KANAMA ve PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARININ. DİŞHEKİMLİĞİ CERRAHİSİNDEKİ ÖNEMİ ve YERİ

Transkript

1 T.C Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi Anabilim Dalı KANAMA ve PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARININ DİŞHEKİMLİĞİ CERRAHİSİNDEKİ ÖNEMİ ve YERİ BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi Özkan KESKİN Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Ümit TUNCAY İZMİR-2010

2

3 ÖNSÖZ Kanama ve Pıhtılaşma Bozukluklarının Dişhekimliği Cerrahisindeki Önemi ve Yeri konulu tez çalışmamda görüş ve yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Ümit Tuncay a teşekkürlerimi sunarım. İZMİR-2010 Stj. Dişhekimi Özkan KESKİN

4 İÇİNDEKİLER SAYFA NO 1.GİRİŞ KANIN YAPISI ve FİZYOLOJİSİ Plazma Şekilli elemanlar Alyuvarlar (Eritrositler) Lökositler (Akyuvarlar) Lenfositler HEMOSTAZ ve KAN PIHTILAŞMASI Hemostazdaki Olaylar Damar Spazmı Trombosit Tıkacı Oluşumu Yırtılan Damarda Kan Pıhtılaşması Fibröz Organizasyon ya da Pıhtının Eritilmesi Pıhtılaşma Mekanizması Temel Teori Genel Mekanizma Protrombinin Trombine Dönüşümü Fibrojenin Fibrine Dönüşümü-Pıhtı Oluşumu Fibrin Oluşumunda Trombinin Fibrinojene Etkisi 14

5 Pıhtı Oluşumunun Kısır Döngüsü Protrombin Aktivatörünün Yapımı Pıhtılaşmanın Başlamasında Ektrensek Yol Pıhtılaşmanın Başlamasında İntrensek Yol İntrensek ve Ekstrensek Yollarda Kalsiyum İyonlarının Rolü Ekstrensek ve İntrensek Yollar Arasındaki Etkileşim Normal Damar Sisteminde Pıhtılaşmanın Önlenmesi-İntravasküler Antikoagülanlar Endotel Yüzeyi Faktörleri Kan Pıhtısının Erimesi-Plazmin Plazminojenin Aktive Olmasıyla Plazmin Oluşumu-Pıhtı Erimesi HEMORAJİK HASTALIKLAR l. Vasküler Bozukluklara Bağlı Purpuralar Konjenital Vasküler Bozukluklar Edinsel Vasküler Purpuralar Trombosit Hastalıkları Trombositopeniler Trombositozlar Kalitatif trombosit hastalıkları Pıhtılaşma Bozuklukları Konjenital Pıhtılaşma Bozukları Edinsel Pıhtılaşma Bozuklukları.36

6 4.TARAYICI HEMOSTAZ TESTLERİ Trombosit sayımı Kanama zamanı Kapiller geçirgenlik testi (lacet testi, turnike testi) Pıhtılaşma zamanı Pıhtı retraksiyonıı (büzüşmesi) Parsiyel tromboplastin zamanı Protrombin zamanı (Ouick zamanı) Trombin zamanı Fibrinojen/fibrin yıkım ürünleri (FYÜ) D-dimer testi Fibrinojen tayini Özel laboratuar incelemeleri HEMOSTATİK AJANLAR Lokal Hemostatik Ajanlar Kanama Durdurucu Kanama Durdurucuların Kullanım Alanları Başlıca Kullanılan Hemostatik Ajanlar Celox Hemcon QuikClot Faktör VII. 48

7 Kuru Fibrin Rapid Deployment Traumadex-Arista Actifoam Surgicel FastAct Quick Relief BloodStoope Kitosanın etki mekanizması Diş Hekimliğinde Kullanılan Başlıca Hemostatik Ajanlar Hemostatik kollegen Jelatin (örn. Gelfoam) Bonewax Selüloz (örn. Surgicel, ActGel) KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ... 57

8 1.GİRİŞ Kanama ve pıhtılaşma bozukluğu olan hastalar diş hekimliği cerrahisinde operasyon öncesi çok iyi incelenmesi gereken hastalardır. Bu hastalarda yapılan basit bir diş çekimi, küretaj ve küçük bir biyopsi hastanın yaşamını tehdit edecek aşırı kanamalara ve ciddi enfeksiyonlara sebep olabilmektedir. Diş hekimi dikkatli anamnez almalı pıhtılaşma bozukluklarının belirtilerini ve bu tür hastalarda operasyon sırasında ve sonrasında ne ile karşılaşacağını bilmeli, önlem almalı gerekirse konsültasyon istemelidir. Bu çalışmada kan fizyolojisinin, kanın pıhtılaşma mekanizmasının, pıhtılaşma bozukluklarının ve hemostaz testlerinin kısa bir derlemesi yapılmış özellikle son yıllarda diş hekimliğinde kullanımı ön plana çıkan bazı hemostatik ajanlar konu alınmıştır

9 1

10 2. KANIN YAPISI ve FİZYOLOJİSİ Total vücut kitlesinin %5 ile %7 sini oluşturan kan, damarlar içerisinde kapalı bir sistemde bulunur. Total kan hacmi erkeklerde 69 ml/kg kadınlarda ise 65 ml/kg dir. Periferik kan 2 kısımdan oluşur;plazma ve şekilli elemanlar.(1) 2.1.Plazma Plazma suda çözünmüş pek çok organik ve inorganik maddelerden oluşur. Plazma proteinleri ağırlık olarak plazma içindeki en fazla bulunan çözünmüş maddelerdir. Üç gruba ayrılırlar: albumin, globulin ve fibrinojen. İlk ikisi örtüşen fonksiyonlara sahiptir. Fibrinojen pıhtılaşmada rol alır.serum, fibrinojen ve pıhtılaşmada rol alan diğer proteinleri içeren plazmadır. Albumin en çok bulunan plazma proteinidir ve karaciğer tarafından sentez edilir. Hücreler normalde plazma proteinlerini içlerine almazlar, amino asitleri kendi proteinlerini yapmak üzere kullanırlar. Bu nedenle, plazma proteinlerine, hücrelere giden ya da oradan gelen ve plazmayı taşınım için kullanan diğer organik içeriklerinden farklı olarak bakılmalıdır. Plazma proteinlerinin önemli bir kısmı işlevlerini plazmada ya da interstisyel sıvıda gösterirler. Protein, besleyici maddeler, metabolik artıklar ve hormonlar gibi organik çözünmüş maddelere ek olarak plazma çeşitli mineraller ve elektrolitler içerir. Bu iyonlar proteinlerden daha az ağırlıkta olmalarına karşın molar konsantrasyonları daha yüksektir. Bunun nedeni molaritenin, ağırlık değil her bir ünite hacime düşen molekül sayısı ile bağlantılı olmasıdır. Proteinlerden çok daha fazla iyon vardır 2

11 ancak proteinler çok büyüktür ve böylece proteinlerin az bir miktarı iyonların çok fazla miktarından daha ağır olmaktadır.(2) 2.2.Şekilli elemanlar Antikuagülanlarla muamele edilmiş kan, bir tübe konup santrifüje edilecek olursa kanın şekilli eleman kısmında iki bölüm bulunur. Eritrositlerden ibaret kırmızı bölüm, lökosit ve trombositlerden ibaret beyaz bölüm. Bu nedenle eritrositlere kırmızı küre, lökositlere de beyaz küre denilmektedir Alyuvarlar (Eritrositler) Eritrosit olarak da bilinen alyuvarların esas işlevi akciğerlerden dokulara oksijeni ileten hemoglobini taşımaktır. Hemoglobin, dolaşımda kalabilmek için eritrosit içinde olmalıdır. Alyuvarların, hemoglobin taşımanın yanında başka işlevleri de vardır. Örneğin, karbonik asit (H 2 CO 3 ) oluşturmak üzere karbon dioksit (CO 2 ) ve su arasındaki tersinir tepkimeyi katalize eden ve bu tepkimenin hızını binlerce kez artıran karbonik anhidraz enzimini büyük miktarda içerirler. Bu tepkimenin çabukluğu sayesinde fazla miktarlarda karbon dioksit, kandaki su ile tepkimeye girerek, dokulardan birkarbonat iyonu (HCO - 3 ) halinde akciğerlere taşınır ve burada tekrar CO2 ye çevrilerek vücut atık ürünü olarak atmosfere verilir. Hücre içindeki hemoglobin mükemmel bir asit-baz tamponudur, bu yüzden alyuvarlar tam kanın tamponlama gücünün önemli bir kısmından sorumludurlar. Alyuvarlar bikonkav disk şeklinde olup, ortalama çapları yaklaşık 7,8 mikrometre ve kalınlıkları da en kalın noktada 2,5 mikrometre, merkezde ise 1 3

12 mikrometre veya daha azdır. Alyuvar ortalama hacmi ise mikrometreküptür. Alyuvarların şekli, kapillerden geçerken belirgin olarak değişebilir. Normalde bir milimetreküpteki alyuvar sayısı erkekte (± ) ve kadında (± ) dir. Yükseklerde yaşayan bireylerde alyuvar sayıları daha yüksektir. Alyuvarlar hücre sıvılarında hemoglobini 34 gr/dl hücre düzeyine kadar yoğunlaştırma yeteneğindedirler. Yoğunluk hiçbir zaman bu değeri aşmaz. Hemotakrit değeri (kan hücrelerinin yüzdeki normalde %40-45 kadardır) ve her bir hücredeki hemoglobin miktarı normal olduğun da, tüm kandaki hemoglobin miktarı erkeklerde ortalama 15gr/dl, kadınlarda ortalama 14gr/dl dir. Saf hemoglobinin 1 gramı yaklaşık 1,34 mililitre oksijen ile bağlanma yeteneğindedir. Bu nedenle, normalde her desilitre kanda erkekte yaklaşık 20 mililitre, kadında da 19 mililitre oksijen taşınabilir. Hemoglobin: Hemoglobin sentezi proeritroblastlarda başlar ve önemsiz düzeyde de olsa alyuvarların retikülosit evresinde bile devam eder. Her bir hemoglobin zincirinde bir demir atomu içeren bir hem prostetik grubu olduğu için ve her hemoglobin molekülünde de dört hemoglobin zinciri olduğu için her hemoglobin molekül oksijen ile bağlanabildiğinden, her hemoglobin molekülü ile dört molekül oksijen taşınabilir. Hemoglobin molekülündeki hemoglobin zincirlerinin tipi, hemoglobin oksijen bağlama eğilimini belirler. Hemoglobin molekülünün en önemli özelliği oksijenle gevşek ve tersinir olarak bağlanma yeteneğidir. Vücutta hemoglobinin başlıca fonksiyonu akciğerlerde oksijenle bağlanabilme ve ardından, oksijen gaz basıncı akciğerlerden çok daha düşük olan doku kapillerinde bu oksijeni bırakma yeteneğine bağlı olduğundan, oksijen, hemoglobin molekülündeki demirin iki pozitif bağı ile birleşmez. Bunun 4

13 yerine demir atomunun koordinasyon bağlarından bir tanesi ile gevşekçe bağlanır. Bu aşırı derecede zayıf bir bağdır, bu yüzden birlik kolayca bozulabilir. Ayrıca oksijen iyonik oksijen değildir, moleküler oksijen halinde taşınır, dokularda bağlantının zayıflığı ve kolayca tersinir olması nedeniyle iyonik oksijen yerine çözünmüş moleküler oksijen halinde doku sıvılarına geçer. Demir Metabolizması: Demir yalnız hemoglobinin yapımı için değil, vücuttaki diğer temel elemenler için de önemlidir. Vücuttaki toplam demir miktarı ortalama 4-5 gramdır, bunun yaklaşık yüzde 65 i hemoglobindedir. Kanlarında uygun miktarlarda transferin bulunmayan bireylerde eritroblastlara demir taşınması yetersiz olacağı için ciddi hipokromik anemiye neden olabilir, bu durumda alyuvarların hemoglobin içerikleri de normalden azdır Lökositler (Akyuvarlar) Vücudumuz, farklı enfeksiyöz ve toksik ajanlarla savaşmak için özel bir sisteme sahiptir. Bu sistem kandaki lökositler (akyuvarlar) ve lökositlerden kaynaklanan doku hücrelerinden oluşmuştur. Bu hücreler bir arada çalışarak, iki yolla hastalıkları önlerler: (1) Yayılımcı bakteri veya virüsleri fagositoz ile harap ederek ve (2) antikorlar ve duyarlı lenfositler oluşturarak: Lökositler vücudun savunma sisteminin hareketli birimleridir. Kısmen kemik iliğinde ve kısmen de lenf dokusunda oluşurlar. Akyuvarların gerçek önemleri çoğunun özellikle ciddi enfeksiyon ve inflamasyon bölgelerine taşınmalarıdır, böylece enfeksiyon etkenlerine karşı hızlı ve güçlü bir savunma sağlarlar. Kanda normalde altı çeşit akyuvar bulunur. Bunlar polimorfonükleer nötrofiller, polimorfonükleer eonizofiller, polimorfonükleer bazofiller, manositler, 5

14 lenfositler ve seyrek olarak da plazma hücreleridir. Ayrıca çok sayıda trombosit bulunur, bunlar kemik iliğinde bulunan ve akyuvarlara benzeyen bir başka hücre tipi olan megakaryositlerin parçalarıdır. İlk üç tip hücre polimorfonükleer hücrelerdir ve granüler görünümlü oldukları için granülositler olarak adlandırılırlar. Granülositler ve monositler yayılımcı organizmayı esas olarak sindirerek-yani fagositoz ile-vücudu korurlar. Lenfosit ve plazma hücrelerinin işlevi ise temelde immün sistem ile ilişkilidir. Erişkin insanda milimetre küp kanda kadar akyuvar vardır. Nötrofiller ve doku makrofajları yayılımcı bakteriler, virüsler ve diğer zedeleyici etkenlerle savaşır ve harap ederler. Nötrofiller, bakterilerle dolaşan kanda bile savaşıp, onları harap edebilen olgun hücrelerdir. Nötrofiller ve monositler kan kapillerinin porlarından sıkışarak diyapedez ile geçebilirler. Nötrofil ve makrofajların en önemli işlevleri olan fagositoz, saldırgan etkenin hücresel sindirimi demektir. Dokulara giren nötrofiller, olgun hücreler oldukları için derhal fagositoza başlayabilirler. Nötrofiller ve makrofajlar, özellikle bakterileri ve diğer yabancı proteinleri sindirmeye yarayan proteolitik enzimler ile dolu bol miktarda lizozoma sahiptir. Makrofajların lizozomları, tüberküloz basili gibi bazı bakterilerde bulunan kalın lipit zarları sindiren fazla miktarda lipazlar da içerirler. Eozinofiller normalde kandaki tüm lökositlerin yüzde 2 kadarını oluşturur. Eozinofiller zayıf fagositlerdir ve kemotaksi gösterirler. Paraziter enfeksiyonlu kişilerde sıklıkla çok miktarda üretilirler ve parazitli dokulara fazla sayılarda göçerler. Parazitlerin çoğu eozinofiller veya diğer fagositik hücreler tarafından fagosite edilmeyecek kadar büyük olmasına rağmen eozinofiller özel yüzey 6

15 molekülleri yoluyla parazitlere tutunurlar ve birçoğunu öldüren maddeleri salgılarlar. Dolaşan kandaki bazofiller, vücuttaki kapillerin çoğunun hemen dışında yerleşik büyük doku mast hücrelerine benzer. Hem bazofiller, hem de mast hücreleri, kanın pıhtılaşmasını önleyen heparin i kana serbestler. Mast hücreleri ve bazofiller, histamin ve az miktarda bradikinin ve serotonin de serbestlerler. Gerçekten de inflamasyon sırasında bu maddeleri serbestlenen başlıca hücreler enflamasyonlu dokudaki mast hücreleridir Lenfositler Edinsel bağışıklık vücut lenfositlerinin ürünüdür. Lenfositlerin genetik nedenlere bağlı eksikliğinde, radyasyon ya da kimyasallarla haraplanmasında edinsel bağışıklık gelişemez. Lenfositlerin çok büyük bir miktarı lenf düğümlerinde yer alır, ancak bir kısmı da dalak, gastrointestinal kanalın submukoza tabakası, timus ve kemik iliği gibi özelleşmiş lenfoid dokularda da bulunur. Normal lenfoid dokunun lenfositleri mikroskopta incelendiğinde birbirine benzer görünse de aslında bu hücreler iki ana gruba ayrılmıştır. Bu gruplardan biri olan T lenfositleri hücresel bağışıklığı sağlayacak olan aktif lenfositlerin oluşumundan sorumlu iken, diğer grup olan B lenfositleri ise hümoral bağışıklığı sağlayan antikorların yapımından sorumludur. Lenfositlerden aktif T lenfositlerini oluşturacak olanlar önce timus bezine göç eder ve bu organda işlenirler. Bu nedenle T lenfositleri adını alan bu lenfositler hücresel bağışıklıktan sorumludur. Lenfositlerin antikor yapımını üstlenen B lenfositleri grubu ise fötal yaşamın orta döneminde karaciğerde, geç fötal dönem ve doğum sonrasında ise kemik iliğinde işlenir. Hümoral bağışıklıktan sorumludur.(3.4) 7

16 3. HEMOSTAZ ve KAN PIHTILAŞMASI 3.1. Hemostazdaki Olaylar Hemostaz, kan kaybının önlenmesi anlamına gelir. Bir damar zedelendiği zaman çeşitli mekanizmalarla hemostaz sağlanır. Bu mekanizmalar: (1) damar spazmı, (2) trombosit tıkacı oluşumu, (3) kanın koagülasyonu sonucu, kan pıhtısı oluşumu, (4) fibröz dokunun pıhtı içine doğru büyümesiyle damardaki deliğin kalıcı olarak kapatılmasıdır Damar Spazmı Kan damarı kesildikten veya yırtıldıktan hemen sonra, travmanın damar üzerine etkisi ile damar duvarı kasılır; bu derhal hasırlanan damardan kan kaybının azalmasına neden olur. Kasılma (1) lokal miyojenik spazm, (2) hasarlanan dokular ile trombositlerden kaynaklanan lokal hümoral faktörler ve (3) sinirsel refleksler sonucu gelişir. Sinirsel refleksler, hasarlanan damar ve çevre dokulardan kaynaklanan ağrı veya diğer duysal uyanlar ile başlatılır. Vazokonstriksiyonun büyük kısmı olasılıkla damar duvarına doğrudan hasarla başlayan lokal miyojenik kasılmalar sonucu gelişir. Daha küçük damarlarda vazokonstriksiyonun büyük kısmından vazokonstriktör bir madde olan tromboksan A 2 'yi serbestleten trombositler sorumludur. 8

17 Damar ne kadar çok zedelenirse spazmın derecesi o kadar büyük olur. Bu lokal damar spazmı dakikalar ve hatta saatlerce sürebilir ve bu süre içinde trombosit tıkacı oluşumu ve kan pıhtılaşması gelişir Trombosit Tıkacı Oluşumu Eğer damardaki hasar çok küçükse, hasar genellikle kan pıhtısı yerine trombosit tıkacı ile kapatılır. Vücutta hergün bir çok küçük damarsal delikler oluşur. Trombositler yuvarlak ya da oval, 1-4 mikrometre çapında küçük disklerdir. Kemik iliğinde megakaryositlerden oluşurlar. Trombositlerin kandaki normal konsantrasyonları milimetreküpte dir. Çekirdekleri olmamasına ve çoğalamamalarına karşın trombositler hücrenin birçok fonksiyonel özelliklerini taşırlar. Sitoplazmalannda çeşitli aktif faktörler vardır. Bunlar (1) trombositlerin kasılmasını sağlayan aletin ve miyozin molekülleri ile diğer bir kasılabilir protein olan trombostenin, (2) çeşitli enzimleri sentezleyen ve çok miktarda kalsiyum iyonlarını depolayan endoplazmik retikulum ve Golgi apareyinin kalıntıları, (3) mitokondri, ATP ve ADP oluşturabilen enzim sistemleri, (4) birçok damarsal ve diğer lokal doku reaksiyonlarını sağlayan lokal hormonlar olan prostaglandinleri sentezleyen enzim sistemleri, (5) olan daha sonra pıhtılaşmasıyla ilişkili olarak tartışılacak önemli bir protein olan fibrin stabilize edici faktör, (6) damar endotel hücrelerinin, damar düz kas hücrelerinin ve fibroblastların çoğalma ve büyümelerini ve böylece hasarlı damar duvarlarının tamiri için gerekli hücresel büyümeyi sağlayan büyüme faktörü. Trombositlerin hücre membranı da önemlidir. Yüzeylerini kaplayan glikoprotein örtüsü trombositlerin normal endotele yapışmasını önlerken, damar 9

18 çeperlerinin hasarlanan alanlarına, özellikle zedelenen endotel hücrelerine ve damar çeperlerinde daha derinlerde açığa çıkan kollajene yapışmalarını sağlar. Damar yırtıklarının tamiri trombositlerin önemli bazı fonksiyonlarına dayanmaktadır. Trombositler hasara uğrayan damar yüzeyine, örneğin damar yüzeyindeki kollajen liflere ve hatta hasarlı endotel hücrelerine dokundukları zaman özelliklerini açık bir şekilde değiştirirler, şişmeye başlarlar; düzensiz bir şekil alarak, yüzeylerinden sayısız psödopodlar uzatırlar; kasılabilir proteinleri güçlü bir şekilde kasılarak çok sayıda aktif faktörler içeren granüllerin serbestlemelerini sağlarlar; yapışkan hale gelirler ve dokulardaki kollajene ve plazmadan hasarlı doku içine sızan von Willebrand faktörü adı verilen bir proteine tutunurlar. Çok miktarda ADP salgılarlar. Enzimleri tromboksan A2 yi oluştururlar. ADP ve tromboksan daha sonra çevredeki trombositleri etki ile onları aktive ederler ve bu yeni aktiflenmiş ilave trombositler de yapışkanlıkları sayesinde başlangıçta aktiflenmiş trombositlere yapışırlar. Böylece, damarın yırtılan herhangi bir noktasında, hasara uğrayan damar duvarı gittikçe artan sayıda trombositin aktive olması ve bu aktiflenen trombositlerin de yeni trombositleri aktive etmesiyle gelişen bir kısır döngüyü başlatarak trombosit tıkacının oluşumunu sağlarlar. Başlangıçta zayıf olan bu tıkaç, damar yırtığı küçükse kan kaybını önlemede başarılıdır. Pıhtılaşma sürecinin sonraki basamaklarında, fibrin iplikleri oluşarak tromositlere bağlanır ve böylece sıkı ve dayanıklı bir tıkaç oluşur. Trombosit tıkaç mekanizması, gün içinde yüzlercesi görülen çok küçük damarlardaki ve endotel hücrelerindeki yırtıkların kapatılması için son derce önemlidir. Gerçekte, endotel hücrelerindeki çok sayıda küçük delikler genellikle trombositler tarafından kapatılırlar; trombositler endotel hücreleriyle kaynaşarak bir endotel hücre membranı oluşmasını sağlarlar. 10

19 3.1.3.Yırtılan Damarda Kan Pıhtılaşması Hemostazın üçüncü mekanizması kan pıhtısı oluşumudur. Damar duvarı ağır biçimde hasarlanmışsa saniye içinde pıhtı gelişmeye başlar.hasarlanma hafifse, pıhtılaşma 1-2 dakika içinde ortaya çıkar. Hasarlanan damar duvarı ve trombositlerden kaynaklanan aktivatör maddeler ve hasarlanan damar duvarına yapışan kan proteinleri pıhtılaşma sürecini başlatır.. Damarın yırtılmasından 3-6 dakika sonra, eğer damardaki delik çok geniş değilse, açıklığın tümü ya da damarın yırtılan ucu pıhtı ile dolar. Yirmi dakika ya da 1 saat sonra, pıhtı büzüşür ve damarı daha da fazla kapatır.trombositler pıhtı retraksiyonunda da önemli rol oynarlar Fibröz Organizasyon ya da Pıhtının Eritilmesi Pıhtı bir kez oluştuktan sonra, iki ayrı yönde gelişme gösterebilir: (1) Fibroblastlarca istila edildikten sonra tüm pıhtı bağ dokusuna dönüşür, ya da (2) pıhtı eriyebilir. Damar duvarındaki küçük bir delikte oluşan pıhtı genellikle birkaç saat içinde fibroblastlarca istilaya uğrar. Kanda Bulunan Pıhtılaşma Faktörleri ve Eşanlamlıları Pıhtılaşma faktörü Fibrinojen Protrombin Doku faktörü Kalsiyum Faktör V Eşanlamlıları Faktör I Faktör II Faktör III; doku tromboplastini Faktör IV Proakselerin; labil faktör, Ac-globulin; (Ac-G) 11

20 Faktör VH Faktör VIII Faktör IX Faktör X Faktör XI Serum protrombin konversiyon akseleratörü (SPCA) prokonvertin; stabil faktör Antihemofılik faktör (AHF); Antihemofilik globulin (AHG); Plazma antihemofilik tromboplastin faktör A komponenti (PTC); Christmas faktörü; antihemofilik Stuart faktörü; faktör Stuart-Prower B faktörü Plazma tromboplastin antesedanı (PTA); antihemofilik faktör C Faktör XII Faktör XIII Prekallikrein Yüksek molekül Hageman faktörü Fibrin stabilize edici faktör Fletcher faktörü Fitzgerald faktörü; HMWK (high-molecular-weight-kininogen) ağırlıklı kininojen Trombositler 3.2. Pıhtılaşma Mekanizması Temel Teori Kan ve dokularda kan pıhtılaşmasını etkileyen 50 den fazla önemli madde bulunmuştur. Bunların bazıları pıhtılaşmayı sağlar, bunlara prokoagülan denir, diğerleri pıhtılaşmayı inhibe ederler, bunlara ise antikoagülan denmektedir. Kanın pıhtılaşıp pıhtılaşmaması, bu iki grup madde arasındaki dengeye bağlıdır Genel Mekanizma Pıhtılaşma konusunda çalışan tüm araştırmacılar pıhtılaşmanın 3 ana 12

21 basamakta meydana geldiği konusunda birleşirler: (1) Damarın yırtılması ya da kanın kendisinin hasarlanmasına cevap olarak kanda bir düzineden fazla pıhtılaşma faktörünün rol oynadığı bir dizi kimyasal reaksiyonlar kompleksi meydana gelir. Net sonuç, aktive olan tüm maddelerin protrombin aktivatörü denen bir kompleks oluşturmasıdır. (2) Protrombin aktivatörü protrombinin trombine dönüşümünü katalizler. (3) Trombin bir enzim görevi yaparak fibrinojeni fibrin iplikçilerine çevirir, daha sonra fibrin iplikçileri trombositler, kan hücreleri ve plazmayı da içine alarak pıhtıyı oluşturur Protrombinin Trombine Dönüşümü İlk işlem olarak kan damarının yırtılması ya da kandaki bazı özel aktivatör maddelerin hasarlanması sonucu protrombin aktivatörü oluşur. Daha sonra ortamda yeterli Ca ++ varlığında, protrombinin trombine dönüşmesine neden olur. Bunu takiben trombin saniye içinde fibrinojen moleküllerinin fibrin iplikçilerine polimerizasyonuna sebep olur. Buna göre kan pıhtılaşmasında hız sınırlayıcı faktör genellikle protrombin aktivatörünün oluşumudur, çünkü bu noktadan sonraki basamaklar pıhtı oluşturmak için hızlı bir şekilde gelişir. Trombositler de protrombinin trombine dönüşümünde önemli rol oynarlar. Çünkü protrombinin çoğu, hasarlanan dokuya daha önceden bağlanmış olan trombositler üzerindeki protrombin reseptörleri ile birleşir. Protrombin plazmada yaklaşık 15 mg/dl konsantrasyonda bulunur. Stabil olmayan bir proteindir ve kolayca daha küçük bileşiklere parçalanabilir. Bu bileşiklerden biri molekül ağırlığı ile protrombinin hemen hemen yarısı kadar olan trombindir. Protrombin karaciğerde sürekli olarak sentezlenir ve pıhtılaşma için vücudun tüm bölgelerinde kullanılır. 13

22 Diğer birkaç pıhtılaşma faktörüne benzer şekilde, protrombinin normal oluşumu için de karaciğerin K vitaminine gereksinimi vardır. Bu yüzden, K vitamini eksikliği ya da normal protrombin oluşumunu önleyen bir karaciğer hastalığının varlığı portrombin düzeyini, kanama eğilimine neden olacak kadar düşürebilir Fibrojenin Fibrine Dönüşümü-Pıhtı Oluşumu Fibrinojen plazmada mg/dl miktarlarında bulunan yüksek molekül ağırlıklı ( ) bir proteindir. Fibrinojen karaciğerde yapılır ve karaciğer hastalıklarında protrombin konsantrasyonu gibi bazen fibrinojenin dolaşımdaki konsantrasyonu da azalır. Fibrinojen koagülasyon işlemindeki esas faktörlerden biri olduğu için de interstisyel sıvı genellikle çok az pıhtılaşır ya da hiç pıhtılaşmaz Fibrin Oluşumunda Trombinin Fibrinojene Etkisi Trombin, proteolitik etkisi olan protein yapısında bir enzimdir. Fibrinojen üzerine etkiyle her bir fibrinojen molekülünden dört düşük molekül ağırlıklı peptidi ayırır ve diğer fibrin molekülleriyle kendiliğinden polimerize olma yeteneği taşıyan bir molekül olan fibrin monomeri ni oluşturur. Fibrin-stabilize edici faktör, normalde plazma globülinlerinde az miktarda bulunan ama pıhtı içinde tutulan trombositlerden de salınan bir madde bu işlemi sağlar. Fibrin oluşumuna sebep olan trombin aynı zamanda fibrin-stabilize edici faktörü de aktive eder. Bu aktif madde daha sonra, fibrin monomer molekülleri arasında kovalan bağlar ile komşu fibrin iplikçileri arasında çok sayıda çapraz bağlar kurulmasını sağlayan bir enzim görevi yapar. Böylece fibrin ağının üç boyutlu yapısını kuvvetlendirir. Kan pıhtısı tüm yönlerde uzanan ve kan hücreleri, trombositler ve plazmayı 14

23 içinde tutan fibrin yumağından oluşmuştur. Fibrin iplikçileri kan damarlarının hasarlanan yüzeylerine de yapışır, böylece pıhtı herhangi bir damar yırtığını kapatır ve kan kaybını önler Pıhtı Oluşumunun Kısır Döngüsü Kan pıhtısı gelişmeye başlar başlamaz dakikalar içinde çevresindeki kana da yayılır. Yani, pıhtının kendisi bir kısır döngü oluşturarak (pozitif geribildirim) daha fazla pıhtılaşmaya neden olur. Bunun en önemli nedenlerinden biri trombinin proteolotik aktivitesinin fibrinojenin yanı sıra diğer birçok pıhtılaşma faktörleri üzerinde etkili olmasıdır. Kritik miktarda trombin oluştuğunda, daha fazla kanın pıhtılaşmasına ve daha fazla trombin meydana gelmesine yol açan bir kısır döngü gelişir; böylece kan pıhtısı kanama durduruluncaya kadar büyümeye devam eder Protrombin Aktivatörünün Yapımı Pıhtılaşmayı başlatan mekanizmalar, (1) damar duvarı ve komşu dokuların travmaya uğraması, (2) kana travma olması, ya da (3) kanın hasarlanmış endotel hücreleriyle veya kollajen ile ve kan damarı dışındaki diğer doku elemanlarıyla teması sonucu aktive olurlar. Her durumda, protrombin aktivatörü oluşumuna yol açarlar ve bu da protrombinin trombine dönüşümüne ve tüm diğer pıhtılaşma aşamalarının gelişmesine neden olur. Protrombin aktivatörü gerçekte birbirleriyle sürekli etkileşim halinde olan iki yolla oluşturulur: (1) damar duvarı ve çevresindeki dokuların travmaya uğramasıyla başlayan ekstrensek yol ve (2) kanın kendi içinde başlayan intrensek yol. 15

24 Pıhtılaşmanın Başlamasında Ektrensek Yol Protrombin aktivatörü oluşumunu başlatan ekstrensek yol damar duvarı veya damar-dışı dokuların travmaya uğraması ile aktive olur ve bazı aşamalar doğrultusunda gelişir; 1. Doku faktörünün serbestlenmesi:travmatize dokudan doku faktörü ya da doku tromboplastini denilen çeşitli faktörlerin oluşturduğu bir bileşim serbestlenir. Bu faktör başlıca doku membranlarından gelen fosfolipitler ile önemli bir proteolitik enzim içeren bir lipoprotein kompleksinden oluşur. 2. Faktör X un aktivasyonu-faktör VII ve doku faktörünün rolü:doku faktörünün lipoprotein kompleksi koagülasyon faktörü VII ile kompleks oluşturur ve kalsiyum iyonları varlığında faktör X üzerine enzimatik etki göstererek aktif faktör X u (Xa) oluşturur. 3. Aktif faktör X un prortrombin oluşumu üzerine etkisi-faktör V in rolü: Aktif faktör X hemen doku faktörünün parçası olan doku fosfolipitleriyle ya da trombositlerden serbestlenen fosfolipitlerle birlikte faktör V ile birleşerek protrombin aktivatörü denen kompleksi oluşturur Pıhtılaşmanın Başlamasında İntrensek Yol Protrombin oluşumunu ve dolayısıyla pıhtılaşmayı başlatan ikinci mekanizma kanın kendisinin travmaya uğraması veya kanın travmatize bir damar duvarındaki kollajenle teması sonucu başlar ve aşağıdaki reaksiyonlar zinciri ile devam eder. 1. Kanın travmaya uğraması (1) faktör XII nin aktivasyonuna ve (2) trombosit fosfolipitlerinin aktivasyonuna ve (2) trombosit fosfolipitlerinin serbestlenmesine neden olur. Kanın travmaya uğraması ya da damar duvarındaki kollajenle teması 16

25 kanda iki önemli pıhtılaşma faktörünü değiştirir: faktör XII ve trombositler. 2. Faktör XI in aktivasyonu. Aktif faktör XII faktör XI i enzimatik olarak aktive eder ki bu intrensek yolun ikinci aşamasıdır. 3. Faktör IX un aktif faktör XI tarafından aktivasyonu. Aktif faktör XI sonra enzimatik etki ile faktör IX u aktive eder. 4. Faktör X un aktivasyonu-faktör VIII in rolü. Aktif faktör XI, faktör VIII, trombosit fosfolipitleri ve travmatize trombositlerden salınan faktör 3 birlikte etki göstererek faktör X u aktive ederler. 5. Protrombin aktivatörü oluşumunda aktif faktör X un etkisi-faktör V in rolü. İntrensek yolun bu aşaması ekstrensek yolun son aşamasının aynısıdır. Yani, aktif faktör X, faktör V ve trombosit veya doku fosfolipitleriyle birleşerek protrombin aktivatörü kompleksini oluşturur. Bunu takiben, protrombin aktivatörü saniyeler içinde protrombinin trombine parçalanmasını başlatır İntrensek ve Ekstrensek Yollarda Kalsiyum İyonlarının Rolü İnternsek yolun ilk iki basamağı dışında, bütün reaksiyonların başlatılabilmesi veya hızlandırılabilmesi için kalsiyum iyonlarına gereksinim vardır. Canlılarda kalsiyum iyon konsantrasyonu hiçbir zaman kanın pıhtılaşma kinetiğini etkileyecek düzeylere düşmez. Diğer yandan, bir kişiden kan alındığında kalsiyum iyon konsantrasyonu pıhtılaşma için eşik düzeyin altına düşürülerek kanın pıhtılaşması engellenebilir. 17

26 Ekstrensek ve İntrensek Yollar Arasındaki Etkileşim Kan damarının yırtılmasından sonra pıhtılaşma ekstrensek ve intrensek sistemlerin aynı anda aktivasyonu ile başlatılır. Doku faktörü ekstrensek yolu başlatırken, faktör XII ve trombositlerin damar duvarındaki kollajenle teması intrensek yolu aktive eder. 3.3.Normal Damar Sisteminde Pıhtılaşmanın Önlenmesi-İntravasküler Antikoagülanlar Endotel Yüzeyi Faktörleri Normal damar sisteminde pıhtılaşmayı önleyen en önemli faktörler (1) endotelin düzgünlüğü: intrensek pıhtılaşma sisteminin aktivasyonunu önler; (2) glikokalisks tabakası: endotel hücrelerinin yüzeyine adsorbe olan mukopolisakkarit tabaka, pıhtılaşma faktörlerini ve trombositleri iterek pıhtılaşmanın aktivasyonunu engeller; ve (3) endotel membranına bağlı bir protein olan trombomodulin: trombini bağlar. Endotel duvarı hasarlandığında, hem düzgünlüğünü ve hem de glikokalikstrombomodulin tabakasını kaybeder; bunun sonucunda faktör XII ve trombositler aktive olarak pıhtılaşmanın intrensek yolu başlatılmış olur. Eğer faktör XII ve trombositler endotel altındaki kollajenle temas ederse, aktivasyon daha da güçlü olur. Fbirinin Antitrombin Etkinliği ve Antitrombin III. Kanın kendi içindeki en önemli antikoagülanlar, trombini kandan uzaklaştıranlardır. Bunların arasında en 18

27 güçlü etkinlik gösterenler: (1) pıhtılaşma işlemi sırasında oluşan fibrin iplikçileri ve (2) antitrombin III veya antitrombin-heparin kofaktörü de denilen bir alfaglobulindir. Pıhtı oluşumu sırasında, protrombinden meydana gelen trombinin yaklaşık %85-90 ı oluşan fibrin iplikçilerine adsorbe olur. Bu olay, trobbinin geriye kalan kana yayılmasını önler ve böylece pıhtının geniş alanlara yayılmasını engeller. Fibrin iplikçilerine adsorbe olmayan trombin ise antitrombin III ile birleşir. Antitrombin III ise, trombinin fibrinojen üzerine olan etkisini bloke eder ve sonraki dakika içinde de trombinin kendisini inaktive eder. Heparin. Diğer güçlü bir antikoagülan da heparindir. Normalde kandaki konsantrasyonu düşük olduğundan, yalnızca sınırlı fizyolojik koşullarda önemli antikoagülan etkinlik gösterir. Diğer yandan, klinikte bir farmakolojik ajan olarak damar içi pıhtılaşmayı önlemede çok daha yüksek konsantrasyonları yaygın bir şekilde kullanılır Kan Pıhtısının Erimesi-Plazmin Plazma proteinleri plazminojen adı verilen bir öglobulin içerirler ve bu protein aktive olduğunda plazmin denen bir maddeye dönüşür. Plazmin, pankreas salgısının en önemli proteolitik sindirim enzimi olan tripsine yapıca benzer. Bu enzim, fibrin iplikçilerinin yanı sıra çevre kanda bulunan fibrinojen, faktör V, faktör VIII, protrombin ve faktör XII gibi maddeleri de sindirir. Bu nedenle, kan pıhtısı içinde plazmin oluştuğunda, pıhtının erimesine ve pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun haraplanmasına neden olur ve hatta bazen kanın hipokaogülabilitesine yol açar. 19

28 3.3.3.Plazminojenin Aktive Olmasıyla Plazmin Oluşumu-Pıhtı Erimesi Bir pıhtı oluştuğunda, çok miktarda plazminojen de diğer plazma proteinleri ile birlikte pıhtının içinde tutulur, fakat aktive olana kadar plazmine dönüşmez ya da pıhtıyı eritmez. Yaralanan dokular ve damar endoteli çok yavaş olarak doku plazminojen aktivatörü (t-pa) adı verilen güçlü bir aktivatör salgılarlar ve bu madde pıhtı kanamayı durdurduktan birkaç gün sonra, plazminojeni plazmine çevirir ve pıhtıyı ortadan kaldırır.(5.6) 4.HEMORAJİK HASTALIKLAR Hemostaz işlevinin yetersizliği sonucu meydana gelen hemorajik diatezler üç ana başlık altında toplanır: I- Vasküler bozukluklara bağlı purpuralar, II- Trombosit hastalıkları ve III- Pıhtılaşma bozuklukları. 4.l. Vasküler Bozukluklara Bağlı Purpuralar Hemorajik diatez en sık vasküler bozukluklara bağlı olarak ortaya çıkar. Vasküler bozukluklarda kanamalar genellikle purpura (peteşi ve ekimoz) şeklindedir. Trombosit sayısı, normal olduğundan bu gruptaki hastalıklar nontrombositopenik purpuralar olarak da adlandırılır. Mukoza kanamaları nadirdir. Hemostaz testleri, bazen, kapiller geçirgenlikte artma dışında bozukluk göstermez. 20

29 4.1.1.Konjenital Vasküler Bozukluklar Herediter hemorajik telenjiektazi (Osler-Weber-Rendıı hastalığı): Deri ve mukozalarda telenjiektazilerin bulunmasıyla karakterize, nadir, herditer bir hastalıktır. Dominant geçiş gösterir. Damar duvarının yapısındaki defekt sonucu deri ve mukozaların kapiller ve vünüllerinde çok sayıda dilatasyonlar oluşur. Çok incelmiş olan bu bozuk damarlar kolaylıkla kanayabilirler. Telenjiektaziler koyu mordan açık kırmızıya kadar değişen renklerde, bastırmakla solan ve genellikle toplu iğne başı büyüklüğünde lezyonlardır. En sık burun mukozasında, dudaklarda, dilde, yanaklarda, kulaklarda ve parmak uçlarında bulunurlar. En önemli kanama belirtisi epistaksistir. Yaş ilerledikçe telenjiektaziler ve kanamalar artar. Demir eksikliği anemisi gelişir, hemostaz testleri normaldir. Tanı telenjiektazilerin görülmesiyle konur. Epistaksislerin durdurulması ve önlenmesi en önemli sorundur. Bu konuda lokal önlemlerden (tampon, koterizasyon) yararlanılır. Diğerleri:Ehlers-Danlos sendromu, Marfan sendromu ve pseudoxantoma elasticum gibi bazı ender bağ dokusu hastalıklarında da vasküler bozukluklar mevcuttur Edinsel Vasküler Purpuralar Allerjik purpura (Henoch-Schönlein purpurası, anafilaktoid purpura): Allerjik purpura, aşırı duyarlılık reaksiyonu sonucu ortaya çıkan nontrombositopenik purpura, artralji, karın ağrısı ve glomerulonefritle karakterize bir sendromdur. Her yaşta görülebilmekle birlikte, daha çok çocuklarda ve genç erişkinlerde rastlanır. Erkeklerde daha sıktır. Klinik belirti ve bulgular purpura, eklem karın ve 21

30 böbrekle ilgili manifestasyonlar olmak üzere 4 grupta toplanabilir. Purpura ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde, kalçalarda (daha çok bacaklarda) simetrik dağılım gösterir. Hastalığın sebebi olan alerjinin belirlenerek ortadan kaldırılmasına çalışılmalıdır. Basit purpura (purpura simplex): Oldukça sık rastlanan bir nontrombositopenik purpura tülüdür. Genellikle kadınlarda görülür. Hafif travmalarla veya spontan olarak, çoğu kez bacaklarda ve gövdede oluşan ekimozlarla kendini gösterir. Nedeni bilinmemektedir. Hafif bir trombosit fonksiyon bozukluğuna bağlı olabileceği ileri sürülmüştür. Hemostaz testleri normaldir. Ancak bazen kapiller geçirgenlik testi pozitif bulunabilir. Selim bir durumdur. Etkin bir tedavisi yoktur. Mekanik purpura: İntrakapiller basıncın artması sonucu ortaya çıkar. Şiddetli öksürük nöbetleri, ve. konvülziyonlardan sonra yüzde ve boyunda görülür. Ortostatik purpura: Yaşlı ve varisli kişilerde, uzun süre ayakta kalma sonucu bacaklarda-görülür. Senil purpura: Yaşlılarda ön kolların ekstensor yüzeylerinde ve el sırtlarında görülür. Genellikle büyükçe (1-4 cm çapında) ve kenarları düzensiz ekimozlar görünümünde olan bu lezyonların rezorpsiyonu haftalarca sürebilir. Cushing sendromu ve uzun süreli glukokortikoid kullanımı: Glukokortikoidlerin damarları destekleyen kollajen dokunun katabolizmasmı arttırması ekimozların ortaya çıkmasına yol açar. Glukokortikoid tedavi sonlandırıldıktan sonra purpura kaybolur. Skorbüt: Skorbütlü (C vitamini eksikliği) vakalarda perifoliküler peteşiler, geniş ekimozlar, kas içi kanamalar, diş etlerinde ödem ve kanama ve çocuklarda 22

31 periostaltı hematomlar görülür. Kapiller geçirgenlik testi pozitiftir. C vitamini verilmesini izleyen saat içinde kanama belirtileri gerilemeye başlar. İlaçlara bağlı vasküler purpura: Bazı ilaçlar, örneğin sulfonamid, penisilin, stereptomisin, allopürinol, klorotiazid, salisilatlar, antihistaminikler, barbitüratlar ve altın tuzları nontrombositopenik purpura oluşumuna yol açabilirler. Purpura dışında kanama belirtisi görülmez. İnfeksiyonlara bağlı vasküler purpura: İnfeksiyonlarda görülen purpura daha çok trombositopeniye bağlı olmakla birlikte, bazı infeksiyonlar direkt olarak, bazıları toksinlerin veya immun komplekslerin aracılığıyla endotelde hasar yaparak ya da mikroembolilerle nontrombositopenik purpura oluşumuna yol açarlar. Bu infeksiyonların başlıcaları tifo, kızıl, meningokoksemi, infektif endokardit, riketsia infeksiyonları, kızamık ve su çiçeğidir. Disproteinemilere bağlı vasküler purpura: Multipl myeloma, Waldenström makroglobulinemisi, krioglobulinemi ve primer amiloidoz gibi monoklonal protein anomalisi gösteren hastalarda anormal immunoglobulin damar duvarında hasar yaparak purpura oluşumuna yol açabilir. Bazen hemorajik diatezin gelişiminde, piherviskosite sonucu kan akımının yavaşlaması, anormal immunoglobulinler tarafından trombosit fonksiyonlarının ve fibrin polimerizasyonunun inhibisyonu gibi ilâve etkenler de rol alabilir Trombosit Hastalıkları Trombositopeniler Çevre kanında trombosit sayısının alt sınırı genellikle 150,000/mm 3 olarak 23

32 kabul edilir. Trombosit disfonksiyonu yoksa 50, ,000/mm 3 arasındaki trombositopeni çoğu kez asemptomatiktir. Trombosit sayısı 20,000-50,000/mm 3 ise, travmalar ya da cerrahî girişimlerden sonra kanamalar ve minör spontan kanamalar görülür. Ağır kanama belirtileri trombosit sayısı 20,00/mm 3 ten az olduğu zaman ortaya çıkabilir. Özellikle, 10,000/mm 3 ten düşük değerlerde yaşamı tehdit edici spontan kanamaların gelişme riski yüksektir. Bununla birlikte, çok düşük trombosit sayılarına karşın bir çok hastada önemli bir kanama görülmeyebilir. Hemostaz testlerinden kanama zamanı, kapiller geçirgenlik testi ve pıhtı retraksiyonu trombositopenilerde bozuktur. Pıhtılaşma testleri normal bulunur. Trombositopeniler oluşum mekanizmalarına göre dörde ayrılırlar: (1) Trombosit yapımında azalma, (2) Trombosit yıkımında artma, (3) Trombositlerin büyümüş dalakta göllenmesi ve (4) Trombositlerin kaybı. 1) Trombosit yapımında azalma: Trombosit yapımında azalma, başlıca kemik iliği hipoplazisine veya selektif olarak megakaryositlerin supresyonuna yol açan durumlarda, ya da kemik iliğini tutan hastalıklara bağlı olarak gelişebilir. Trombosit yapımında azalmaya neden olan başlıca durumlar şunlardır: a) Kemik iliği hipoplazisi; selektif trombositopemin yapan ajanlar: alkol, altın tuzları, klorotiazidler, tolbutamid, östrojenler, bazı virus infeksiyonları. b) Kemik iliğini tutan hastalıklar. c) İneffektif trombopoiez ile birlikte olan hastalıklar. 2) Trombosit yıkımında artma: Trombositlerin yıkımında artışa bağlı trombositopenilerde, trombositlerin çevre kanında yaşam süresi kısalmıştır. 3) Trombositlerin büyümüş dalakta göllenmesine bağlı trombositopeniler. Normal koşullarda trombositlerin yaklaşık 1/3 ü dalakta tutulur. Dalak büyüdüğü 24

33 zaman dolaşan trombosit kütlesinin çok daha büyük bir bölümü dalak içinde göllenir ve tromositopeniye yol açar. 4) Trombositlerin kaybına bağlı trombositopeniler: Massif kanamaları (gastrointestinal kanamalar, travmaya bağlı kanamalar) tedavi için büyük miktarlarda beklemiş banka kanı ile transfüzyon yapılmasından sonra trombositopeni saptanabilir. Beklemiş banka kanında trombosit bulunmadığı için kanamayla kaybedilen trombositlerin yerine konamaması trombositopeniye yol açar. İdiyopatik Trombositopenik Purpura: İdiyopatik trombositopenik purpura (İTP), immunolojik bir mekanizmaya bağlı olarak gelişen ve kanamalarda kendini gösteren bir hastalıktır. Akut idiyopatik trombositopenik purpura (postinfeksiyöz trombositopenik purpura): Genellikle çocuklarda görülen (2-6 yaş) bir hastalıktır. Her iki cinste rastlanma oranı eşittir. Vakaların çoğunun (%80) anamnezinde trombositopeninin ortaya çıkmasından 1-3 hafta önce geçirilmiş bir viral infeksiyon vardır. Akut İTP de trombosit yaşam süresi çok kısalmıştır (1 gün veya daha kısa). Kanama belirtileri birdenbire ve şiddetli olarak kendini gösterir. Başlıca purpura ve mukoza kanamaları şeklindedir. Ağız içinde hemorajik büllerin görümesi karakteristiktir. Epistaksis, dişeti kanamaları, gastrointestinal kanama ve hematüri ortaya çıkabilir. Kronik İdiyopatik trombositopenik purpura (otoimmun trombositopenik purpura): Sıklıkla yaşlarındaki genç erişkinlerde rastlanan sinsi seyirli ve spontan iyileşmenin görülmediği bir İTP şeklidir. Kadınlarda erkeklere oranla 3-4 kat daha fazladır. Kronik İTP otoimmun bir hastalıktır. Otoantikorlarla duyarlılaşmış trombositler dalak ve karaciğerde fagositler tarafından ortadan kaldırılırlar. Bu nedenle trombosit yaşam süresi kısalmıştır (2-3 gün). Ancak bu kısalma akut 25

34 İTP deki kadar ileri derecede değildir. Sekonder otoimmun trombositopeniler: Seyrek olarak otoimmun trombositopeni temelde yatan başka bir hastalığa bağlı olarak ortaya çıkabilir. Bu hastalıkların başlıcaları SLE, kronik lenfositik lösemi, Hodgkin-dışı lenfomalar, Hdgkin hastalığı, tireotoksikoz, Hashimoto tiroiditi, sarkoidoz, HIV infeksiyonu ve kanserlerdir. İlâç Trombositopenileri: İlaçlara bağlı trombositopeniler başlıca iki mekanizma ile oluşurlar: 1) Kemik iliğinde trombosit yapımının azalması, 2) İmmunolojik mekanizmalarla trombosit yıkımının artması. Trombosit yapımında azalmaya bağlı trombositopeniler: Kemik iliği üzerine direkt toksik etkileriyle aplastik anemiye yol açan ya da selektif olarak megakaryositleri suprese eden ilâçlarla meydana gelir. İmmunolojik ilâç trombositopenileri: Duyarlı bireylerde ilâçlara bağlı olarak immunolojik mekanizmalarla beklenmedik trombositopeniler gelişebilir. Bu reaksiyonların rastlanma olasılığı çok değişiktir. Örneğin, çok kullanılan ilâçlardan acetaminophen, aspirin, quinine/quinidine ve trimetoprim/sulfamethoxasole ile trombositopeni çok seyrek (<1/10,000) olarak, heparin ve altın için ise %1-3 gibi oldukça sık oranlarda bildirilmektedir. Bu tür ilâçlara bağlı trombositopeniler her yaşta görülmekle birlikte, en sık 50 yaşın üstündeki erişkinlerde rastlanır. Genellikle ilâcın başlanmasından 1-2 hafta sonra trombositopeni ortaya çıkar. Ağız mukozasında hemorojik büllerin görülmesi değerli bir bulgudur. Heparin ilâç trombositopenileri arasında en sık rastlananıdır. Heparin kullanan vakaların %1-3 ünde rastlanır. Burada gelişen trombositopeni genellikle kanamaya 26

35 yol açmaz. Paradoks olarak arteriyel ve venöz trombotik komplikasyonlarla birliktedir. Alloimmun neonatal purpura: Anne ile fetus arasında trombosit antijen uyuşmazlığı olduğu zaman görülür. Oluşum mekanizması eritroblastozis fetalis tekine benzer. Kanama belirtileri peteşei, ekimoz ve hematomlar şeklinde kendini gösterir. Posttransfüzyon purpurası: ender görülen bir alloimmun trombositopeni şeklidir. Trombositlerinde PIA1 antijeni negatif olan bireylerin PIA1 pozitif trombositleri içeren kan ürünleriyle transfüzyonundan sonra ortaya çıkar. Trombositopeni, transfüzyondan yaklaşık bir hafta sonra kendini gösterir ve 6 hafta kadar sürer. İnfeksiyonlara bağlı trombositopeniler: Bakteriyel, viral, riketzial ve protozoal infeksiyonlar trombositopeni ile birlikte olabilir. Bakteriyemili ve fungemili hastaların %50-75 inde, septik şok veya yaygın damariçi pıhtılaşması olanların hemen tümünde trombositopeni gelişir. İnfeksiyonlarda trombositopeni yaygın damar içi pıhtılaşmasının sonucu olabileceği gibi, kemik iliğinin supresyonu ya da infeksiyö ajanların trombositler üzerine direkt toksik etkisiyle gelişebilir. Ateşli bir hastada trombositopeninin bulunması septisemi olasılığını (öncelikle gram negatif septisemi) akla getirmelidir. Trombotik trombositopenik purpura (trombotik mikroanjiopati, Moschowitz sendromu): Trombotik trombositopenik purpura (TTP) mikroanjiopatik hemolitik anemi bulguları, trombositopenik kanamalar, flüktüasyon gösteren çeşitli nörolojik belirti ve bulgular (hemipleji, afazi, görme bozuklukları, konvülziyonlar, koma), böbrek bozuklukları ve ateş ile kendini gösteren nadir bir hastalıktır. Her yaşta 27

36 görülebilmekle birlikte, genç erişkin kadınlarda daha sıktır. Etiyolojisi belli değildir. Trombotik trombositopenik purpura tedavi edilmediğe zaman kısa sürede (haftalar içinde) ölümle sonlanan bir hastalıktır. Hemolitik üremik sendrom: Daha çok süt çocuklarında görülen trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi ve böbrek yetersizliği ile birlikte olan bir hastalıktır Trombositozlar Çevre kanında trombosit sayısının 400,000/mm3 ten yüksek olması trombositoz olarak adlandırılır. Trombositoz kemik iliğinde trombosit yapımının artmasına bağlıdır. Başlıca trombositoz nedenleri şunlardır: 1) Myeloproliferatif hastalıklar (esansiyel trombositemi, polisitemia vera, kronik myeloid lösemi ve idiyopatik myelofibroz). 2) Reaktif trombositozlar. Reaktif trombositozda trombosit sayısındaki artış geçicidir. Temede yatan hastalığın tedavisiyle normale döner Kalitatif trombosit hastalıkları Kalitatif trombosit hastalıklarında trombositlerin sayıca normal olmasına karşın, fonksiyonlarında bozukluk mevcuttur. Kanama zamanı çok kez uzundur. Kanama belirtileri genellikle fazla ağır değildir ve trombositopenik kanamalarla aynı özellikleri gösterir. Bu hastalıklar konjenital ve edinsel olmak üzere iki grupta toplanır. Konjenital kalitatif trombosit hastalıkları: Nadir görülürler. Trombositlerdeki anomaliler mekanizmalarına göre adezyon, agregasyon ya da release bozuklukları olarak sınıflandırılabilir. 28

37 Adezyon bozuklukları: Bernard-Soulier (dev trombosit) sendromu: Otozomal resesif kalıtım gösterir. Trombositler çok büyüktür. Çoğu kez orta derecede bir trombositopeni vardır. Trombositler endotelaltı dokuya adezyon yapamazlar. Bozukluk trombosit membranındadır. Membranda von Willebrand faktörü için reseptör görevi olan glikoprotein Ib/IX/V in eksik olduğu gösterilmiştir. Kanama zamanı uzundur. Agregasyon bozuklukları: Glanzmann hastalığı (trombasteni): Otzomal resessif kalıtım gösteren bir hastalıktır. Trombosit membranınında fibrinojen reseptörü olan glikoprotein IIb-IIIa eksikliği nedeniyle tromositler kümeleşemez. Trombosit sayısı normal, kanama zamanı uzun ve pıhtı retraksiyonu bozuktur. Release, sekresyon reaksiyonu bozuklukları: Trombosit agregasyonu in vitro olarak ölçüldüğünde iki evre gösterir. Birincisi agregan ajanın tromositlerle direkt etkileşimi sonucu oluşan reverzibl agregasyondur (primer agregasyon). İkincisi ise agregan ajanın etkisiyle oluşan release reaksiyonuna bağlı olarak gelişir. Trombositlerden ADP çıkışı ve tromboksan A2 yapımıyla birlikte olan bu evrede irreverzibl agregasyon (sekonder agregasyon) meydana gelir. Genellikle kanama zamanının uzun olduğu bu tür konjenital vakaların bir kısmında release bozukluğu trombositlerin yoğun granüllerinde ADP nin eksik olması sonucudur. Edinsel trombosit fonksiyon bozuklukları: Çeşitli sistemik hastalıklarda, ya da ilâçlara bağlı olarak edinsel trombosit fonksiyon bozuklukları görülebilir.üremi, myeloproliferatif hastalıklar (özellikle esansiyel trombositemi ve polisitemia vera), disproteinemiler (multipl myeloma, makroglobulinemi), immun trombositopeniler, karaciğer sirozu ve skorbüt gibi hastalıklarda trombosit adezyon, agregasyon ve release bozuklukları tek başlarına ya da birlikte bulunabilirler.aspirin ve diğer bazı antinflamatuar ilâçlar (indometasin, fenilbütazon, sülfinpirazon), dipiridamol, bazı 29

38 penisilin bileşikleri, dekstran, antihisminikler, etanol, anestetikler, trisilik antidepresanlar gibi çeşitli ilâçlar değişik mekanizmalarla trombosit fonksiyon bozukluğuna yol açarlar Pıhtılaşma Bozuklukları Konjenital Pıhtılaşma Bozukları Konjenital pıhtılaşma bozuklukları genellikle pıhtılaşma proteinlerinden birinin yapımının azalmasına ya da defektif olmasına bağlıdır. Kalıtım biçimi hemofililerde X kromozomuna bağlı olarak resessif, diğerlerinde otozomaldir. Hemofililer ve von Willebrand hastalığı dışında diğer pıhtılaşma faktörlerinin (I, II, V, VII, X, XI, XII, prekallikrein ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen) konjenital eksiklikleri çok enderdir. Kalıtım otozomal resesiftir. Genellikle hafif veya orta derecede hemorajik diatez belirtileri gösterirler. Hemofili: Hemofili A (klasik hemofili) ve hemofili B (Chirstmas hastalığı), X Kromozomuna bağlı olarak kalıtım gösteren pıhtılaşma hastalıklarıdır. Kanama belirtileri yalnız erkeklerde görülür. Hemofili A da faktör VIII:C, hemofili B de faktör IX aktivitesi eksiktir. Erkek çocuklarda hemofili A nın görülme olasılığının 1/10,000 olduğu bildirilmektedir. Hemofili B ye hemofili A dan 4-8 defa daha az rastlanır.hemofili A ve B genleri X kromozomu üzerinde ayrı loküslerdedir. Resessif geçiş gösteren bu hastalık asemptomatik kadınlar tarafından taşınır. Bir taşıyıcı kadının erkek çocuklarının yarısının hemofilik, kız çocuklarının yarısının ise taşıyıcı olmak olasılığı vardır. Hemofilik babanın erkek çocuklarının tümü sağlam, kız çocuklarının tümü ise taşıyıcıdır. Hemofilik bir baba ve taşıyıcı bir annenin 30

39 homozigot yani hemofilik kız çocukları olabilir. Ancak bu olasılık çok nadirdir. Ayrıca bazı kadın hemofiliklerin XO genotipini (Turner sendromu) taşıdıkları saptanmıştır. Taşıyıcılar genellikle semptomsuzdur. Vakaların %30 unun aile anamnezinde hemofili yoktur. Böyle durumlarda yeni bir gen mutasyonu söz konusu olabilir. Hemofili A da faktör VIII molekülünün koagülan aktiviteye sahip olan parçası (faktör VIII:C) defektlidir. Von Willebrand faktörü aktivitesini taşıyan parçası (vwf) ise normaldir. Hemofili B vakalarında faktör IX molekülünün ya mutlak eksikliği, ya da koagülan aktiviteden yoksun olduğu gösterilmiştir. Hemofilik hastalarda kanama belirtileri genellikle bebeklikte bazen hemen doğumdan sonra kendini gösterir. Kanamaların şiddeti, plazma faktör düzeyi ile yakından ilişkilidir. Klinik yönden hemofili ağır, orta ve hafif hemofili olmak üzere üçe ayrılır. 1) Ağır hemofili: Pıhtılaşma faktör aktivitesi %1 den az olan vakalardır. Bunlarda spontan kanamalar (hemartroz, kas içi hematomları) yaşamın ilk günlerinden itibaren ortaya çıkar ve bu kanamalara bağlı olarak gelişen sakatlıklar sıktır. 2) Orta derecede hemofili: Pıhtılaşma faktör aktivitesi %1-5 arasındadır. Spontan kanamalar seyrektir. Kanamalara bağlı sakatlıklar görülmez. 3) Hafif hemofili: Pıhtılaşma faktör aktivitesi %6-25 arasındadır. Bunlarda sadece travmalar, diş çekimi ve diğer cerrahî girişimlerden sonra aşırı kanama eğilimi görülür. Spontan kanamaya rastlanmaz. Hemofilide travmadan (yaralanma, diş çekimi, sünnet, vb.) sonra geç kanama tipinde aşırı kanama ortaya çıkar. Bu hastalarda primer hemostaz normal olduğu için kanama travmadan saatler hatta günler sonra başlar ve tedavi edilmediği zaman günler ya da haftalar boyu sürebilir. Spontan kanamalar vücuttaki her dokuda olabilmekle birlikte, en sık eklemiçi kanamalar (hemartroz) ve kasiçi kanamalar 31