla alt solunum yollarına ulaşması ve ardından bakteriyel profilerasyon ve parankimal invazyonun oluşmasıdır. VİP e yol açan patojenler hastaneye geliş sırasında konağın endojen florasının bir kısmı olabilir veya sağlık kurumuna geldikten sonra ellerden, kıyafetlerden, sağlık çalışanların aletlerinden, ortamdan, invaziv aletlerin kullanımından ekzojen olarak kazanılır. VİP epidemilerin çoğu alt solunum yolunun gram negatif basil, Legionella, Aspergillus gibi ekzojen mikroorganizmalar tarafından direkt infeksiyonun yayılması şeklinde olmasına rağmen, bazen üst solunum yollarının kolonizasyonunu takiben günler hatta haftalar sonra ortaya çıkabilir. Orofaringeal kolonizasyon ve VİP Kritik hastalığı veya entübe olmayan hastalarda orofarinksin normal florası S. viridans, Haemophilus spp, anaeroblardan oluşmaktadır. Tükürük akımı ve içeriği, ağız ve diş plağının normal florasının sürdürülmesindeki temel konak faktörlerdir. AGNB nadiren sağlıklı kişilerin oral sekresyonlarını aşabilir. Yoğun bakım hastalarında oral flora AGNB ve S.aureus tarafına kaymaktadır. Mekanik olarak ventile edilen hastalarda bakterinin orotrakeal mukozaya yapışması; azalmış mukozal IgA, artmış proteaz yapımı, yüksek hava yolu ph, akut hastalık veya antibiyotik kullanımından dolayı bakterilerin hava yolu reseptör sayısının artması gibi nedenlerden dolayı kolaylaşır. Kritik hastalarda orofaringeal kolonizasyon neredeyse kaçınılmazdır. Orofaringeal kolonizasyon, trakeobronşial kolonizasyonun önemli bir belirleyicisidir. Endotrakeal tüp yutma refleksinin bozulmasını, glottisin sürekli açık kalmasına neden olmakta ayrıca tüp balonunun üstünde büyük miktarda biriken kontamine sekresyonun kolaylıkla akciğere aspire edilmesine neden olmaktadır. Gastrik kolonizasyon ve aspirasyon Mide VİP e neden olan organizmalar için önemli bir kaynak rolü oynamaktadır. Kritik hastalık sırasında mide VİP li hastaların balgam kültürlerinden en sık izole mikroorganizmalardan biri olan enterik gram negatif bakterilerle kolonize olmaktadır. Gastropulmoner hipotez olarak bilinen olay belirli bir sırayı izlemektedir (Şekil 6).

12 Şekil 6: VİP de gastropulmoner hipotez (15) Kritik hastalık sırasında mide patojenik mikroorganizmalarla kolonize olur. En olası kaynak ince bağırsaktır. Özellikle paralitik ileusa bağlı duodenogastrik reflü oluştuğunda bağırsak sıvısı hem AGNB hem de yüksek konsantrasyonda bilirubin içerir (A). Diğer bir alternatif yol kontamine nazogatrik tüpden veya tüp içine enjekte edilen sıvılardan midenin kolonize olmasıdır (B). Potansiyel patojenik mikroorganizmalar daha sonra mide sıvıları regürjite olduğunda özofagus ve hipofarinkde de kolonize olurlar (C). Endotrakeal tüp balonunun üstündeki kontamine orofaringeal veya mide sekresyonlarının (D) alt solunum sistemine sürekli mikroaspirasyonu ile akciğere doğru kolonizasyon meydana gelir (E). İlk önce ekzojen (nasogastrik tüpden kontamine likit içeriği ile) veya endojen (duodenogastrik reflü) yolla mide kolonize olmaktadır. Daha sonra retrograd yolla orofarinks kolonize olmaktadır. Son basamağı ise endotrakeal tüp balonu etrafındaki kontamine orofaringeal veya gastrik sekresyonların mikroaspirasyonu sonucu alt solunum yollarının kolonize olması oluşturmaktadır. Midenin asidik ph sı gastrik steriliteyi düzenleyeci role sahiptir. Mide ph sı 3,5 civarında ise bakteriyel kolonizasyon önlenir, ancak ph>4 ise bakteriyel kolonizasyon ve dolayısı ile hastane kökenli pnömoni insidansı artış göstermektedir. Mekanik ventilatördeki hastalar ve koagülabilite bozukluğu olan hastalarda GİS kanama riski yüksektir ve bu durum artmış mortalite ile ilişkilidir. Antiasit veya H2 reseptör blokerleri ile stres ülser profilaksisi (gastrik asidin nötralize edilmesi ya da asid üretiminin inhibisyonu ile) mide ph sı artar. Kanama üzerine bu ilaçlar etkili olmakta ancak bu sırada bakteriyel kolonizasyon ve dolayısıyla VİP riski artmaktadır. Bu riskin azaltılması için stres ülser profilaksisi mide ph sı arttırılmadan sağlanmalıdır. Yoğun bakım hastalarında uygulanan enteral beslenme mide ph sını arttıran durumlardandır. Enteral beslenme sırasında mide ph sı 6-7 arasındadır ve dolayısıyla mide bakteriyel kolonizasyona açıktır. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar da enterik gram negatif basil kolonizasyonu olmasına rağmen, gastropulmoner yolun VİP gelişiminde başlıca patogenetik mekanizma olmadığı ileri sürülmektedir.

13 Gastrik beslenme, gastroözofageal reflü ve pulmoner aspirasyon riskini arttırmaktadır. Yine aynı şekilde gastrik rezidüel volümün artışı da aspirasyon ve infeksiyon riskini yükseltmektedir. İntestinal sistemin VİP e etkisi Sağlıklı konakta AGNB gibi patojenik mikroorganizmalar gastrointestinal alanda kolonizasyon yapmazlar. Çünkü normal GİS fonksiyonları ile bağırsaktan temizlenirler. Yoğun bakım hastalarında ise GİS fonksiyonları bozulur ve AGNB bağırsaktan temizlenemez. Paralitik ileustan dolayı bağırsak içeriğinin stazı sıklıkla duodenogastrik reflüye yol açar. Özellikle reflü içindeki bilirubin mide ph sını arttırarak midede AGNB kolonizasyonu oluşmasını sağlar. Antibiyotik kullanımı ile kolonizasyon daha da artar. DM, KOAH, siroz gibi kronik hastalığı olanlarda kolonizasyon antibiyotik kullanımından bağımsız olarak daha belirgindir. APACHE II skoru >15 olanlarda AGNB in anormal taşınma insidansı %33 iken, APACHE II skoru >27 olanlarda insidans %50 ye çıkmaktadır. Alt solunum yollarına direkt inokülasyon Direkt inokülasyon endojen veya ekzojen yolla olmaktadır.endojen inokülasyon ventilatör tüplerinin inspiratuar devrelerindeki mikrobiyal kolonizasyon sonucu ortaya çıkmaktadır. İnspiratuar devrelerde kolonize olan patojenler pozisyon değiştirilmesi, aspirasyon ve tüpte yapılan diğer manipülasyonlar sırasında alt solunum yollarına ulaşırlar. Orofarinksin ve alt solunum yollarının ekzojen kolonizasyonu ise sağlık personelinin elleriyle manipülasyonlar sırasında yada kontamine aletler, medikal aerosollerle ortaya çıkmaktadır. Kolonizasyonda çevrenin rolü Sağlık çalışanlarının hastayla direkt temas eden elleri sıklıkla VİP e neden olabilmektedir. Larson ve ark. hastane çalışanlarının %21 inin, Goldmann ve ark. ise neonatal yoğun bakımda çalışan personelin %75 inin ellerinde potansiyel patojen gram negatif basil kolonizasyonu saptamışlardır. Sağlık çalışanları el hijyenine dikkat etmeden hastayla direkt temas ettiklerinde patojenik mikroorganizma kolonizasyonu dışında, kontamine alet veya diğer yüzeylere temas ederek de hastayı kolonize edebilmektedir. Daha önceki yıllarda yapılan çalışmalarda hastane ortamındaki yüzeyler örneğin duvarlar, hasta yatakları, yemek masaları S. aureus, enterokok, A. baumannii gibi gram negatif basil kolonizasyonun sık olduğu yerler olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalarda hastane ortamı sıklıkla kontamine olmakla birlikte, infeksiyonun kaynağının mutlak nedeni olarak gösterilmemektedir. Hastane ortamı nadiren infeksiyon nedeni olarak görülmekte, daha çok haftalar-aylarca yüzeylerde