Uyku Bozukluklarının Kardiyovasküler Sisteme Etkileri. Dr. Ahmet Uğur Demir

Transkript

1 Uyku Bozukluklarının Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Dr. Ahmet Uğur Demir

2 Plan 1. gözlemler 2. Uykuda solunum bozuklukları 3. İnsomni 4. Huzursuz Bacaklar Sendromu/Periyodik Ekstremite Hareketi Uyku Bozukluğu

3 Uyku bozukluğu olan kişilerde hipertansiyon hastalığı oranı (%) % ,6 Genel kitle (n=5021) 24,2 Uykulu kitle (n=273) 22,3 22,4 Düşük uyku kalitesi olanlar (n=1095) Insomni hastaları (n=1053) 25,0 Kronik insomni hastaları (n=697) 37,3 Huzursuz bacak hastaları (n=263) 43,4 Yüksek USB riski taşıyanlar (n=686) SAM Araştırma - Danışmanlık

4 Uyku bozukluğu olan kişilerde kalp hastalığı oranı (%) 20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 % 6,0 4,0 2,0 0,0 7,1 Genel kitle (n=5021) 15,4 Uykulu kitle (n=273) 12,4 12,1 Düşük uyku kalitesi olanlar (n=1095) Insomni hastaları (n=1053) 12,9 Kronik insomni hastaları (n=697) 18,6 Huzursuz bacak hastaları (n=263) 15,2 Yüksek USB riski taşıyanlar (n=686) SAM Araştırma - Danışmanlık

5 Uykuda Solunum Bozukluğu Sleep and Biological Rhythms 2013; 11: 29 39

6 İnsomni Doktor thipertansiyon anılı ve kalp hastalığı ilişkisi Model: yaş, cinsiyet, sigara içimi, eğitim durumu N No Insomnia Insomnia P value OR for insomnia* Hypertension < ( ) Heart diseases < ( )

7 Circ Arrhythm Electrophysiol August ; 2(4): ABD de myokard infarktüsünün %20 si ve ani kardiyak ölümün %15 i gece sırasında oluyor. Yaşı <61 olanlarda atriyal aritmilerin çoğu gece başlangıçlı. Ani bebek ölümü yılda 2500 bebek ölümüne yol açıyor.

8 Uyku - Kardiyovasküler Sistem Uyku genelde kardiyovasküler sistem için koruyucu bir dönem olarak değerlendirilir. Uykunun restoratif işlevlerinden yararlanır. Ancak uyku sırasında kardiyovasküler kontrolün dinamikleri hasta koroner dolaşım ve myokard üzerinde yük oluşturabilir: uyku evresiyle ilişkili otonomik değişiklikler, havayolu işlevinde ve santral sinir sistemi düzenlenişinde bozulma. Circ Arrhythm Electrophysiol August ; 2(4):

9 Uykuda Fizyolojik Değişiklikler NREM REM Kalp hızı Solunum hızı Kan basıncı Beynin O2 tüketimi Vücut ısısı Solunum merkezinin PO2 ve PCO2 ye yanıtı Vagal tonus Sempatik tonus

11 Obstrüktif Uyku Apne Sendromu A. En az 1 i: i. Uyanık kalınması gereken dönemde uyuyakalma, gün içi uykululuk, dinlendirici olmayan uyku, insomni veya aşırı yorgunluk İi. Hastanın soluk tutma, gürültülü soluma veya boğulma hissiyle uyanması İii. Eşin gürültülü horlama, soluk durmaları veya her ikisini de bildirmesi B. Psg: i. skorlanan solunum bozuklukları (apne, hipopne veya RERA) 5/sa İi. Solunum olaylarının bir kısmı veya tümünde solunum çabası (RERA: özofagus manometresi)

12 Obstrüktif Uyku Apne Sendromu Veya C. Psg: i. skorlanan solunum bozuklukları (apne, hipopne veya RERA) 15/sa İi. Solunum olaylarının bir kısmı veya tümünde solunum çabası (RERA: özofagus manometresi) D. Başka bir açıklayıcı neden (uyku bozukluğu, sistemik veya nörolojik hastalık ilaç veya madde kullanımı) yok

13 Dilatör kas aktivitesinde << Uyku başlangıcı <<<< Solunumun normale gelmesi Havayolunda Tıkanma/daralma Uyanma Solunum çabası <<< Apne/hipopne Hipoksemi, hiperkapni >> Sempatik sinir sistemi deşarjı Kan basıncı Kalp hızı İntratorasik negatif basınç >> Sol ventrikül duvarı gerilim Myokard O2 gereksinimi

14

15 Kronik İntermittan Hipoksemi Aralıklı hipoksemi >>> reaktif O 2 radikallerinin ve adhezyon moleküllerinin oluşumu >>> lökositlerin endotele yapışmasını etkileyebilir >>> Hipoksireoksijenizasyon >>> endotel hasarı >>> Hiperkoagulabilite Dyugovskaya L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165: Känel R von, et al. Chest 2003:124:

16 Hipoksi / Reoksijenasyon Hipoksi/ reoksijenasyon >>> Serbest Oksijen Radikalleri >>> tekrarlayan reperfüzyon hasarı >>> miyokard hücre fonksiyon bozukluğu

17 İntermitan Hipoksi Ksantin Oksidaz, Mitokondriyal Disfonksiyon, Homosistein SOR. Serbest oksijen radikalleri SOR Transkripsiyon Faktörleri Aktivasyonu (NFK - AP-1) HIF- I VEGF Endotelin-1 Eritropoetin HSP70 Glikolitik enzimler Monosit Aktivasyonu Lenfosit Aktivasyonu Endotel Hücresi Aktivasyonu Adezyon Molekülü Expresyonu Sleep Med Rev :35-51 Monosit,Lenfosit / Endotel Adezyonu Endotel Fonksiyon Bozukluğu Damar Hastalığı Lipoprotein oksidasyonu

18 Uyku Bölünmesi -Sempatik Sinir Sistemi Sempatik sinir sistemi uyarımı ile hipertansiyon, ritm bozukluğu, inme riski artar Garpestadt E, et al. J Appl Physiol 1992;73:

19 OUAS ve Kardiyovasküler Sistem Sempatik sinir sistemi uyarımı ile hipertansiyon, ritm bozukluğu, inme riski artar

20 OUAS ve Kardiyovasküler Sistem Günün ilk saatlerinde (6:00-12:00 am) akut myokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, hipertansif kriz, aritmilerin artış gösterdiği bildirilmiştir. (Circulation 1989; 79: ) Beta bloker tedavi ile riskte azalma olması sempatik sinir sistemi etkisinin belirleyici olduğunu düşündürmektedir.

21 OUAS - Hipertansiyon OUAS da %40 hipertansiyon* Hipertansiyonda %40 OUAS Tanımlar ve laboratuarlar arası farklılıklar Diğer risk etkenlerini (yaş, VKİ, cinsiyet, alkol tüketimi, sigara içimi) kontrol eden araştırmalar OUAS hipertansiyon ilişkisini net şekilde gösterdi *: Philips B, Sleep Medicine Reviews 2005;9:

22 OUAS - Hipertansiyon Wisconsin Sleep Cohort Study de, 4 yıllık izlem sonunda hipertansiyon gelişme riski uykuda solunum bozukluğu olmayanlarla karşılaştırıldığında (OR)*: AHI 0-4.9: 1.42 AHI : 2.03 AHI 15-üzeri: 2.89 Refrakter hipertansiyonda (en az üç ilaç almasında karşın kontrol edilemeyen hipertansiyon) OUAS daha sık: %83** *: Nieto FJ, et al. JAMA 2000;283: **: Logan AG, et al. J Hypertension 2001;19:

23 OUAS - Hipertansiyon CPAP tedavisi >>> 4-8 hafta içinde kan basıncında ~10 mmhg düşme gelişiyor* Kan basıncında tedavi sonrası düşme özellikle noktürnal hipoksemisi olanlarda, CPAP ı gece asgari 4-5 saat kullananlarda belirgin Ancak etki hipertansiyon tanısı ve tedavisi sonrası izlenen kadar belirgin değil *: Pepperell JCT, et al. Lancet 2002;359: Becker HF, et al. Circulation 2003;107: Kaneko Y, et al. N Engl J Med 2003;348:

24 PAP tedavisinin OUAS hastalarında sistolik ve diastolik kan basıncı üzerine etkisinin meta analizinde PAP tedavisi ile noktürnal ve günboyu sistolik ve diastolik kan basıncında hafif (~3 mm Hg) ama anlamlı düşme gözlenmiş. J Clin Sleep Med 2012;8(5):

25 OUAS PAP Hipertansiyon Editör notunda belirtildiği gibi OUAS tedavisinin i. kardiyovasküler sistem üzerine olumlu etkileri, ii. apne sırasında gece izlenebilecek plak yırtılması ile komplike olabilecek anlık kan basıncı artışlarını kontrol etmesi, iii. otonomik bir disfonksiyon olarak düşünülebilecek hipertansiyonda damar tonusunun ve katekolamin sentezinin düzenlenmesinin etkileri ile düşünüldüğünde tedavinin yararlı olduğu söylenebilir. Belki de bu konuda klinik olarak önemli (mortalite, acil başvurusu, efor kapasitesindeki değişim vb) çıktıları inceleyen araştırmalar belirleyici olacaktır.

