O toimmun pankreatit (OIP), a r lenfosit infiltrasyonu

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Otoimmun Pankreatit Benan KASAPO LU 1, Cansel TÜRKAY 2 Fatih Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal 1, Gastroenteroloji Bilim Dal 2, Ankara O toimmun pankreatit (OIP), a r lenfosit infiltrasyonu ve fibrozisin efllik etti i otoimmun iltihabi süreç sonucu geliflen ve organ disfonksiyonuna neden olan bir kronik pankreatit formudur (1). Kronik pankreatitin yo un lenfosit infiltrasyonu ve hipergamaglobulinemi ile seyreden bir formu ilk kez 1961 y l nda Sarles ve arkadafllar taraf ndan tan mlanm flt r (2). Otoimmun pankreatit terimi ise ilk kez 1995 y l nda Yoshida ve arkadafllar taraf ndan kullan lm flt r (3). Otoimmun pankreatit, pankreasta karsinomu taklit eden fokal bir lezyon fleklinde görülebilir (4). Bu durumda en s k bafl k sm nda görülmekle birlikte, gövde ve kuyrukta da yerleflebilir ya da multiple lezyonlar fleklinde de bulunabilir (5, 6). Sklerotik reaksiyon sonucunda kitle gibi palpe edilebilir; di er taraftan, diffüz olarak tüm organa yay l p onu geniflleterek sertlefltirebilir (7-8). Bat ülkelerinde tümör benzeri tutulum Japon literatürüne göre daha s k rapor edilmektedir (9). PATOLOJ Histolojik olarak 4 kardinal bulgusu vard r; lenfoplasmositik infiltrasyon, interstisyal fibrozis, periduktal inflamasyon ve periflebit. Tan da genellikle bu 4 bulgu da aranmakla birlikte, sadece 2 tanesinin bulundu u bir ara form da tan mlanm flt r (7). Lenfosit ve plazma hücrelerinin yo un olarak bulundu u, arada makrofaj, nötrofil ve eozinofilleri de içeren infiltrasyon sonucunda interstisyal fibrozis geliflir (10). Organ tutulumunun derecesi hastadan hastaya, hatta organ içinde tutulan bölgeler aras nda bile farkl l klar gösterebilir. Hastalar n %80 inde inflamasyon pankreas n bafl k sm n tutar ve genellikle ana safra kanal n n distal k s mlar n da etkiler. Ana safra kanal duvar ndaki kal nlaflma, inflamasyon ve fibrozis safra kesesine ve biliyer a aca kadar ilerleyebilir (11 13). Obstrüktif sar l k genellikle safra kanallar n n hastal k taraf ndan tutulumu sonucu geliflir (14). Çevre lenf nodlar nda da follikül hiperplazisi görülebilir (5). PATOGENEZ Patogenezi tam olarak ayd nlat lamam fl olmakla birlikte di er otoimmun hastal klarda oldu u gibi CD4 Th1 hücrelerin Th2 lere göre daha bask n olmas akla otoimmun etyolojiyi getirmektedir. OIP hastalar nda periferik T hücrelerden HLADR, özellikle DRB1*0405-DQB1*0401, tafl yanlar n say s nda art fl görülmektedir (5, 12). Baz hastalarda otoantikorlar da pozitif bulunmaktad r (14). Otoimmun pankreatitin di er baz otoimmun hastal klarla birlikteli i gösterilmifltir. Efllik eden otoimmun hastal klar n insidans ve tipleri farkl çal flmalarda farkl l klar göstermektedir. Kim ve ark. çal flmas nda bu oran %20 iken, bir talyan çal flmas nda %50 bulunmufltur (15, 16). En s k efllik eden otoimmun hastal klar Bat literatüründe inflamatuvar barsak hastal, Japon çal flmalar nda romatoid artrit ve siyaloadenit, Kim ve ark yapt çal flmada ise retroperitonyal fibrozis olarak bulunmufltur (16, 17) Bu 34 Güncel Gastroenteroloji 12/1

