Ürtikerli Hastalarda Tiroid Otoimmunitesinin Araştırılması. Investigation of Thyroid Otoimmunity in Patients with Urticaria

Transkript

1 ARAŞTIRMA Ürtiker ve Tiroid Otoimmunitesi Ürtikerli Hastalarda Tiroid Otoimmunitesinin Araştırılması T A D Investigation of Thyroid Otoimmunity in Patients with Urticaria İlteriş Oğuz Topal¹, Hatice Duman¹, Şule Güngör¹, Pelin Küteyla Ülkümen¹, Mustafa Durmuşcan², Yunus Topal³ ¹Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Dermatoloji Kliniği, İstanbul ²Adana Halk Sağlığı Laboratuvarı, Biyokimya Bölümü, Adana ³Gaziosmanpaşa Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Genel Cerrahi Kliniği, İstanbul Özet Amaç: Otoimmün etyoloji kronik idiopatik ürtikerli (KİÜ) hastaların üçte birinde gösterilmiştir. Tiroid otoimmünitesinin ürtikerle ilişkili olabceği bilinmektedir. Çalışmamızın amacı ürtikerli hastalarda tiroid otoantikorlarının sıklığını doğrulamaktı. Gereç ve Yöntem: Ürtiker tanısı konulan yaşları arasındaki 79 hasta ve 40 sağlıklı kontrol (10 erkek, 30 kadın) çalışmaya katıldı. Serum tiroid stimulan hormon (TSH), serbest T3, serbest T4, anti-peroksidaz (anti- TPO) ve anti-tiroglobulin (anti-tg) antikor seviyeleri ölçüldü. Bulgular: Anti-tiroid otoantikor (ATA) pozitifliği kronik ürtikerli grupta % 26,7 idi. Anti-TG ve anti-tpo pozitifliği sırasıyla %10,7 ve %17,9 idi. Anti-TPO sıklığı kronik ürtikerli grupta kontrol grubundan istatistiksel olarak daha yüksekti (p=23). Anti-tiroid otoantikor pozitifliği akut ürtikerli grupta %10 idi. Sonuç: Bu çalışmada kronik idiopatik hasta grubumuzda tiroid otoantikor sıklığını yüksek oranda saptadık. idiopatik ürtikerli hastalarda tiroid otoimmünitesi ve tiroid fonksiyonları arasındaki ilişkiyi değerlendirmek önemlidir. Bu ilişkinin anlaşılması tiroid hormonları veya anti-tiroid ilaçların tedaviye dirençli olgulardaki yararlarını değerlendirmede yol gösterici olacaktır. Anahtar Kelimeler: Otoimmün, Ürtiker, Anti-Tiroid Antikor Abstract Objective: An autoimmune etiology has been suggested in up to one-third of cases of chronic idiopathic urticaria (CIU). It is known that thyroid autoimmunity may be associated with urticaria. The objective of our present study was to verify the prevalence of thyroid antibodies in the patients with urticaria. Material and Methods: Seventy nine patients aged years, who met criteria for urticaria, and 40 agedmatched healthy controls (10 males and 30 females) were participated in this study. Serum thyroid-stimulating hormone (TSH), free T3, free T4, anti-peroxidase (TPO), and anti-thyroglobulin (anti-tg) antibody levels were measured. Results: The total ATA positive rate was 26.7% in the CIU group. The prevalence of anti-tg, and anti-tpo were 10.7 %, 17.9 % respectively. The prevalance of anti TPO was significantly higher in patients with CIU than controls (p=23). The total ATA positive rate was %10 in the acute urticaria. Conclusion: We determined that the prevalance of thyroid antibodies was significantly higher in our CIU patients. It is important to evaluate the relationship between thyroid auto-immunity and thyroid function in CIU patients. Understanding this relationship will be potentially useful in evaluating the treatment benefits of either thyroid hormones or anti-thyroid drugs in resistant cases of CIU. Key Words: Autoimmune, Urticaria, Anti-Thyroid Antibody Yazışma Adresi: Uzm. Dr. İlteriş Oğuz Topal Gürsel mah. Rabak sok. Koç apt. No:12/4 İstanbul Tel: drilteris@yahoo.com Ü rtiker, eritemli, deriden kabarık, değişik büyüklüklerde ödemli papül ve plaklarla karakterize kutane vasküler bir reaksiyondur (1,2). Altı haftadan kısa sürerse akut ürtiker, altı haftadan daha uzun sürerse kronik ürtiker olarak Tıp Araştırmaları Dergisi; 2014: 12(3):

2 Topal ve ark. adlandırılır (3). Ürtikerde etyolojisinde ilaçlar, yiyecekler, solunum yoluyla giren allerjenler, infeksiyonlar, böcek ısırıkları, bazı sistemik hastalıklar, kompleman aktivasyonu, immünkompleks olayları, psikojen faktörler, genetik anomalr, fiziksel ajanlar ve otoimmünite gibi pek çok faktörün rol oynayabceğinden söz edilmektedir (2,3). Tiroid otoimmünitesi ve ürtiker ilişkisini destekleyen çok sayıda çalışma yapılmıştır. Ancak bu hastalarda tiroid otoimmünitesinin sağlıklı bireylerden yüksek olup olmadığı tartışmalıdır. Bu çalışmanın amacı polikliniğimizde ürtiker tanısı konulan hastalarda tiroid fonksiyonları ve tiroid otoimmünitesinin varlığını araştırmaktı. Gereç ve Yöntem Polikliniğimizde Aralık 2012-Ocak 2013 tarihleri arasında ürtiker tanısı konulan 12 yaş üzeri 79 hasta alınarak, hastaların yaşı, cinsiyeti, hastalık süresi, tiroid hormon seviyesi ve tiroid otoantikor pozitifliği ve seviyesi retrospektif olarak Hastalar lezyonların ortaya çıkış sürelerine göre akut ve kronik ürtiker olarak iki gruba ayrıldı. grubu olarak ürtikerli grup yaş ve cinsiyet olarak eşleştirilmiş, bilinen herhangi bir otoimmün hastalığı ve tiroid hastalığı olmayan kişr seçildi. ürtiker tanısı; 6 haftadan uzun süren, 24 saatten daha az sürede iz bırakmadan kaybolan, ürtikeryal vaskülit, fizik ürtiker ve ürtikere neden olduğu bilinen ilaç ya da gıda öyküsünün olmadığı ürtikeryal plakların varlığı halinde konuldu. Hasta ve kontrol grubunun serbest tiroksin (st4), serbest triiodotironin (st3), tiroid stimüle edici hormon (TSH) (chemilumminesance microparticle immunoassay- Abbott), antitiroglobulin antikor (anti-tg) ve antitiroidperoksidaz antikor (anti-tpo) (electrochemilumminesans immunoassay-roche) tetkikleri yapıldı. Tiroid hormonları ve otoantikorlar için normal değerler şu şekildeydi; st3: 2.2-4,0 pg/ml, st4: ng/ml, TSH: µiu/ml, anti-tg: 0-4,0 pg/ml ve anti- TPO: 0-9 IU/mL. Normal laboratuvar değerlerinin üzerinde saptanan sonuçlar pozitif olarak Çalışmada yer alan sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi araştırıldı. Normal dağılım gösteren değişkenler ortalama±ss şeklinde; normal dağılım göstermeyen değişkenler ortanca ve minimum-maksimum değerler şeklinde gösterildi. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak gösterildi. Normal dağılım varsayımları sağlayan bağımsız iki grup arasındaki sürekli ölçümlerin karşılaştırılmasında Student s t-testi, ikiden fazla grubun gruplar arası karşılaştırmalarında one-way ANOVA analizi; post hoc karşılaştırmalarda Tukey HSD veya Tamhane's T2 testi kullanıldı. Dağılımı normal olmayan bağımsız iki grup arasındaki sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında Mann- Whitney U testi, bağımsız ikiden fazla grubun karşılaştırmalarında Kruskal-Wallis H testi kullanılıp farklılığa neden olan grubun tespitinde Bonferroni düzeltmesi uygulanarak Mann-Whitney U testi kullanıldı. Benferroni düzeltmeli Mann- Whitney U testi yapılan çoklu karşılaştırmalarda istatistiksel anlamlılık 3 grup için p<17 düzeyinde Sonuçlar % 95 lik güven seviyesinde anlamlılık p<0.05 düzeyinde Verrin analizi için SPSS Statistics (IBM Corporation, New York, USA) paket programı kullanıldı. Bulgular Hastaların 48 i kadın, 31 i erkekti. Bu hastaların 23 ünde akut, 56 sında kronik ürtiker saptandı. Akut ürtikerli grubun 14 ü (% 60,9) kadın, 9 u (% 39,1) erkek; kronik ürtikerli grubun 37 si (% 66,1) kadın, 19 u (% 33,9) erkek; kontrol grubunun 30 u (% 75) kadın, 10 u (% 25) erkek idi. Hasta grubunda akut ürtikerli hastaların yaş ortalaması 35,74 (18-63), kronik ürtikerli grupta yaş ortalaması 35,2 (34-70) idi. ürtikerli grupta hastalık süresi ortalaması 21 ay (2-120) idi. Akut ürtiker ve kronik ürtiker grupları kontrol grubunun laboratuvar değerleri tablo 1 de gösterilmiştir. Akut ürtikerli grupta 1 (% 5) TSH, 1 (% 5) st3; kronik ürtikerli grupta 1 (% 1,1) TSH; 1 (%1,1) hastada st3 yüksekti. Akut ve kronik grupta st4 yüksekliği olan hasta yoktu. Anti-TPO yüksekliği akut ürtikerli grupta 2 (% 5), kronik ürtikerli grupta 10 (% 17,9), anti-tg yüksekliği akut ürtikerli grupta 2 (%5), kronik ürtikerli grupta 6 (%10,7) hastada saptandı. grubunda 1 (%2.5) kişide TSH, 1 (%2.5) kişide anti-tpo, 5 (%12,5) kişide anti-tg normal seviyeden yüksek olarak bulundu. Hasta grubu kontrol grubu arasında yaş (p=03), TSH (p=03), st4 (p=33) ve anti- TG (p=17) parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlılık bulundu. Akut ve kronik ürtiker gruplarının değişkenleri arasında istatistiksel olarak fark bulunmadı (p>5) (Tablo 1). ürtikerli olan grubun TSH (p=05) ve anti-tg (p=16) değerlerinin kontrol grubu değerinden istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük olduğu saptandı (Tablo 1). Hasta grubunda 12 (%15,2) anti-tpo, 8 (%10,1) hastada anti-tg antikor pozitifliği bulundu. Ürtiker grubu kontrol grubu arasında antikor pozitifliği Tıp Araştırmaları Dergisi; 2014: 12(3):

3 Ürtiker ve Tiroid Otoimmunitesi ARAŞTIRMA açısından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı olmadığı görüldü (p>5). ürtikerli grup kontrol grubunda anti- TPO pozitifliği ve anti-tg pozitifliği arasındaki ilişki araştırıldığında anti-tpo pozitifliğinin kronik ürtikerli grupta, kontrol grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu (p=23), anti-tg pozitifliğinin istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı olmadığı saptandı (p>5). Tartışma Ürtiker kelimesi latince Urtica Urens den (ısırgan otu) gelmekte olup ilk olarak Johan Peter Frank tarafından 1771 de kullanmıştır (4). Popülasyonun %15-20 si hayatlarının herhangi bir döneminde ürtiker atağı geçirmektedirler. Etyolojisinde gıdalar, infeksiyonlar, maligniteler, inhalanlar gibi pek çok faktörden söz edilmektedir (5). idiopatik ürtiker (KİÜ) 6 haftadan uzun süren tekrarlayan ürtikeryal plakların görülmesiyle karakterize bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Bu hastaların %25-45 inde yüksek afiniteli Ig E reseptörü olan FcεRIα veya Ig E ya karşı oluşan IgG izotipinde otoantikorların varlığı tespit edilmiştir (6,7). Bu hasta grubu otoimmün ürtiker olarak isimlendirilmiştir (7). Otoimmün ürtikerli hastalarda tiroid otoimmünitesinin artmış olduğunu bildiren çalışmalar yapılmıştır. Leznoff ve ark., KİÜ li 624 hastanın %14 de tiroid otoimmünitesi saptayarak kronik ürtiker ve/veya anjioödem tiroid otoimmünitesi arasındaki ilişkiyi ilk kez ortaya koymuşlardır (8). Sonraki yıllarda ürtikerli hastalarda tiroid otoimmünitesinin varlığı ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır. Cebeci ve ark. nın yaptığı çalışmada 52 KİÜ hastasının %32.6 sında anti-tg antikoru, %21.1 inde anti- TPO antikoru, %9.6 sında hem anti-tg antikoru, hem de anti- TPO antikor titresi normal değerin üstünde saptanmıştır (9). Gül ve ark. nın çalışmasında hasta grubunun %16.9 unda; kontrol grubunu oluşturan sağlıklı bireylerin %9.9 unda tiroid otoantikorları mevcuttu (10). Yurt dışında yapılan başka bir araştırmada kronik ürtikerli hastalarda anti-tg antikoru %22, anti-tpo antikoru %26,8 oranında gösterilmiştir (11). Portekiz de ise bu oran anti-tg ve/veya anti-tpo için %28,5 olarak bulunmuştur. Ryhal ın çalışmasında anti-tpo %20 oranında Tablo 1. Akut Ürtikerli, Ürtikerli ve gruplarına ait değişkenlerin karşılaştırması Değişkenler Yaş (Yıl) TSH (µiu/ml) FT4 (ng/ml) FT3 (pg/ml) Anti TPO (IU/mL) Akut (n=23) 39 (18-63) 1,51 (0,47-5,88) 0,88 ± 0,16 (0,61-1,40) 3,19±0,46 (2,34-4,09) 0,50 (0,1-89,5) Ürtikerli Grup (n=56) 34 (14-70) 1,57 (0,46-6,29) 0,86±0,13 (0,53-1,14) 3,31±0,35 (2,40-4,10) 0,60 (0,2-646,7) Toplam (n=79) 35 (14-70) Grubu (n=40) 25,5 (15-56) 1,54 2,86 (0,35-5,71) 0,87±0,14 0,95 ±0,22 (0,61-1,56) 3,28±0,39 3,17 ±0,37 (2,45-3,96) 0,60 (0,1-646,7) 0,80 (0,1-9,4) Akut ve ürtikerl i grup için Toplam Ürtikerl i Grup grubu Akut, ürtikerli grup ve grupları arasında ki Akut Ürtikerl i Grup grubu Ürtiker li Grup Kontro l grubu p p p p p 0,742 b 03 b 11** 24** 06** 0,722 b 03 b 10** 24** 05** 0,482 a 33 a 40* 0,310* 32* 0,207 a 0,157 a 0,166* 0,982* 0,183* 0,330 b 0,481 b 0,489** 0,250** 0,740** Anti TG (IU/mL) (-21,3) (-125,5) (-125,5) 0,68 (-44,3) 0,389 b 17 b 46** 0,154** 16** a p değerleri t-testi kullanılarak hesaplanmıştır. b p değerleri Mann-Whitney U testi kullanılarak hesaplanmıştır. *p değerleri one-way ANOVA analizi, ikili karşılaştırmalarda Tukey HSD veya Tamhane testi hesaplanmıştır. **p değerleri Kruskal-Wallis H testi, ikili karşılaştırmalarda Mann-Whitney U testi hesaplanmıştır. Tıp Araştırmaları Dergisi; 2014: 12(3):

4 Topal ve ark. saptanmış olup, oranlar benzerlikler göstermektedir (12). Normal popülasyonda ise tiroid otoantikoru bulunma oranın % arasında olduğu bildirilmiştir (13). Bu nedenle çalışmalarda kontrol grubu kıyaslanma da önerilmektedir. Verneuil ve ark. nın çalışmasında kronik ürtikerli hastalarda otoantikor pozitifliği sıklığı %26,7 iken, kontrol grubunda %3,3 olarak saptanmıştır. Her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (14). Çalışmamızda ise 56 kronik ürtikerli hastanın %17,9 sinde anti-tpo, %10,7 sinde anti-tg antikoru, %5,5 nda ise hem anti-tpo hem anti-tg pozitifliği bulundu. Sonuçlarımız daha önce yapılan çalışmalarda elde edn sonuçlarla uyumluydu. Çalışmamızda anti- TPO pozitifliğinin kronik ürtikerli grupta, kontrol grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır (p=23). Akut ürtiker kendini 6 haftada sınırladığı için ri tetkik önerilmemektedir. Bu hastalarda tiroid otoimmünitesi ilgili çalışma az sayıdadır. Karadağ ve ark. nın yaptığı retrospektif bir çalışmada 105 hastanın %2,8 inde tiroid otoantikorları (anti-tg veya anti-tpo) pozitif bulunmuştur (15). Gangemi ve ark. akut ürtikerli 49 hastanın 6 sında (%12,24) tiroid otoantikor pozitifliği saptamışlardır (12). Çalışmamızda ise İtalyanların çalışmasına (12) benzer şekilde 24 akut ürtikerli hastanın 2 sinde (%10) tiroid otoantikor varlığı görüldü. Gangemi ve ark nın çalışmasında 144 ürtikerli hastanın %25 inde anti-tpo ve/veya anti-tg pozitifliği tespit edilmiştir. Bizim çalışmamızda da Gangremi ve ark. nın çalışmasına benzer şekilde 79 ürtikerli hastanın %25,3 ünde anti-tpo ve/veya anti-tg pozitifliği saptandı. Hormon seviyeleri ve antikor düzeyleri kıyaslandığında kronik ürtikerli olan grupda TSH (p=05) ve anti-tg (p=16) ortanca değerlerinin kontrol grubu değerinden istatistiksel önemde düşük olduğu saptandı. Gül ve ark. nın çalışmasında hasta ve kontrol grupları arasında st3, st4, TSH, anti-tpo, anti-tg ve anti-tg ve/veya anti-tpo düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (10). Cebeci ve ark nın çalışmasında kronik ürtikerli hastalarda T3 değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek, st4 seviyesinin azalmış olduğu bildirilmiştir (16). Bu çalışmada otoimmün tiroidit saptanan hastaların %34 ünün ötiroid olduğu bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda ise otoantikorları pozitif olan 16 hastanın tümü ötiroid idi (9). Görüldüğü gibi çalışmalarda hastaların tiroid fonksiyonları normal olsa da otoantikorlar pozitif olabilmektedir. Bu da ürtiker patogenezinde otoantikorların major rol oynadığını düşündürmektedir. ürtikerin vitiligo, romatoid artrit, pernisiyöz anemi gibi diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülmesi, bazı hastalarda antihistaminik tedaviye yanıt alınamayıp siklosporin, plazmaferez gibi tedavrden fayda görülmesi ürtikerin otoimmün bir hastalık olduğu görüşünü desteklemektedir. Bu otoantikorların Ig E ve FcεRIα2 ya bağlanarak mast hücrelerini aktive etmesi ve inflamatuar mediatörlerin salınımına neden olduğu düşünülmektedir (16). Son yıllarda tiroid otoimmünitesi olan hastalara tedavi amaçlı levotiroksin verrek bazı çalışmalar yapılmıştır. Rumbyrt ve ark. tiroid otoantikor pozitifliği saptanan ötiroid kronik ürtiker hastalarına levotiroksin tedavisi vermişler ve 4 haftada dramatik yanıt görmüşlerdir (17). Gaig ve ark. tiroid otoimmünitesi tespit edn 18 kronik ürtikerli hastaya 3 ay süreyle levo-tiroksin tedavisi vermişler ve 15 hastada iyi, 2 hastada kısmi yanıt elde etmişlerdir. On altı hastanın 14 ünde antitiroid otoantikorlarında azalma görülmüştür (11). Bu çalışmalardan hareketle son yıllarda standart tedaviye yanıt vermeyen tiroid otoimmünitesi saptanmış hastalara levotroksin verilmesi önerilmektedir (16). Antikor seviyesi yüksek olan hastalarda ise %40-54 oranında tiroid bezi yetmezliği veya sadece TSH yüksekliği olduğu söylenmektedir. Bu hastalarda ultrasonografi tiroid bezinin değerlendirilmesi gerektiğini söylenmektedir (18). Sonuç olarak, çalışmamızda KİÜ li hastaların büyük bir kısmında tiroid fonksiyonları normal olarak saptansa da anti-tpo antikorlarının anlamlı olarak yüksek olması bu hastalarda, tiroid otoantikorlarının araştırılması gerektiğini düşündürmüştür. Tiroid otoimmünitesi ve tiroid fonksiyonları arasındaki ilişkinin anlaşılması, tiroid hormonları ve anti-tiroid ilaçların tedaviye dirençli olgularda kullanılmasında yol gösterici olacaktır. Kaynaklar 1. Champion RH. Urticaria: then and now. Br J Dermatol 1988; 119 : Greaves M.W. Autoimmune urticaria, Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2002; 23: Nettis E, Pannofino A, Apr CD, Ferrannını A, Tursi A. Clinical and laboratory ınvestigations: Clinical and etiological aspects in urticaria and anjioedema. British Journal of Dermatology 2003; 148: İşcimen A, Göksügür N. Urtiker ve anjioodem-i etyoloji ve patogenez. Dermatose 2002; 1: Schaefer P. Urticaria: Evaluation and Treatment. American Family Physician 2011; 83: Aydın F, Yüksel EP. Otoiimmmün ürtikerde tanı ve tedavi. Turkiye Klinikleri J Dermatol-Special Topics 2012; 5: Tıp Araştırmaları Dergisi; 2014: 12(3):

5 Ürtiker ve Tiroid Otoimmunitesi ARAŞTIRMA 7. Grattan CEH, Sabroe RA, Greaves MW. Chronic Urticaria. J Am Acad Dermatol 2002; 46: Leznoff A, Josse RG, Denburge J, Dolovich J: Association of chronic urticaria and anjioedema with thyroid autoimmunity. Arch Dermatol 1983; 119: Cebeci F, Topçu E, Onsun N, Kurtulmuş N, Uras A. Autoimmune tyroidit with chronic idiopathic urticaria. Turkderm 2004; 38: Gül Ü, Çakmak S, Gönül M, Soylu S, Kılıç A. ürtikerde tiroid fonksiyon testleri ve tiroid otoantikorları istenmeli mi? Asthma Allergy Immunol. 2009;7: Monge C, Demarco P, Burman KD, Wartofsky L. Autoimmune thyroid disease and chronic urticaria. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67: Gangemi S, Saitta S, Lombardo G, Patafi M, Benvenga S. Serum thyroid autoantibodies in patients with idiopathic either acute or chronic urticaria. J Endocrinol Invest. 2009; 32: Dreskin SC, Andrews KY. The thyroid and urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: Verneuil L, Leconte C, Ballet JJ, Coffin C, Laroche D, Izard JP, Reznik Y, Leroy D Association between chronic urticaria and thyroid autoimmunity: a prospective study involving 99 patients. Dermatology 2004; 208: Karadağ AS, Bilgili SG, Çalka Ö, Akdeniz N, Özkol HU, Aktar S. Akut Ürtikerli Yatan Hastaların Klinik Olarak Değerlendirilmesi. Turkderm 2011; 45: Utaş S. ürtiker etyopatogenezi ve tedavi yaklaşımları. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci. 2005, 1: Rumbyrt JS, Katz JL, Schocket AL. Resolution of chronic urticaria in patients with thyroid autoimmunity. J Allergy Clin Immunol. 1995; 96: Gulec M, Kartal O, Caliskaner AZ, Yazici M, Yaman H, Ozturk S, Sener O. Chronic urticaria in patients with autoimmune thyroiditis: significance of severity of thyroid gland inflammation. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011; 77: Tıp Araştırmaları Dergisi; 2014: 12(3):