26 OUAS - Hipertansiyon Refrakter hipertansiyonda CPAP tedavisi etkili olabilir* Noktürnal sistolik hipertansiyon kontrolü >>> kontrolü daha güç, kardiyovasküler morbidite ve mortalite için önemli** *: Logan AG, et al. Eur Respir J 2003;21: **: Stassen JA, et al. JAMA 1999;282: Dustan HP. J Am Coll Cardiol 1999;33:595 7.

27

28 OUAS - Aritmi Genel: %46-58 Bradikardi/sinüs arresti: %20 Atrial fibrilasyon: %49 Ventriküler taşikardi: %2 CPAP tedavisi aritmi görülmesi ve tekrarını azaltıyor *: Guilleminault C, et al. Am J Cardiol 1983;52: Philips B, Sleep Medicine Reviews 2005;9:

29 Uykuda solunum bozukluğu ile aritmi ilişkisi: Sleep Heart Health Study (yaş, cinsiyet, ırk/etnisiste, beden kitle indeksi sıklığı ile eşleştirilmiş) 228 Uykuda solunum bozukluğu, 338 Uykuda solunum bozukluğu olmayan (rdi<5) Uykuda artmış aritmi: hipoksemi, asidoz, apne ve arousal Artmış otomasite: hipoksemi ve solunumsal asidoz Am J Respir Crit Care Med Vol 173. pp , 2006

30 Atriyal Fibrilasyon (AF) Uyku apnesi : ~4 kat artmış prevalans Otonomik tonda değişiklikler her iki durumda da ortak Tanı konmamış/tedavi edilmemiş uyku apnesi: AF yükü ile ilişkili olabilir Uyku apnesinin tedavisi ile hipoksemi/intratorasik basınç değişiklikleri/otonomik imbalansın düzeltilmesi AF ataklarını azaltabilir. Atrial fibrilasyon riski ve kardiyoversiyon sonrası rekürens uykuda solunum bozukluğunda iki katından fazla artmış. Circulation July 19; 124(3):

31 OUAS Koroner Arter Hastalığı Yeterli tedavi edilebilen ve edilmeyen OUAS gruplarının karşılaştırılması Yeterince tedavi edilemeyen grupta koroner arter hastalığı insidansı daha fazla (%24.6/%3.9) *: Peker Y, et al. Eur Respir J 2006; 28:

32 OUAS- Konjestif Kalp Yetmezliği Konjestif kalp yetmezliğinde uykuda solunum bozukluğu sık: ~ %10 *: Javaheri S, et al. Circulation 1998;97: Sin DD, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:

33 OUAS- Konjestif Kalp Yetmezliği AHİ >11: OR 2.2* Konjestif kalp yetmezliği ile OUAS birlikteliğinde CPAP tedavisi sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon ve yaşam kalitesinde iyileşme, kan basıncı ve sempatik sistem aktivitesinde azalmayla sonuçlanıyor** *: Shahar E, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: *: Kaneko Y, et al. N Engl J Med 2003;348: Mansfield DR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:361 6.

34 OUAS Pulmoner Hipertansiyon Gece içinde tekrarlayan hipoksemilerle birlikte pulmoner arter basıncında artışlar oluşur OUAS ın tek başına kor pulmonale ye neden olmadığı kabul edilmektedir

35 OUAS- Pulmoner Hipertansiyon OUAS da PH Prevalansı : %17-%52* *: Bady E, et al. Thorax 2000;55: Alchanatis M, et al. Respiration 2001;68: Niijima M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159: Atwood CW, et al. Chest 2004;126(Suppl 1):72S 77.

