Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s

Transkript

1 16 Sürekli E itim Continuing Medical Education DOI: /turkderm.45.s4 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s The Clinical Diagnosis of Autoimmune Bullous Diseases R fkiye Küçüko lu, Goncagül Babuna stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastal klar Anabilim Dal, stanbul, Türkiye Özet Otoimmun büllü hastal klar n tan s, henüz immunolojik tetkikler mevcut de ilken klinik ve histopatolojik yöntemlerle konulmaktayd. Ancak immünolojinin geliflmesiyle hastal klar n klinik özellikleri de iflmese de s n flamalar de iflmifltir. Buna göre pemfigus grubu hastal klar içinde pemfigus vulgaris, pemfigus vejetans, pemfigus foliaseus, pemfigus eritematozus, endemik pemfigus, IgA pemfigusu, pemfigus herpetiformis, paraneoplastik pemfigus ve ilaca ba l pemfigus yer almaktad r. Subepidermal büllü hastal klar; pemfigoid grubu hastal klar, edinsel epidermolizis bülloza, dermatitis herpetiformis ve lineer IgA dermatozu olarak s n fland r lm fl olup bunlardan pemfigoid grubu içinde bülloz pemfigoid, çocukluk ça n n büllöz pemfigoidi, lokalize büllöz pemfigoid, ilaca ba l pemfigoid, anti p200 pemfigoid, gestasyonel pemfigoid, pemfigoid nodularis ve sikatrisyel pemfigoid yer almaktad r. Bu yaz da, otoimmun büllü hastal klar n klinik özellikleri, yukar daki s n flamaya göre anlat lm flt r. (Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: 16-25) Anahtar Kelimeler: Otoimmün büllöz hastal klar, pemfigus, pemfigoid, edinsel epidermolizis bülloza, dermatitis herpetiformis, lineer IgA dermatozu, klinik tan Summary The autoimmune bullous diseases were diagnosed on the clinical and histopathological basis, before the introduction of the immunological assays. However, not the clinical features, but the classification of the diseases has recently changed during the immunological development. According to this new classification, pemphigus group diseases include, pemphigus vulgaris, pemphigus vegetans, pemphigus foliaceus, pemphigus erythematosus, endemic pemphigus, IgA pemphigus, pemphigus herpetiformis, paraneoplastic pemphigus, and drug-induced pemphigus. The subepidermal bullous diseases are classified as pemphigoid group diseases, epidermolysis bullosa acquisita, dermatitis herpetiformis, and linear IgA bullous dermatosis. The pemphigoid-group diseases consist of bullous pemphigoid, childhood bullous pemphigoid, localised bullous pemphigoid, drug-induced pemphigoid, anti p200 pemphigoid, pemphigoid gestationes, pemphigoid nodularis, and cicatricial pemphigoid. In this review, the clinical features of the autoimmune bullous diseases are discussed according to the above mentioned classification. (Turkderm 2010; 45 Suppl 1: 16-25) Key Words: Autoimmune bullous diseases, pemphigus, pemphigoid, epidermolysis bullosa acquisita, dermatitis herpetiformis, linear IgA bullous dermatosis, clinical diagnosis Pemfigus Grubu Hastal klar Pemfigusun derin ve yüzeyel formlar aras ndaki farkl l klar, antijenlerin eksprese edildikleri anatomik bölgeler ve otoantikor profili ile iliflkilidir. Lezyonlar, antijen da l m n n en yo un oldu u saçl deri, yüz ve üst gövdede daha s k, alt ekstremitelerde daha nadir yerleflim göstermektedir 1,2. Tavan ince olan gevflek büller ve veziküller bas ya oldukça dayan ks z olup travmalara ba l olarak kolayl kla y rt larak erozyonlara ve yer yer erozyonlar n üzerini örten krutlanmalara dönüflmektedirler. Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. R fkiye Küçüko lu, stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastal klar Anabilim Dal, Çapa, stanbul, Türkiye E-posta: rsarica@istanbul.edu.tr Türkderm-Deri Hastal klar ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay nevi taraf ndan bas lm flt r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.

2 Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s 17 Akantolizin klinik karfl l olan Nikolsky belirtisi intraepidermal büllü hastal klar ile subepidermal büllü hastal klar n klinik olarak birbirinden ayr lmas na yard mc olmaktad r. Nikolsky belirtisi, baflta pemfigus olmak üzere toksik epidermal nekroliz ve stafilokokal hafllanm fl deri sendromu gibi intraepidermal büllü hastal klarda pozitif iken büllöz pemfigoid gibi subepidermal büllü hastal klarda negatiftir. Bül çat s ndan veya kenar ndaki bül art ndan yukar ya do ru çekildi- inde, deri boyunca s yr labilmesi ya da kenar ndaki normal görünümlü deriye burgu biçiminde bast r ld nda erozyon oluflmas marjinal Nikolsky belirtisi; bül veya erozyondan uzaktaki normal görünümlü deriye burgu biçiminde bir bas uyguland nda erozyon oluflmas ise direkt Nikolsky belirtisi olarak bilinmektedir. Marjinal Nikolsky belirtisi yüksek bir sensitiviteye, direkt Nikolsky belirtisi düflük sensitivite fakat oldukça yüksek bir spesifiteye sahiptir. Uzun ve arkadafllar marjinal Nikolsky bulgusunun sensitivitesini %69, spesifitesini %94, direkt Nikolsky bulgusunun ise sensitivitesini %38, spesifitesini %100 olarak saptam fllard r 3. Hastalar n yaklafl k yar - s nda saptanabilen direkt Nikolsky belirtisi, pemfigus tan s n neredeyse kesin olarak koydurmaktad r. Prognostik de eri de olan Nikolsky belirtisinin tedavi sürecinde negatifleflmesi remisyonun iflareti say l rken tedavi sonras pozitifleflmesi ise klinik olarak bir nüksün habercisi olabilmektedir 1,3. Pemfigus Vulgaris Pemfigus vulgariste (PV), oral mukoza genellikle ilk ve en s k tutulan bölgedir. Yay nlarda lezyonlar n %60-82 oran nda ilk olarak oral mukozadan bafllad bildirilmifltir. Mukozalarda birden fazla, yüzeyel, düzensiz s n rl, a r l, kendili inden iyileflmeyen ülserler görülür (Resim 1). Bazen erozyon veya ülserasyonlar n kenar nda bül art görülebilirken sa lam bül görülmesi nadirdir 2,4,5. Farinks, larinks ve özofagus mukozalar n n tutulumu odinofaji, disfaji, ses k s kl na, nazal mukoza tutulumu nazal konjesyon, mukoz burun ak nt s, epistaksise yol açabilmektedir. Beslenmenin bozulmas kilo kayb ile sonuçlanabilmektedir 2,6,7. Ayr ca konjonktiva, üretra, rektum ve genital mukozalarda da erozyon ve ülserasyonlar görülebilir 2,7,8. Oral mukoza d fl mukoza tutulumunun san ld ndan daha s k oldu- u düflünülmektedir. Hale ve arkadafllar nazal ve laringeal lezyonlar n PV li hastalarda yaklafl k %49 oran nda saptanabildi ini belirtmifllerdir 6. Baz olgularda s n rl mukoza ve deri tutulumunun gözlenebilmesi ve topikal steroid tedavisi ile lezyonlar n gerileyebilmesi nedeniyle hastal n bafllang ç bulgular ile kesin tan konulmas aras ndaki sürenin nadiren 7 y la kadar uzayabilece i bildirilmifltir 9. Klini in oral mukoza ile s n rl kald hastalarda tan n n gecikmesine s k rastlanmas nedeniyle, bir aydan uzun süredir iyileflmeyen, özellikle birden çok oral ülserin varl nda pemfigus vulgaris akla gelmelidir 1,2,4. PV in ola an klinik seyrinde ilk olarak oral mukozada oluflan lezyonlar daha sonra 4-8 ay aras nda de iflebilen bir süre içerisinde deride görülürler 4. PV nin %7 ile %24 aras nda de iflen oranlarda erozif deskuamatif gingivostomatit tablosu fleklinde oral mukozaya s n rl kalarak deride lezyon oluflturmadan devam etti i bildirilmifltir 4,9,10. Hastalar n %6,4 ü ile %47,7 si aras nda de iflen oranlarda ise hastal n mukoza tutulumu yapmadan sadece deri lezyonlar ile seyretti i gösterilmifltir 8,11,12,13. Lezyonlar normal görünümlü, bazen de eritemli deride, birkaç günde kolayca patlay p aç larak yüzeyel erozyonlar oluflturan, içi berrak bir s v ile dolu gevflek büller fleklinde bafllar 2. Derinin her yerinde görülebilmekle birlikte lezyonlar antijen da l m ile uyumlu olarak en s k saçl deri, s rt, gövdenin üst k sm ve yüzde oluflurlar 2. Lezyonlar gövdenin iç ve merkezi k - s mlar nda yan k s mlardan daha s k görülme e ilimindedir 1,2. Burun ve yanak derisi gibi belirli bölgeleri özellikle etkileyip sadece bu alanlara s n rl kalabilmektedirler 14. PV de %40 a varan oranlarda t rnak tutulumu görülmektedir. En yayg n t rnak tutulumu kronik paronifli ve onikomadezistir 15,16. Paronifli pemfigusun ilk bulgusu veya hastal n alevlenme belirtisi bile olabilmektedir 17. Tedavisiz hastalarda bül ve erozyonlar çevreye do ru yay l p geniflleyerek, t pk yan klarda oldu u gibi ölümle sonuçlanan ciddi infeksiyonlar ve/veya metabolik bozukluklara yol açabilirler. Sistemik kortikosteroidlerin tedavide kullan lmad dönemlerde PV li hastalar n yaklafl k %75 i bir y l içerisinde kaybedilmekteydi. Günümüzde geliflmifl tan yöntemleri ve uygun tedavi yaklafl mlar ile çok fliddetli formlarda bile, kötüye gidifli durdurmak ve klinik seyri tersine çevirmek mümkün olabilmektedir. Tedavi ile PV lezyonlar genellikle sikatris b rakmadan ancak lezyon bölgesinde geçici postinflamatuvar hiperpigmentasyonla iyileflirler 2. Pemfigus Vejetans Resim 1. Pemfigus vulgaris Pemfigus vejetans (PVej), verrüköz ve papillomatöz vejetasyonlara dönüflme e iliminde olan bül ve püstüllerle karakterize olup PV nin daha az agresif bir klinik varyant d r 1,2,5. Lezyonlar tipik olarak aksilla, inguinal bölge ve meme alt gibi k vr m yerlerinde lokalizedir. Saçl deri, yüz ve mukozalarda da lezyonlar görülebilmektedir 18. Gevflek bül ya da püstül olarak bafllayan lezyonlar zamanla vejetatif plaklara dönüflürler. Dilde serebriform morfolojik de ifliklikler gözlenebilir. Neu-

3 18 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: mann tipi ve Hallopeau tipi olmak üzere iki klinik formu vard r. Daha fliddetli bir klinik seyir gösteren Neumann tipinde yayg n olabilen vejetan kitleler, Hallopeau tipinde lokalize olma e ilimindedir. Oral mukoza tutulumu Hallopeau tipinde oldukça nadirdir. Lezyonlar sekonder infeksiyonun da eklenmesiyle tedaviye oldukça dirençli olabilmektedirler 1,2,19,20. Pemfigus Foliaseus Pemfigusun yüzeyel formudur. Pemfigus foliaseusta (PF) akantolizin subkorneal alanda veya stratum granulosum tabakas nda olmas nedeniyle klinik olarak sa lam bül görmek mümkün olmamaktad r. Hastal k yüz, saçl deri, gövdenin üst k sm gibi seboreik bölgelerde s n rl olma e iliminde olan skuaml ve krutlu erozyonlar ile karakterizedir (Resim 2). Deri lezyonlar na kafl nt, yanma, a r flikayetleri efllik edebilir. fiiddetli olgularda lezyonlar birleflip tüm deriye yay larak eksfolyatif eritrodermi tablosuna dönüflebilirler. Dsg1 in oral mukozada daha az say - da bulunmas nedeniyle bu formda PV nin aksine mukoza tutulumu oldukça nadirdir 1,2,4. PF nin, pemfigus eritematozus ve fogo selvagem olmak üzere iki klinik varyant bulunmaktad r. Pemfigus Eritematozus (Senear-Usher Sendromu) Pemfigus eritematozus (PE) PF nin daha selim seyirli olan lokalize bir varyant d r y l nda Senear ve Usher taraf ndan lupus eritematozusun baz klinik ve immünolojik özelliklerini de içeren, pemfigusun farkl bir tipi olarak tan mlanm flt r. Günefl gören yerlerde özellikle yüz ve gövdenin üst k sm nda, keskin s n rl eritemli skuaml plaklarla karakterizedir 1,2. Lezyonlar lupus eritematozusta oldu u gibi yüzde kelebek fleklinde bir da l m gösterebilirler. PE li hastalar n %30 unda düflük titrasyonda ANA pozitifli i gözlenirken %80 inde lupus bant testi pozitifli i saptanmas ve direkt immünofloresan (D F) incelemede intersellüler alanda IgG ve C3 depolanmas na ilaveten özellikle günefl gören bölgelerden al nan biyopsilerde dermoepidermal bileflkede granüler immünoreaktan birikiminin de efllik etmesi PE nin pemfigus ile lupus aras nda bir geçifl sendromu olabilece ini düflündürmektedir 1,5. PE ve lupus birlikteli- i ise az say da hastada bildirilmifltir 1,2,21. Fogo Selvagem (Endemik Pemfigus, Brezilya Pemfigus Foliaseusu) PF ile klinik, histopatolojik ve immunolojik özellikleri ayn olan, Güney Amerika baflta olmak üzere dünyan n belli tropikal k rsal bölgelerinde endemik olarak görülebilen, s kl kla genç eriflkinlerin etkilendi i bir formdur 1,2. IgA Pemfigusu lk olarak 1982 y l nda Wallach ve arkadafllar taraf ndan tan mlanm flt r. Klinik olarak normal ya da eritemli deride vezikülopüstüler erüpsiyonla karakterize olup ad n intersellüler aral kta depolanan immunglobulin tipinden almaktad r. Vezikülopüstüller anüler ve sirsine dizilim e iliminde olup lezyonlar n ortas krutludur. Lezyonlar k vr m bölgeleri, gövde ve ekstremitelerin proksimal k s mlar nda yerleflme e ilimindedir. Mukoza tutulumu nadirdir 21,22. Subkorneal püstüler dermatoz ve intraepidermal nötrofilik tip olmak üzere iki alt formu tan mlanm flt r. ntraepidermal nötrofilik tip IgA pemfigusunda püstüllerin ayçiçe i konfigürasyonu göstermesi tipiktir. IgA pemfigusunda pruritus hastalar n günlük yaflamlar n etkileyen önemli bir semptomdur 21,23,24. Azizlerli ve arkadafllar taraf ndan Türk literatüründeki ilk vaka 1993 te bildirilmifltir 25. Pemfigus Herpetiformis Pemfigus herpetiformis (PH), dermatitis herpetiformisin klini- ine ve pemfigusun immunolojik özelliklerine sahip olan bir pemfigus varyant d r. Klini i eritematöz ürtikeryal plaklar, inflamatuvar papüller ve herpetiform paternli veziküller ile ortaya ç kmaktad r. fiiddetli pruritus s k rastlanan bir semptomdur. Mukoza tutulumu nadiren görülebilmektedir. Klinik olarak dermatitis herpetiformis, büllöz pemfigoid, lineer IgA dermatozu, PF baflta olmak üzere birçok büllü hastal taklit edebilmektedir 21,23. Paraneoplastik Pemfigus Resim 2. Pemfigus foliaseus Anhalt ve arkadafllar taraf ndan 1990 y l nda befl hastada klinik, histopatolojik ve immunolojik özellikler ile efllik eden neoplaziler ortaya konulmufl ve tablo, paraneoplastik pemfigus (PNP) olarak adland r lm flt r 26. Klinik tablo oldukça de iflkendir. S kl kla fliddetli, a r l ve tedaviye dirençli oral lezyonlar ile bafllar. Dudaklar n hemorajik krutlu erozyon ve ülserasyon gösteren görünümü tipiktir. Farinks, larinks, ösofagus, konjonktiva, nazal ve genital bölge mukozalar n n tutulumuna pemfigusun di er formlar ndan daha s k rastlanmaktad r 27. Hastalarda %30-40 oran nda bronfliyal epitelin akantolizi sonucu geliflen pulmoner hasar, infeksiyonlar n da eklenmesiyle fatal seyredebilmektedir 28. Deri lezyonlar oldukça polimorf görünümde olup genellikle büller, erozyonlar ve hedef tahtas benzeri lez-

4 Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s 19 yonlarla ortaya ç kmaktad r. Büllöz pemfigoid ya da eritema multiformede görülen gergin büller ve hedef tahtas görünümünde lezyonlar n yan s ra likenoid erüpsiyon, veya graft versus host hastal benzeri bir döküntü de görülebilmektedir. Palmoplantar bölgede yerleflen büller ve likenoid lezyonlar, bu bölgeyi nadiren tutan PV den ay rmada önemli bir ipucudur. Kronik likenoid erüpsiyonu olan hastalarda ise s kl kla a r l, ülseratif paronifliyal lezyonlar görülebilmektedir 23. PNP de malin ya da selim olabilen neoplazi üçte iki olguda deri tutulumundan önce, üçte bir olguda ise deri tutulumundan sonra saptanmaktad r. Bu sebeple PNP flüphesi olan olgularda toraks, abdomen ve pelvisin bilgisayarl tomografi incelemesi yap lmal d r 23. Efllik eden neoplaziler baflta non-hodgkin lenfoma olmak üzere KLL, Castleman hastal ve Waldenström makroglobulinemisi gibi lenfoproliferatif hastal klard r. Nadiren de sarkom, karsinom (akci er ve hepatoselüler), timoma gibi solid, lenfoid olmayan organ neoplazileri görülebilmektedir 2,29. Camisa ve Helm, 1993 y l nda PNP de neoplazinin tam remisyona girdikten sonra bile mukokutanöz lezyonlar n devam edebilmesine dayanarak neoplazi nedenli pemfigus ad n kullanmay tercih etmifller ve bu pemfigus varyant için tan kriterleri gelifltirmifltir. Buna göre tan için 3 majör veya 2 majör ve 2 minör kriter gerekmektedir 30 (Tablo 1). PNP efllik eden neoplazinin tedavisine ra men hastalar n büyük ço unlu unda progresif bir klinik seyir göstererek s kl kla fatal seyretmektedir 31,32. laca Ba l Pemfigus Klinik ve laboratuvar özellikleri idyopatik pemfigus ile ayn olan pemfigusun iyi tan mlanm fl bir varyant d r lerin bafllar nda penisilin tedavisini takiben, 1960 l y llarda da Wilson hastalar nda penisilamin kullan m sonras nda aktive olan pemfigus olgular bildirilmifltir 33. Pemfigusu bafllatan ya da alevlendiren ilaçlar n büyük ço unlu u penisilamin, kaptopril, busilamin, tiyopronin gibi tiyol ilaçlard r. Tiyol ilaçlar ile aylar içinde, non-tiyol ilaçlarla ise haftalar içinde bafllayan klinik tablo, bafllang c nda yayg n ürtikeryal ya da morbiliform tipte ilaç erüpsiyonu benzeri bir döküntü ile ortaya ç kmaktad r 33,34. Tiyol ilaçlar nedeniyle geliflen pemfigus hastalar n üçte ikisinde klinik olarak PF e benzer, non-tiyol ilaçlar ise oral mukoza tutulumu yaparak PV tipine benzer tablolar oluflturmaktad r 33. fiüpheli ilac n kesilmesi ile tiyol ilaçlara ba l pemfigusta %40 ile %50 oran nda, non-tiyol ilaçlara ba l pemfigusta ise %15 oran nda spontan iyileflme gözlenmektedir 22,34. Pemfigoid Grubu Hastal klar Büllöz Pemfigoid Klasik büllöz pemfigoid (BP), normal deri üstünde ve/veya eritemli ürtikeryal plaklar üzerinde büyük, gergin büller ve kafl nt ile seyreder Büller genellikle fleffaf s v ile doludur ancak bazen hemorajik de olabilir. Büllerde pemfigus vulgaristen farkl olarak Nikolsky fenomeni gözlenmez 37. Lezyonlar de iflken büyüklükte olup, gruplaflma ve simetrik olma e iliminde de ildir. Koltuk alt, kas k, dirsek büklümü gibi fleksural yüzeylerde görülme e ilimi vard r 35,36,37. yileflirken skar b rakmaz ancak postlezyonel pigmentasyon de ifliklikleri ve milia oluflumu görülebilir 36. Hastal n prodromal dönemi non-büllöz, nonspesifik bulgularla seyredebilir; hafiften fliddetli dereceye varabilen kafl nt, ekzematöz, kafl nt l papüller veya ürtikeryal lezyonlar fleklinde haftalar, aylar sürebilir 35,38. Mukozal lezyonlar klasik BP li hastalar n %10-30 unda oluflur 35,37. Mukozal tutulum ço- unlukla oral mukozay kapsar 36. Göz, burun, farenks, özofagus ve anogenital bölge mukozas nadiren etkilenir 37. Klasik BP lezyonlar n n yan s ra lokalize BP, veziküler BP, polimorfik BP, palmoplantar bölgede dishidroziform BP, dermatitis herpetiformis benzeri BP, prurigo nodülaris benzeri ve eritrodermik BP de tan mlanm flt r Bunlar n d fl nda yak n zamanda tan mlanan anti-p200 pemfigoid, anti-p105 pemfigoid ve anti-p450 pemfigoid olgular da bulunmaktad r 44,45. Prodromal veya Erken Evre BP Prodromal veya erken evre BP ilk olarak 1985 y l nda Asbrink ve Hovmark 46 taraf ndan tan mlanm fl olup, bül veya vezikül olmaks z n yayg n pruritus, yayg n ürtikeryal plaklar, eritemli plaklar, prurigo nodularis tipi lezyonlar veya eritrodermi ile seyreden olgular bildirilmifltir. Prodromal BP ile ilgili de iflik yorumlar vard r. Klasik BP in erken evresi mi yoksa ayr bir antite mi oldu una dair çeliflkiler devam etmektedir 39. Veziküler BP Veziküler BP, ilk kez multipl vezikülleri olan ve atipik dermatitis herpetiformis düflünülen bir olgunun 1976 da Bean ve arkadaflla- Tablo 1. Camisa ve Helm taraf ndan PNP tan s için önerilen tan kriterleri 30 Majör kriterler - Polimorfik kutanöz döküntü - Efllik eden internal neoplazi - Serumda spesifik immunopresipitasyon paterni Minör kriterler - Histolojik olarak akantolizin gösterilmesi - D F incelemede IgG ve C3 ile intersellüler ve bazal membranda depolanma - Substrat olarak s çan mesanesinin kullan ld indirekt immunfloresan ( F) incelemede intersellüler depolanma (desmoplakin antikorlar )

5 20 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: r 40 taraf ndan bildirilmesiyle tan mlanm flt r. Klinik olarak bu tip BP de skar oluflumu gözlenmemifl, hafif lökositoz ve eosinofili gözlenmifl, immunoblot analizde ise 230 kda, 180 kda, 97 kda ve 45 kda a rl nda proteinlere karfl dolaflan antikorlar saptanm fl, tedavide metilprednizolon ve minosikline h zl yan t al nm flt r. Geyer ve arkadafllar 47 ise, varisella enfeksiyonunu taklit eden yayg n veziküllerle seyreden 16 yafl nda bir çocuk olgu bildirmifllerdir. Çocukluk Ça n n Büllöz Pemfigoidi Çocukluk ça n n büllöz pemfigoidi ilk olarak 1970 y l nda Bean ve arkadafllar 48 taraf ndan tan mlanm flt r. Nemeth ve arkadafllar 49 çocukluk ça n n büllöz pemfigoidi tan s koymak için baz kriterler önermifllerdir. 1- On sekiz yafl alt nda, 2- Klinik olarak gergin büllerin görünümü, 3- Histopatolojik incelemede eosinofil ile birlikte subepidermal ayr flma saptanmas, 4- Direkt immunfloresan incelemede bazal membranda lineer IgG ve C3 pozitifli i ya da indirekt immunfloresan incelemede dolaflan antikorlar n tespit edilmesi. Çocuklardaki BP nin klinik insidans bilinmemektedir. BP eriflkinlerde kad n ve erkeklerde eflit s kl kta görülürken, çocuklarda, k z çocuklar daha s k etkilemektedir. Klinik olarak da baz farkl l klar göstermektedir; - Bir yafl alt nda yüz, avuç içi, ayak taban s k tutulurken daha büyük çocuklarda bu bölgeler nadiren etkilenmektedir, - Yeni do anda genital bölge tutulumu nadir görülürken daha büyük çocuklar n %50 sinde görülür ve ço unlukla k z çocuklar nda ve genital bölgeyle s n rl olabilmektedir 50. Yay nlarda karma afl (tetanoz, difteri, bo maca ve polio) ve hepatit afl s sonras 24 saat ile 1 hafta aras nda büllöz lezyonlar geliflti i bildirilmifltir Bir hastada tedavi ile tüm lezyonlarda iyileflme sa land ktan ve ayn afl lar ile 2. doz afl lamadan sonra tekrar büllöz lezyonlar oluflmufltur 51. Lokalize BP Lezyonlar nadiren lokalize kalabilmektedir; pretibial bölgede, paralizi olmufl ekstremitede, palmoplantar bölgede 54,radyasyona maruz kalm fl deride 55, stoma çevresinde 56 görülebilmektedir. laca Ba l Pemfigoid Baz hastalarda sistemik ilaç kulan m pemfigoid geliflimini tetikleyebilir. laçlarla uyar lan pemfigoidin klinik, histopatolojik, immunopatolojik özellikleri idiopatik form ile benzerdir 35,57. Klinik görünümü de iflkenlik gösterebilmekte, klasik BP de oldu u gibi eritemli ürtikeryal plaklar üzerinde büyük, sa lam, gergin büllerin yan s ra ekskoriyasyon, eritema multiforme benzeri, eritemsiz az say da büller fleklinde de görülebilir 35,58. Akut ve kronik olarak iki tipi bulunmaktad r. Akut tip, tedavi ile veya tedavisiz, sorumlu oldu u düflünülen ilac n kesilmesinden sonra spontan olarak gerilemekte ve nüks olmamaktad r. Kronik tip ise klasik BP özelliklerini tafl maktad r Anti p200 Pemfigoid Anti p200 pemfigoid Zillikens ve arkadafllar 61 taraf ndan 1996 da tan mlanan subepidermal büllü bir hastal kt r. 1M NaCl ile ayr flt r lan derinin immunfloresan incelemesinde dermal tarafta IgG otoantikorlar n n varl ve ayn zamanda bu otoantikorlar n immunoblot analizinde 200 kda a rl ndaki yeni bir antijenle reaktivitesi gözlenmifltir. Baz hastalarda otoantikorlar n hem dermal hem de epidermal bölgede oldu- u görülmüfl, bu hastalar n serumundan yap lan immunoblot analizde sadece p200 de il BP180 ve BP230 a karfl da reaktivite saptanm flt r 62. Anti-p200 pemfigoidin klinik görünümü nonspesifiktir. Büllöz pemfigoide, lineer IgA dermatozuna, dermatitis herpetiformise veya akiz epidermolizis büllozaya benzeyebilir 62,63. Büllöz pemfigoide benzer tipi en yayg n görülenidir. Kafl nt l ürtikeryal papül ve plaklar s kl kla gövde ve ekstremitelerde görülür. Dermatitis herpetiformise benzer tipte ekstansör bölgelerde kafl nt l papülo-veziküller görülür. Hastalar n %20 sinde mukozal tutulum da görülebilir. yileflirken sikatris b rakmaz ancak milia oluflumu izlenebilir 62. Pemfigoid Gestasyones Pemfigoid gestasyones gebelikte meydana gelen özel bir BP tipidir. Hastal k gebeli in ikinci ya da üçüncü trimesterinde, bazen de do um sonras nda bafllayabilir. Büller iyileflirken skar b rakmaz ancak postinflamatuvar de ifliklikler ve nadiren milia oluflumu ile seyredebilir. Postinflamatuvar de ifliklikler hiperpigmentasyon ve hipopigmentasyon fleklinde olabilir 35,37. Eritem periumbilikal ve abdominal bölgede bafllar ve vücudun tamam na yay l r. Pruritik papüller ve ürtikeryal lezyonlar vezikül ve bül oluflumu takip eder. Pemfigoid Nodülaris 1981 y l nda Yung ve arkadafllar 43 taraf ndan tan mlanm flt r. Nadir görülen, hem prurigo nodülaris benzeri lezyonlar hem de pemfigoid benzeri büllerin bir arada görüldü ü olgular olabilece i gibi büller olmaks z n sadece prurigo nodülaris benzeri lezyonlarla seyreden olgular da bildirilmifltir. Büllerin ve nodüler lezyonlar n yan ndaki sa lam deriden al nan biyopsilerin immunfloresan incelemesinde bazal tabaka boyunca lineer IgG ve C3 birikimi saptanm flt r 43. Sikatrisyel Pemfigoid Sikatrisyel pemfigoid (SP) özellikle mukozalar, bazen deriyi de tutabilen kronik büllü bir hastal kt r. S kl kla oral mukoza ve konjonktivada tutulum görülür, ancak nazal mukoza, larinks, farinks, özofagus, penis, vulva, vajina ve anüste de yerleflebilir. Hastalar n %85 inde yaln zca oral kavitede yerleflen büller, s kl kla jinjiva, yanak ve damakta gözlenirse de dil ve dudaklarda da ortaya ç kabilir 64. Oral mukoza tutulumu, en s k eroziv gingivit fleklinde erozyonlar veya küçük sa lam büller fleklinde görülür. Periodon

6 Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s 21 tal ba lar n hasar sonucu difl kay plar, damakta a r l kronik erozyonlar, uvula ve tonsiller bölgede yap fl kl klar gözlenebilir. yileflen lezyonlar n yerinde beyaz, retiküler çizgilenmeler kal r 65. Konjonktiva tutulumu da s k görülür ve bazen körlükle sonuçlanabilir. Unilateral olarak bafllayan hastal k, olgular n ço unda her iki gözü de tutmufltur. Oküler SP, nonspesifik konjonktivit fleklinde bafllar; yanma, ak nt, yabanc cisim hissi veya hassasiyet subjektif bulgulard r. Alevlenme ve remisyonlarla seyreden hastal kta konjonktival fibroz geliflir. Kronik inflamasyon sonucu geliflen skar dokusu bulbar ve palpebral yüzeyler aras nda simblefaron denilen yap fl kl a neden olur 66. Nazofaringeal tutulum, ülserasyonlara, epistaksise ve havayolu daralmas na; farinks tutulumu disfajiye, larinks tutulumu seste kabalaflmaya, ses kayb na, hatta hayat tehdit eden stenoza neden olabilir 67. Özofagus tutulumu genellikle asemptomatik seyreder, ancak baz olgularda striktür ve stenoza ba l disfaji ve kilo kayb geliflebilir. Genital ve anal mukoza tutulumu nadirdir. Kad n hastalarda atrofik skarlar vagina a z nda, erkeklerde ise sünnet derisi ile glans penis aras nda görülür. Anal tutulum ise anüste daralma ile sonlanabilir. Deri tutulumuna SP li hastalar n %25-30 unda raslan r. Saçl deri, boyun, yüz veya gövdenin üst bölümünde yerleflen eritemli plaklar üstünde ortaya ç kan büller ve erozyonlar daha sonra atrofik skarlara dönüflür. Yay l m ve say lar genellikle s - n rl d r. SP nin Brunsting-Perry pemfigoidi denilen tipinde, bafl ve boyunda az say da deri lezyonlar bulunur ve mukoza tutulumu az veya hiç yoktur. Saçl deride skarlara ba l sikatrisyel alopesi görülür 68. Edinsel Epidermolizis Bülloza Edinsel epidermolizis bülloza (EEB), nadir görülen, kronik otoimmün büllöz bir hastal k olup, edinsel olarak ortaya ç kar 35, Genellikle eriflkinleri etkileyen bir hastal k olarak kabul edilse de, asl nda süt çocuklu u dönemi de dahil olmak üzere, her yaflta görülebilir 69,70. EEB de görülen klinik, histolojik ve immünolojik bulgulardan sorumlu olan patojenik otoantikorlar, tip VII kolajeni hedeflemektedir 71,72. Tip VII kolajen, deri ve mukozalar n dermo-epidermal bileflkesinde yer alan çapa atan (anchoring) fibrillerin ana bilefleni oldu u için, EEB hem deri hem de mukozalar etkileyebilir ve subepidermal yerleflim gösteren büllerle seyreder 35, EEB nin Roenigk ve arkadafllar 73 taraf ndan 1971 de oluflturulan ilk tan kriterleri aras nda, klinik özelliklerine de yer verilmifltir. O dönemde EEB, mekanobüllöz bir hastal k olan herediter distrofik epidermolizis büllozaya benzer flekilde, özellikle travma bölgelerinde ortaya ç kan ve atrofik sikatris ve milyum oluflumu ile gerileyen bül ve erozyonlar ile seyreden bir hastal k olarak tarif edilmifltir 71,73,74. Ancak günümüze gelindi- inde, o tarihlerde san landan çok daha genifl bir klinik spektruma sahip oldu u anlafl lm flt r 71. lk olarak tarif edilen ve herediter distrofik epidermolizis büllozaya benzeyen klasik klinik tipine ek olarak, büllöz pemfigoid, sikatrisyel pemfigoid, Brunsting-Perry pemfigoidi ve lineer IgA dermatozu gibi di- er büllöz hastal klar da taklit edebilen çeflitli klinik tipleri tan mlanm flt r EEB nin en s k görülen klasik tipi, inflamatuvar olmayan, mekanobüllöz tipi olup, klinik özellikleriyle herediter distrofik epidermolizis büllozaya benzeyen tip olarak da bilinir. nflamasyon bulgular olmayan normal deri üzerinde veya sikatris dokusu zemininde yerleflim gösteren, genellikle seröz veya daha nadiren hemorajik karakterde gergin büller ve bu büllerin aç lmas yla ortaya ç kan erozyonlar ile seyreder 35,71. Artm fl deri frajilitesine ba l olarak, minör travmaya aç k alanlar n özellikle ekstansör yüzeyleri s k tutulur; el, ayak gibi akral bölgelerin dorsali ile diz, dirsek ve gluteal alan gibi kemik ç k nt lar n n bulundu u bas nç noktalar özellikle risk alt ndad r (Resim 3). Lezyonlar n atrofik sikatris, milyum ve hipo- veya hiperpigmentasyon b rakarak gerilemesi karakteristiktir 35,70,71. Akral tutulum fliddetli seyretti inde, parmak deformiteleri veya sindaktili ile sonuçlanabilir; kontraktürlere veya t rnak distrofisine yol açabilir. Saçl deri tutulumu sikatrizan alopesi ile sonuçlanabilir 35,71,78,79. EEB nin bu klasik tipi, fliddetli seyretti inde ve deformitelere yol açt nda herediter distrofik epidermolizis bülloza; özellikle el gibi günefl gören bölgelerin tutulumu ile seyretti inde ise, porfirya kutane tarda ile klinik olarak ay r c tan ya girmektedir 35,69. Aile anamnezinin olmamas, hastal n ileri yaflta ortaya ç kmas ve pozitif immünofloresan bulgular n n gözlenmesi ile herediter distrofik epidermolizis büllozadan; lezyonlar n günefl görmeyen bölgelerde de yerleflim göstermesi ve üriner porfirin düzeylerinin normal bulunmas ile de, porfirya kutane tardadan ayr l r 35. EEB nin mekanobüllöz olmayan inflamatuvar tipi, büllöz pemfigoide benzer flekilde, normal veya eritemli deri üzerinde veya ürtikeryal plak zemininde yerleflim gösteren, genellikle kafl nt - n n efllik etti i, gergin vezikülobüllöz lezyonlarla seyreder; bül olmaks z n eritemli alanlara veya ürtikeryal lezyonlara da rastlanabilir. Lezyonlar özellikle intertrijinöz ve fleksural bölgeler ile gövdeyi tutarak, yayg n bir yerleflim gösterirler. Deri frajilitesine rastlanmamas, lezyon oluflumunda travman n etken olmamas ve lezyonlar n milyum veya atrofik sikatris b rakmayarak gerilemesi, EEB nin büllöz pemfigoide benzeyen bu tipini, klasik tipinden ay ran önemli klinik özelliklerdir. Bununla birlikte, Resim 3. Edinsel epidermolizis bülloza

7 22 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: zamanla bu tipten klasik tipe geçifl de görülebilece i gibi; baz hastalarda her iki tipin klinik özellikleri bir arada bulunabilir 35,80. EEB nin bu inflamatuvar tipi, büllöz pemfigoid d fl ndaki hastal klar da klinik olarak taklit edebilir; buna örnek olacak flekilde, toksik epidermal nekroliz ve büllöz eritema multiforme benzeri eritem ile akral büllöz ve hedef benzeri lezyonlarla ortaya ç - karak, klinik seyrinde dermatitis herpetiformis benzeri kafl nt l polimorfik lezyonlar gelifltiren, histopatolojik ve immünolojik bulgularla EEB tan s konulan bir olgu bildirilmifltir 81. EEB de deri tutulumuna ek olarak, erozyonlar veya sa lam vezikülobüller fleklinde konjonktiva, oral mukoza, larinks, özofagus, ürogenital veya anal mukoza tutulumu da görülebilmektedir 35,79. Bunun yan nda, EEB nin bask n olarak mukoza tutulumu ile seyreden ve klinik olarak sikatrisyel pemfigoide benzerlik gösteren üçüncü bir klinik tipi de mevcuttur 35,71,79. Mukoza tutulumu kronik ve progresif bir seyir izleyerek, sikatris, sinefli, darl k, yara kontraksiyonu ve doku kayb ile sonuçlanabilir. Körlük, özofagial veya larengial stenoz gibi önemli ve yaflam tehdit eden komplikasyonlara yol açabilmesi nedeniyle mukoza tutulumu, EEB de hastal k morbiditesini belirleyen en önemli faktörlerden biri olarak görülmektedir 80. EEB daha nadiren, sikatrisyel pemfigoidin yüz, bafl ve boyun bölgesine lokalize, kronik vezikülobüllöz lezyonlarla seyreden ve atrofik sikatrisle gerileyen tipi olan Brunsting-Perry pemfigoidine veya anüler desenler oluflturan, kafl nt l vezikülobüllöz lezyonlarla seyreden lineer IgA dermatozuna benzeyen bir klinik görünümle de ortaya ç kabilir 76,77. Hastal k seyrinde, hem BP nin, hem de SP nin klinik özellikleri bir arada görülebilir 82. Öte yandan, büllöz lezyonlarla seyreden klinik tipleri d fl nda, atipik flekillerde de görülebilece i; pemfigoid nodülarise veya epidermolizis bülloza pruriginozaya benzer flekilde nodüler lezyonlarla seyredebilece i veya bilateral göz kapa ekzemas fleklinde ortaya ç kabilece- i de bildirilmifltir 83,84. Birçok hastal n EEB ye efllik edebilece i bilinmektedir; bunlar aras nda inflamatuvar barsak hastal klar (özellikle Crohn hastal ), sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, amiloidoz, tiroidit, diabetes mellitus, multipl miyelom, kriyoglobulinemi, multipl endokrinopati sendromu ve psoriasis yer almaktad r 35,71,79. Dermatitis herpetiformis (DH), kronik ve tekrarlay c bir seyir izleyen, inflamatuvar otoimmün bir deri hastal d r 85. En tipik klinik özelli i, genellikle fliddetli kafl nt n n efllik etti i polimorfik deri lezyonlar ile seyretmesidir 35,70, Deri lezyonlar nadiren asemptomatiktir. Yanma ve batma hissinin efllik etti i fliddetli kafl nt, deri döküntüsü s ras nda görülebilece i gibi, yeni lezyon ç k fl n n habercisi de olabilir. Baz hastalar, deri döküntüsü ortaya ç kmadan 8-12 saat kadar önce, lokalize yanma, batma ve kafl nt hissi tarifleyebilirler 85,86. Eritematöz, ürtikeryal, papüler, veziküler, vezikülobüllöz, büllöz veya ekzematöz karakterde olabilen deri lezyonlar, genellikle yayg n ve simetrik bir yerleflim gösterirler. Dirseklerin (%90) ve dizlerin (%30) ekstansör yüzleri ile kalçalar ve s rt bölgesi en karakteristik tutulum yerleridir; bunlara ek olarak omuzlar, aksiller ve sakral bölge; daha nadiren de saçl deri, yüz, ense ve kas k bölgesi tutulabilir 35,70,74, El parmaklar nda ve palmar bölgede lineer petefliyel lezyonlar, vaskülit benzeri purpuralar ve krutlanm fl erozyonlar da görülebilir 74,87. Özellikle, uzun-süreli hastal olanlarda, dapson tedavisi kesildikten sonra daha büyük büllöz lezyonlar ortaya ç kabilir 88. Mukoza tutulumu ise nadir görülen bir bulgudur 70,74,86. DH nin erken lezyonlar genellikle eritemli plaklar üzerinde gruplaflm fl halde yerleflerek, herpetiform görünüm oluflturan küçük veziküller fleklindedir; ancak bu lezyonlar fliddetli kafl nt ya ba l olarak s kl kla h zla ekskoriye olurlar (Resim 4). Bu nedenle, dermatolojik muayene esnas nda her zaman sa lam veziküller saptanamayabilir; erozyonlar, ekskoriyasyonlar veya hemorajik krutlar görülebilir 35,70,74, Ayr ca lezyonlar gerilerken postlezyonel hipoveya hiperpigmentasyon b rakabilirler 85,86,88. DH, remisyon ve relapslarla giden dalgal bir klinik seyir izler. Pirinç ve m s r d fl ndaki tah llarda bulunan bir protein olan glutenin diyetten ç kar lmas, ancak uzun süreli ve kat bir flekilde uyguland nda, deri hastal nda remisyon sa layabilir; gluten içeren g dalar n tüketilmesi ise, relapslarla sonuçlan r. Bununla birlikte, deri hastal nda spontan remisyonlar görülebilir; ancak ayn fley barsak hastal için söz konusu de ildir. DH, ultraviyole fl nlar ndan fayda gördü ü için, seyri mevsimsel farkl l klar gösterebilir. Perimenstrüel dönemde alevlenmeler görülebilir. Dapson tedavisine dramatik yan t al nmas, tipik bir bulgudur; öte yandan oral iyodürler klinik alevlenmelere yol açabilir 35,74,87. Birçok hastal k klinik olarak DH ile ay r c tan ya girebilir. Bunlar aras nda baflta lineer IgA dermatozu olmak üzere, büllöz pemfigoid, eritema multiforme, büllöz lupus eritematozus, atopik dermatit, kontakt dermatit, numuler ekzema, nörotik ekskoriyasyonlar, ürtiker, skabiyez, pikür ve çocukluk ça n n kronik büllöz hastal say labilir 35,74,85. DH e, insülin-ba ml (Tip I) diabetes mellitus, otoimmün tiroidit ve di er tiroid anomalileri, pernisiyöz anemi, Sjögren sen- Dermatitis Herpetiformis Resim 4. Dermatitis herpetiformis

8 Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s 23 dromu, sistemik lupus eritematozus, skleroderma, Addison hastal, dermatomiyozit, otoimmün kronik aktif hepatit, romatoid artrit, vitiligo, sarkoidoz, psoriasis ve myastenia gravis gibi pek çok hastal k efllik edebilir 35,85,86,90. Bununla birlikte, dermatitis herpetiformisli hastalarda hem B-hücreli hem de enteropati-iliflkili T-hücreli lenfoma bildirilmifltir 91. Öte yandan, yak n zamanda yap lan bir çal flmada, dermatitis herpetiformisli hastalarda lenfoma geliflim riskinin toplum genelinden daha yüksek olmad bulunmufltur 92. Lineer IgA Dermatozu Lineer IgA dermatozu (LAD), nadir görülen, subepidermal kronik otoimmün büllöz bir hastal k olup; hem eriflkinleri hem de çocuklar etkileyebilir 35,69,70. Çocuklarda görülen formu çocukluk ça n n kronik büllöz hastal (ÇKBH) olarak ta adland r l r 70. LAD, eriflkinlerde ortalama 60 yafl nda ortaya ç karken; çocukluk ça n n kronik büllöz hastal genellikle 5 yafl ndan önce görülür 69,70. Hastal k idiyopatik olabilece i gibi, çeflitli faktörlerle de tetiklenebilir. Bunlar aras nda infeksiyonlar, maliniteler ve baflta vankomisin olmak üzere çeflitli ilaçlar yer al r 35,86,93,94. LAD oldukça genifl bir klinik spektruma sahiptir; baflta dermatitis herpetiformis olmak üzere, akiz epidermolizis bülloza, büllöz pemfigoid veya sikatrisyel pemfigoidi taklit eden klinik bulgularla seyredebilir 35. Eritemli veya normal deri zemininde veya ürtikeryal plak üzerinde yerleflen ve inci dizisi olarak da adland r lan, anüler veya herpetiform desenler oluflturan vezikülobüllöz lezyonlar, LAD için karakteristiktir. Ayr ca, anüler ve polisiklik plaklar, kafl nt ya sekonder