MabThera 100 mg/10 ml Rituksimab

Transkript

1 MabThera 100 mg/10 ml Rituksimab i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon Antineoplazik Formülü Bir flakon 100 mg (10 ml de) rituksimab içerir. Yardımcı maddeler: sodyum sitrat, polisorbat 80, sodyum klorür, enjeksiyonluk su. Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik özellikler Etki mekanizması Rituksimab spesifik olarak CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-b ve olgun B lenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-b hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların (NHL) >%95 inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. Rituksimab B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalar komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve apopitozun indüklenmesidir. Son olarak, in vitro çalışmalar rituksimabın ilaca dirençli insan B lenfoma hücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşı duyarlılaştırdığını göstermiştir. Periferdeki ortalama B hücre sayısı ilk MabThera dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücresi tedavinin 6. ayından sonra düzelmeye başlar; tedavi tamamlandıktan sonraki 9-12 ay içinde de normal düzeylere döner. Romatoid artrit hastalarında, periferdeki B hücresi düzelme süreçleri değişkendir. Hastaların büyük çoğunluğu B hücresi tam replesyonu öncesinde ek tedavi alırlar. Farmakokinetik özellikler Dağılım ve Eliminasyon Hodgkin-dışı lenfoma Nüksetmiş B hücreli lenfoması olan hastalara tek doz 10, 50, 100 veya 500 mg/m 2 rituksimab verilerek yapılan bir çalışmadaki farmakokinetik incelemeler, rituksimab serum seviyeleri ve yarı-ömrünün doz ile orantılı olduğunu göstermiştir. Yapılan temel araştırmalarda kaydedilen, nüksetmiş veya kemorezistan düşük-evreli ya da foliküler Hodgkin-dışı lenfoması olan ve toplam 4 kere, haftada bir i.v. infüzyon olarak 375 mg/m 2 MabThera verilen hastalar arasındaki bir toplulukta ortalama serum yarı-ömrü, ilk infüzyondan sonra 76.3 saat ve dördüncü infüzyondan sonra saat bulunmuştur. Birinci ve dördüncü infüzyondan sonraki ortalama C maks (maksimum konsantrasyon) sırasıyla 205.6±59.9 μg/ml ve 464.7±119.0 μg/ml'dir. Birinci ve dördüncü infüzyondan sonraki ortalama serum klerensi, sırasıyla ± L/saat ve ± L/saat olmuştur. Rituksimabın serum konsantrasyonları dördüncü infüzyondan hemen önce ve sonra ve tedaviden sonra ilaca yanıt veren hastalarda yanıt vermeyenlere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir. Serum konsantrasyonları tümör yüküyle ve dolaşımda bulunan B hücrelerinin sayısıyla negatif korelasyon gösterir. Tipik olarak, rituksimab son infüzyon uygulandıktan 3-6 ay sonra saptanabilecek düzeydedir. Dağılım ve eliminasyon, DLCL (difüz büyük hücreli lenfoma) hastalarında yoğun şekilde araştırılmamıştır; ancak mevcut veriler, benzer dozlarda tedaviden sonra DLCL hastalarındaki serum rituksimab seviyelerinin, düşük-evreli veya foliküler NHL'si olan hastalarla karşılaştırılabilir durumda olduğunu göstermektedir. Romatoid artrit İki hafta aralıkla uygulanan iki 1000 mg intravenöz rituksimab infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20.8 gün, ortalama sistemik klerens 0.23 L/gün ve ortalama kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L olmuştur. Aynı verilerin popülasyon farmakokinetiği analizinde, sistemik klerens ve yarılanma ömrü, benzer ortalama değerler elde edilerek, sırasıyla 0.26 L/gün ve 20.4 gün bulunmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizi, vücut yüzey alanı ve MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 1

2 cinsiyetin, farmakokinetik parametrelerdeki bireysel farklılıkları açıklayan en anlamlı kovaryantlar olduğunu ortaya koymuştur. Vücut yüzey alanı uyarlamasının sonucunda, tedaviye dahil olan kadınlara oranla, erkeklerde dağılım hacmi daha yüksek ve klerens daha hızlıdır. Cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı bulunmamıştır ve doz ayarlamasına gerek görülmemiştir. İki hafta aralıkla uygulanan 500 ve 1000 mg dozlarındaki iki intravenöz rituksimab infüzyonunu takiben, ortalama C maks değerleri sırasıyla 183 mg/ml ve 370 mg/ml ve ortalama yarılanma ömrü değerleri sırasıyla 17.9 gün ve 19.7 gün bulunmuştur. Çoklu tedavi kürü uygulanan hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Anti-TNF tedavisine yeterli yanıt vermeyen popülasyonundaki farmakokinetik parametreleri, aynı dozaj rejimini (2 hafta ara ile 2 x 1000 mg i.v.) takiben, 369 mg/ml ortalama maksimum serum konsantrasyonu ve 19.2 gün ortalama terminal yarılanma ömrü değerleri ile benzer bulunmuştur. Özel popülasyonlarda farmakokinetik Hepatik veya renal yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Endikasyonları Hodgkin-dışı Lenfoma MabThera, - Nükseden veya kemorezistan CD20 pozitif foliküler lenfoma, difüz, büyük B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların tedavisinde - Evre III veya evre IV CD20 pozitif foliküler lenfomalı hastalarda CVP (siklofosfamid, vinkristin, prednizolon) tedavisine ek olarak - İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak (en fazla 2 yıl süreyle ve en fazla 8 siklus olarak) - CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedir. Romatoid Artrit MabThera metotreksatla kombinasyon halinde, aktif romatoid artriti bulunan ve bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitörü tedavilerine karşın hastalığı aktif kalan (DAS 28 skoru >5.1) hastalarda en çok 2 kür (4 enfüzyon) olarak kullanımı endikedir. Kontrendikasyonları MabThera, ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya murin proteinlerine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Uyarılar/Önlemler Hodgkin-dışı lenfoma hastaları MabThera nın, infüzyonla ilişkili reaksiyonları sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salınımına bağlı olabilir. İnfüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarından veya sitokin salınma sendromundan klinik olarak ayırt edilemeyebilir. Kullanım sırasında ölümle sonuçlanan şiddetli infüzyonla ilişkili vakalar bildirilmiştir. Sıklıkla ilk MabThera infüzyonunun başlamasından 1 ile 2 saat sonra ortaya çıkan şiddetli reaksiyonlar, pulmoner olaylar ile karakterizedir ve ateş, üşüme, titreme, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomların yanısıra, bazı vakalarda hızlı tümör lizisi ve tümör lizis sendromu belirtileri de görülmüştür (Bkz. Uyarılar/Önlemler ve Yan Etkiler/Advers Etkiler). Ağır tümör yükü altındaki ya da yüksek sayıda (>25 x 10 9 /L) sirküle eden malign hücreye sahip kronik lenfosit lösemi (KLL) veya Mantle hücreli lenfomalı hastalarda infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyon gelişme riski daha yüksek olabilir. Pulmoner vakalar: Pulmoner vakalar hipoksi, pulmoner infiltrasyonlar ve akut solunum yetmezliğini içermektedir. Bu vakaların bir kısmı öncesinde şiddetli bronkospazm ve dispne görülmüştür. Bazı vakalarda, zaman içinde semptomlar daha da ağırlaşırken diğerlerinde başlangıçta görülen iyileşme daha sonra yerini klinik kötüleşmeye bırakmıştır. Bu nedenle, pulmoner vaka ve diğer şiddetli infüzyonla ilişkili semptomları bulunan hastalar, semptomları tamamen ortadan kalkana kadar yakından takip edilmelidir. Geçmişte pulmoner yetersizliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunan hastalar daha kötü sonuç verme riski altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidirler. Semptomların ve belirtilerin tamamen ortadan kalkmasından sonra tedaviye devam edilen hastalarda infüzyonla ilişkili reaksiyonların nadiren tekrarladığı görülmüştür. Hızlı Tümör Lizisi: MabThera, benign ve malign CD20 pozitif hücrelerin hızlı lizisine aracılık etmektedir. Yüksek sayıda sirküle eden malign lenfosite sahip hastalarda ilk MabThera infüzyonundan 1 ila 2 saat sonra tümör lizis sendromu (TLS) ile ilişkili belirti ve semptomlar (örneğin hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, yüksek MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 2

3 LDH gibi) bildirilmiştir. Hızlı tümör lizisi geliştirme riski altındaki hastalarda TLS profilaksisi gündeme getirilmelidir. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve uygun laboratuar gözlemi uygulanmalıdır. Hızlı tümör lizisi ile tutarlı belirti ve semptom geliştiren hastalar için uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Tedavinin sağlanması, belirti ve semptomların tamamen ortadan kalkmasından sonra, sınırlı sayıdaki vakada profilaktik TLS tedavisi ile birlikte takip eden MabThera terapisi de uygulanır. Şiddetli Mukokütanöz Reaksiyonlar: MabThera tedavisi sırasında ölümle sonuçlanabilen mukokütanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu vakalar paraneoplastik pemfigus, Stevens-Johnson sendromu, liken dermatiti, vezikülobüllöz dermatit ve toksik epidermal nekrolizi içermektedir. Bildirilen olaylarda reaksiyonun başlangıcı MabThera uygulamasının 1 ila 13 hafta sonrasında olmuştur. Şiddetli mukokütanöz reaksiyonla karşılaşan hastalar, tedaviye son vermeli ve gecikmeden tıbbi kontrolden geçmelidir. Deri biyopsisi, değişik mukokütanöz reaksiyonları ayırt etmeyi ve uygun tedaviye ulaşmayı sağlar. MabThera nın mukokütanöz reaksiyonları göstermiş hastalarda tekrar kullanımı ile ilgili güvenliği tespit edilmemiştir. MabThera infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkolog/hematologun gözetimi altında uygulanmalıdır. MabThera infüzyonunu takiben infüzyonla ilişkili semptomlar kompleksinin bir parçası olarak hipotansiyon, ateş, üşüme, titreme, ürtiker, bronkospazm, ve anjiyoödem meydana gelmiştir. İnfüzyona ara verilmesi halinde bu semptomlar genellikle geri dönüşlüdür. İnfüzyon hızı-ilişkili semptomların difenhidramin ve asetaminofen ile tedavisi önerilmektedir. Bronkodilatörlerle veya i.v. serum fizyolojik ile ek tedavi endike olabilir. Vakaların çoğunda, semptomların tümü ortadan kalktıktan sonra infüzyon %50 düşük hızda (örneğin 100 mg/saat ten 50 mg/saat e düşürülerek) yeniden başlatılabilir. İnfüzyonla ilişkili yaşamı tehdit etmeyen reaksiyonlar görülen hastaların çoğu MabThera tedavisini tamamlamıştır. Özellikle infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar açısından yüksek risk taşıyan, dolaşımlarında yüksek sayıda malign hücre bulunan (>25 x 10 9 /L) veya tümör yükü büyük, KLL veya Mantle hücreli lenfomalı hastalar, sadece diğer tedavi alternatifleri tükendiğinde ve çok dikkatli bir biçimde tedavi edilmelidirler. Bu hastalar ilk infüzyon boyunca çok yakından izlenmelidir. Bu hastalarda ilk infüzyonlar düşük hızlarda verilmelidir. Akut solunum yetmezliği göğüs grafisinde görülebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylarla birlikte olabilir. Sendrom sıklıkla ilk infüzyonun başlamasından bir veya iki saat sonra ortaya çıkar. Şiddetli pulmoner vakalı hastalarda infüzyon hemen kesilmeli (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu) ve agresif semptomatik tedavi verilmelidir. Başlangıçtaki klinik semptomların iyileşmesini kötüleşme takip edebileceğinden, bu hastalar pulmoner olay çözülünceye kadar yakından izlenmelidir. Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. MabThera ya karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarında acil kullanım için epinefrin, antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. MabThera infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden MabThera infüzyonundan 12 saat öncesinden başlanarak ve infüzyon sırasında antihipertansif ilaç kullanılmamasına dikkat edilmelidir. MabThera ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris veya atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler ortaya çıkabilir. Bu nedenle kardiyak hastalık hikayesi olan hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir. Monoterapi şeklinde uygulanan MabThera miyelosupresif olmadığı halde nötrofil sayısı <1.5 x 10 9 /L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10 9 /L olan hastalar MabThera ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. MabThera otolog kemik iliği transplantasyonu olanlarda ve miyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır. MabThera monoterapisi sırasında düzenli olarak kan hücrelerinin sayımına (trombosit sayısı dahil) dikkat edilmelidir. MabThera, CHOP veya CVP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde verildiğinde, rutin tıbbi uygulamalar doğrultusunda tam kan sayımları yapılmalıdır. Enfeksiyonlar: Çok nadir olarak fulminan hepatit raporları dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları rapor edilmiştir; bu vakaların büyük çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde rituksimab alan hastalarda görülmüştür. Raporlar hem temelde yatan hastalık durumu hem de sitotoksik kemoterapiyle birbirine karıştırılmaktadır. Rituksimab sitotoksik kemoterapi ile ilişkili olarak kullanıldığında, özgeçmişinde hepatit B enfeksiyonu öyküsü bulunan hastaların aktif hepatit B enfeksiyonu belirtilerine karşı dikkatle izlenmeleri gerekir. MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 3

4 İmmünizasyon: MabThera terapisi sonrasında herhangi bir aşı ile, özellikle de canlı viral aşılarla immünizasyonun güvenilirliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Herhangi bir aşıya karşı primer ya da anamnestik humoral bir yanıt geliştirme yeteneği üzerinde de çalışılmamıştır. Romatoid artrit hastaları İnfüzyon reaksiyonları: MabThera nın, infüzyonla ilişkili reaksiyonları sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salınımına bağlı olabilir. İntravenöz glukokortikoid ile uygulanan premedikasyon bu olguların insidansını ve şiddetini anlamlı düzeyde azaltmıştır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta şiddet aralığındadır. Etkilenen hastaların oranı sonraki infüzyonlar ile azalmıştır. Bildirilen reaksiyonlar MabThera infüzyonunun hızının azaltılması (yavaşlatılması) ya da kesilmesine ve bir antipiretik, antihistaminik ve nadiren oksijen, i.v. serum fizyolojik veya bronkodilatörün uygulanmasına ve gerektiğinde uygulanan glukokortikoide bağlı olarak genellikle geri dönüşümlüdür. Olguların çoğunda, semptomlar tamamen giderildiğinde, infüzyon hızı %50 oranında (örn. 100 mg/saat ten 50 mg/saat hızına) azaltılarak infüzyona devam edilebilir. Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. MabThera uygulaması sırasındaki allerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler, örn. epinefrin, antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Herhangi bir doz aralığındaki ilk MabThera infüzyonu uygulamasına maruz kalan hastaların %1 inde infüzyon sırasında ciddi reaksiyon ortaya çıkmıştır. MabThera infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır. MabThera infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, MabThera infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir. Hodgkin-dışı lenfoma hastalarında, MabThera ile tedavide anjina pektoris veya atriyal flatter ve fibrilasyonlu kardiyak yetmezliği gibi kardiyak aritmiler veya miyokardiyal enfarktüs ortaya çıkmıştır. Bu nedenle kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar infüzyon sırasında yakın gözlem altında bulundurulmalıdır. Enfeksiyonlar: MabThera nın etki mekanizmasına ve B hücrelerinin normal immün yanıtın sürdürülmesinde önemli bir rol oynamasına bağlı olarak, MabThera tedavisini takiben hastalarda enfeksiyon riskinin artabileceği söylenebilir. MabThera aktif enfeksiyonu olan hastalara veya şiddetli immün sistem bozukluğu olan (örn. hipogamaglobulinemisi olan veya CD4 veya CD8 düzeyleri çok düşük olan) hastalara uygulanmamalıdır. Daha sonra ciddi enfeksiyona dönüşebilecek olan, tekrarlayan ya da kronik veya altta seyreden enfeksiyon öyküsü olan hastalardaki MabThera uygulamalarında dikkatli olmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). MabThera tedavisini takiben enfeksiyon geliştiren hastalar derhal değerlendirmeye alınarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sitotoksik kemoterapi ile kombine rituksimab alan Hodgkin-dışı lenfoma hastalarında, çok nadir olarak hepatit B reaktivasyon olguları bildirilmiştir (Bkz. Uyarılar/Önlemler; Hodgkin-dışı lenfoma hastaları). İmmünizasyon: MabThera tedavisini takiben B hücresi azalması olan hastalarda aşı kullanımına yönelik veri bulunmamaktadır. MabThera tedavisini dikkate alarak ve erişkinlerin enfeksiyöz hastalıklara karşı aşılanmalarına ilişkin yerel/ulusal rehberler takip edilerek hastanın aşılanma durumunu gözden geçirilmelidir. Aşılama, ilk MabThera uygulamasından en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır. Canlı aşıların, B hücresi azalan hastalarda kullanılması önerilmez. Spontan Raporlama: MabThera nın Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) tedavisinde endikasyon-dışı kullanımı sonrasında ölümcül Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları yaşanmıştır. Romatoid Artrit hastalarında PML rapor edilmemiştir. Bu olaylar sayısı bilinmeyen bir popülasyondaki nüfustan, endikasyon-dışı kullanım sırasında ortaya çıktığı için, MabThera ile tedavi edilmekte olan SLE si bulunan hastalar arasındaki PML oluşma sıklığı bilinmemektedir. PML nin SLE hastalarında ortaya çıktığı bilinmektedir ve ayrıca MabThera ile tedavi edilmeyen SLE hastalarında da rapor edilmiştir. Raporlanan vakalar altta yatan hastalık ve uzun süreli immünosupresif tedavi gibi birçok risk faktörü içerdiği için, MabThera ile PML arasında bir ilişki tespit edilememiştir. SLE hastalarını tedavi eden doktorlar, nörolojik MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 4

5 semptomları bulunan hastaları ayırıcı teşhis sırasında PML yi göz önünde bulundurmalı ve klinik gereklilik nedeniyle bir nörolog tarafından konsültasyon da dikkate alınmalıdır. MabThera nın SLE tedavisinde etkinlik ve güvenliliği tespit edilmemiştir. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı Gebelik kategorisi: C Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur. Ancak IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilindiğinden rituksimab fetusta B hücrelerinin sayısını azaltabilir, fötal hasara neden olabilir. Bu nedenlerle MabThera potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlara uygulanmamalıdır. Anne vasıtasıyla MabThera ya maruz kalan insan yeni doğanındaki B hücresi seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Üreme çağındaki kadınlara MabThera tedavisinden önce ve bu tedaviden 12 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanmalıdır. Rituksimabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak IgG nin anne sütüne geçtiği bilindiğinden emziren annelere MabThera verilmemelidir. Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi MabThera nın araç veya makine kullanma becerisine etkisi bilinmemektedir. Ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkinin beklenmesi gerektiğini göstermez. Yan Etkiler/Advers Etkiler Hodgkin-dışı lenfoma çalışmaları MabThera monoterapisi: MabThera hastaların büyük kısmına, haftada bir kere 375 mg/m 2, 4 doz şeklinde verilmiştir. Aralarında geniş hacimli hastalığı olan (lezyonlar 10 cm) hastalar ve birden fazla MabThera kürü alan hastaların da bulunduğu hastalarda yapılan Evre I-II çalışmalarda MabThera farklı rejimler ve 500 mg/m 2 ye kadar çıkan tek dozlar şeklinde uygulanmıştır. MabThera monoterapisi uygulanan hastalarda %5 oranında bildirilen yan etkilerin bütün seviyelerde görülme sıklığı: Herhangi bir yan etki (%91) Tüm vücutta: Ateş, üşüme, asteni, baş ağrısı, boğazda tahriş, karın ağrısı. Kardiyovasküler sistem: Hipotansiyon. Sindirim sitemi: Bulantı, kusma. Kan ve lenfatik sistem: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni. Metabolik ve beslenmeyle ilişkili bozukluklar: Anjiyoödem, hiperglisemi. İskelet-kas sistemi: Miyalji, artralji. Sinir sistemi: Sersemlik. Solunum sistemi: Bronkospazm, rinit, öksürük artışı. Deri ve bağlantılı yapılar: Kaşıntı, döküntü, ürtiker. MabThera monoterapisi uygulanan hastalarda %5 oranında bildirilen şiddetli yan etkilerin görülme sıklığı: Herhangi bir yan etki (%17.7) Hastaların < %5 ile %1 inde gözlenen diğer yan etkiler aşağıdadır. Şiddetli yan etkilerin yüzdeleri parantez içerisinde belirtilmiştir. Tüm vücutta: Sırt ağrısı (%0.3), göğüs ağrısı, boyunda ağrı, tümör ağrısı, ağrı, yüz ve boyunda kızarıklık, kırgınlık, soğuk algınlığı. Kardiyovasküler sistem: Hipertansiyon (%0.3), taşikardi, aritmi (%0.6), ortostatik hipotansiyon. Sindirim sistemi: Diyare, dispepsi, anoreksi, disfaji (%0.3), stomatit, konstipasyon. Kan ve lenf sistemi: Anemi (%1.1). Metabolik ve beslenmeyle ilişkili bozukluklar: Periferik ödem, yüzde ödem, LDH artışı, hipokalsemi, kilo kaybı. İskelet-kas sistemi: Ağrı (%0.3), hipertoni. Sinir sistemi: Anksiyete, parestezi, hipoestezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon. Solunum sistemi: Dispne (%0.8), göğüs ağrısı, solunum yolu hastalığı. Deri ve bağlantılı yapılar: Gece terlemeleri, terleme. Özel duyular: Gözyaşı bozukluğu, konjunktivit, kulak ağrısı, kulak çınlaması. Ayrıca aşağıdaki yan etkiler de < %1 sıklıkta bildirilmiştir: Pıhtılaşma bozuklukları, astım, akciğer hastalığı, bronşiyolitis obliterans, hipoksi, karın genişlemesi, infüzyon bölgesinde ağrı, bradikardi, lenfadenopati, sinirlilik, depresyon, disgeuzi (tat duyusunda bozukluk). MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 5

6 İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar: İlk MabThera infüzyonu sırasında hastaların çoğunluğunda, ateş ve üşüme/titremeden oluşan infüzyonla ilişkili semptomlar meydana gelmiştir. Sıkça rastlanan diğer infüzyonla ilişkili semptomlar bulantı, ürtiker, bitkinlik, baş ağrısı, kaşıntı, bronkospazm, dispne, anjiyoödem, rinit, kusma, hipotansiyon, yüz ve boyunda kızarıklık ve hastalıklı bölgelerde ağrıdır. Bu reaksiyonlar genellikle, ilk infüzyona başlandıktan 30 dakika ila 2 saat içinde meydana gelmiş ve MabThera infüzyonu yavaşlatılarak veya ara verilerek ve takviye tedavisi (i.v. serum fizyolojik, difenhidramin ve asetaminofen) sonucunda ortadan kalkmıştır. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı birinci infüzyondan sonraki infüzyonlarda düşmektedir. Enfeksiyonlar: MabThera, hastaların %70 ila %80 inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobulinlerinde azalma olmuştur. Sepsis de dahil olmak üzere şiddetli enfeksiyöz olaylar hastaların %3.9 unda ortaya çıkmıştır. MabThera nın veya altta yatan NHL ve önceden uygulanan tedavinin, bu enfeksiyöz olaylarda oynadıkları roller tam olarak bilinmemektedir. Hematolojik olaylar: Şiddetli trombositopeni hastaların %1.7 sinde, şiddetli nötropeni %4.2 sinde ve şiddetli anemi hastaların %1.1 inde bildirilmiştir. MabThera tedavisi sonrasında, tek bir geçici aplastik anemi ve iki hemolitik anemi vakası bildirilmiştir. Kardiyovasküler olaylar: Kardiyovasküler olaylar, tedavi dönemi sırasında hastaların %18.8 inde bildirilmiştir. En sık bildirilen olaylar, hipotansiyon ve hipertansiyon olmuştur. İki hastada (%0.6), MabThera enfüzyonu sırasında şiddetli aritmiler (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ortaya çıkmıştır; miyokard enfarktüsü olan hastalar anjina pektoris yönünden izlenmelidir. Alt-popülasyonlar Geriatrik hastalar ( 65 yaş): Yaşlı ve genç hastalarda herhangi bir advers olayın insidansı benzerlik göstermektedir. Geniş hacimli hastalık: Geniş hacimli hastalığı olan kişilerde şiddetli advers olayların insidansı, geniş hacimli hastalığı olmayanlara kıyasla daha yüksektir. Bu iki gruptaki herhangi bir yan etki insidansı benzer niteliktedir. Tekrarlanan tedavi: MabThera kürleriyle tekrarlanan tedavi sırasında herhangi bir advers olay ve şiddetli advers olay bildiren hastaların yüzdesi, başlangıç tedavisi sırasında herhangi bir advers olay ve şiddetli advers olay bildiren hastaların yüzdesi ile benzerlik göstermektedir. CVP kemoterapisiyle kombinasyon şeklinde MabThera: Aşağıdaki veriler MabThera + CVP (R-CVP) tedavisinin tek başına CVP ile karşılaştırıldığı çalışmada yer alan hastalara dayanmaktadır. Tedavi grupları arasında yan etkilerin tipi ve görülme sıklığı bakımından gözlenen farklılıklar, esasen MabThera monoterapisiyle ilgili tipik yan etkiler ile açıklanmıştır. Aşağıda verilen şiddetli klinik yan etkiler, CVP tedavi grubu ile karşılaştırıldığında R-CVP alan hastalarda %2 daha yüksek oranda rapor edilmiştir ve bu nedenle R-CVP ye bağlanabilir. - Bitkinlik: %3.7 (R-CVP), %1.3 (CVP) - Nötropeni: %3.1 (R-CVP), %0.6 (CVP) İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar: R-CVP alan tüm hastaların %9 unda ciddi veya yaşamı tehdit eden infüzyonla ilgili reaksiyon belirtileri ve semptomları görülmüştür. Bu sonuçlar monoterapide gözlenen sonuçlarla tutarlı olup (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler; Monoterapi), titreme, bitkinlik, dispne, dispepsi, bulantı, döküntü ve yüz kızarmasını içerir. Enfeksiyonlar: Tedavi süresince ve çalışma tedavisinin bitiminden sonraki 28 gün içinde enfeksiyon veya enfestasyon görülen hastaların genel oranı tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir olmuştur (%33 R-CVP, %32 CVP). En yaygın enfeksiyonlar, R-CVP alan hastaların %12.3 ünde ve CVP alan hastaların %16.4 ünde rapor edilen üst solunum yolu enfeksiyonları olmuştur; bu enfeksiyonların çoğu nazofarenjittir. R-CVP alan hastaların %4.3 ünde ve CVP alan hastaların %4.4 ünde ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bu çalışma sırasında yaşamı tehdit eden bir enfeksiyon rapor edilmemiştir. Hematolojik laboratuar anormallikleri: R-CVP alan hastaların %24 ü ve CVP alan hastaların %14 ü tedavi sırasında şiddetli nötropeni yaşamıştır. Evre 4 nötropenisi olan hastaların oranı tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir olmuştur. Bu laboratuar bulguları yan etki olarak rapor edilmiş ve R-CVP alan hastaların %3.1 inde ve CVP alan hastaların %0.6 sında tıbbi müdahale ile sonuçlanmıştır. Diğer laboratuar anormalliklerinin hiçbiri tedavi edilmemiş ve müdahaleye gerek kalmadan normale dönmüştür. Ek olarak, R-CVP grubunda nötropeni görülme oranının yüksek oluşu, enfeksiyon ve enfestasyon görülme oranlarının yüksek olmasıyla ilişkilendirilmemiştir. MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 6

7 Şiddetli anemi (%0.6 R-CVP ve %1.9 CVP) ve trombositopeni (R-CVP grubunda %1.2 ve CVP grubunda rapor edilen olay yoktur) bakımından iki tedavi kolu arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Kardiyak olaylar: Güvenlik popülasyonunda kardiyak bozuklukların genel görülme oranı düşüktür (%4 R-CVP, %5 CVP) ve tedavi grupları arasında anlamlı farklılıklar yoktur. İdame tedavisi olarak MabThera: Aşağıdaki veriler nükseden ya da refrakter foliküler Hodgkin-dışı lenfomalı hastaların CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) ya da MabThera + CHOP (R-CHOP) ile indüksiyon tedavisinin yapıldığı çalışmadan alınmıştır. CHOP ya da R-CHOP ile yapılan indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalar, daha fazla tedavi almamak üzere (gözlem) ya da MabThera idame tedavisi için ikinci defa randomize edilmiştir. MabThera idame tedavisi, maksimum iki yıl süresince ya da hastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı dozunda verilen tek MabThera uygulamasından ibarettir. Çalışmanın indüksiyon fazında, toplam 462 hasta, iki indüksiyon rejiminin güvenlik değerlendirmesine katılmıştır. İndüksiyon fazında iki gruptan birinde (CHOP veya R-CHOP) bulunan hastaların %2 sinde bildirilen şiddetli yan etkilerin özeti: Herhangi bir yan etki (%67 CHOP, %79 R-CHOP). Gastrointestinal bozukluklar: Bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, konstipasyon, stomatit. Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni, febril nötropeni, hematotoksisite, anemi. Genel ve uygulama bölgesi bozuklukları: Asteni, pireksi. Sinir sistemi bozuklukları: Duyusal bozukluklar. Deri ve subkutan doku bozuklukları: Alopesi, deri rahatsızlığı. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nötropenik enfeksiyon, sepsis, idrar yolu enfeksiyonu. Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar: Dispne. İskelet kas ve bağ dokusu bozuklukları: Sırt ağrısı. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Hiperglisemi. İmmün sistem bozuklukları: Hipersensitivite. Kardiyak bozukluklar: Kardiyak rahatsızlık. Toplam 332 hasta, çalışmanın idame fazının güvenlik değerlendirmesine dahil edilmiştir. MabThera, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince, üç ayda bir 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı dozunda verilmiştir. İdame fazında iki gruptan birinde (gözlem ya da MabThera idame) bulunan hastaların %2 sinde bildirilen şiddetli yan etkilerin özeti: Herhangi bir yan etki (%23 gözlem, %37 MabThera). Genel ve uygulama bölgesi bozuklukları: Asteni. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Pnömoni, solunum yolu enfeksiyonu. Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Nötropeni, lökopeni, hematotoksisite. Sinir sistemi bozuklukları: Duyusal bozukluklar. Deri ve subkutan doku bozuklukları: Alopesi. Vasküler bozukluklar: Hipertansiyon. Kardiyak bozukluklar: Kardiyak rahatsızlık. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar: İdame tedavisi süresince infüzyon ile ilgili bir reaksiyon anlamına gelebilecek ciddi olmayan belirti ve semptomlar, hastaların %41 inde genel bozukluk olarak (daha çok asteni, pireksi, grip benzeri hastalık, ağrı), %7 sinde immün sistem bozuklukları (hipersensitivite) olarak rapor edilmiştir. MabThera idamesi ile tedavi edilen <%1 oranındaki hastalarda infüzyon ile ilgili şiddetli reaksiyonlar (rituksimab infüzyonunun devam ettiği sürede ya da ilk günü içerisinde başlayan şiddetli advers olaylar olarak tanımlanır) ortaya çıkmıştır. Enfeksiyonlar: Evre 1 ile evre 4 arasındaki enfeksiyonlara sahip hastaların oranı, gözlem grubunda %25, MabThera grubunda %45 tir. Şiddetli enfeksiyonlar, gözlemdeki hastaların %3 ünde, MabThera idame tedavisi alan hastaların %11 inde görülmüştür. MabThera kolundaki hastaların %1 inde rapor edilen şiddetli enfeksiyonlar; pnömoni, solunum yolu enfeksiyonu, febril enfeksiyon ve herpes zoster dir. Enfeksiyonların büyük bir oranındaki enfeksiyöz ajanlar belirtilmemiş ya da izole edilmemiştir ancak enfeksiyöz bir ajan belirtildiğinde en sık rapor edilen ajanlar; bakteriyel ajanlar, virüsler ve mantarlardır. İki yıllık idame periyodu süresince enfeksiyonlar bakımından rapor edilen bir kümülatif toksisite yoktur. MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 7

8 Hematolojik olaylar: MabThera grubundaki hastaların %29 unda, gözlem grubundaki hastaların %21 inde lökopeni (bütün evreler) ortaya çıkmış ve gözlem grubundaki hastaların %12 sinde, MabThera grubundaki hastaların %23 ünde nötropeni rapor edilmiştir. Gözlem grubuna kıyasla MabThera kolunda şiddetli nötropeni ve lökopeni insidansı daha yüksektir. Şiddetli trombositopeni insidansı daha düşüktür. Kardiyak bozukluklar: Şiddetli kardiyak bozukluk insidansları, iki tedavi grubunda karşılaştırılabilirdir. Kardiyak olaylar, gözlem grubu hastalarının <%1 inde ve MabThera hastalarının %3 ünde ciddi yan etkiler olarak rapor edilmiştir: Atrial fibrilasyon, miyokardiyal enfarktüs, sol ventrikül yetersizliği, miyokardiyal iskemi. IgG seviyeleri: İndüksiyon tedavisinden sonra ortalama IgG seviyeleri, hem gözlem grubunda hem de MabThera grubunda normal seviyenin en düşük sınırının (LLN) (<7 g/l) altında kalmıştır. Ardından ortalama IgG seviyesi gözlem grubunda LLN nin üzerine çıkmış ancak MabThera tedavisi boyunca sabit kalmıştır. LLN nin altında IgG seviyesine sahip hastaların oranı iki yıllık tedavi periyodu boyunca MabThera grubunda %60 civarında olmakla birlikte gözlem grubunda düşmüştür (iki yıl sonunda %36). CHOP kemoterapisiyle kombinasyon şeklinde MabThera: Aşağıdaki randomize faz III klinik araştırmadaki her iki tedavi grubunda (CHOP ve R-CHOP) evre 2 enfeksiyonlar dahil, hastaların %2'sinde bildirilen bütün şiddetli klinik advers olaylar gösterilmektedir. CHOP veya R-CHOP tedavi gruplarının %2'sinde bildirilen şiddetli advers olayların özeti (evre 2 enfeksiyonlar dahil): Herhangi bir yan etki (%75.5 CHOP, %81.2 R-CHOP). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Bronşit, idrar yolu enfeksiyonu, pnömoni, herpes zoster, sepsis, septik şok, implant enfeksiyonu, akciğerlerde süperenfeksiyon, Stafilokok septisemisi, akut bronşit, akciğer enfeksiyonu, sinüzit. Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Febril nötropeni, nötropeni, anemi. Solunum yolu bozuklukları: Dispne, öksürük, rinit, rinore. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi bozuklukları: Pireksi, bitkinlik, fiziki sağlıkta bozulma, mukozada enflamasyon, titreme, göğüs ağrısı, düşme, grip-benzeri hastalık, kırıklık, multi-organ yetmezliği, asteni, alt ekstremitede ödem. Gastrointestinal bozukluklar: Kusma, karın bölgesinde ağrı, konstipasyon, bulantı, diyare. Vasküler bozukluklar: Ekstremitelerde derin ven trombozu, hipotansiyon, hipertansiyon, venöz tromboz. Kardiyak bozukluklar: Kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem. Sinir sistemi bozuklukları: Parestezi. Klinik incelemeler: Anormal ejeksiyon fraksiyonu, pozitif kan kültürü. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Anoreksi. İskelet-kas, bağ dokusu ve kemik bozuklukları: Sırt ağrısı. Psikiyatrik bozukluklar: Konfüzyon. Endokrin bozukluklar: Diabetes mellitus kontrolünde yetersizlik. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar: Şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (bir MabThera infüzyonu sırasında veya infüzyondan sonraki bir gün içerisinde başlayan), ilk R-CHOP siklusu sırasında hastaların yaklaşık %9'unda ortaya çıkmıştır. Şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonların insidansı, sekizinci R-CHOP siklusunda %1'in altına kadar azalmıştır. Bulgular ve semptomlar, monoterapi sırasında gözlenenler ile uyumludur (Bkz. Uyarılar/Önlemler, Yan Etkiler/Advers Etkiler; Monoterapi) ve ateş, üşüme, hipotansiyon, hipertansiyon, taşikardi, dispne, bronkospazm, bulantı, kusma, ağrı ve tümör lizis sendromu belirtilerini içerir. R-CHOP terapisi sırasında izole vakalar halinde bildirilen başka reaksiyonlar; miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon ve pulmoner ödemdir. Enfeksiyonlar: Evre 2-4 enfeksiyon ve/veya febril nötropeni ortaya çıkan hastaların oranı, R- CHOP grubunda %55.4 ve CHOP grubunda %51.5 dir. Febril nötropeni (eşlik eden enfeksiyon rapor edilmemiştir) R-CHOP grubunda %20.8 ve CHOP grubunda %15.3 oranında olmak üzere, sadece tedavi dönemi sırasında bildirilmiştir. Evre 2-4 enfeksiyonların genel insidansı, R- CHOP grubunda %45.5 ve CHOP grubunda %42.3 olup, sistemik bakteriyel ve fungal enfeksiyonların insidansında farklılık bulunmamaktadır. R-CHOP grubunda evre 2-4 fungal enfeksiyonlar daha sıktır; bu farklılık, tedavi dönemi sırasında daha yüksek bir lokalize Candida enfeksiyonu insidansına bağlıdır. Oftalmik herpes zoster dahil evre 2-4 herpes zoster insidansı, R-CHOP grubunda CHOP grubundan daha yüksektir. MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 8

9 Hematolojik olaylar: Her tedavi siklusundan sonra R-CHOP grubunda şiddetli lökopeni ve nötropeni, CHOP grubundakinden daha sık meydana gelmiştir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Nötropeninin R-CHOP grubunda daha uzun sürdüğüne dair bir kanıt bulunamamıştır. İki tedavi kolu arasında, şiddetli anemi ve trombositopeniye yönelik farklılık gözlenmemiştir. Her iki tedavi grubunda da bütün hematolojik anormalliklerin düzelme süreleri karşılaştırılabilir niteliktedir. Kardiyak olaylar: Taşikardi ve atriyal flatter/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler baskın olmak üzere şiddetli kardiyak aritmi insidansı, CHOP grubuna kıyasla, R-CHOP grubunda daha yüksek bulunmuştur. Gözlenen bu aritmilerin hepsi ya MabThera infüzyonu çerçevesinde ortaya çıkmış veya ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan respiratuar ve kardiyovasküler hastalıklar gibi predispozan tablolar ile ilişkili bulunmuştur (Bkz. Uyarılar/Önlemler). R-CHOP ve CHOP grupları arasında kalp yetmezliği, miyokard hastalığı ve koroner arter hastalığı belirtileri dahil olmak üzere, diğer şiddetli kardiyak olayların insidansında farklılık gözlenmemiştir. Nörolojik olaylar: Tedavi dönemi sırasında R-CHOP grubunda, hepsinde de kardiyovasküler risk faktörleri bulunan 4 hasta, ilk tedavi siklusunda tromboembolik serebrovasküler olay geçirmiştir. Tedavi grupları arasında, diğer tromboembolik olayların insidansında herhangi bir farklılık bulunmamaktadır. Romatoid artrit çalışmaları Romatoid artrit hastalarında metoreksatla birlikte verilen MabThera nın klinik etkinliği üç adet çalışmada (bir faz III ve 2 faz II) araştırılmıştır. Hastalara en az 1 kürlük tedavi uygulanmış ve 6 ay ila 3 yılı aşan değişen dönemlerde takip edilmiştir; hastaların yaklaşık üçte birine takip dönemi boyunca 2 veya daha fazla kür tedavi uygulanmıştır. Metotreksata (10-25 mg/hafta) ilaveten hastalar 2 haftalık aralıklarla 2x1000 mg MabThera almıştır. MabThera infüzyonları 100 mg i.v. infüzyon şeklinde uygulanan metilprednizolondan sonra yapılmıştır; hastaların büyük çoğunluğu ayrıca 15 gün boyunca oral prednizolon almıştır. En az bir kez MabThera tedavisi almış olan hastalar arasında minimum %1 oranında veya plasebo alan hastalara oranla daha yüksek sıklıkta görülen advers reaksiyonlar aşağıda sıralanmıştır. Yapılan çalışmalarda 2x1000 mg MabThera alımına bağlı en sık rastlanan advers olaylar akut infüzyon reaksiyonlarıdır. İnfüzyon reaksiyonları, ilk rituksimab infüzyonunu takiben hastaların %15 inde ve plasebo hastalarının %5 inde ortaya çıkmıştır. İnfüzyon reaksiyonları, ikinci infüzyonu takiben, hem rituksimab hem plasebo gruplarında %2 ye düşmüştür. Faz II çalışma kombine popülasyonu ile Faz III çalışma popülasyonunun %1 inde plasebo grubuna göre daha sık görülen advers reaksiyonlar: Akut infüzyon reaksiyonları: Hipertansiyon, bulantı, döküntü, pireksi, kaşıntı, ürtiker, rinit, boğazda tahriş, ateş basması, hipotansiyon, üşüme. Enfeksiyon ve enfestasyonlar: İdrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, alt solunum yolu enfeksiyonu/pnömoni. Genel bozukluklar: Asteni. Sindirim sistemi: Dispepsi, karın ağrısı (üst bölge). Metabolik ve beslenmeyle ilgili bozukluklar: Hiperkolesterolemi. İskelet-kas sistemi: Artralji/kas-kemik ağrıları, adale spazmları, osteoartrit. Sinir sistemi: Parestezi, migren. Yukarıdaki olgulara ek olarak, rituksimab ile tedavi edilen hastalarda nadiren bildirilen, tıbbi önemi olan ve tedaviyle ortaya çıkabilecek potansiyel reaksiyonlar arasında aşağıdakiler yer almaktadır: Genel: Yaygın ödem. Solunum bozuklukları: Bronkospazm, horlama, laringeal ödem. Deri ve subkütan bozukluklar: Anjiyonörotik ödem, yaygın prurit. İmmün sistem bozuklukları: Anafilaksi, anafilaktoid reaksiyon. Çoklu Kürler: Çoklu tedavi kürlerinde ilk uygulamayı takiben gözlenene benzer bir advers olay profili görülmüştür. Ardışık tedavi kürlerinin ardından ortaya çıkan akut infüzyon reaksiyonu insidansı, genelde ilk MabThera infüzyonunu takiben ortaya çıkandan daha düşük olmuştur. Akut İnfüzyon Reaksiyonları: Bir akut infüzyon reaksiyonuna (hipotansiyonun veya hipertansiyonun eşlik ettiği veya eşlik etmediği kaşıntı, ateş, ürtiker/döküntü, üşüme, pireksi, titreme, aksırık, anjiyonörotik ödem, boğazda tahriş, öksürük ve bronkospazm) işaret eden semptomlar, MabThera ya ilk kez maruz kalan hastaların %15 inde gözlenmiştir. Glukokortikoid rejimlerin karşılaştırıldığı bir çalışmada bu olaylar ilk 1000 mg rituksimab infüzyonunu alan MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 9

10 hastalarda, rituksimab plasebo infüzyonunu alan hastalara göre daha yüksek oranda gözlenmiştir. İntravenöz glukokortikoid ile yapılan premedikasyon, bu olguların insidansını ve şiddetini anlamlı düzeyde azaltmıştır. Enfeksiyonlar: MabThera ile tedavi edilen hastalardaki enfeksiyon oranı her bir hasta için yaklaşık olarak yılda 0.9 dur. Enfeksiyonların büyük çoğunluğu üst solunum yolları ve idrar yolları enfeksiyonlarından oluşmaktadır. Kimileri fatal olabilen ve klinik anlamı olan enfeksiyonların MabThera ile tedavi edilen bir hastada ortaya çıkma olasılığı ise yılda 0.05 dir. Malign Oluşumlar: Klinik çalışmalarda rituksimaba maruz kalışı takiben ortaya çıkan malign oluşumların insidansı (her 100 kişide 1.5/yıl), popülasyon dahilinde yaşa ve cinsiyete bağlı olarak beklenen aralıklardadır. Pazarlama sonrası deneyim Hodgkin-dışı lenfoma MabThera nın kullanımı sırasında ilave infüzyonla ilişkili şiddetli ek reaksiyon vakaları bildirilmiştir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Kardiyovasküler Sistem: Daha önceden geçirilmiş kardiyak rahatsızlığı bulunan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi uygulanmış olan ve infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilgili görülen ve kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüs de dahil olmak üzere ağır kardiyak bulgular. Kütanöz formlar ön planda olmak üzere, vaskülit (lökostatik vaskülit gibi) nadiren bildirilmiştir. Solunum Sistemi: İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar çerçevesinde solunum yetmezliği/yetersizliği, pulmoner infiltrasyon (Bkz. Uyarılar/Önlemler). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların kapsamı dışında pulmoner infiltratlar ve interstisyel pnömoni nadiren bildirilmiştir. Deri: Ölümcül toksik epidermal nekroliz vakaları da dahil olmak üzere ağır bullöz deri reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. Sinir sistemi: Periferal nöropati ile birlikte veya ayrı görülebilen kraniyal nöropati vakaları nadiren bildirilmiştir. MabThera tedavisinin tamamlanmasından aylar sonrasına dek çeşitli zamanlarda, aşırı görme kaybı, işitme kaybı, diğer duyularda kayıplar ve yüz sinirlerinde felç gibi kraniyal nöropatinin bulgu ve belirtileri oluşmuştur. Tüm vücut: Serum hastalığı benzeri reaksiyonlar nadiren rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar: Çok nadir olarak hepatit B reaktivasyonu vakaları rapor edilmiştir; bu vakaların büyük çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde rituksimab alan hastalarda görülmüştür (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Ciddi viral enfeksiyonlar: Rituksimab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktivasyon veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituksimabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoietik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs (CMV), Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Gastrointestinal sistem: Hodgkin-dışı lenfoma için kemoterapi ile kombinasyon halinde rituksimab alan hastalarda bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Laboratuar anormallikleri Kan ve Lenfatik Sistem: Nadiren pansitopeni vakaları bildirilmiştir. Nötropeni: Nötropeni başlangıcı son MabThera infüzyonunun ardından dört haftadan daha uzun bir süre sonra nadiren meydana gelmiştir. Pazarlama sonrasında: Waldenstrom makroglobulinemi hastalarında rituksimab çalışmaları yapılmıştır. Tedaviye başlandıktan sonra, serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkili olabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Geçici IgM artışı, genellikle 4 ay içinde en azından başlangıç düzeyine dönmüştür. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İlaç Etkileşmeleri Şu anda MabThera ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır. Romatiod artrit hastalarında metotreksatla kombine kullanım MabThera nın farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır. İnsan anti-murin antikoru (HAMA) veya insan anti-kimerik antikoru (HACA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler. MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 10

11 MabThera nın CHOP veya CVP dışındaki kemoterapi yöntemleriyle veya normal B hücre sayısını azaltan ajanlarla aynı anda veya daha sonra kombine uygulanmasına karşı tolerans durumu bilinmemektedir. Kullanım Şekli ve Dozu Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Genel MabThera sadece ona ayrılmış damar yoluyla tek başına intravenöz infüzyonla uygulanır. Hazırlanmış infüzyon solüsyonlarını i.v. push veya bolus yoluyla uygulamayınız. Her MabThera infüzyonundan önce, bir analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve bir antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır. Ayrıca glukokortikoidlerle premedikasyon da düşünülmelidir (Bkz. Standart doz). Standart doz Düşük-evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma: Başlangıç tedavisi Erişkin hastalarda monoterapi olarak uygulanan MabThera için önerilen doz, 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla (Bkz. İlk infüzyon ve İzleyen infüzyonlar) verilen 375 mg/m 2 vücut yüzey alanıdır. CVP (siklofosfamid, vinkristin ve prednizolon) kemoterapisi ile kombinasyon halinde önerilen MabThera dozu, CVP nin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi siklusunun ilk gününde uygulanan, 8 siklus için (21 gün/siklus) 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı şeklindedir. Nüksten sonra tekrarlanan tedavi Başlangıçta MabThera ya yanıt veren hastalar dört hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla uygulanan 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı dozunda MabThera ile yeniden tedavi edilmişlerdir. İdame tedavisi İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince, üç ayda bir 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı dozunda verilen MabThera ile (en çok 8 siklus olarak) idame tedavisi görebilir. Difüz, büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma: MabThera, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, prednizon ve vinkristin) kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen MabThera dozu, her kemoterapi siklusunun 1. gününde, 8 siklus için, CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere, 375 mg/m 2 vücut yüzey alanıdır. CHOP rejiminin öteki bileşenleri MabThera uygulandıktan sonra verilmelidir (Bkz. İlk infüzyon ve İzleyen infüzyonlar). İlk infüzyon: Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; sonra her 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. İzleyen infüzyonlar: Sonraki MabThera infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. Tedavi sırasında doz ayarlamaları: MabThera dozunda herhangi bir azaltım önerilmemektedir. MabThera, CHOP veya CVP kemoterapisiyle kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltımları yapılmalıdır. Romatoid artrit Bir MabThera kürü 2 adet 1000 mg lık i.v. infüzyonu içermektedir. MabThera nın önerilen dozu ilk 1000 mg lık i.v. infüzyondan iki hafta sonra ikinci bir 1000 mg.lık i.v. infüzyon şeklindedir. Hastalığın belirti ve semptomlarına bağlı olarak hasta ilave kürlerle tedavi edilebilir. Yapılan çalışmalarda, hiçbir hasta ilk kürün ilk infüzyonundan sonraki 16 hafta süresince ikinci rituksimab kürünü almamıştır. Kürler arasındaki zaman değişkendir; hastaların büyük çoğunluğu ilave tedavileri bir önceki kürden 6-12 ay sonra almıştır. Hatta bazı hastalar daha da seyrek tedavilere ihtiyaç duymuşlardır. İlave kürlerin etkinlik ve güvenilirliği ilk kürle karşılaştırılabilirdir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler; Romatoid artrit çalışmaları). Romatoid artrit hastalarında akut infüzyon reaksiyonlarının sıklığını ve şiddetini azaltmak için MabThera dan 30 dakika önce 100 mg i.v. metilprednizolon uygulanmalıdır (Bkz. Uyarılar/Önlemler). MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 11

12 Her kürün ilk infüzyonu: Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; sonra her 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. Her kürün ikinci infüzyonu: Sonraki MabThera infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. Özel doz talimatları Çocuklar ve adolesanlar: MabThera nın pediyatrik hastalar üzerinde etkisi ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Geriatrik hastalar: Yaşlı hastalarda ( 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Hodgkin-dışı lenfoma: Hodgkin-dışı lenfoma tedavisinde, MabThera, steroid içeren (CHOP veya CVP) kemoterapi ile birlikte uygulanmadığında glukokortikoidlerle premedikasyon düşünülmelidir. Kullanma Talimatı MabThera infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır. MabThera berrak ve renksiz bir sıvı olup steril, koruyucu maddeler içermeyen, pirojen olmayan, tek dozluk flakonlarda bulunur. Gerekli miktarda MabThera yı aseptik koşullarda çekiniz ve içinde steril, pirojen bulundurmayan, %0.9 luk sodyum klorürün veya %5 lik dekstrozun sudaki çözeltisinden bulunan bir infüzyon torbasında, hesaplanmış olan 1-4 mg/ml lik rituksimab konsantrasyonuna ulaşıncaya dek seyreltiniz. Çözeltiyi karıştırmak için, torbayı köpük oluşumunu önleyecek şekilde nazikçe ters çeviriniz. Parenteral ilaçlar uygulanmadan önce, partiküllü maddeler ve renk değişikliğine dikkat edilmelidir. Seyreltilen ürün fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süresince 2 C-8 C de ve sonra da 12 saat süresince oda sıcaklığında stabildir. Geçimsizlikler MabThera ile polivinilklorür veya polietilen torbalar veya infüzyon seti arasında geçimsizlik gözlenmemiştir. Doz Aşımı İnsanlarda yapılan klinik çalışmalarda aşırı dozla ilgili deneyim olmamıştır. Araştırmalarda 1000 mg ın üzerindeki tek dozlar test edilmemiştir. Doz aşımı durumu yaşayan hastalara acilen müdahale edilmeli veya infüzyon hızları azaltılmalı ve yakından takip edilmelidir. Kan hücre sayımının düzenli takibi gereken durumlar ve hastaların B hücrelerinin azalması nedeniyle artan enfeksiyon riskleri değerlendirilmelidir. Saklama Koşulu Flakonları buzdolabında 2-8 C de saklayınız. Flakonları direkt güneş ışığından koruyunuz. Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2 C-8 C de 24 saati aşmamalıdır. Ticari Şekli MabThera 100 mg/10 ml i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon, 2 adet Diğer Farmasötik Dozaj Şekli MabThera 500 mg/50 ml i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon, 1 adet Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Mecidiyeköy, İstanbul Üretim Yeri F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre Ruhsat Tarihi ve Numarası: /17 Reçete ile satılır. Prospektüs Onay Tarihi: MabThera Roche 100 mg/10 ml i.v. inf. için kons. sol. içeren flakon 12