2 birliktelik bu hastal n asl nda sistemik otoimmun bir hastal k olabilece ini düflündürmektedir (9, 10). Ayr ca steroide dramatik yan t vermesi de otoimmün etyolojiyi desteklemektedir (5, 8). Klinik Özellikleri Literatüre bak ld nda 6. ve 7. dekadlardaki erkeklerde daha s k karfl lafl lmakla birlikte 10 yafl nda bile görülebilmektedir (18). nsidans yla ilgili çok kesin bulgular yoktur. Japonya da 451 kronik pankreatitli hastan n 21 inde OIP tan mlanm flt r (16). Amerika n n verilerinde ise pankreatik rezeksiyon yap lan 1287 hastan n 29 una, bir di er seride ise yine rezeksiyon yap lan 1648 hastan n 37 sine OIP tan s konmufltur (7, 19). talya da 383 kronik pankreatitli hasta üzerinde yap lan bir çal flmada ise OIP hastalar n %6 s nda görülmüfltür. Tüm bu çal flmalar göz önüne al nd nda literatürdeki prevalans %4 ile 11 aras nda de iflmektedir. Epigastrik bölgede a r -hassasiyet, ifltahs zl k, kilo kayb ve obstrüktif sar l k gibi pankreasa ba l semptomlarla ortaya ç kabilmekle birlikte, Sjögren sendromu, romatoid artrit, primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit, inflamatuvar barsak hastal, sistemik lupus eritematozis ve retroperitoneal fibrozis gibi otoimmun hastal klarla birlikte de görülebilir (20-23). Genellikle hastalar n hikâyelerinde alkol al m ya da familyal pankreatit yer almaz (19). Tan kondu unda hastalar n yaklafl k yar s nda diyabet mevcuttur (16). Semptomlar ve bulgular ile pankreas kanserinden ay rd etmek çok zor oldu u için pek çok hastada malignite düflünülerek majör cerrahi giriflim yap lmas na neden olabilmektedir (7, 14, 24). Laboratuar Bulgular Serum amilaz ve lipaz düzeyleri baz hastalarda yüksek bulunmufltur, ancak OIP için spesifik de ildir (24, 25). Baz çal flmalarda tan kriterleri aras nda serum IgG4 düzeyleri de yer almaktad r. OIP tan s nda IgG4, IgG den daha sensitif bulunmufltur (%73.3 e %54.3) (15). Kim ve ark n n çal flmas nda OIP hastalar n n %20 sinde IgG de yükselme olmadan IgG4 düzeyleri yükselmifltir (15). Benzer flekilde, Kawa ve Hamano da yapt klar çal flmada IgG nin sensitivitesini %70,5, IgG4 ünkini ise %90,9 olarak bulmufllard r (26). Homano ve ark yapt bir baflka çal flmada ise IgG4 için 135 mg/dl s n r de eri pankreas kanseri ile OIP ay r c tan s nda %95 spesifik ve %97 sensitif bulunmufltur. Ayr ca bu çal flmada IgG4 düzeyleri ile hastal n aktivitesi aras nda korelasyon oldu- u da gösterilmifltir (5). Antinükleer antikor, antikarbonhidraz 2, antidüz kas antikoru, romatoid faktör gibi pek çok otoimmun antikor düzeyinin OIP te artabilece i gösterilmifltir (3, 5, 8, 12, 27). Baz çal flmalarda CA 19 9 ve fekal elastaz düzeylerinin de bu hastal kta yükselebilece i gösterilmifltir (25, 28, 29). Görüntüleme Yöntemleri Obstrüktif sar l k ya da üst abdominal a r ile baflvuran hastalarda genellikle yap lan ilk görüntüleme yöntemi USG dir. USG de hipoekoik diffüz flifllik (sosis benzeri görünüm), pankreasta neoplastik lezyonu taklit eden fokal flifllik ya da pankreas-d fl safra kanallar nda geniflleme görülebilir. Ancak barsak gaz ya da obesite nedeni ile pankreas net olarak de- erlendirilemeyebilir. Doppler USG ise pankreatik lezyonun damar yap s n göstermek aç s ndan faydal olabilir. Pankreastaki herhangi bir inflamatuvar oluflum genellikle normal pankreas dokusu ile izovasküler iken, fokal pankreatik tümörler genellikle hipovaskülerdir (30). Bilgisayarl tomografide, hastalar n yaklafl k yar s nda pankreasta düzenli bir geniflleme görülürken, bir k sm nda da fokal genifllemeler ya da kitle görünümleri izlenebilir (7, 24, 31). Ay r c tan da yer alan en önemli hastal k hiç kuflkusuz pankreas kanseridir. Hastalar n %10 kadar nda tomografi bulgular n n tamamen normal de olabilece i ak lda tutulmal d r (24). BT ve MRG nin dinamik görüntülerinde OIP tutulumu olan bölgelerde gecikmifl tutulum görülür. Bu gecikmifl tutulumun heterojen lenfoplazmositik infiltrasyon ve fibrozis nedeni ile oldu u düflünülmektedir (32). Ayr ca BT de hipodens kapsül tarz zar yap s görünümü de inflamatuvar olay lehinedir. Otoimmun pankreatit tan s nda ERCP de ana pankreatik kanalda fokal, segmental ya da diffüz irregüler daralma olmas ve bu daralman n steroid tedavisi GG 35

3 Tablo 1. Japon Pankreas Derne inin OPI tan kriterleri A B C Görüntüleme yöntemleri: Ana pankreatik kanalda duvar düzensizlikleri ve daralma (tüm pankreatik kanal n 1/3 ünden fazlas nda) ve pankreasta geniflleme Laboratuar kriterleri: Serum gamaglobulin ve/veya IgG düzeylerinde art fl ya da otoantikorlar Histopatolojik kriterler: Belirgin lenfoplasmositik infiltrasyon ve yo un fibrozis Tan için A kriterinin yan nda B ve/veya C gerekir. ile gerilemesi ana tan kriteridir. Bu daralma heterojen lenfoplasmositik infiltrasyon ve fibrozis nedeni ile kanal n bas ya maruz kalmas na ba l d r. S kl kla olmasa da ERCP de intrahepatik safra kanallar nda geniflleme de görülebilir (24). MRCP ana pankreatik kanaldaki daralmay göstermede yetersiz kald için OIP tan s nda ERCP nin yerini alamamaktad r. TANI Otoimmun pankreatit tan s nda 4 farkl tip tan kriteri bulunmaktad r. Japon (Tablo-1) ve Kim ve ark. tan kriterlerinde görüntüleme yöntemleri daha ön planda tutulurken, Mayo klini in HISORt kriterleri (Tablo-2) (histoloji, görüntüleme, seroloji, di er organ tutulumlar ve steroid tedavisine yan t) ve talyan kriterlerinde ise histoloji daha önemli tutulmaktad r (9, 15, 16, 33). lk ortaya at lan tan kriterleri Japon pankreas derne ine aittir. Günümüzde bu tan kriterlerine, destekleyici olarak, serum IgG4 düzeylerinde art fl ve steroid tedavisine verilen yan t da eklenmektedir (34). TEDAV VE PROGNOZ Son dönemlere kadar OIP tedavisi, malignite ekarte edilemedi i için ya da preoperatif yanl fl tan konuldu u için, cerrahi rezeksiyon idi. Yo un peripan- Tablo 2. OPI için HISORt tan kriterleri A. Histoloji 1. Tan koydurucu a. Lenfoplazmositik sklerozan pankreatit b. Pankreasta yo un (>10 hücre/hpf) IgG4 pozitif hücrelerle birlikte lenfoplazmositik infiltrasyon 2. Destekleyici a. Pankreas d fl organlarda yo un (>10 hücre\hpf) IgG4 pozitif hücrelerle birlikte lenfoplazmositik infiltrasyon b. Pankreasta lenfoplazmositik infiltrasyon ve fibrozis B. Görüntüleme Yöntemleri 1. Tipik özellikler a. BT\MRG: Gecikmifl tutulum olan difüz büyümüfl bez b. ERCP: Difüz irregüler ana pankreatik kanal 2. Atipik özellikler Pankreatit, fokal pankreatik kitle, pankreatik kanalda fokal darl klar, pankreatik atrofi, pankreatik kalsifikasyonlar C. Seroloji Serum IgG4 düzeylerinde art fl D. Di er Organ Tutulumlar Hiler\ intrahepatik safra kanallar nda darl klar, distal safra kanallar nda persistan darl klar, parotid\lakrimal bez tutulumu, mediastinal lenfadenopati, retroperitoneal fibrozis E. Steroid Tedavisine Yan t TANI Pankreatik\extrapankreas d fl hastal klar n steroid tedavisi ile rezolüsyonu ya da belirgin düzelmesi 1. Grup A: Tan koydurucu histolojik kriterin bulunmas 2. Grup B: Tipik görüntüleme özelliklerinin bulunmas ve artm fl serum IgG4 düzeyleri 3. Grup C: Tan mlanamayan pankreas hastal n n seroloji ya da di er organ tutulumlar ile birlikte bulunmas ve steroide yan t vermesi 36 Mart 2008

4 kreatik nekroz nedeni ile OIP hastalar nda yap lan cerrahi ifllemler çok daha tehlikelidir ve yüksek komplikasyon riski tafl maktad r (7, 19). Steroid tedavisi tam ve genellikle kal c bir klinik ve radyolojik remisyon sa lamaktad r. Bu tedavi ile serolojinin normale döndü ü, kanallardaki stenozlar n kayboldu u, bezin ekzokrin ve endokrin fonksiyonlar n tekrar kazand gösterilmifltir (3, 4, 10, 25, 35). Fakat baz serilerde steroid tedavisi ile %10 hastada rekürren pankreatit, striktürler ya da pankreas-d fl hastal k geliflebilece i gösterilmifltir (10, 34). Prednisone genellikle mg/kg/gün dozunda bafllan r. Tedavinin 2. ya da 3. ay nda 1-2 haftada 5 mg azalt larak kesilir. Hastalar n büyük bir k sm 2-3 ayl k kortikosteroid tedavisi ile uzun dönemli remisyona girmektedir ancak baz hastada 5-10 mg/gün dozunda idame tedavi gerekebilmektedir (36). OIP tan s ile steroid tedavisi verilen pankreatik kitlesi olan hastalarda, görüntüleme yöntemleri ile 2-4 hafta içinde tama yak n rezolüsyon sa lanamad nda malignite aç s ndan dikkatli olunmal d r (1). Bu hastal kla ilgili bilgilerimiz yeni oldu u için uzun dönem prognoz konusunda elimizde çok fazla bilgi bulunmamaktad r. Yirmi üç hastan n 56 ayl k süre ile ve 17 hastan n 16 ayl k süre ile takip edildi i iki fakl çal flman n her birinde birer hastada relaps görülmüfltür. Bu iki vakada da relapslar tekrar kortikosteroid ile tedavi edilmifl ve düflük doz idame tedavisine devam edilmifltir (15, 32). KAYNAKLAR 1. Finkelberg DL, Sahani D, Deshpande V, Brugge WR. Autoimmune Pancreatitis. N Engl J Med 2006; 355: Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Guien C. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961; 6: Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality: proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H, et al. Clinical difficulties in the differentiation of autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma. Am J Gastroenterol 2003; 98: Kloppel G, Luttges J, Sipos B, et al. Autoimmune pancreatitis: pathological findings. JOP 2005; (Suppl): Ohana M, Okazaki K, Hajiro K, Kobashi Y. Multiple pancreatic masses associated with autoimmunity. Am J Gastroenterol 1998; 93: Weber SM, Cubukcu-Dimopulo O, Palesty JA, et al. Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis: inflammatory mimic of pancreatic carcinoma. J Gastrointest Surg 2003; 7: Kim K-P, Kim M-H, Kim JC, et al. Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited. World J Gastroenterol 2006; 12: Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revised proposal. J Gastroenterol 2006; 41: Nishino T, Toki F, Oyama H, et al. Long-term outcome of autoimmune pancreatitis after oral prednisolone therapy. Intern Med 2006; 45: Kawamoto S, Siegelman SS, Hruban RH, Fishman EK. Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis with obstructive jaundice: CT and pathology features. AJR Am J Roentgenol 2004; 183: Okazaki K, Chiba T. Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002; 51: Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, et al. Sclerosing cholecystitis associated with autoimmune pancreatitis. World J Gastroenterol 2006; 12: Klimstra DS, Adsay NV. Lymphoplasmacytic sclerosing (autoimmune) pancreatitis. Semin Diagn Pathol 2004; 21: Kim KP, Kim MH, Song MH, et al. Autoimmune chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 2004; 99: Pearson RK, Longnecker DS, Chari ST, et al. Controversies in clinical pancreatology: autoimmune pancreatitis: does it exist? Pancreas 2003; 27: Choi EK, Kim MH, Kim JC, et al. The Japanese diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis: is it completely satisfactory? Pancreas 2006; 33: Abraham SC, Cruz-Correa M, Argani P, et al. Lymphoplasmacytic chronic cholecystitis and biliary tract disease in patients with lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. Am J Surg Pathol 2003; 27: Hardacre JM, Iacobuzio-Donahue CA, Sohn TA, et al. Results of pancreaticoduodenectomy for lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. Ann Surg 2003; 237: Dooreck BS, Katz P, Barkin JS. Autoimmune pancreatitis in the spectrum of autoimmune exocrinopathy associated with sialoadenitis and anosmia. Pancreas 2004; 28: Penalva JC, Martinez J, Pascual E, et al. Chronic pancreatitis associated with systemic lupus erythematosus in a young girl. Pancreas 2003; 27: Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H. Autoimmune pancreatitis is a systemic autoimmune disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: GG 37

5 23. Uchida K, Okazaki K, Asada M, et al. Case of chronic pancreatitis involving an autoimmune mechanism that extended to retroperitoneal fibrosis. Pancreas 2003; 26: Sahani DV, Kalva SP, Farrell J, et al. Autoimmune pancreatitis: imaging features. Radiology 2004; 233: Erkelens GW, Vleggaar FP, LesterhuisW, et al. Sclerosing pancreato-cholangitis responsive to steroid therapy. Lancet 1999; 354: Kawa S, Hamano H. Assessment of serological markers for the diagnosis of autoimmune pancreatitis. J Jpn Pancreas Soc 2003; 17: Okazaki K, Uchida K, Ohana M, et al. Autoimmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies and a Th1/Th2-type cellular immune response. Gastroenterology 2000; 118: Czako L, Hegykozi E, Palinkas A, Lonovics J. Autoimmune pancreatitis: functional and morphological recovery after steroid therapy. World J Gastroenterol 2006; 12: Tanaka S, Kobayashi T, Nakanishi K, et al. Corticosteroid-responsive diabetes mellitus associated with autoimmune pancreatitis. Lancet 2000; 356: Yoshikawa J, Matsui O, Kadoya M, Delayed enhancement of fibrotic areas in hepatic masses: CT-pathologic correlation. J Comput Assist Tomogr 1992; 16: Ohana M, Okazaki K, Hajiro K, Kobashi Y. Multiple pancreatic masses associated with autoimmunity. Am J Gastroenterol 1998; 93: Koga Y, Yamaguchi K, Sugitani A, et al. Autoimmune pancreatitis starting as a localized form. J Gastroenterol 2002; 37: Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis: the Mayo clinic experience. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344: Horiuchi A, Kawa S, Hamano H, et al. ERCP features in 27 patients with autoimmune pancreatitis. Gastrointest Endosc 2002; 55: Zandieh I, Byrne MF. Autoimmune pancreatitis: A review. W J Gastroenterol 2007; 21; 13: ESK MISIR mhotep in oturan heykeli (MÖ 2600). Vezir, katip, flair, mimar ve doktor olan M s rl lar n sa l k tanr s Hellenik zamanda Yunanl lar n sa l k tanr s Asklepios la kaynaflarak Asklepios- mhoutes ad n alm flt r. Louvre, Paris 38 Mart 2008