36 OUAS-Pulmoner Hipertansiyon OUAS da pulmoner arter basıncı genelde mm Hg arasında bildirilmiştir CPAP tedavisi eşlik eden PH nin de düzelmesini sağlayabilir* *: Alchanatis M, et al. Respiration 2001;68: Sajkov D, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:

37 OUAS- kalp yetmezliği - koroner arter hastalığı Toplum kökenli çalışmada >40 yaş, 1927 erkek ve 2495 kadın, 8.7 ortanca izlem süresinde OUAS kalp yetmezliği insidansı ile erkeklerde (hazard oranı: AHİ>30 erkekler/ahi>5 için: 1.58), koroner arter hastalığı insidansı ile 70 erkeklerde (hazard oranı: AHİ>30 erkekler/ahi>5 için: 1.68) ilişkili bulundu. Circulation July 27; 122(4):

38 Circulation May 20; 117(20): Toplum kökenli bir çalışmada Framingham ve Sleep Heart Health Study toplumlarından alınan erişkinlerde iyi bir kardiyovasküler mortalite ve morbidite belirteci olan sol ventrikül kitle indeksi ile uykuda solunum bozukluğu arasında ilişki bulunmuş (yaş, cinsiyet, BKİ, alkol, hipertansiyon, DM ve myokard infarktüsü gibi risk etkenleri kontrol edildiğinde).

39

40 Circulation May 20; 117(20): Uykuda solunum bozukluğunda artmış sempatik aktivite gün boyunca korunur ve tedavi ile düzelir. Obstrükte havayoluna karşın güçlü inspiratuar çaba intratorasik basınçta büyük negatif oynamalara yol açar, sonuçta transmyokardiyal basınç (sol ventrükül artyükü) artar.

41 Antihipertansif ilaçların etkisi NREM uyku sırasında belirginleşerek kalp veya beyinde stenotik damar lezyonları olanlarda tranient iskemi riskine yol açabilir, myokard infarktüsü potansiyelini arttırabilir. Bu sebeple doza dikkat etmek gerekir. OUAS hastalarında kilo kontrolü sağlanabilirse tedavi edicidir, CPAP tedavisi aritmi ve hipertansiyon riskini azaltır.

42 Sistolik kalp yetmezliğinde, ağır sağ vetntriküler disfonksiyon ve düşük diastolik kan basıncı artmış mortalite riskiyle ilişkili. Apne hipopne indeksi stabil kalp yetmezliğinde kötü prognozun güçlü bir bağımsız belirteci. EKG izleminde T alternans bir yıllık kardiyovasküler mortalite ve ani kardiyak ölüm riskini tahmin edebilir (OR: 17.1 ve 22.6). Circ Arrhythm Electrophysiol. Author manuscript; available in PMC 2010 August 1.

43 Sudden infant death syndrome (SIDS) Ani Bebek Ölümü Sendromu 1hf-1 yaş bebeklerde tipik olarak uykuda oluşan mortalite Olgunun klinik öykü, otopsi, ölüm olayının incelenmesi sonrası diğer olasılıkları dışlayarak konan bir tanı ABD: 1/2000 doğum, 2500 toplam ölüm Hipotansiyon ve bradikardi sık (kalp hızı, kan basıncı ve solunumun normal refleks düzenlenişinde bir sorun olabilir) Kardiyorapiratuar kontrolde bozulma Otonomik instabilite Uzamış QT (kromozom 3 ile ilişkili) gösterilmiş. Circ Arrhythm Electrophysiol August ; 2(4):

44

46 İnsomni (ICSD-II) Uykuya dalmakta, sürdürmekte sorun Erken uyanma Kötü kaliteli bir uyku Uyumak için gerekli fırsat ve ortamın olmasına karşın Günlük yaşamı etkileyen sonuçlar: yorgunluk, uykululuk; bellekte, konsantrasyonda, işlevlerde bozulma, hatalarda-kazalarda artış, duygudurumda bozulma Somatik semptomlar: gerilim tipinde başağrısı, gastrointestinal semptomlar, uykuya ilişkin endişeler

47 İnsomni En az bir ay sürmesi (DSM-IVTR) Haftada 3 den daha sık olması (ICD-10)

48 İnsomni Toplum kökenli çalışmalarda kronik insomniyaklarda kalp hastalığı ve hipertansiyon daha sık bulunmuş. Tersi de gösterilmiş. Açıklama (Ancoli İsrael): uyku yakınmaları konjestif kalp yetmezliği, sık arousal, gastroözfageal reflü gibi durumların semptomu olabilir. Başka durumlarda insomni etiyolojide yer alan (DM gibi) bir bozukluğun parçası olabilir. Uykuya dalmakta güçlük diğer koroner risk etkenleri kontrol edilldiğinde koroner kalp hastalığı (RR: ) ve koroner kalp hastalığı na bağlı ölümle (RR: 3) ilişkili bulunmuş. Sleep Med Clin ; 3(2):

49 Patogenez: hiperarousal durumu >>> gün boyunca artmış uyanıklık hali uykuya geçmeyi zorlaştırır. Bu teoriyi destekleyecek şekilde insomniyakların tüm vücut metabolik hızları artmış bulunmuş. Hiperarousal skalasında daha yüksek skorlar, gün içinde yorgunluktan yakınmalarına karşın uykuya dalmaları gecikiyor. Fonksiyonel nöro-imaging çalışmasında insomniyaklar artmış serebral glkukoz metabolizması göstermiş. EEG de artmış beta azalmış delta aktivitesi göstermiş. Endokrin açıdan majör depresif bozukluktakine benzer şekilde kortikotropin aktivitesi göstermiş (hipotalamo pitüiter eksen disfonksiyonu).

51 HBS Temel Ölçütleri Bacakları hareket ettirmeye zorlanma,bacaklarda huzursuzluk hissi Uzanma veya oturma gibi istirahat halinde veya hareketsiz dönemde bacakları hareket ettirmeye zorlanma veya nahoş durumların başlaması ya da kötüleşmesi En azından hareket sürdüğü sürece yürüme ya da germe gibi hareketlerle bacakları hareket ettirmeye zorlanma veya nahoş duyumların kısmen ve tamamen geçmesi Bacakları hareket ettirmeye zorlanma veya nahoş duyumların akşam veya gece,gün içinden daha kötü olması veya bunların yalnızca akşam ya da gece görülmesi

52 HBS Patofizyolojisi İdiopatik veya birincil Vücudun demir ile dopamin reseptörlerinde veya dopamin kullanım ve depolamasındaki işlev bozukluğu Demir: dopamin sentezinde tirozin hidroksilaz için kofaktör Demir eksikliğinde D2 reseptör sayısında azalma

53 Patogenez Dopaminerjik mekanizma Beyin demir metabolizması Endojen opioid sistem

54 Dopaminerjik Sistem Medial talamus ve anterior cingulate gyrus da D2 reseptörlerine bağlanmada bozukluk >>> santral işleme Dienecephalo-spinal dopaminerjik traktus: HBS de dopaminerjik disfonksiyonun yeri Dienecephalo-spinal dopaminerjik traktus: limbik sistem, sensör korteks ve omuriliğe projeksiyonlar Hipotalamusa yakınlık: semptomların sirkadiyen ritmi

55 HBS Kardiyovasküler Hastalık Kalp ve Uyku Sağlığı Çalışması, 4109 kişinin izlemi, HBS semptomu > 5 gece/ay, orta-ağır distres kadınlarda (%6.8) erkeklerden (%3.3) daha sık.* Diğer etkenler kontrol edildiğinde, HBS kardiyovasküler hastalık ile ilişkili (OR) 2.22 ( )* *: Neurology 2008; 70:35 42.

56 Huzursuz Bacaklar Sendromu (HBS) Kötü uyku kalitesi ile ilişkili bulunmuş. Hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıkların HBS ile ilişkisi gösterilmiş Sleep Med Clin June 1; 1(2):

57 Periyodik Ekstremite Hareketi Uyku Bozukluğu (PEHUB) PEHUB de artmış sempatik aktivite otonomik aktivasyonlarla ilişkilendirilmiş (HBS ile veya değil) Anlamlı, geçici kan basıncı ve kalp hızı artışları, özellikle mikroarousal ile ilişkili bulunmuş. HBS li 10 hasta ile yapılan araştırmada Periyodik bacak hareketi kan basıncı ve kalp hızı ile ilişkili bulunmuş. Mikroarousal olmayan grupta da değişim var ancak daha az. Kan basıncı değişiklikleri yaş ve hastalık süresi ile ilişkili. PEHUB yaşlı HBS lilerde kalp hastalığı riskini arttırabilir. Benzer değişiklikler HBS olmayan grupta da gösterilmiş ancak HBS lilerde daha belirgin.

58 Ohayon ve Roth: kişi (5 Avrupa ülkesi, telefon görüşmesi) hipertansiyon (tedavili veya tedavisiz) HBS ile ilişkili bulunmuş. PEHUB ile ilişki bulunmamış.

59 HBS-artmış semptaik aktivite SLEEP 2009;32(5): DA pregangliyonik sempatikleri inhibe eder. Dolayısıyla eksikliğinde sempatik ton artabilir 2. İskelet kaslarının inervasyonu sonucu artan adrenalin kas liflerini irite edebilir. 3. Ağrıyı kodlayan yüksek eşikli kas aferentleri (lamina I) DA veya D2 benzeri reseptörlerin yokluğunda yeterince baskılanmaz. 4. Anormal duyumlar kortikal seviyede algılanır. Bu anormal duyumlar kortikal düzeyde bozulmuş A11 dopaminerjik deşarjı il e güçlendirilir.

60