bulunan mikroorganizmaların indirekt olarak bulaştıkları düşünülmektedir. Hastaların direkt kontakları olmadan bu mikroorganizmalar sağlık personelinin elleri ve giysileriyle bulaşabilmektedir. Giysiler, tansiyon aleti manşonları, steteskoplar, bilgisayar gibi cihazların kontaminasyonu ile VİP gelişimi arasında ilişki kuran çalışma sonuçlarına rağmen mekanik ventilatördeki hastalardaki rolleri henüz açık değildir. Ancak solunum terapi ve tanı cihazları ile kontaminasyon pek çok çalışmada bildirilmektedir. Gram negatif basiller, mikobakteriler, funguslar ve parazitler hastane sularından izole edilebilir ve endemik/epidemik VİP e yol açabilirler. P. aeruginosa, S. maltophilia, A. baumannii bir çok çalışmada sularda izole edilmiştir, ancak en önemli suyla bulaşan patojen Legionella grubudur. Legionella kontaminasyonu ile ilişkili su sistemlerinin karakteristikleri şunlardır; borular içinde suyun durgunluğunu kolaylaştıran kör tapalar, büyük volümlü sıu ısıtıcıları, sediment oluşması, sıcak sı ısısının <60 derece olması, çeşme suyu ısısının <50 derece olması, su ph sı <8 olması, monokloramin eklenmeden belediye suyunun kullanılması Aspergillus spp, Fusarium spp, Mukorlar hava yoluyla bulaşabilmektedir. Organ transplantlı hastalar, kemoterapi alanlar ve HİV infeksiyonlu hastalarda dramatik sonuçlara yol açan infeksiyonlara neden olmaktadırlar. VİP gelişimdeki diğer yollar Dental plaklar, paranazal sinüsler ve subglottik bölge diğer VİP gelişimine yol açan bölgelerdir. Endotrakeal tüp yüzeyinde oluşan biofilm tabakası antibiyotiğe dirençli mikroorganizmaların

14 kolonizasyonunu kolaylaştırmaktadır. Adair ve ark. VİP li 40 hastanın %70 inde hem trakeal sekresyonlarda hem de endotrakeal biofilm tabakasında aynı patojenleri izole etmişlerdir. Feldman ve ark nın yaptığı bir çalışmada mekanik ventilatördeki hastalardan 5 gün boyunca günde iki kez orofaringeal, mide, solunum sistemi ve endotrakeal tüpden örnekler alınmış ve kolonisazyon zamanı belirlenmeye çalışılmıştır. Orofarinkste 36 saatte, midede saatte, alt solunum yollarında saatte, endotrakeal tüpde ise saatte kolonizasyon saptanmıştır. Hematojen yol ise oldukça nadir VİP neden olmaktadır. KAYNAKLAR 1- Adair CG, Gorman SP, Byers LM, et al. Eradication of endotracheal tube biofilm by nebulized gentamicin. Intensive Care Med 2002; 28: Akca O, koltka K, Uzel S, et al. Risk factors for early-onset, ventilator-associated pneumonia in critical care patients: Selected multiresistant versus nonresistant bacteria. Anesthesiology 2000; 93: ATS-IDSA Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilatorassociated, and healthcare-associated pneumonia. Am J respir Crit Care Med 2005; 171: pp Bonten MHM, Gaillard CA, deleeuw PW, et al. Role of colonization of the upper intestinal tract in the pathogenesis of ventilator associated pneumonia. Clinic Infect Dis 1997; 24: Bonten MHM, Gaillard CA, Van Tiel FH, et al. The stomach is not a source for colonization of the upper respiratory tract and pneumonia in ICU patients. Chest 1994; 105: Chastre JC, Fagon JV. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002; Chastre J, Trouillet JL, Vuagnat A, et al. Nosocomial pneumonia in patients with acute respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Chastre J. Conference summary: Ventialtory associated pneumonia. Respir Care 2005: 50: Crnich CJ, Safdar N, Maki DG. The role of the intensive care unit enviroment in the pathogenesis and prevention of ventilator-associated pneumonia. Respir Care 2005; 50: Dellit TH, Chan JD, nathens AB, et al. Development of ventilator associated pneumonia guidelines based on local microbiolgy and resistance patterns. Proceedings of the 42nd Annual meeting of the Infectious Diseases Society of America, 2004 Sept-Oct 3, Boston, Massachusetts. A Feldman C, Kassel M, Cantrell J et al. The presence and sequence of endotracheal tube colonization in patients undergoing mechanical ventilation. Eur Respir J 1999; 13: Goldmann DA, Leclair J, Macone A. Bacterial colonization of neonates admitted to on intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 93: Hijazi MH, MacIntyre NR. Advances in infection control: Ventilator-associated pneumonia. Semin Crit Care Med 2000; 21: Ibrahim EH, Wards S, Sherman G, et al. A comparative analysis of patientswith early-onset vs late-onset nosocomial pneumonia in ICU setting. Chest 2000; 117: Kallet RH, Quinn TE. The gastrointestinal tract and ventilator associated pneumonia. Respir Care 2005; 50: Kollef MH. What is ventilator-associated pneumonia and why is it important. Respir Care 2005; 50: Larson EL. Persistent carriage of gram-negative bacteria on hands. Am J Infect Control 1981; 9: Marik PE, Zaloga GP. Gastric versus pot-pyloric feeding: a systematic review. Crit Care Med 2003; 7: Markowicz P, Wolff M, Djedaini K, et al. Multicenter prospective study of ventilatory associated pneumonia during acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:

15 20- Marik PE, Careau P. The role of anaerobes in patients with ventilator-associated pneumonia and aspiration pneumonia: a prospective study. Chest 1999; 115: Montero A, Corbella X, Ariza J. Clinical relevance of Acinetobacter baumannii ventilatorassociated pneumonia. Crit Care med 2003; 31: Morehead RS, Pinto SJ. Ventilator-associated pneumonia. Arch Intern Med 2000; 160: Rello J, Sa-Borges M, Correa H, et al. Variations in etiology of ventilator-associated pneumonia across four treatment sites. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Rello J, Diaz E, Rodriguez A. Etiology of ventilator-associated pneumonia. Clin Chest Med 2005; 26: Rello J, Lorente C, Diaz E, et al. Incidence, etiology, and outcome of nosocomial pneumonia in ICU patients requiring percutaneous tracheotomy for mechanical ventilation. Chest 2003; 124; Rello J, Diaz E, Roque M, valles J. Risk factors for developing pneumonia within 48 hours intubation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Rello J, Ausina V, Castella J, et al. Nosocomial repiratory tract infections in multipl trauma patients. Influence of level of consciousness with implications for therapy. Chest 1992; 102: Robert R, Grollier G, Frat JP, et al. Colonization of lover respiratory tract with anaerobic bacteria in mechenically ventilated patients. İnvasive Care Med 2003; 29: Park DR. The microbiology of ventilator-associated pneumonia. Respir Care 2005; 50: Patel PJ, Leeper KV, McGowan Jr JE. Epidemiology and microbology of hospital-acquired pneumonia. Semin respir Crit Care Med 2002; 23: Safdar N, Crinch CJ, Maki DG. The pathogenesis of ventilatory associated-pneumonia: Its relevance to developing effective strategies for prevention. Respir Care 2005: 50: Santucci SG, Gobara S, Santos CR, et al. Infections in a burn intensive care unit: experience of seven years. J Hosp Infect 2003; 53: Trouillet J-L, Chastre J, Vuagnat A, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Vincent JL. Ventilatory associated pneumonia. J Hosp Infect 2004; 57: