Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2008; 39: Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi P nar Erkeko lu 1, Belma Giray 2, Gönül fiahin 3 1 Uzman Ecz., Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara 2 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara 3 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara ÖZET Obezite yağ dokusu olarak depolanan enerji kaynağının çeşitli sağlık sorunlarına ve mortaliteye neden olabilecek şekilde aşırı artışı olarak değerlendirilen bir hastalıktır. Aşırı kalori alımı ve hareketsiz hayat tarzı obezitenin primer nedenleridir. Obezite ile uyku apnesi, diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi birçok medikal ve fizyolojik durum ilişkilendirilmektedir. Obezite özellikle kadınlar için ruh halini bozan zorlu bir hastalıktır ve küresel bir epidemi olmaya devam etmektedir. Sağlıklı ve dengeli bir diyet ile hamilelikte doğru oranda kilo alımı, bebeğin gerekli tüm gıda ögelerini aldığının ve sağlıklı bir oranda büyüdüğünün iyi bir göstergesidir. Hamilelikte hem yetersiz, hem de aşırı kilo alımı fetusun sağlığını tehlikeye atabilir. Obeziteyi gestasyonel komplikasyonlarla ilişkilendiren güçlü bilimsel kanıtlar bulunmaktadır. Obezite hamilelikten önce var olabilir veya hamilelik esnasında ortaya çıkabilir. Her iki durumda da, aşırı kilo hem kadınlar hem de çocukları için uzun süreli sorunlara neden olan büyük bir tıbbi problem olabilir. Antiobezitik ilaçların hamilelik ve laktasyonda fazla kilo sorununu çözmek için kullanılmaları klinikte rastlanılabilen bir durumdur; ancak hem anne hem de çocuk için potansiyel zararlara neden olabilir. Bu derlemede hamilelik ve laktasyonda obeziteyi önlemek için kullanılan antiobezitik ilaçların ortaya çıkarabileceği olası toksikolojik sonuçlar tartışılacaktır. Anahtar Kelimeler: Obezite, hamilelik, laktasyon, antiobezitik ilaçlar. ABSTRACT The toxicological evaluation of the usage of antiobesitic drugs in pregnancy and lactation Obesity is evaluated as a disease in which natural energy reserve stored in the fatty tissue of humans is increased to a point where it is associated with certain health conditions or increased mortality. A combination of excessive calorie consumption and a sedentary life are the primary causes of obesity. Large numbers of medical and psychological conditions have been associated with obesity, including sleep apnea, diabetes, cardiovascular disease and cancer. Obesity remains as a frustrating and formidable disease especially for women and continues to be a global epidemic. Gaining the right amount of weight during pregnancy by eating a healthy, balanced diet is a good sign that the baby is getting all the nutrients he or she needs and is growing at a healthy rate. Both insufficient weight gain and excessive weight gain can compromise the health of the fetus. Women who are more prone to be overweight should only gain sufficient weight to have a healthy pregnancy. Strong scientific evidence exist linking obesity with gestational complications. Obesity may be present before pregnancy or pregnancy may be a cause for obesity. In both cases, maternal obesity during pregnancy as a risk factor for both the mother and the baby s health and has longlasting consequences. The use of antiobesitic drugs to solve the overweight problem in pregnancy 121

2 Erkeko lu, Giray ve fiahin and lactation is sometimes encountered in clinic; but potential hazards are present for the fetus and expecting mother. In this review the toxicological outcomes of the usage of anti-obesitic drugs for the prevention of obesity in pregnancy and lactation will be discussed. Key Words: Obesity, pregnancy, lactation, antiobesitic drugs. Obezite insanlarda ve diğer memelilerde yağ dokusu olarak depolanan enerji kaynağının çeşitli sağlık problemlerine ve mortaliteye neden olabilecek şekilde aşırı artışıdır. Obezite vücut kitle indeksi (VKİ) nin değerlendirilmesi ile anlaşılabilir. Bunun dışında bel çevresi ve bel-kalça çevresinin değerlendirilmesi ile de belirlenebilir [1]. Bilindiği gibi obezite büyüyen bir sorundur ve doğurganlık çağı kadınlarda sıkça görülmektedir [2]. Obezitenin dişi üreme sistemi üzerine zararlı etkileri olduğu bilinmektedir [3]. Genel olarak kadınlarda görülen obezite, ovülasyon sıklığını olumsuz etkilemekte ve subfertiliteye neden olmaktadır [2]. Obezitenin neden olduğu üreme sekellerini etkileyen en önemli olay insülin sensitivitesindeki değişmedir. Subfertil kadınlarda fertiliteyi artırmak ve obstetrik riski azaltmak için konsepsiyon öncesi kilo verilmesi sağlanmalıdır. Özellikle polikistik over sendromu (PCOS) olan kadınların doğurganlıklarının azaldığı ve bu kadınlarda insülin direncinin de görüldüğü bilinmektedir [3]. Obez kadınlar arasında yaygın olarak görülen PCOS subfertilitenin önemli nedenlerinden biridir. PCOS, insülin direnci, kompensatör hiperinsülinemi ve seks-hormon bağlayıcı globulinde spesifik bir azalma, testesteron ve dihidrotestesteronda bir artış ile karakterizedir [4-6]. Obezite hamileliğin ilerleyen aylarında hem anne hem de çocuk için büyük bir risk oluşturmaktadır. İngiltere de hamile kalan kadınların 1/5 inin fazla kilolu veya obez olduğu belirtilmektedir [2]. İngiltere de yapılan diğer bir çalışmada kadınların en sık VKİ = kg/m 2 arası gebe kalabildikleri, bu değerlerin altında ve üstünde gebe kalma şansının azaldığı bildirilmiştir [7]. Hamilelikte alınan kilo fizyolojik bir adaptasyon olarak gelişen yağ depolanması, plazma hacminin artması ve vücut toplam suyunun artması ile ortaya çıkan normal bir olaydır. Hamilelikte görülen obezite ile ilgili prevalans değerleri bulunmamaktadır; ancak doğurganlık çağındaki kadınlarda hızla artan obezitenin hem fetus hem de annenin mortalite ve morbiditesini etkilediği bilinmektedir. Bu nedenle anne adayının kilosunun rutin olarak kontrol edilmesi ve VKİ nin takip edilmesi prenatal izlemin bir parçası olmalıdır. VKİ ile hamile kalabilme arasındaki ilişkiyi inceleyen prospektif çalışmalar bulunmamaktadır. Hamilelikte obezitenin düşük kilo ağırlığına mı yoksa makrosomik bebek doğurmaya mı neden olduğu tam olarak bilinmese de obez annelerin bebeklerinin sıklıkla makrosomik olduğu görülmektedir [3]. Anne adaylarının az ya da fazla kilo alması perinatal ölümlere ve erken doğumlara neden olabilmektedir [3]. Hamilelikte kilo vermek veya 9 kg dan az kilo almak ise bebeğin alacağı besin ögelerinin baskılanmasına ve dolayısıyla yeteri kadar beslenememesine neden olur [2,3]. Tıp Enstitüsü (IOM) obez kadınların hamilelikte minimum 6.8 kg almalarını belirtmektedir; IOM obez kadınlar için maksimum kilo alma limitini belirlememiştir [8,9]. Maternal insülin direnci, normal hamilelikte ara metabolizmayı değiştiren ana etkendir. İnsülin direnci fetal büyüme için gerekli metabolitlerin salınımında rol alabilir. Açlık kan glukoz düzeyleri normal hamilelikte düşmektedir. Ayrıca, normal hamilelikte glukoz değişimlerine veya yemek yemeye karşı insülin yanıtı artmaktadır. Açlık plazma insülin düzeyleri artmaktadır; ancak bu değişimler glukoz konsantrasyonlarındaki düşüşler kadar belirgin değildir. Bu da eğer insülin sensitivitesinde bir değişiklik veya pankreatik ß-hücre glukostatında belirgin bir değişim yoksa, glukoz ve insülin konsantrasyonlarının doğrudan birbirine bağlı olmadığını göstermektedir [10]. İstatistiksel olarak önemli bulunmasa da, obez olmayan kadınlara oranla obez kadınlarda insülin konsantrasyonlarındaki artışın daha fazla olduğu ve insülin sensitivitesinin azaldığı bildirilmiştir [11]. Obez hamilelerde görülebilecek hastalıklar/bozukluklar, gestasyonel diyabet (antepartum dönemde), hipertansiyon (antepartum dönemde), pre-eklampsi, tromboembolizm (antepartum dönemde ve postpartum dönemde), infeksiyon riskinde artma (postpartum dönemde idrar yolu infeksiyonları, yara infeksiyonları, endometrit), inkontens, kanamalar (postpartum dönemde), astım, uyku apnesi, ruh hali bozuklukları (tüm hamilelik boyunca) ve artmış enstrümental veya sezaryen doğum (intrapartum dönemde) olarak sıralanabilir [2,10,12-15]. Obez kadınlarda görülebilecek obstetrik komplikasyonlar ise aşağıdaki gibi sıralanabilir [2,10,16,17]: Hamilelik öncesi menstrüel bozukluklar, infertilite: Aşırı vücut yağı spontan ovülasyonu etkilediği kadar üreme tekniklerinin başarısını da etkilemektedir. 122 H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi Hamileliğin erken dönemlerinde düşükler: Hamilelikte obezite düşüğün ve tekrarlayan düşüklerin önemli nedenlerinden biridir. Her ne kadar bazı çalışmalarda obezitenin düşük riskini artırmadığı belirtilse de, özellikle tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda hiperinsülineminin önemli bir etyolojik rolü olduğu yadsınamaz. Normal yolla hamile kalan obez ve PCOS lu kadınlarda düşüklere sıklıkla rastlanırken, in vitro fertilizasyon gibi yardımcı üreme teknikleriyle hamile kalan kadınlarda PCOS un düşük riskini artırmadığı bulunmuştur. Antepartum dönemde ölü doğum. İntrapartum dönemde doğumun indüksiyonu, omuz distosisi (bebeğin omzunun ön bölgesinin simfisis pubisten geçememesi), sezaryen doğum, doğumun ilerleyememesi. Obez annelerin hamilelikte takibi de oldukça güçtür. Hamileliğin kesin gününün saptanması ve fetal anomalilerin belirlenmesinin zor olduğu bildirilmektedir. Anne bebeğin hareketlerini daha az fark eder, eksternal elektronik fetal monitörizasyon problemlidir, anestezi işleminin cinsine karar vermek güçleşir, sezaryen bile olsa ameliyat yaraları daha büyük olur ve geç düzelir [12]. Obez annelerin bebeklerinde de konjenital malformasyonlar [nöral tüp (spina bifida), santral sinir sistemi, kalp atardamarlarında ve ventral duvarda, septal, intestinal ve göbek fıtığı gibi defektler], fetal distres gibi intrapartum komplikasyonlar, düşük APGAR skorları, makrosomi [obez annelerin/obez ve diyabetik olan annelerin bebeklerinin büyüme hızları diğer bebeklerden yüksektir ve bu 3. trimestıra kadar devam edebilir. Bu bebeklerin 4000 g doğma insidansı artar ve ilk 1 dakikada APGAR skorları düşüktür. Ayrıca, bu bebeklerin arter ph ları düşüktür, bebek doğarken ciddi hasarlar (kırıklar, palsiler) oluşabilir ve bebeklerin mortalitesi %8 e kadar yükselebilir] ve yoğun bakımda daha uzun süre kalma gibi çeşitli sorunlar görülmektedir [2,10,12,15,18,19]. Obezite doğum sonrası emzirmeyi de etkileyen bir risk faktörüdür. Obez kadınlarda laktojenez geç (doğumdan 72 saat sonra) başlar. VKİ de her 1 kg/m 2 lik artış laktojenezi yarım saat geciktirir. Ayrıca, hamilelikte alınan kilo miktarı da emzirmenin başlama süresini ve emzirme süresini etkilemektedir [20]. Hamilelikte alınan kilo annenin ruh halini olumsuz yönde etkilemektedir. Zaten aşırı kilolu iken hamile kalan anne adayları ve hamilelikte kilo almak istemeyen normal kilodaki anne adayları tarafından ilaç veya herbal preparat kullanımı nadir rastlanan ama önemli sonuçlar doğurabilecek bir durumdur. Ayrıca, hamile kaldığını bilmeden ilaç kullanan obez anne adaylarının da antiobezitik ilaç kullanmaları toksikolojik açıdan önemli sonuçlar doğurabilir. HAM LEL KTE ANT OBEZ T K LAÇLARIN KULLANIMI Hamilelikte kullanımı belirlenen ilaçlar ve kullanımlarının olası sonuçları aşağıda açıklanmıştır: 1. Fentermin Fentermin amfetamin ve fenetilamin sınıfına ait olan bir iştah baskılayıcıdır. Fentermin genelde kilo problemi ciddi olan obez bireylerde kullanılır. Yapısı amfetaminlere benzediği için bağımlılık yapma potansiyeli vardır. Dopamin, adrenalin ve noradrenalin salınımını artırarak etki eder [21,22]. Fentermin ilk olarak 1959 yılında Food and Drug Administration (FDA) dan onay almıştır ve 1970 li yılların başında piyasaya preparat olarak verilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) dahil hâlâ birçok ülkede piyasada bulunmakta ve farklı jenerik adlar altında satılmaktadır. FDA fenterminin en fazla 12 haftaya kadar kısa dönem kullanılmasını önermektedir. İlaç uykusuzluğa neden olabileceği için sabah alınmalıdır [23,24]. European Court of First Instance tarafından 6 Kasım 2006 tarihinde fenterminin üretici firma lisansı Avrupa genelinde iptal edilmiştir [22]. Fenterminin yüksek doz alımı ile psikolojik ve santral sinir sistemi etkileri (mental depresyon ve bunu takiben heyecanlanma hissi, rahatsızlık hissi, konfüzyon, halüsinasyonlar, düşmanlık hissi ve saldırma, yorgunluk veya zayıflık hissi, konvülziyonlar, tremor, aşırı aktif refleksler, baş dönmesi, bayılma, titreme, sallanma); kardiyovasküler sistem problemleri (kan basıncında yükselme, aritmi); gastrointestinal etkiler (ciddi bulantı, kusma, ishal, mide krampları) ve dermatolojik sorunlar (deride kızarıklık/acıma) ortaya çıkabilir [23]. Fenterminin FDA gebelik kategorisi C dir. Gebelikte güvenilirliği tam olarak bilinmemektedir ve güvenilirliğinin belirlenmesi için daha ileri çalışmalara gerek bulunmaktadır [25]. Fentermine hamilelikte maruziyetle ilgili araştırma sayısı azdır. Ayrıca, fentermin/fenfluramin kombinasyonuna insanlarda gebelikte maruziyetle ilgili az sayıda çalışma bulunmaktadır. Fentermin/fenfluramin kombinasyonuna ilk trimestırda maruz kalan 98 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada doğan ve yaşayan bebekler üzerinde kontrol grubuna göre (n= 233) majör yapısal anomalilerde bir değişiklik olmadığı belirlenmiştir. Ayrıca, bebeklerde herhangi bir malformasyon kalıbı belirtilmemiştir. Gruplar arasında spontan düşükler ve prematüre doğum arasında da bir fark gözlenmemiştir. Fentermin/fenfluramin kombinasyonuna maruz kalan 123

4 Erkeko lu, Giray ve fiahin grupta doğum ağırlığının ve kafa çevresinin anlamlı olarak yüksek olduğu, ancak bunun ilaç kullanımına doğrudan bağlı olmadığı belirtilmektedir. Fentermin/fenfluramin kombinasyonu alan annelerin çocuklarında kardiyomiyopati, ventriküler septal defektleri, bilateral ve unilateral inguinal fıtık görülmekle birlikte kontrol grubuna göre fark anlamlı değildir [26]. Klorfentermin ve fenterminle sıçanlar üzerinde yapılan bir başka çalışmada her iki ilaç da 30 mg/kg dozda gestasyonun son 6 günü uygulanmıştır. Klorfentermin uygulanan anne sıçanların akciğerlerinde fosfolipidoz gelişmiş ve yavru sıçanların %83 ü doğumu takip eden 16 ve 24. saatler arasında ölmüştür. Bu yavruların vücut ağırlığı kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Bunun nedeni olarak hem bu yavrulara karşı anne sıçanların davranışları, hem de malnütrisyon gösterilmektedir. Ayrıca, yavrularda intrauterin olarak fosfolipidoz gelişmiştir. Klorfenterminin aksine, fentermin uygulanan anne ve yavru sıçanlarda fosfolipidoz gözlenmemiştir. Ayrıca, fentermin uygulanan anne sıçanların yavrularının vücut ağırlığı normaldir, letalite ise gözlenmemiştir [27]. Diğer bir çalışmada ise, fentermin/deksfenfluramin kombinasyonuna maruz kalan Sprague-Dawley dişi sıçan üzerinde yapılan bir çalışmada, sıçanlar eşleştirildikten 2-3 gün sonra kombinasyon 10 mg fentermin/kg/gün ve 3 mg deksfenfluramin/kg/gün olacak şekilde uygulanmış, ilk 3 gün sıçanlarda anoreksi gözlenmiş, sonra sıçanlar normal yeme düzenine geçmiştir. Doğan yavruların doğum ağırlıkları ve her doğumda doğan yavru miktarı birbirinden farklı bulunmamıştır. Yavrular 21 günlük olunca tekrar tartılmış ve fentermin/deksfenfluramin kombinasyonuna maruz kalan sıçanların yavrularının kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük ağırlıkta oldukları belirlenmiştir. Ayrıca bu yavruların %25 inin kalbinde mitral kapak kalınlaşması görülmüştür. Bu bozukluğun geri dönüşlü olup olmadığı ve kullanılan kombinasyondaki hangi ajanın buna neden olduğu konusuna açıklık getirilememiştir [28]. Fentermin anne sütüne geçmektedir ve bebek üstüne olası zıt etkilerinden dolayı emzirme döneminde kullanılmamalıdır [25]. 2. Mazindol Mazindol, yapısı amfetamine benzeyen bir sempatomimetik amindir ve ekzojen obezitenin tedavisinde kısa süreli olarak kullanılan bir santral sinir sistemi stimülanıdır. Mazindol noradrenalinin gerialımını inhibe ederek etkisini gösterir. İştah üzerine etkisi kısa sürelidir. Oral glukoz tolerans testine insülin ve büyüme hormonu (GH) yanıtını azaltır ve T4 düzeylerini yükseltir; FSH, LH düzeylerini ve bazal metabolizma hızını etkilemez [29,30]. Mazindolün yan etkileri, psikolojik ve santral sinir sistemi etkileri (panikleme, rahatsızlık hissi, konfüzyon, konvülziyonlar, halüsinasyonlar, agresiflik, yorgunluk veya zayıflık hissi, insomnia, ciddi baş ağrısı, görme problemleri, tutarıklar, tremor); kardiyovasküler sistem etkileri (aritmi); gastrointestinal etkiler (bulantı, kusma, ishal) ve diğer sorunlar (hızlı soluma, ağız ve yüzde şişme, ağız kuruluğu) olarak sıralanabilir [31-34]. Mazindolün FDA gebelik kategorisi C dir. Mazindol kullanımının sıçan ve tavşanlarda yüksek dozlarda kaburga kemik anomalilerini artırdığı belirlenmiştir; ancak insanlara ait yeteri kadar veri mevcut değildir. Mazindolün gebelikte güvenilirliği tam olarak bilinmemektedir ve güvenilirliğinin belirlenmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Mazindolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir ve mazindol kullanımının bebek üstüne olası zıt etkilerinden dolayı laktasyon döneminde kullanımı önerilmez [35]. 3. Benzfetamin Benzfetamin anorektik etkisi olan sempatomimetik bir amindir. Yapısı amfetamine benzer ve ekzojen obezitenin tedavisinde kullanılır. Bilindiği gibi amfetamin türevleri santral sinir sistemi stimülasyonu yapar ve plasentayı geçer. İntravenöz amfetamin kullanan hamile kadınların erken doğum yaptıkları ve bebeklerde büyüme geriliği, yarık damak ve kardiyak anomaliler görüldüğü, ayrıca bu bebeklerin agresif davranışlar sergiledikleri ve öğrenme problemlerinin olduğu belirlenmiştir [36,37]. Metamfetamine gestasyonel maruziyet fetal büyümenin kısıtlanmasına neden olur ve bebeklerde letarji, iyi beslenememe, uyarılara iyi yanıt verememe ve ciddi bayılma problemleri olduğu bildirilmiştir [22]. Amfetamin türevlerinin vazokonstrüktif etkisinden dolayı ilk trimestırda gastroşize neden oldukları belirtilmektedir. Benzfetaminin FDA gebelik kategorisi X dir ve hamilelikte kesinlikle kullanılmamalıdır [36]. Benzfetamin anne sütüne geçmektedir ve bebek üstüne olası zıt etkilerinden dolayı emzirme döneminde kullanılmaması gereklidir [37,38]. 4. Fenilpropanolamin Fenilpropanolamin fenetilamin yapısında, dekonjestan ve iştah baskılayıcı olarak kullanılan bir ilaçtır. Fenilpropanolamin içeren zayıflama preparatları hamilelikte hemorajik şoklara neden olabileceği için 2000 yılında FDA tarafından yasaklanmıştır [39-42]. 124 H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi 5. Dietilpropion Dietilpropion (dietilkatinon) antiobezitik olarak kullanılan bir sempatomimetik stimülandır. Oldukça sık kullanılan bir antidepresan olan bupropionun bir analoğudur. Dietilpropionun üretici firma lisansı 26 Kasım 2006 tarihinde European Court of First Instance tarafından Avrupa genelinde iptal edilmiştir [22]. Dietilpropionun yan etkileri, psikolojik ve santral sinir sistemi etkileri (mental depresyon, anksiyete, psikoz, öfori, ajitasyon, sinirlilik hali, rahatsızlık hissi, tutarıklar, felç, tremor, bulanık görme, baş ağrısı, baş dönmesi); kardiyovasküler sistem etkileri (hipertansiyon, aritmi); pulmoner sistem etkileri (pulmoner hipertansiyon, göğüs ağrısı); gastrointestinal etkiler (bulantı, kusma, ishal, konstipasyon, abdominal kramplar); dermatolojik etkiler (terleme, ekimoz, kızarıklık, alopesi); hematolojik etkiler (kemik iliği depresyonu, agranülositoz lökopeni) ve diğer etkiler (hızlı soluma, ağız ve yüzde şişme, ağız kuruluğu, ağızda metalik tat) olarak sıralanabilir [22,43,44]. Dietilpropionun FDA gebelik kategorisi B dir. Dietilpropion anne sütüne geçmektedir ve bebek üstüne olası zıt etkilerinden dolayı emzirme döneminde kullanılmamalıdır [45,46]. 6. Sibutramin FDA, 24 Kasım 1997 tarihinde sibutraminin kullanımına onay vermiş ve ilaç antiobezitik olarak kullanıma girmiştir. Sibutraminin kimyasal yapısı amfetaminlere benzemektedir [47-50]. Sibutramin bir nörotransmitter gerialım inhibitörüdür. Serotonin (%54), norepinefrin (%73) ve dopamin (%16) gerialımını inhibe eder. Beyinde serotonin ve norepinefrin düzeylerini artırarak etki gösterir ve özellikle seratonerjik etkisinin iştahı etkilediği düşünülmektedir [51,52]. Dopamin aktivitesi üzerindeki kısıtlı etkisi suiistimal edilmesini kısıtlayan en önemli etkendir. Bu etki hem sıçan hem de daha önce bağımlılık öyküsü olan insanlar üzerinde incelenmiş ve sibutraminin bağımlılık yapma potansiyelinin olmadığı gösterilmiştir [53]. Her ne kadar FDA ilacın piyasadan çekilmesine gerek görmemiş olsa da, sibutramin kullanımının obeziteden daha tehlikeli sonuçlar doğurabileceği belirtilmektedir. Bu nedenle European Commitee of Proprietary Medicinal Products risk/yarar değerlendirmesi yaparak ilacın klinikte kullanımına izin vermektedir [33]. Sibutramin normalde günlük mg dozda kullanılmaktadır. Kullanım doz aralığı 5-30 mg dır. Ancak günde 15 mg ın üzerindeki dozlar önerilmez. Doz titrasyonu ile ilgili kararlar alınırken kan basıncı ve kalp hızındaki değişimler dikkate alınmalıdır [47,49,50]. Sibutramin yeme alışkanlığı bozukluğu olan (sürekli yemek yiyen, atıştıran, az öğünde çok miktarda yemek yiyen) ve düşük HDL düzeyleri olan kişilerde etkin bir antiobezitik ilaçtır. Doygunluk hissi verir ve aynı zamanda deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda termojenezisi stimüle ettiği görülmüştür. İnsanlarda da termojenezisi stimüle ettiği bazı araştırıcılar tarafından gösterilmiş olmakla birlikte, bu konudaki verilerin henüz çelişkili olduğu söylenebilir [24,53]. Sibutraminin yan etkileri Tablo 1 de özetlenmiştir [37,55,56]. Sibutraminin FDA gebelik kategorisi C dir. Hamilelikte sibutramin kullanımı ve yaratacağı olası sonuçlar üzerine literatürde yeterli veri mevcut değildir. Genel olarak sibutraminin teratojenik olmadığı belirtilse de, hamilelikte kullanımına ait yeteri kadar çalışma ve veri olmadığı için kullanımı önerilmez. İşaretlenmiş sibutramin ile yapılan çalışmalarda, hamileliğin sibutraminin doku dağılımını etkilemediği ve sibutraminin fetusa geçişinin rölatif olarak düşük olduğu belirlenmiştir [57]. Sıçan çalışmalarında 1 mg/kg/gün, 3 mg/kg/gün ve 10 mg/kg/gün sibutramin uygulamalarının teratojeniteye neden olmadığı bildirilmektedir. Tavşan çalışmalarında ise yüksek doz sibutramin maruziyetinin maternal toksisite ve fetusta kardiyovasküler malformasyonlara neden olduğu belirlenmiştir. Sibutramin uygulanan Dutch Belted tavşanların yavrularında kontrol grubuna oranla anomalilerin fazla olduğu bulunmuştur. Bu yavrularda geniş kısa burun, kısa yuvarlak kulaklar, kısa kuyruk ve bazılarında kol-bacaklarda kısa kalın kemik yapısına rastlanmıştır. Daha yüksek dozlarda Yeni Zelanda beyaz tavşanlarında yapılan bir çalışmada ise kontrol grubuna göre hafif yüksek oranda kardiyovasküler anomalilere rastlanırken, aynı tür hayvanla yapılan bir diğer çalışmada ise kontrol grubuna oranla kardiyovasküler anomalilerin daha düşük olduğu belirlenmiştir [58]. Fareler üzerinde yapılan diğer bir çalışmada ise, gebe/emziren dişi farelerin yavrularının gelişimi üzerine sibutraminin etkisi incelenmiştir. Gebe fareler rastgele 4 gruba ayrılmış, ilk gruba 32 mg/kg/gün (1/5 LD 50 ), ikinci gruba 2.83 mg/kg/gün, üçüncü gruba 0.25 mg/kg/gün sibutramin uygulanmış, dördüncü grup ise negatif kontrol olarak belirlenmiştir. Sibutraminin hem gebe fareler üzerinde, hem de yavruları üzerinde etkileri değerlendirilmiştir. 32 mg/kg/gün uygulanan grupta gebe ve emziren farelerin %10 u ölmüştür. Yavruların doğum ağırlıkları, doğumdan sonra kilo almaları, fiziksel gelişimleri, duyu fonksiyonları, refleksleri ve davranışlarında herhangi bir anomali gözlenmemiştir. Yavrularda yapılan nekroskobik incelemelerde ise herhangi bir anomali 125

6 Erkeko lu, Giray ve fiahin Tablo 1. Sibutraminin yan etkileri Psikolojik ve santral sinir sistemi etkileri Kardiyovasküler sistem etkileri Gastrointestinal sistem etkileri Dermatolojik etkiler Genitoüriner etkiler Pulmoner etkiler Kas-iskelet sistemi etkileri Hematopoietik sisteme etkileri Diğer etkiler Sersemlik, asteni, uyuma güçlüğü, anormal duruş, duygusal dalgalanma, aşırı heyecan, rahatsızlık hissi, konfüzyon, kısa dönemli hafıza kaybı, konuşma güçlüğü, anksiyete, bayılma, depresyon, intihar düşüncesi, sinirlilik, geçici iskemik ataklar, manik reaksiyonlar, tremorlar, Gilles de la Tourette sendromu, baş ağrısı, migren, boyun ağrısı, vazodilatasyon nedeniyle yüzde kızarma, tutarıklar, parestezi, baş dönmesi, kasılmalar, anormal görme, hemipleji Kan basıncında yükselme, anjina pektoris, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, kalp atım hızında azalma, miyokardiyal infarktüs, senkop, vasküler baş ağrısı, ventriküler taşikardi, ventriküler ekstrasistoller, ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi Karaciğer enzimlerinde geri dönüşlü artışlar, bağırsak gazı, bulantı, mide yanması, gastroenterit, var olan hemoroidin şiddetlenmesi, mide ülseri, duodenal ülser, ağızda ülserasyon, gastrointestinal kanama, artmış salivasyon, kolesistit, kolelitiyaz Herpes simpleks, akne, ürtiker, alopesi, dermatit, fotosensitivite, prurit İdrar yolu infeksiyonları, anorgazm, ejekülasyonda gecikme, üriner retansiyon, idrara çıkmada güçlük, hematemesis, dilde ödem Dispne, göğüs ağrısı, nazal konjesyon, solunum bozuklukları, esneme Bursit, artroz, artrit, sırt ağrısı, el, ayak, dirsek ve alt bacakta şişme, bacak krampları Anemi, lökopeni, lenfadenopati, peteşi, trombositopeni, anjiyoödem, anormal kanamalar veya ciltte morarmalar İnfeksiyonlarda artış, dental etkileri, ağızda garip tat hissi, iştah artışı, ağız kuruluğu, üşüme, titreme, periferik ödem saptanmamıştır. Araştırıcılar elde ettikleri verilerden sibutraminin belirgin bir reprodüktif ve gelişimsel toksisitesinin olmadığı görüşüne varmışlardır [59]. ABD de 2004 yılında yürütülen Motherisk çalışması kapsamında sibutramine hamilelikte maruz kalan 10 kadın ve çocukları incelenmiş, bu kadınlardan 7 sinin sağlıklı doğum yaptığı, 2 sinde spontan düşük gözlendiği, 1 inde ise elektif terminasyon uygulandığı bildirilmiştir. Sibutramin kullanan 2 kadın üzerinde yapılan bir başka çalışmada ise, bebeklerde herhangi bir malformasyon olmadığı ve sağlıklı doğdukları gözlenmiştir. Bu 3 çalışmada yer alan toplam 64 vaka sonucunda sibutraminin majör bir teratojen olmadığı bildirilmekle birlikte, bu konuda yapılan çalışmaların yeterli olmaması nedeniyle hamilelikte kullanılmaması önerilmektedir [60,61]. İtalya da Mayıs 2001-Eylül 2004 tarihleri arası hamileliğin ilk trimestırında hamile olduğunu bilmeden sibutramin kullanan ve daha sonra Teratoloji Enformasyon Merkezine başvuran 52 hamile kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, hamile kadınlardan 7 sinde hamileliğinde hipertansiyon geliştiği, bebeklerde ise herhangi bir konjenital anomaliye rastlanmadığı bildirilmektedir. Bu bebekler doğumdan 1 ay sonrasına kadar izlenmiş, herhangi bir büyüme ve gelişme sorunları gözlenmemiştir [62]. Bir diğer çalışmada, 22 yaşında, VKİ = 29 kg/m 2 olan, 14 ay önce başka bir doğum yapmış fazla kilolu bir kadının hamile olduğunu bilmeden 30 gün boyunca 10 mg/gün sibutramin kullandığı ve ultrason incelemesinde gebeliğinin 21. haftasıyla uyumlu bulgular elde edildiği bildirilmiştir. Bu hasta gestasyonun 39. haftasında normal kiloda bir erkek bebek dünyaya getirmiş, bebeğin APGAR skorları 1. ve 5. dakikalarda 10 olarak belirlenmiştir. Bebek 2.5 yıl boyunca takip edilmiş, normal büyüme ve gelişmeye sahip olduğu bulunmuştur. Yine aynı çalışmada 30 yaşında, 2 yıl önce normal doğumla sağlıklı bir kız bebek dünyaya getirmiş, VKİ = 25 kg/m 2 olan başka bir hastanın gestasyonun ilk 5 haftası boyunca sibutramin kullandığı, 6. haftada hamile olduğunu öğrendiği anda ilacı bıraktığı bildirilmiştir. Hasta gestasyonun 13. haftasında vajinal kanamayla hastaneye başvurmuş, bu sürede bebeğin ultrasonla takibi yapılmış ve normal bulunmuştur. Kanama spontan olarak durmuş, 10 gün sonra ise hastada spontan düşük gözlenmiştir. Fetus normal görünmekle birlikte, plasentada yapılan inceleme sonucunda kromozomal anomaliler saptanmış, ancak annenin isteği üzerine fetusa otopsi uygulanmamıştır [63]. Türkiye de yapılan bir araştırmada 32 yaşında, daha önce gebe kalmış, VKİ = 42 kg/m 2 olan bir hipertansif hastanın gestasyonun 4-6. haftaları arasında sibutramin kullandığı belirlenmiştir. Hasta bu sürede aynı zamanda 25 mg/gün metoprolol ve 100 mg/gün flurbiprofen kullanmıştır. Hamilelikte hastanın hipertansiyonu 250 mg/gün alfa-metildopa ile kontrol altına alınmıştır. Akraba evliliği söz konusudur. Bu nedenler- 126 H ACETTEPE T IP D ERG S

7 Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi den dolayı hastanın takiplerine devam edilmiş, 17. gestasyon haftasında hasta ve fetus normal olarak gözlenmiştir. Hasta 37. haftada sezaryenle bir bebek dünyaya getirmiş ve doğumda bebeğin APGAR skorları 1. ve 5. dakikalarda sırasıyla 7 ve 9 olarak belirlenmiştir. Bebekte herhangi bir anomali gözlenmemiş, bebek 18 aya kadar takip edilmiş ve herhangi bir majör veya minör anomaliye rastlanmamış, gelişimsel bir sorun belirlenmemiştir. Çalışmada sunulan diğer bir vaka ise VKİ = 39 kg/m 2 olan 30 yaşında, daha önce gebe kalmış, gestasyonun 5-8. haftaları boyunca 10 mg/gün sibutramin kullanmış obez bir anne adayıdır. Bu hastada da gebelik boyunca bir anomaliye rastlanmamış, hasta 39. haftada lumbal disk fıtığı nedeniyle sezaryen doğumla normal kilo ve boyda sağlıklı bir erkek bebek dünyaya getirmiştir. Bebek 2 ay boyunca izlenmiş ve herhangi bir majör veya minör anomaliye ve gelişimsel soruna rastlanmamıştır [64]. Sibutramin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmedikleri bilinmemektedir. Bu nedenle emziren annelere sibutramin kullanmaları önerilmez [65]. 7. Orlistat Orlistat son yıllarda piyasaya çıkmış antiobezitik olarak kullanılan bir ilaçtır. Obez veya aşırı kilolu ve buna bağlı başka hastalıkları da olan hastaların tedavisinde hafif düşük kalorili bir diyetle birlikte endikedir. Orlistat diyetle beraber alınan yağların absorpsiyonunu önler ve böylece kalori alımının kısıtlanmasını sağlar. Orlistat gastrik lipazı ve bağırsakta trigliseridlerin yıkımından sorumlu olan pankreatik lipazı inhibe ederek etki gösterir; intestinal hidrolazlar, tripsin, pankreatik fosfolipaz A2, fosfo-inositol spesifik fosfolipaz C, asetilkolin esteraz ve nonspesifik karaciğer karboksiesterazı inhibe etmez. Çok düşük miktarda absorbe olduğu için sistemik lipazları etkilemez. Lipaz inhibe olunca yağlar absorbe olabilen serbest yağ asitlerine dönüşemez ve sindirilmeden atılır. Orlistatın yapısındaki ß-lakton halkası etkinliği için gereklidir. Bu halkanın açılması etkinliğini ortadan kaldırır [24,55,66]. İlaç yemeklerden önce 120 mg dozda günde 3 kez kullanılır. Daha yüksek doz kullanım daha potent etki göstermez. Orlistat yemeklerle beraber alınan yağın %30 unun emilimini önler. Orlistata başlandığı ilk hafta fekal yağ atılımı oldukça yüksek hale gelir; ilaç bırakıldıktan sonra kontrol düzeylerine geriler. Hasta ilacın etkisiyle gelişen fazla miktarda ve yağlı dışkılamadan rahatsız olacağı için, diyetle aldığı yağ oranını da azaltır, bu da kilo vermeye yardımcı olur [67,68]. Orlistatın yan etkileri genelde gastrointestinal kökenlidir. Gastrointestinal yan etkiler ilaca ilk başlandığında oldukça şiddetlidir; tedavinin devamında azalır. Orlistat çok fazla yağ içeren bir öğünle birlikte alındığında, gastrointestinal yan etkiler artabilir. Klinik araştırmalarda yan etkilerin yarısından fazlasının 1 haftadan kısa sürede geçtiği bulunmuştur, fakat bazı yan etkiler 6 aydan fazla bir süre bile kalıcı olabilir. Orlistatın yan etkileri Tablo 2 de özetlenmiştir [55,69-73]. Orlistatın FDA gebelik kategorisi B dir. Orlistatın yağda çözünen vitaminlerin malabsorpsiyonuna neden olması anneden bebeğe bu vitaminlerin geçişini azaltabilir. Orlistat üzerine hamilelerde yapılmış kontrollü çalışmalar bulunmaması ve hayvan çalışmaları sonuçlarının her zaman insan cevabı için prediktif olmaması nedeniyle gebelikte kullanımı önerilmez [74]. Vücut alanı (mg/m 2 ) hesaplanarak ve insan dozunun katı uygulanarak (8000 mg/kg/gün) sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda orlistatın embriyotoksik ve teratojenik herhangi bir etkisine rastlanmamıştır. Her ne kadar yapılan bir çalışmada normal Tablo 2. Orlistatın yan etkileri Gastrointestinal etkiler Psikolojik ve santral sinir sistemi etkileri Kardiyovasküler sistem etkileri Dermatolojik etkiler Genitoüriner etkiler Kas-iskelet sistemi etkileri Hematopoietik sisteme etkileri Diğer etkiler Steatorhea (yağlı ve cıvık dışkılama), artmış dışkılama, ishal, abdominal ağrılar/kramplar, yağlı lekelenme, bulantı, kusma, karaciğer fonksiyon testleri anomalileri Anormal rüyalar, halüsinasyonlar, amnezi, baş dönmesi, baş ağrısı, migren, tremor, tutarıklar, parestezi, baş dönmesi, kasılmalar, anormal görme, hemipleji Derin ven trombozu, atriyal fibrilasyon, hipertansiyon, ödem, çarpıntı Eritem, eritema nodozum, liken planus, prurit, kızarıklık, ürtiker Vajinit/vulvit, premenopozal kadınlarda ani vajinal kanamalar Malazi, osteoartrit, eklemlerde ağrı, dirseklerde şişme Spontan hematom Yağda çözünen vitaminlerin (A, D, E, K) malabsorpsiyonu (bu nedenle A, D, E, K içeren multivitamin tabletlerinin ilaç kullanımından 2 saat önce alınması önerilir), infeksiyonlarda artış; göz ve kulak üzerinde etkiler (vitröz hemoraji, hemianopi, retinal ven trombozu, labirintit) 127

8 Erkeko lu, Giray ve fiahin insan dozunun 6 katı ilaç uygulanan orta doz grubunda ve normal insan dozunun 23 katı ilaç uygulanan yüksek doz gruplarında dilate serebral ventrikül insidansı artmış olsa da, takiben benzer dozlarda yapılan iki sıçan teratoloji çalışmasında bu bulguya rastlanmamıştır [75]. Orlistat kullanan 109 hamile kadında (ilaç kullanımı hamilelerin 67 sinde ilk trimestırda, 2 sinde ikinci trimestırda, 40 ında son menstrüel periyoddan sonra bırakılmış) yapılan bir çalışmada, orlistatın 3 bebekte konjenital anomalilere neden olduğu belirlenmiştir. Bu gebeliklerden birinde annenin son menstrüel periyodundan sonra 8 hafta süreyle orlistat kullandığı, diğer annenin yine 8 hafta süreyle orlistat kullandığı ve diyabet hastası olup, metformin ve akarboz kullanırken insülin tedavisine başladığı, diğerinin ise hamileliğin 4-6. haftaları arası 10 gün boyunca orlistat kullandığı belirlenmiştir. Bahsedilen ilk hamilelikte bebekte kalçada konjenital dislokasyon ve atar damarlarda translokasyon, ikinci hamilelikten doğan bebekte malrotasyona bağlı kolik (bebek ameliyat edilmiştir) ve üçüncü hamilelikten doğan bebeğin ise shoulder dystocia ile doğduğu, bebeğin köprücük kemiğinde çatlak olduğu ve neonatal sarılık olup fototerapi gördüğü belirtilmiştir [73]. Orlistatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emziren annelerin orlistat kullanmaları önerilmez [75]. 8. Metformin 128 Metformin biguanid yapısında antidiyabetik olarak kullanılan bir antihiperglisemik ilaçtır. Biguanidler glukoneojenolizi kontrol altına alır; ayrıca glukoneojenezi azaltır ve glukozun vücutta kullanımını artırır. Etkili olabilmeleri için pankreasta Langerhans adacık hücrelerinin az da olsa etkin olması gerekmektedir [76-78]. Metformin 1994 yılında FDA dan onay almıştır. Sıkı diyet ve sülfonilüreler etkili olmazsa kullanılmalıdır. Tip 2 diyabette tek başına diyet ve fiziksel egzersiz ile hipergliseminin kontrol edilemediği durumlarda kan şekerini azaltmak amacıyla diyet ve egzersize ek olarak, tip 1 diyabette glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla insülin tedavisine ek olarak, PCOS ta insülin direncini kırmak ve hiperinsülinemiyi önlemek amacıyla kullanılır [79]. PCOS bilindiği üzere androjen fazlalığı (artmış plazma androjen düzeyleri, hirsutizm, menstrüel anomaliler, sebore, akne) ile karakterize menstrüel anomalilere ve infertiliteye neden olan bir sendromdur. PCOS un patofizyolojisinde insülin sekresyonunda ve etkinliğindeki bozukluklar yatmaktadır. PCOS hastası kadınlarda değişken oranlarda insülin direncine rastlanmaktadır [80]. İnsülin direncinin bir etkisi olarak, PCOS hastalarının aterojenik lipid profilleri vardır ve bu kadınlarda artmış kardiyovasküler hastalık insidansına rastlanır [81]. Bu hastalarda görülen semptomlar insülin direnci, obezite, hipertansiyon ve dislipidemi metabolik sendromun bir göstergesidir [82]. Bu nedenle özellikle obez ve PCOS hastası olan kadınlarda insülin-sensitizite edici ajanlarla tedavinin menstrüel siklusları düzelttiği, hiperandrojenemiyi azalttığı, kardiyovasküler hastalık riskini düşürdüğü ve ovülasyonun indüksiyonunun sağlandığı tedavi rejimlerinin başarısını artırdığı bilinmektedir [83]. Metformin insülin direnci olan ve obez bireylerde insülin sensitivitesini artırmak ve dolayısıyla da açlık hissini önlemek amacıyla ilk ilaç olarak kullanılabilir. Metforminin hipoglisemi oluşturma tehlikesi yoktur [79]. PCOS hastası kadınlarda az ama istatistiksel olarak anlamlı değişiklikler yaptığı bildirilmektedir; ayrıca metforminle beraber klomifen sitrat kullanımı bu hastalarda ovülasyonu pozitif yönde etkilemektedir [84]. Metforminin yan etkileri, gastrointestinal etkiler (ağızda madeni tat, bulantı, kusma, ishal, midede rahatsızlık hissi, düşük gastrointestinal folik asit ve vitamin B 12 düzeyleri, anoreksi, akut hepatit gelişimi); dermatolojik etkiler (ürtiker) ve diğer etkiler [halsizlik, kilo kaybı, laktik asidoz, zayıflık, yorgunluk, rahatsızlık hissi, kas ağrısı, nefes almada güçlük, midede beklenmedik bir rahatsızlık hissi, üşüme, sersemlik, kalp atışlarında ani azalma veya bozulma (laktik asidoz oranı 5/ dir ve laktik asidoz gelişirse mortalite oranı %50 dir)] şeklinde sıralanabilir [85-89]. Maternal PCOS un hamilelikte erken bebek kayıplarına, gestasyonel diyabete, hamilelikle indüklenen hipertansif bozukluklara ve gestasyonel zamanına göre düşük doğum ağırlıklı bebeklerin doğmasına neden olduğu bilinmektedir. PCOS lu anne adaylarında erken bebek kaybının temel nedeni obezite, hiperinsülinemi, artmış lüteinize edici hormon düzeyleri ve endometriyal disfonksiyondur. Esas olarak hamilelik öncesi obeziteyi önlemek ve bunun için metforminle tedavi etmek ilk seçenektir. PCOS hastası hamile kadınlarda özellikle gelişebilecek gestasyonel diyabetin ve her ne kadar PCOS ile arasındaki ilişki kesin olmasa da hamilelikle indüklenen hipertansif bozuklukların önlenmesi önerilmektedir, hamilelik boyunca metformin kullanılması ise tartışmalı bir konudur [90]. Metformin tedavisinin PCOS hastası kadınlarda spontan veya klomifen veya gonadotropinle indüklenen ovülasyonun etkinliğini artırması ve obezite tedavisinde de önemli bir yere sahip olması nedeniyle bu ilacın hamilelikte güvenilirliğinin kesin olarak belirlenmesi gerekmektedir. Metforminin hamilelikte kullanı- H ACETTEPE T IP D ERG S

9 Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi mı ile ilgili çok detaylı, yeterli ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Metforminin FDA gebelik kategorisi B dir. İlaç reçetelenirken maternal ve fatal riskler göz önüne alınmalıdır [83,91-93]. Yapılan eks vivo çalışmalarda metforminin plasentadan geçebildiği belirlenmiştir [94]. Fetal ve maternal ilaç konsantrasyonları karşılaştırıldığında plasentanın metformin için parsiyel bir bariyer olduğu belirtilmektedir [93]. Sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalar metforminin 600 mg/kg/gün e kadar olan dozlarının teratojenik olmadığını göstermiştir. Bu doz sıçan ve tavşanların vücut yüzey alanı hesap edilerek belirlenmiştir ve insanda günlük önerilen maksimum metformin dozu olan 2000 mg ın yaklaşık 2-6 katına karşılık gelmektedir [95]. Metforminin teratojenik etkisinin fareler üzerinde araştırıldığı diğer bir çalışmada metforminin teratojenik ve embriyotoksik olmadığı bulunmuştur [104]. Metforminin erken bebek kayıplarına neden olmadığı, PCOS hastalarında ise erken bebek kayıplarını önlediği belirtilmektedir [97-100]. Bugüne kadar metforminin teratojeneze neden olduğuna dair herhangi bir bilgi rapor edilmemiştir [93]. Metforminin hamilelikte ancak çok gerekliyse kullanılması önerilir; ancak insülin direnci ve anormal glukoz kan düzeylerinin konjenital anomalilere neden olduğu da bildirilmektedir [92,93,95]. Bilindiği gibi PCOS hastası obez kadınlarda oldukça yüksek düşük oranı gözlenmektedir [ ]. Bu kadınlara metformin uygulanması ile hamilelikteki erken bebek kayıpları %8.8 e gerilerken, metformin uygulanmayan kadınlarda bu oran %41.9 dur [98]. Bağımsız bir risk faktörü olarak yüksek plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) düzeylerinin artması ve hipofibrinoliz gelişmesi nedeniyle de PCOS hastası kadınlarda düşük riski artmaktadır [104]. Metformin tedavisinin ailesel trombofili ve trombofibrinolizi olan kadınlarda PAI-1 düzeylerini normalize ederek ilk trimestırda düşük oranlarını azalttığı bulunmuştur. Konsepsiyon öncesi ve hamilelik boyunca da metformin kullanılması ilk trimestırda düşük oranını %73 ten %10 a düşürmüştür [105]. Metforminle tedavinin sirküle olan glukodelin-a düzeylerini artırdığı bulunmuştur [106]. Glukodelin-A embriyoya karşı gelişen endometriyal immün cevabı inhibe eden bir proteindir [ ]. Metforminle tedavi edilen hastalarda plaseboya oranla folliküler ve lüteal faz glukodelin oranları sırasıyla 20 ve 30 kat artmaktadır. Ayrıca, metformin tedavisiyle uteral spiral arterlerin direnç indeksi belirgin olarak azalmaktadır. Bu azalma embriyonun tutunmasını kolaylaştırır ve hamileliğin devamını sağlar [110]. Metformin tedavisinin konsepsiyon öncesi ve hamilelik boyunca hem düşük riskini azalttığı hem de gestasyonel diyabet riskini düşürdüğü belirtilmektedir [83]. Emziren sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda metforminin anne sütüne geçtiği ve sütte plazmaya yakın düzeylere ulaştığı bildirilmiştir; ancak benzer çalışmalar emziren annelerde yapılmamıştır. Anne sütüyle beslenen bebeklerde metforminin hipoglisemi yaratma riski ve annenin durumu dikkate alınarak laktasyon döneminde ilacın kullanımının devamına karar verilmelidir [111,112]. 9. Rimonabant Rimonabant obez bireylerde vücut ağırlığının ve obeziteye bağlı semptomların azalmasını sağlayan bir kannabinoid-1 (CB-1) reseptör antagonistidir. CB-1 reseptörlerinin bitkisel veya endojen kannabinoidler ile farmakolojik stimülasyonu tok hayvanlarda bile yemek yemeyi stimüle etmektedir [113]. Rimonabant yiyecek alımını, açlığı ve kiloyu obez ve fazla kilolu erkeklerde sadece 7 günlük bir alım ile azaltmayı başarmıştır [113,114]. Rimonabant FDA dan henüz onay almamıştır; 2006 yılında ise Avrupa Komisyonu Avrupa Birliğine üye 25 ülkede rimonabantın satışına izin vermiştir. İlaç henüz ülkemizde satılmamaktadır [ ]. Rimonabantın yan etkileri santral sinir sistemi etkileri (depresyon, ruh hali değişiklikleri, anksiyete irritabilite, sinirlilik, uyku bozuklukları, uykusuzluk, parasomnia, panik semptomları, öfkelenme, intihar düşüncesi, agresivite, agresif davranışlar, halüsinasyonlar, hafıza kaybı, baş dönmesi, letarji, hipoastezi); gastrointestinal etkiler (bulantı, kusma, ishal); vasküler etkiler (ateş basması); dermatolojik etkiler (prurit, hiperhidroz, gece terlemeleri); pulmoner etkiler (hıçkırık); kasiskelet sistemi etkileri (tendonit, kas krampları, kas spazmları) ve infeksiyonlarda artış şeklinde sıralanabilir [ ]. Rimonabant ile ilgili hamilelerde yeterli ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Hayvanlardan elde edilen veriler kesin bir sonuca varmak için yeterli olmasa da, embriyonel/fetal gelişimde zararlı etkiler oluşturabileceğini göstermiştir. CB-1 reseptörleri aracılıklı sinyalleşmenin bir agonist veya antagonistle gelişim esnasında değiştirilmesinin fetus beyninde kortikal aktiviteyi bozabileceği, nöronal toksisiteye neden olabileceği ve bu değişimin insan embriyolarında beyin gelişimini bozabileceği belirtilmektedir. Sıçan beyin hücrelerinde yapılan çalışmalarda CB-1 reseptörleri blokajının epileptik deşarjlara neden olduğu bildirilmiştir [121]. Ayrıca, 129

10 Erkeko lu, Giray ve fiahin CB-1 reseptör agonistlerinin düşük dozlarda embriyonun uterusa yapışmasını ve büyümesini kolaylaştırdığı, ancak rimonabantın bu etkiyi önlediği belirtilmiştir [122]. Klinikte kullanılan dozlara yakın dozlarda rimonabantın tavşanlarda embriyofetal toksisitesinin olduğu gözlenmiştir. Bu toksik etkiler arasında sporadik malformasyonlar (anensefali, mikrooftalmi, beyin ventriküllerinde genişleme ve omfalosel) bulunmaktadır. Rimonabantın sıçanlarda 10 mg/kg/gün e kadar prenatal ve postnatal gelişim üzerine etkilerinin araştırıldığı çalışmalarda, ilacın yavruların sütten kesilmeden önce gözlenen mortalite oranını artırdığı belirlenmiştir. Bunun nedeni anne sıçanın süt vermek istememesi ve/veya rimonabantın etkisiyle yavrunun emmek istememesidir. Literatürde farelerde emme duygusunun CB-1 reseptörleri üzerinden endokannabinoid sistem aracılıklı gerçekleştiği bildirilmiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle rimonabant gebelikte önerilmemektedir [123]. Rimonabant emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve emen yavrularda emme refleksini azaltabileceği düşünülmektedir. Rimonabantın insanlarda anne süte geçip geçmediği bilnmemektedir. Bu nedenle emziren anneler tarafından kullanılması önerilmez [123,124]. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda intrauterin veya laktasyon yoluyla rimonabanta maruz kalan yavru sıçanların prenatal ve postnatal gelişmeleri incelenmiş, yavrularda öğrenme ve hafıza üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiş; ancak yavruların motor aktivitelerinde ve sese karşı verdikleri yanıtlarda kuşku yaratabilecek değişiklikler belirlenmiştir [123]. Kaynaklar 1. World Health Organization Technical Report Series 894: Obesity: preventing and managing the global epidemic. Geneva: World Health Organization, Nelson SM, Fleming R. Obesity and reproduction: impact and interventions. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19: Pettigrew R, Hamilton-Fairley D. Obesity and female reproductive function. Br Med Bull 1997; 53: Galtier-Dereure F, Capony F, Maudelonde T, Rochefort H. Estradiol stimulates cell growth and secretion of procathepsin D and a 120-kilodalton protein in the human ovarian cancer cell line BG-1. Clin Endocrinol Metab 1992; 75: Lobo RA, March CM, Goebelsmann U, Mishell DR Jr. The modulating role of obesity and 17 beta-estradiol (E2) on bound and unbound E2 and adrenal androgens in oophorectomized women. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: Pasquali R, Casimirri F, Platè L, Capelli M. Characterization of obese women with reduced sex hormone-binding globulin concentrations. Horm Metab Res 1990; 22: Balen AH, Anderson RA; Policy & Practice Committee of the BFS. Impact of obesity on female reproductive health: British Fertility Society, Policy and Practice Guidelines. Hum Fertil (Camb) 2007; 10: Abrams BF, Laros RK Jr. Prepregnancy weight, weight gain, and birth weight. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: Wolfe HM, Gross TL. Obesity in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1994; 37: Yu CK, Teoh TG, Robinson S. Obesity in pregnancy. BJOG 2006; 113: Jolly MC, Hovorka R, Godsland I, et al. Relation between insulin kinetics and insulin sensitivity in pregnancy. Eur J Clin Invest 2003; 33: Ramsay JE, Greer I, Sattar N. ABC of obesity. Obesity and reproduction. BMJ 2006; 333: Catalano PM. Increasing maternal obesity and weight gain during pregnancy: the obstetric problems of plentitude. Obstet Gynecol 2007; 110: Castro LC, Avina RL. Maternal obesity and pregnancy outcomes. Curr Opin Obstet Gynecol 2002; 14: Riley L. A call to action: obesity and pregnancy. Massachusetts Gen Phys Org J 2006; Winter/Spring: Gottlieb AG, Galan HL. Shoulder dystocia: an update. Obstet Gynecol Clin North Am 2007; 34: Chu SY, Kim SY, Lau J, et al. Maternal obesity and risk of stillbirth: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: Wong SF, Lee-Tannock A, Amaraddio D, Chan FY, McIntyre HD. Fetal growth patterns in fetuses of women with pregestational diabetes mellitus. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 28: King JC. Maternal obesity, metabolism, and pregnancy outcomes. Annu Rev Nutr 2006; 26: Morin KH, Reilly L. Caring for obese pregnant women. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2007; 36: Giri M. Medical management of obesity. Acta Clin Belg 2006; 61: Dixon JB. Weight loss medications--where do they fit in? Aust Fam Physician 2006; 35: Bray GA. Drug treatment of obesity. Rev Endocr Metab Disord 2001; 2: Bray GA, Greenway FL. Current and potential drugs for treatment of obesity. Endocr Rev 1999; 20: U.S. Food and Drug Administration- The FDA Medical Products Reporting Program (Medwatch). Summary Of Safety- Related Drug Labeling Changes Approved By FDA. October 1997, Fastin/Phentermin hydrochloride capsules/smithkline Beecham. Also avaialble at: Jones KL, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Kao KK, Chambers CD. Pregnancy outcomes after first trimester exposure to phentermine/fenfluramine. Teratology 2002; 65: Thoma-Laurie D, Walker ER, Reasor MJ. Neonatal toxicity in rats following in utero exposure to chlorphentermine or phentermine. Toxicology 1982; 24: Bratter J, Gessner IH, Rowland NE. Effects of prenatal co-administration of phentermine and dexfenfluramine in rats. Eur J Pharmacol 1999; 369:R Jonderko K, Kucio C. Extra-anorectic actions of mazindol. Isr J Med Sci 1989; 25: H ACETTEPE T IP D ERG S

11 Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi 30. Mancini MC, Halpern A. Pharmacological treatment of obesity. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50: Mazindol product monograph. In: Gillis MC, ed. CPS Compendium of pharmaceuticals and specialties. 33 rd ed. Ottawa: Canadian Pharmacists Association, 1998: Glazer G. Long-term pharmacotherapy of obesity 2000: a review of efficacy and safety. Arch Intern Med 2001; 161: Ryan DH. Use of sibutramine and other noradrenergic and serotonergic drugs in the management of obesity. Endocrine 2000; 13: Silverstone T. Appetite suppressants. A review. Drugs 1992; 43: Rachagan SP. Teronac and teratogenecity. Med J Malaysia 1993; 48: Anderson M, Choonara I. Drug misuse during pregnancy and fetal toxicity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92: Greenway FL, Caruso MK. Safety of obesity drugs. Expert Opin Drug Saf 2005; 4: Draper ES, Rankin J, Tonks AM, et al. Recreational drug use: a major risk factor for gastroschisis? Am J Epidemiol 2008; 167: Conover EA. Over-the-counter products: nonprescription medications, nutraceuticals, and herbal agents. Clin Obstet Gynecol 2002; 45: Conover EA. Herbal agents and over-the-counter medications in pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: Bray GA. Are non-prescription medications needed for weight control? Obesity (Silver Spring) 2008; 16: Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM, et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med 2000; 343: Ioannides-Demos LL, Proietto J, Tonkin AM, McNeil JJ. Safety of drug therapies used for weight loss and treatment of obesity. Drug Saf 2006; 29: Ioannides-Demos LL, Proietto J, McNeil JJ. Pharmacotherapy for obesity. Drugs 2005; 65: Silverman M, Okun R. The use of an appetite suppressant (diethylpropion hydrochloride) during pregnancy. Curr Ther Res Clin Exp 1971; 13: Boileau PA. Control of weight-gain during pregnancy: use of diethylpropion hydrochloride. Appl Ther 1968; 10: Ballantyne CM. Increasing prevalence of obesity and clustered cardiometabolic risk: can treatment of the underlying cause reverse the trends? Crit Pathw Cardiol 2007; 6: Leung WY, Thomas GN, Chan JC, Tomlinson B. Weight management and current options in pharmacotherapy: orlistat and sibutramine. Clin Ther 2003; 25: Hofbauer KG, Nicholson JR, Boss O. The obesity epidemic: current and future pharmacological treatments. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: Hofbauer KG, Nicholson JR. Pharmacotherapy of obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: Linné Y, Rössner S. Pharmacotherapy of obesity. Clin Dermatol 2004; 22: Luque CA, Rey JA. Sibutramine: a serotonin-norepinephrine reuptake-inhibitor for the treatment of obesity. Ann Pharmacother 1999; 33: Dunham DB, Savaske SA. Obesity: An Update. Pharmacother Pers (J Pharma Society Wisconsin) 1999; Nov/Dec: James WPT. The SCOUT study: risk-benefit profile of sibutramine in overweight high-risk cardiovascular patients. Eur Heart J 2005; 7S; Rubio MA, Gargallo M, Isabel Millán A, Moreno B. Drugs in the treatment of obesity: sibutramine, orlistat and rimonabant. Public Health Nutr 2007; 10: Florentin M, Liberopoulos EN, Elisaf MS. Sibutramine-associated adverse effects: a practical guide for its safe use. Obes Rev 2008; 9: Meridia. In: Physicians desk reference (PDR). 58 th ed. 2004: Meridia. Sibutramine hydrochloride capsules. p Also available online at: safety/2005/jul_pi/meridia_pi.pdf. 59. Hu YH, Pang DG, Qi B, Lei Q, You S, Liu YQ. Studies of the effects of sibutramine hydrochloride on perinatal development and maternal function in mice. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2004; 35: Einarson A, Bonari L, Sarkar M, McKenna K, Koren G. Exposure to sibutramine during pregnancy: a case series. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 116: Garcia-Bournissen F, Shrim A, Koren G. Exposure to sibutramine during pregnancy. Can Fam Physician 2007; 53: De Santis M, Straface G, Cavaliere AF, Carducci B, Caruso A. Early first-trimester sibutramine exposure: pregnancy outcome and neonatal follow-up. Drug Saf 2006; 29: Ramzi F, Elias D, Mona S, Zreik TG. Sibutramine in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 122: Kadioglu M, Ulku C, Yaris F, Kesim M, Kalyoncu NI, Yaris E. Sibutramine use in pregnancy: report of two cases. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70: Kaila B, Raman M. Obesity: a review of pathogenesis and management strategies. Can J Gastroenterol 2008; 22: Neff LM, Aronne LJ. Pharmacotherapy for obesity. Curr Atheroscler Rep 2007; 9: Anderson JW. Orlistat for the management of overweight individuals and obesity: a review of potential for the 60- mg, over-the-counter dosage. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: Ballinger A, Peikin SR. Orlistat: its current status as an antiobesity drug. Eur J Pharmacol 2002; 440: Filippatos TD, Derdemezis CS, Gazi IF, Nakou ES, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Orlistat-associated adverse effects and drug interactions: a critical review. Drug Saf 2008; 31: Perrio MJ, Wilton LV, Shakir SA. The safety profiles of orlistat and sibutramine: results of prescription-event monitoring studies in England. Obesity (Silver Spring) 2007; 15: LeCheminant JD, Jacobsen DJ, Hall MA, Donnelly JE. A comparison of meal replacements and medication in weight maintenance after weight loss. J Am Coll Nutr 2005; 24: Rucker D, Padwal R, Li SK, Curioni C, Lau DC. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ 2007; 35: Acharya NV, Wilton LV, Shakir SA. Safety profile of orlistat: results of a prescription-event monitoring study. Clin Pharmacol 2005; 45:

12 Erkeko lu, Giray ve fiahin 74. Xenical. Orlistat capsules. p Also available at: Xenical_PI.pdf. 75. Filippatos TD, Derdemezis CS, Gazi IF, Nakou ES, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Orlistat-associated adverse effects and drug interactions: a critical review. Drug Saf 2008; 31: Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation. In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005: McIntosh A, Hutchinson A, Home PD. Clinical guidelines and evidence review for Type 2 diabetes: management of blood glucose. Sheffield: University of Sheffield 2001; American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2007; 30: U.S. Food and Drug Administration FDA Approves New Diabetes Drug. Press release December 30, 1994; Available online at: ANS00627.html. 80. Dunaif A; Medscape. Drug insight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovary syndromea reappraisal. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: Amowitz LL, Sobel BE. Cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: Hansen BC. The metabolic syndrome X. Ann N Y Acad Sci 1999; 892: De Leo V, la Marca A, Petraglia F. Insulin-lowering agents in the management of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 2003; 24: Nestler JE. Metformin in the treatment of infertility in polycystic ovarian syndrome: an alternative perspective. Fertil Steril 2008; 90: Bailey CJ. Metformin--an update. Gen Pharmacol 1993; 24: Stepensky D, Friedman M, Srour W, Raz I, Hoffman A. Preclinical evaluation of pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for oral CR metformin formulation. J Control Release 2001; 71: Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: Babich MM, Pike I, Shiffman ML. Metformin-induced acute hepatitis. Am J Med 1998; 104: Bell PM, Hadden DR. Metformin. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Diabetes and Pregnancy. Technical Bulletin No. 200, Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; December 1994: McCarthy EA, Walker SP, McLachlan K, Boyle J, Permezel M. Metformin in obstetric and gynecologic practice: a review. Obstet Gynecol Surv 2004; 59: Nanovskaya TN, Nekhayeva IA, Patrikeeva SL, Hankins GD, Ahmed MS. Transfer of metformin across the dually perfused human placental lobule. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: Glucophage product information. Princeton, NJ: Bristol- Myers Squibb; Bedaiwy MA, Miller KF, Goldberg JM, Nelson D, Falcone T. Effect of metformin on mouse embryo development. Fertil Steril 2001; 76: Heard MJ, Pierce A, Carson SA, Buster JE. Pregnancies following use of metformin for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17: Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 1994; 9: Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Li TC. Serum androgen levels in women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function. Fertil Steril 1998; 69: Regan L, Owen EJ, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone, infertility, and miscarriage. Lancet 1990; 336: Glueck CJ, Wang P, Fontaine RN, Sieve-Smith L, Tracy T, Moore SK. Plasminogen activator inhibitor activity: an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1999; 48: Glueck CJ, Fontaine RN, Gruppo R, et al. The plasminogen activator inhibitor-1 gene, hypofibrinolysis, and osteonecrosis. Clin Orthop Relat Res 1999; 366: Jakubowicz DJ, Seppälä M, Jakubowicz S, et al. Insulin reduction with metformin increases luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein 1 concentrations and enhances uterine vascularity and blood flow in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Seppälä M, Koistinen H, Koistinen R, et al. Glycodelins: role in regulation of reproduction, potential for contraceptive development and diagnosis of male infertility. Hum Reprod 1998; 13S: Seppälä M, Taylor RN, Koistinen H, Koistinen R, Milgrom E. Glycodelin: a major lipocalin protein of the reproductive axis with diverse actions in cell recognition and differentiation. Endocr Rev 2002; 23: Bolton AE, Pockley AG, Clough KJ, et al. Identification of placental protein 14 as an immunosuppressive factor in human reproduction. Lancet 1987; 1: Steer CV, Tan SL, Dillon D, Mason BA, Campbell S. Vaginal color Doppler assessment of uterine artery impedance correlates with immunohistochemical markers of endometrial receptivity required for the implantation of an embryo. Fertil Steril 1995; 63: H ACETTEPE T IP D ERG S

13 Hamilelik ve laktasyon döneminde antiobezitik ilaç kullan m n n toksikolojik aç dan de erlendirilmesi 111. Metformin Hydrochloride tablets. p Also available at: /800471e6.pdf Glucophage. (Metformin hydrochloride tablets), Glucophage XR. (Metformin hydrochloride extended release tablets). p Also available online at: Curioni C, André C. Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4:CD Rowland NE, Mukherjee M, Robertson K. Effects of the cannabinoid receptor antagonist SR , alone and in combination with dexfenfluramine or naloxone, on food intake in rats. Psychopharmacology (Berl) 2001; 159: Cahill K, Ussher M. Cannabinoid type 1 receptor antagonists (rimonabant) for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4:CD Maldonado R, Valverde O, Berrendero F. Involvement of the endocannabinoid system in drug addiction. Trends Neurosci 2006; 29: Deadwyler SA, Goonawardena AV, Hampson RE. Shortterm memory is modulated by the spontaneous release of endocannabinoids: evidence from hippocampal population codes. Behav Pharmacol 2007; 18: Steinberg BA, Cannon CP. Cannabinoid-1 receptor blockade in cardiometabolic risk reduction: safety, tolerability, and therapeutic potential. Am J Cardiol 2007; 100: Mitchell PB, Morris MJ. Depression and anxiety with rimonabant. Lancet 2007; 370: Rumsfeld JS, Nallamothu BK. The hope and fear of rimonabant. JAMA 2008; 299: Bernard C, Milh M, Morozov YM, Ben-Ari Y, Freund TF, Gozlan H. Altering cannabinoid signaling during development disrupts neuronal activity. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: Liu WM, Duan EK, Cao YJ. Effects of anandamide on embryo implantation in the mouse. Life Sci 2002; 71: Acomplia Annex 1. Summary of Product Characteristics. Also available online at: humandocs/pdfs/epar/acomplia/h-666-pi-en.pdf. 133