oluflan ekskoriyasyonlar ve hemorajik krutlar da görülebilir. Bazen, büllöz pemfigoidi veya akiz epidermolizis büllozay and r r tarzda, inflamatuvar veya normal deri zemininde yerleflen hemorajik büyük büllerle seyreder. Simetri gösteren lezyonlar, özellikle diz ve dirseklerin ekstansör yüzleri ile kalçalar tutma e ilimi gösterirler 35,69,79,86,95. ÇKBH ise, aniden ortaya ç kan, normal deri veya ürtikeryal plak zemininde yerleflim gösteren, gergin vezikülobüllöz lezyonlarla seyreder. Özellikle genital bölge civar nda yerleflen lezyonlar, yüzü (özellikle perioral bölgeyi), gövdenin alt k sm n, alt ekstremiteleri ve saçl deriyi de tutabilir ve gruplaflma e ilimi gösterirler. Eski lezyonlar n kenar nda yeni veziküllerin ortaya ç kmas ile, periferinde berrak içerikli vezikül veya büller bulunan, anüler veya polisiklik flekilli ürtikeryal papül ve plaklardan oluflan tipik lezyonlar, inci dizisi veya mücevher kümesi fleklinde tan mlan rlar. Bazen sa lam deri zemininde yerleflen büyük büller de görülebilir. Lezyonlara kafl nt ve yanma yan nda, atefl ve anoreksi gibi sistemik semptomlar da efllik edebilir 35,70,86,95. Hem eriflkin bafllang çl LAD n, hem de ÇKBH nin seyrinde, mukoza tutulumu görülebilir. Oral, oküler, nazal, farengeal, özofageal veya genital mukozalar tutulabilir. Mukoza tutulumunun spektrumu genifltir; asemptomatik oral mukoza tutulumundan, sikatrisyel pemfigoide benzer flekilde oral, oküler veya di er mukozalar n tutulumuna kadar uzan r. Oral mukoza tutulumu s kl kla, büllerin rüptürü ile oluflan a r l erozif ve ülseratif lezyonlar fleklindedir; kronik deskuamatif gingivit ise nadiren görülen bir tablodur 35,86,96. laca ba l geliflen LAD, sorumlu ilac n al nmas n takiben, 7-14 gün içinde ortaya ç kar. Vankomisin baflta olmak üzere, antibiyotikler ve non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar gibi birçok ilaca ba l geliflebilir. Klinik olarak idiyopatik formu and rabilece i gibi, büllöz eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz veya morbiliform ilaç erupsiyonu gibi ilaca ba l di er deri döküntülerini de taklit edebilir Deri lezyonlar, sorumlu ilac n kesilmesiyle, genellikle 3 hafta içinde geriler 99. Kaynaklar 1. Bystryn JC, Rudolph JL:Pemphigus. Lancet 2005;366: Ioannides D, Lazaridou E, Rigopoulos D: Pemphigus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22: Uzun S, Durdu M: The specificity and sensitivity of Nikolskiy sign in the diagnosis of pemphigus. J Am Acad Dermatol 2006;54: Uzun S, Durdu M, Akman A, et al.: Pemphigus in the Mediterranean region of Turkey: a study of 148 cases. Int J Dermatol 2006;45: Odom RB, James WD. Berger TG:Chronic Blistering DermatosesAndrews Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. Ninth Edition. Philadelphia, WB Saunders Company, 2000; Hale EK, Bystryn JC: Laryngeal and nasal involvement in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2001;44: Amichai B, Grunwald MH, Gasper N, Finkelstein E, Halevy S: A case of pemphigus vulgaris with esophageal involvement. J Dermatol 1996;23: Chams-Davatchi C, Valikhani M, et al.: Pemphigus: analysis of 1209 cases. Int J Dermatol 2005;44: Micali G, Musumeci ML, Nasca MR. Epidemiologic analysis and clinical course of 84 consecutive cases of pemphigus in eastern Sicily. Int J Dermatol 1998;37: Ishii N, Maeyama Y, Karashima T, et al.: A clinical study of patients with pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceous: an 11-year retrospective study ( ). Clin Exp Dermatol 2008;33: Tsankov N, Vassileva S, Kamarashev J, Kazandjieva J, Kuzeva V: Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study ( ). Int J Dermatol 2000;39: Alsaleh QA, Nanda A, Al-Baghli NM, Dvorak R: Pemphigus in Kuwait. Int J Dermatol 1999;38: Mahajan VK, Sharma NL, Sharma RC, Garg G: Twelve-year clinico-therapeutic experience in pemphigus: a retrospective study of 54 cases. Int J Dermatol 2005;44: Baykal C, Azizlerli G, Thoma-Uszynski S, Hertl M: Pemphigus vulgaris localized to the nose and cheeks. J Am Acad Dermatol 2002;47: Schlesinger N, Katz M, Ingber A. Nail involvement in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2002;146: Cahali JB, Kakuda EY, Santi CG, Maruta CW: Nail manifestations in pemphigus vulgaris.rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2002;57: Lee HE, Wong WR, Lee MC, Hong HS. Acute paronychia heralding the exacerbation of pemphigus vulgaris. Int J Clin Pract 2004;58: Kottke MD, Delva E, Kowalczyk AP: The desmosome: cell science lessons from human diseases. J Cell Sci 2006;119: De Almeida HL Jr, Neugebauer MG, Guarenti IM, Aoki V: Pemphigus vegetans associated with verrucous lesions: expanding a phenotype. Clinics (Sao Paulo) 2006;61: Cozzani E, Christana K, Mastrogiacomo A, et al.: Pemphigus vegetans Neumann type with anti-desmoglein and anti-periplakin autoantibodies. Eur J Dermatol 2007;17: Amagai M: Pemphigus Dermatology. Ed. Bolognia JL, Jorizzo JL, Raphi RP. First Edition. London, Mosby Elsevier, 2003; Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Dermatology. 2. Bask. Münih, Springer, 2000; Robinson ND, Hashimoto T, Amagai M, Chan LS: The new pemphigus variants. J Am Acad Dermatol 1999;40:

9 24 Otoimmün Büllöz Hastal klar n Klinik Tan s Türkderm 2011; 45 Özel Say 1: Wu H, Schapiro B, Harrist TJ: Noninfectious vesiculobullous and vesiculopustular diseases. Lever s Histopathology of the Skin. Ed. Elenitsas R., Johnson B.L., Murphy G.F., Elder D.E. 9 th edition. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins Publishing, 2005; Azizlerli G, Sar ca R, Othman H, Singer R, Karger C. Bir IgA pemfigus vakas. Turk J Dermatopathol 1993;1: Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, et al.: Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. N Engl J Med 1990;323: Zhu X, Zhang B: Paraneoplastic pemphigus. J Dermatol 2007;34: Kimyai-Asadi A, Jih MH: Paraneoplastic pemphigus. Int J Dermatol 2001;40: Menenakos C, Braumann C, Hartmann J, Jacobi CA: Retroperitoneal Castleman's tumor and paraneoplastic pemphigus: report of a case and review of the literature. World J Surg Oncol 2007;5: Camisa C, Helm TN: Paraneoplastic pemphigus is a distinct neoplasia-induced autoimmune disease. Arch Dermatol 1993;129: Mutasim DF, Pelc NJ, Anhalt GJ: Paraneoplastic pemphigus. Dermatol Clin 1993;11: Masu T, Okuyama R, Tsunoda T, Hashimoto T, Aiba S: Paraneoplastic pemphigus associated with malignant gastrointestinal stromal tumour. Acta Derm Venereol 2010;90: Brenner S, Bialy-Golan A, Ruocco V: Drug-induced pemphigus. Clin Dermatol 1998;16: Ruocco V, Pisani M: Induced pemphigus. Arch Dermatol Res 1982;274: Borradori L, Bernard P: Vesiculobullous diseases: Pemphigoid group. Dermatology. Ed. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Second Edition. New York, Mosby Elsevier, 2008; Wojnarowska F, Kirtschig G, Highet AS, Venning VA, Khumalo NP; British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of bullous pemphigoid.br J Dermatol 2002;147: Stanley JR: Epidermis: Disorders of epidermal cohesion-vesicular and bullous disorders. Bullous pemphigoid. Fitzpatrick s Dermatology in General Medicine. Ed. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI. Sixhth edition. USA, McGraw-Hill, 2008; Korman NJ, Woods SG: Erythrodermic bullous pemphigoid is a clinical variant of bullous pemphigoid. Br J Dermatol 1995;133: Lamb PM, Abell E, Tharp M, Frye R, Deng JS: Prodromal bullous pemphigoid. Int J Dermatol 2006;45: Bean SF, Michel B, Furey N, Thorne G, Meltzer L: Vesicular pemphigoid. Arch Dermatol 1976;112: Lai FJ, Sheu HM, Lee JY, Cheng CL, Chen W: Vesicular pemphigoid with circulating autoantibodies against 230-kDa and 180-kDa proteins, and additional autoantibodies against 97-kDa and 45-kDa proteins. Int J Dermatol 2007;46: Gruber GG, Owen LG, Callen JP: Vesicular pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1980;3: Yung CW, Soltani K, Lorincz al.:pemphigoid nodularis. J Am Acad Dermatol 1981;5: Schmidt E, Zillikens D: Autoimmune and inherited subepidermal blistering diseases: advances in the clinic and the laboratory. Adv Dermatol 2000;16: Chan LS, Fine JD, Briggaman RA, et al.: Identification and partial characterization of a novel 105-kDalton lower lamina lucida autoantigen associated with a novel immune-mediated subepidermal blistering disease. J Invest Dermatol 1993;101: Asbrink E, Hovmark A: Clinical variations in bullous pemphigoid with respect to early symptoms.acta Derm Venereol 1981;61: Geyer AS, Zillikens D, Skrobek C, Cohen B, Anhalt GJ, Nousari HC: Vesicular pemphigoid in a 16-year-old boy. J Am Acad Dermatol 2003;49: Bean SF, Good RA, Windhorst DB: Bullous pemphigoid in an 11-year-old boy. Arch Dermatol 1970;102: Nemeth AJ, Klein AD, Gould EW, Schachner LA: Childhood bullous pemphigoid. Clinical and immunologic features, treatment, and prognosis. Arch Dermatol 1991;127: Waisbourd-Zinman O, Ben-Amitai D, Cohen AD, et al.:. Bullous pemphigoid in infancy: clinical and epidemiologic characteristics.j Am Acad Dermatol 2008;58: Baykal C, Okan G, Sarica R: Childhood bullous pemphigoid developed after the first vaccination. J Am Acad Dermatol 2001;44: Mérida C, Martínez-Escribano JA, Frías JF, Sánchez-Pedreño P, Corbalán R: Bullous pemphigoid in an infant after vaccination.actas Dermosifiliogr 2005;96: Erbagci Z. Childhood bullous pemphigoid following hepatitis B immunization. JDermatol 2002;29: Chimanovitch I, Hamm H, Georgi M, et al.:bullous pemphigoid of childhood: autoantibodies target the same epitopes within the NC16A domain of BP180 as autoantibodies in bullous pemphigoid of adulthood. Arch Dermatol 2000;136: Laimer M, Nischler E, Anderhuber K, Lanschützer CM, Hintner H: Unilateral localized bullous pemphigoid following radiotherapy. Hautarzt 2009;60: Salomon RJ, Briggaman RA, Wernikoff SY, Kayne al.: Localized bullous pemphigoid. A mimic of acute contact dermatitis. Arch Dermatol 1987;123: Vassileva S: Drug-induced pemphigoid: bullous and cicatricial. Clin Dermatol 1998;16: Ruocco V, Sacerdoti G: Pemphigus and bullous pemphigoid due to drugs. Int J Dermatol 1991;30: Miralles J, Barnadas MA, Baselga E, Gelpí C, Rodríguez JL, de Moragas JM: Bullous pemphigoid-like lesions induced by amoxicillin. Int J Dermatol 1997;36: Modeste AB, Cordel N, Courville P, Gilbert D, Lauret P, Joly P:Bullous pemphigoid induced by spironolactone. Ann Dermatol Venereol 2002;129: Zillikens D, Kawahara Y, Ishiko A, et al.:a novel subepidermal blistering disease with autoantibodies to a 200-kDa antigen of the basement membrane zone. J Invest Dermatol 1996;106: Dilling A, Rose C, Hashimoto T, Zillikens D, Shimanovich I. Anti-p200 pemphigoid: a novel autoimmune subepidermal blistering disease. J Dermatol 2007;34: Cho SB, Kim SC: A Korean case of anti-p200 pemphigoid. Yonsei Med J 2003;44: Hardy KM, Perry HO, Pingree GC, Kirby TJ Jr: Benign mucous membrane pemphigoid. Arch Dermatol 1971;104: Ahmed AR, Kurgis BS, Rogers RS 3rd: Cicatricial pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1991;24: Fleming TE, Korman NJ: Cicatricial pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2000;43: Gaspar ZS, Wojnarowska F: Cicatricial pemphigoid with severe laryngeal involvement necessitating tracheostomy (laryngeal cicatricial pemphigoid). Clin Exp Dermatol 1996;21: Brunsting LA, Perry HO:Benign pemphigold; a report of seven cases with chronic, scarring, herpetiform plaques about the head and neck. AMA Arch Derm 1957;75: Parker SRS, MacKelfresh J: Autoimmune blistering diseases in the elderly. Clin Dermatol 2011;29: Lara-Corrales I, Pope E: Autoimmune blistering diseases in children. Semin Cutan Med Surg 2010;29: Ishii N, Hamada T, Dainichi T, Karashima T, Nakama T, Yasumoto S, et al.: Epidermolysis bullosa acquisita: what's new? J Dermatol 2010;37: Woodley DT, Chang C, Saadat P, Ram R, Liu Z, Chen M: Evidence that anti-type VII collagen antibodies are pathogenic and responsible for the clinical, histological, and immunological features of epidermolysis bullosa acquisita. J Invest Dermatol 2005;124: Roenigk HH Jr, Ryan JG, Bergfeld WF: Epidermolysis bullosa acquisita. Report of three cases and review of all published cases. Arch Dermatol 1971;103: James WD, Berger TG, Elston DM: Kronik büllü dermatozlar. Andrews Deri Hastal klar : Klinik Dermatoloji. Çeviri Ed. Aydemir EH. 1. Bask. stanbul, stanbul Medikal Yay nc l k, 2008; Gammon WR, Briggaman RA, Woodley DT, Heald PW, Wheeler CE Jr: Epidermolysis bullosa acquisita-a pemphigoid-like disease. J Am Acad Dermatol 1984;11: