AKCĐĞER KANSERLERĐNDE SĐKLOOKSĐJENAZ 2, VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ, OSTEOPONTĐN VE HUMAN PAPĐLLOMA VĐRÜSÜN PROGNOSTĐK ÖNEMĐ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABĐLĐM DALI AKCĐĞER KANSERLERĐNDE SĐKLOOKSĐJENAZ 2, VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ, OSTEOPONTĐN VE HUMAN PAPĐLLOMA VĐRÜSÜN PROGNOSTĐK ÖNEMĐ DR. GAMZE UÇAR UZMANLIK TEZĐ TEZ DANIŞMANI PROF. DR. SERAP HASTÜRK ADANA 2007

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim boyunca ve uzmanlık tezimin hazırlanmasında yardımını ve hoşgörüsünü benden esirgemeyen hocam Prof. Dr. Serap Hastürk e teşekkür ederim. Asistanlık eğitimime olan bilimsel katkıları ve manevi desteğinden dolayı hocam Prof. Dr. Ali Kocabaş a teşekkür ederim. Yrd. Doç. Dr. Sedat Kuleci ye bu zor günlerinde tezime gösterdiği yardımlarından ve asistanlık sürecimdeki desteklerinden dolayı teşekkür ederim. Yrd. Doç. Dr. Đsmail Hanta ya asistanlık eğitimime olan katkılarından dolayı teşekkür ederim. Tezimin patolojik incelemelerini yapan Prof. Dr. Handan Zeren e ve Uz. Dr. Elif Güveloğlu na teşekkür ederim. Tezimin istatistiğinde ve tüm tez çalışmam boyunca bıkmadan bana yardımcı olan, aynı zamanda manevi desteğini de hiç eksik etmeyen ve benim için büyük bir şans olduğunu düşündüğüm ev arkadaşım Uz. Dr. Aslıhan Candevir e, içinden çıkamadığım çevirilerime yardımcı olan can dostum Uz. Dr. Behice Kurtaran a ve manevi desteklerinden dolayı Prof. Dr. Yeşim Taşova ya çok teşekkür ederim. Onlardan gördüğüm ilgi ve hoşgörüyü hayatım boyunca unutmayacağım. Tüm Göğüs Hastalıkları polikliniğindeki ve servisindeki çalışma arkadaşlarıma güler yüzlü tavırları, hoşgörüleri, çalışmalarıma gösterdikleri yardımlar ve ailemi aratmayan sevgilerinden dolayı teşekkür ederim. Bana gösterdikleri sevgiyle yanımda olduklarını daima kalpten hissettiğim, ilgi ve fedakarlıkları ile bugünlere gelmemde en büyük katkıları olan aileme çok teşekkür ederim. Dr. Gamze Uçar

3 ĐÇĐNDEKĐLER Sayfa No ĐÇĐNDEKĐLER I TABLO DĐZĐNĐ III ŞEKĐL DĐZĐNĐ IV ÖZET V ABSTRACT VI 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BĐLGĐLER Akciğer kanseri Epidemiyoloji Etyoloji Sigara içimi Radon Mesleki maruziyet Asbestoz Beslenme Hava kirliliği Geçirilmiş akciğer hastalıkları Aile öyküsü Genetik yatkınlık Moleküler Biyoloji Ras ailesi Myc ailesi p53 tümör süpresör geni Retinablastom geni (RB) Apopitozis genleri Nikotin ve opioid genleri Gastrin salan peptid (GRP) ERBB Patoloji 12 I

4 Klinik özellikler Primer tümöre ait belirti ve bulgular Metastazlara ait belirti ve bulgular Paraneoplastik sendromlar Performans durumu Tanı ve evrelendirme Radyografi Bilgisayarlı tomografi Magnetik rezonans görüntüleme Pozitron Emisyon Tomografisi Balgam sitolojisi Bronkoskopi Transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi Mediastinoskopi Video yardımlı torakoskopi Evrelendirme KHAK de evrelendirme Tümör Belirleyicileri COX VEGF Osteopontin HPV MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMĐŞ 67 II

5 TABLO DĐZĐNĐ Sayfa No Tablo 1. Karnofsky ve ECOG performans skalaları 18 Tablo 2. Akciğer kanserinin TNM tanımlaması 22 Tablo 3. Akciğer kanserinin Mountain evrelendirmesi 23 Tablo 4. Hastaların demografik özellikleri 37 Tablo 5. KHDAK ve KHAK li hastaların evreleri 38 Tablo 6. Gruplara göre hastaların patolojik tanıları 38 Tablo 7. COX-2, osteopontin ve VEGF ün gruplara göre ekspresyon dereceleri 40 Tablo 8. COX-2, osteopontin ve VEGF ün gruplara göre ekspresyon yoğunlukları 40 Tablo 9. KHAK li hastalarda COX-2, osteopontin ve VEGF ün ekspresyon dereceleri 41 Tablo 10. KHAK li hastalarda COX-2, osteopontin ve VEGF ün ekspresyon yoğunlukları 42 Tablo 11. KHDAK li hastalarda COX-2, osteopontin ve VEGF ün ekspresyon dereceleri 42 Tablo 12. KHDAK li hastalarda COX-2, osteopontin ve VEGF ün ekspresyon yoğunlukları 43 Tablo 13. Patolojik tanılara göre COX-2, osteopontin ve VEGF ün ekspresyon yoğunlukları 44 Tablo 14. Patolojik tanılara göre COX-2, osteopontin ve VEGF ün ekspresyon dereceleri 45 III

6 ŞEKĐL DĐZĐNĐ Sayfa No Şekil 1. COX-2 ve kanser mekanizmaları 25 Şekil 2. Đmmünohistokimyasal olarak VEGF boyanması 34 Şekil 3. Đmmünohistokimyasal olarak osteopontin boyanması 34 Şekil 4. Đmmünohistokimyasal olarak HPV boyanması 35 Şekil 5. Đmmünohistokimyasal olarak COX-2 boyanması 35 IV

7 ÖZET Akciğer Kanserlerinde Siklooksijenaz 2, Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü, Osteopontin ve Human Papilloma Virüsün Prognostik Önemi Akciğer kanseri tanısı aldığında hastaların genellikle ileri evrede olması yüksek mortalite nedenidir. Bu yüzden, erken tanıda ve prognozun belirlenmesinde yeni belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu çalışmada, akciğer kanserlerinde siklooksijenaz 2 (cyclooxygenase-2, COX-2), vasküler endotelyal büyüme faktörü (vascular endothelial growth factor, VEGF), osteopontin ve human papilloma virüsün (HPV) ekspresyonları ve bunların prognostik önemi araştırılmıştır. Bu çalışmada, bronkoskopik akciğer biyopsisi ile akciğer kanseri tanısı alan 70 hasta (grup 1), bronkoskopik biyopsileri tanısal olmayan ve bronkoskopik biyopsi dışı yöntemlerle akciğer kanseri tanısı alan 22 hasta (grup 2) ve benign akciğer hastalığı tanısı alan 33 hasta (grup 3, kontrol grubu) değerlendirildi. Çalışmadaki 125 hastanın % 80 i (n=100) erkek, yaş ortalaması 56,4±13,8 idi. Grup 1 ve 2 deki hastaların yaş ortalaması, erkek hasta sayısı ve sigara kullanım miktarı, benign akciğer hastalığı olan kontrol grubundaki hastalara göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Grup 1 deki hastalarda COX-2 ekspresyon derecesi ile COX-2 ve VEGF in ekspresyon yoğunlukları kontrol grubuna göre daha fazla tespit edildi. Grup 1 küçük hücreli akciğer kanserli hastalarda, COX-2 ekspresyon derecesi ve yoğunluğu ile VEGF ekspresyon yoğunluğu kontrol grubuna göre daha yüksek tespit edildi. Grup 1 küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda ise COX-2 ve VEGF in ekspresyon yoğunluğu kontrol grubuna göre daha fazla bulundu. Osteopontin ekspresyon derecesi ve yoğunluğu ile hasta grupları arasında ilişki saptanmadı. Ayrıca akciğer kanserli hasta gruplarının hiçbirisinde HPV pozitifliği saptanmadı. Yaşam süresi analizlerinde ise siklooksijenaz 2, vasküler endotelyal growth faktör ve osteopontinin ekspresyon derecesi ve yoğunluğu ile yaşam süresi arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Sonuç olarak çalışmamızda, COX-2, VEGF ve osteopontinin akciğer kanserlerinde prognostik önemi saptanamamıştır. Ayrıca akciğer kanseri karsinogenezisinde HPV nin rolü de gösterilememiştir. Anahtar sözcükler: Akciğer kanseri, tümör belirteci, human papilloma virüs, siklooksijenaz 2, osteopontin, vasküler endotelyal büyüme faktörü, yaşam süresi V

8 ABSTRACT The Prognostic Importance of Cyclooxygenase-2, Vascular Endothelial Growth Factor, Osteopontin and Human Papilloma Virus in Lung Cancer Being in advanced stage of the patients at the time of diagnosis is the mean reason of high prevalence of mortality in lung cancer. Thus new markers are needed for both early diagnosis and prognosis. In this study, the expressions and prognostic importance of cyclooxygenase-2 (COX-2), vascular endothelial growth factor (VEGF), osteopontin and human papilloma virus (HPV) were evaluated. We enrolled 125 adult patients (Female/Male=25/100, mean age=56.41±3.8). Men gender, mean age and smoking status were significantly higher in lung cancer groups diagnosed by bronchoscopic biopsy (group1) and diagnosed by other methods (group2) than control group. The degree of cyclooxygenase-2 expression and the intensity of cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor expression were found significantly higher in Group 1 than the control group. The degree and intensity of COX-2 expression and the intensity of vascular endothelial growth factor expression was found higher in Group 1 than the control group in small cell lung carcinoma patients. The intensity of cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor in Group 1 was higher than the control group in non-small cell lung carcinoma patients. There was no relationship between the degree and intensity of osteopontin expression and the patient groups. In addition, there was no HPV positivity in lung cancer groups 1 and 2. In survival analysis, we determined no significant relationship between survival and the degree and the intensity of COX-2, VEGF, and osteopontin expression. As a conclusion, COX-2, VEGF and osteopontin was not helpful in predicting the prognosis. And also the role of HPV in the carcinogenesis of lung cancer couldn t be shown. Key Words: Cyclooxygenase-2, lung cancer, tumor marker, osteopontin, human papilloma virus, survival, vascular endothelial growth factor, VI

9 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ Akciğer kanseri tüm dünyada sık görülen bir kanser türü olup, kanser ölümleri arasında erkeklerde 1. sırada, kadınlarda ise meme kanserinden sonra 2. sırada yer almaktadır. Her yıl dünyada yaklaşık 1 milyon kişi akciğer kanseri nedeniyle ölmekte, akciğer kanserli hasta sayısında yılda % 0,5 oranında artış görülmektedir 1. Etyolojisinde sigaranın önemli oranda rol oynaması, önlenebilir bir kanser türü olma özelliğini de beraberinde getirmektedir. Bir toplumda akciğer kanseri görülme sıklığı, o toplumun 20 yıl önceki sigara kullanma alışkanlığı ile yakından ilişkilidir 2. Akciğer kanserinin mortalitesi tedaviye rağmen yüksektir. Kötü prognoz, tanı konulduğunda hastaların büyük kısmının yaygın hastalık halinde olması ile ilişkilidir 3. Akciğer kanserinin prognozu, performans durumu, nodal metastatik tutulum ve uzak metastaz gibi parametrelere bağlıdır. Ancak hastalığın her evresi içinde prognozun çok değişebileceği ve aynı prognostik özelliklere sahip hastaların da farklı yaşam sürelerine sahip olduğu bilinmektedir. Bu yüzden son yıllarda uzun süreli sağ kalımı belirleyecek yeni evreleme sistemleri geliştirilmeye çalışılmaktadır. Tüm bunlar, akciğer kanserinin tanısında standart yöntemlere ek olarak kullanılabilecek yeni parametrelerin arayışına ve tümör belirteçleri ile ilgili çalışmaların gelişmesine neden olmaktadır 4. Kanser biyolojisindeki hücresel yolların belirlenmesi, sadece gelecek tedaviler için gerekli olmayıp, erken tanı için yeni fırsatlar yaratabilir. Moleküler düzeyde tümörün klinik seyrinin önceden anlaşılması kötü ve iyi prognozlu hastaların ayırt edilmesini sağlayabilir. Böylece erken nüks ya da yayılma özelliği bilinen hastalarda tedavi planı önleyici tedbirleri (ek radyoterapi, kemoterapi ya da yeni tedavi ajanlarının denenmesi gibi) içerebilir. Ayrıca gereksiz cerrahi girişimlerden sakınılmasını sağlayabilir 3. Akciğer kanserinin doğal gelişimi sırasında karsinogenezisin erken dönemlerinde saptanan (preinvaziv dönem) risk grubundaki bireyler, önleyici tedavi çalışmaları için uygun adaylar olmaktadır. Önleyici tedavi, ayrıca rezeksiyon sonrası tekrarlayan kanser ya da 2. primer akciğer kanseri gelişiminde yüksek riskli kişiler için uygun bir yaklaşımdır. Bu yüzden de, akciğer kanserli hastalarda tümörün prognozunu önceden tahmin etmeye katkısı olabileceği düşünülen moleküler ve genetik farklılıklar araştırılmaktadır 4. 1

10 Akciğer kanserinde tümör belirleyicilerinin, tarama, tanı, evrelendirme, prognozun belirlenmesi ve tedavinin izlenmesindeki rollerine ilişkin pek çok çalışma yapılmıştır. Ancak, tanımlanmış tümör belirleyicilerinden hiçbirinin yeterince yüksek duyarlılığa sahip olmaması ve erken evrede saptanamaması nedeniyle tarama amacıyla kullanılmaları önerilmemektedir. Tümör belirleyicilerinin çoğu, akciğer kanserinin ileri evrelerinde yükseldiğinden dolayı evrelendirme ve prognozun belirlenmesindeki yerleri, tarama ve tanıdaki yerlerinden önde gelmektedir 3. Son yıllarda akciğer kanseri alt gruplarında çeşitli tümör belirleyicilerinin salınımının belirlenmesi ve bunlarla ilişkili olarak hastalığın prognozunun tahmin edilmesi, hatta bu belirleyicilere yönelik özel hedeflenmiş ajanların tedavide kullanılması gündeme gelmiştir 4. Bunun yanı sıra kanserli dokunun yakınındaki normal dokularda da tümör belirteçlerinin ekspresyonlarının olduğuyla ilgili çalışmalar da yapılmıştır. Son zamanlarda diğer tümör (kolon, meme gibi) belirleyicilerine yönelik hedef tedavilerin oldukça umut verici olması, aynı belirleyicilerin akciğer kanserinde araştırılmasını gündeme getirmiştir. Bunlardan siklooksijenaz-2 (cyclooxygenase-2, COX-2), hücre proliferasyonu, artmış anjiyogenez, defektif apopitoz, metastaz artışı, immün supresyon, mutajenik etki, oksidatif ürünlerde artış ve aromataz enzim indüksiyonu ile ilişkili bir enzimdir. Tüm bu sistemlerin bir ya da birkaçının etkilenmesi karsinogenezde önemli rol oynamaktadır. COX-2 artışı kolorektal kanser, meme, prostat, mesane, mide, özefagus, cilt, karaciğer, pankreas, beyin ve akciğer gibi birçok kanser türünde gösterilmiştir. COX-2 spesifik inhibitörlerinin tümör anjiyogenezini inhibe ederek tümörde gerilemeye yol açtığı ileri sürülmekle birlikte profilaksi ve tedavideki yeri tartışılmaktadır 5,6. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (Vascular endothelial growth factor, VEGF) ise, anjiogenetik faktörler arasında en önemlilerinden biridir. VEGF ekspresyonu, akciğer kanserini içine alan birçok malignitede gösterilmiştir, bu çalışmalarda artmış VEGF ekspresyonu ile kötü prognozun korele olduğu ileri sürülmektedir. Ayrıca antivegf tedavi, akciğer kanseri tedavisinde popüler olmaya başlamıştır 7. Bir ekstrasellüler matriks molekülü olan osteopontin (OPN) ise, tümörün (meme-prostat kanseri, osteosarkom, glioblastom, yassı hücreli karsinom ve melanom gibi) metastaz potansiyelini ölçmede önemli rol oynamaktadır 8. Yine son yıllarda, serviks, penis, anüs, vajina ve vulvanın displazi ve skuamöz hücreli karsinomu 2

11 ile ilişkili olan Human Papilloma Virüs ün (HPV) akciğer kanserinin karsinogenezisindeki rolünün araştırılması gündeme gelmiştir 9. Bu çalışmada bronkoskopik biyopsi ile akciğer kanseri tanısı almış hastalarda (grup 1) ve tümöre komşu normal dokulardaki değişiklikleri saptamak amacıyla diğer tanı yöntemleriyle akciğer kanseri tanısı almış ancak bronkoskopik biyosi sonucu tanısal olmayan (grup2) akciğer kanserli hastalarda COX-2, VEGF, osteopontin ve HPV nin ekspresyonlarının değerlendirilmesini, bunların klasik prognostik faktörlere kıyasla klinik değerlerinin ve yaşam süresini belirlemede katkılarının olup olmadığını belirlemeyi amaçladık. 3

12 2. GENEL BĐLGĐLER 2.1. Akciğer Kanseri Epidemiyoloji Akciğer kanseri tüm dünyada sık görülen bir kanser türü olup, kanser ölümleri arasında erkeklerde en sık, kadınlarda ise meme kanserinden sonra 2. sırada gelmektedir. Erkeklerde kanser ölümlerinin % 34 ünü, kadınlarda ise % 22 sini oluşturmaktadır. Tüm dünyada kanserler arasında % 12,8 (yılda 1 milyon yeni vaka) oranında görülmektedir ve tüm kanser ölümlerinin % 17,8 ini oluşturmaktadır. Đki bin yılında dünyada yeni tanı alan 1,2 milyon akciğer kanserli olgu olup, bunların da % 52 si gelişmiş ülkelerde görülmektedir. Her yıl dünyada yaklaşık 1 milyon kişi akciğer kanseri nedeniyle ölmekte ve akciğer kanserli hasta sayısında yılda % 0,5 oranında artış görülmektedir. Erkeklerde en sık, kadınlarda ise 5. sıklıkta görülen kanserdir. Akciğer kanseri insidansı özellikle 65 yaş ve üzerinde artmaktadır 1,10. Etyolojisinde büyük oranda sigaranın rol oynaması önlenebilir bir kanser türü olma özelliğini beraberinde getirmektedir. Sigara içiminin ve kısmen de endrüstrinin artmasıyla birlikte 1950 li yıllardan sonra insidansı giderek artmaktadır. Kadınlarda da insidans giderek artmakta ve akciğer kanseri görülme yaşı düşmektedir. Ayrıca mortalitesi yüksek olan ve tedaviye rağmen 5 yıllık yaşamın hastaların % inde sağlandığı bir hastalıktır 1,10. Akciğer kanseri düşük sosyoekonomik seviyelerde ve kentsel yerleşimlerde daha fazla görülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri nde, Avrupa, Avusturalya, Yeni Zelanda ve Doğu Asya da daha sık görülmektedir. ABD de akciğer kanseri insidansı siyah erkeklerde beyaz erkeklerden % 50 daha fazla olmasına rağmen, beyaz ve siyah kadınlarda benzer oranlardadır 1,11. Sağlık Bakanlığı verilerine göre yılları arasında ülkemizdeki kanser insidansı 32/ dir.bunun % 26 lık bölümünü ilk sıradaki akciğer kanseri oluşturmaktadır. Türkiye de yapılan 1999 yılı istatistiklerine göre akciğer kanseri insidansı erkeklerde 14/100000, kadınlarda 1/ dir. Aynı istatistiklere göre erkeklerde tüm kanserlerin % 29 u olup en çok görülen kanserdir, kadınlarda ise % 4 lük oran ile 6. sırada yer almaktadır. Kanser ölümleri içinde erkeklerde % 41,4, kadınlarda % 16,5 oranıyla hem erkeklerde, hem de kadınlarda 1. sıradadır 12,13. 4

13 2.1.2.Etyoloji Sigara içimi Akciğer kanserinin patogenezinden % oranında sigara sorumlu olup, etkeni belli olan az sayıdaki kanserlerden biridir. Günlük içilen sigara sayısının ve içilen yılın artması, sigaraya erken yaşta başlanması, filtresiz ve yüksek katran içerikli sigara içilmesi akciğer kanseri riskini arttırmaktadır. Sigarayı bırakma süresi ile doğru orantılı olarak risk azalmaktadır. Sigara içilen yıl sayısı (paket/yıl) kritik öneme sahiptir. Günde bir paket ve üzeri ile, 20 yıl ya da daha fazla süre sigara içenlerde akciğer kanseri riski kat daha fazladır. Sigarayı bıraktıktan sonraki 5. yıldan itibaren risk azalmaktadır 14,15. Pipo, puro ve çiğneme tütün kullanımında da akciğer kanseri riski artmakla beraber bu risk, karsinojen konsantrasyonuna bağlı olarak sigara kullanımından daha düşüktür. Pasif sigara içimi de akciğer kanseri riskini sigara kullanmayanlara göre % 20 arttırmaktadır 14,16. Sigara içen ve içmeyenler arasında akciğer kanserinin histolojik tip dağılımı farklılık göstermektedir. Sigara içmeyenlerde her iki cinste de adenokarsinom daha sık görülmektedir. Sigara içen erkeklerde epidermoid karsinom, kadınlarda ise küçük hücreli akciğer karsinomuna daha sık rastlanmaktadır 17. Sigara dumanının etkisi, karsinojenlerin DNA ya kadar ulaşması, DNA da hatalı kodlama ve mutasyon oluşturması yoluyla olmaktadır. Sigara karsinojenler, kokarsinojenler (kendileri karsinojen olmayan ancak diğer maddelere karsinojen özellik kazandıran) ve tümör promotorları (karsinogenezisi geri dönüşümsüz olarak potansiyalize eden ve kendileri karsinojen olmayan maddeler) olmak üzere binlerce madde içermektedir. Sigara dumanındaki önemli karsinojenler, polisiklik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, piridin alkaloidler ve radyoaktif bileşenlerdir. Bunların içinde, nikotinin nitrozasyonundan oluşan nitrozamin 4-(metil nitrozamin)-1-(3 piridil)-1-butanon (NNK) en güçlü ve en mutajen karsinojendir. Sigara dumanı 6000 kadar kimyasal maddeden oluşmaktadır ve bunlardan 55 kadarının karsinojen olduğu bilinmektedir 16. Sigara dumanının ana akım (mainstream) denilen ara bileşeni, tütünün yanması sonucu meydana gelen ve sigara içicisi tarafından inhale edilen duman olup, 1.3x10 10 /cm 3 partikül ve gaz fazında olmak üzere serbest radikalleri içermektedir. 5

14 Karsinojenlerin çoğu partikül fazında yer almaktadır. Yan akım (sidestream) denilen sigara ucundan havaya yayılan duman ise, gaz partikül oranı bakımından ana akımdan farklı bileşimdedir. Yan akımda karbonmonoksit, amonyum, formaldehit, benzen, nikotin, akrolein ve diğer pek çok mutajenik madde de mevcuttur. Ana akımın gaz fazının ana bileşenleri ise karbonmonoksit, nitrikoksit, uçucu nitrozaminler, hidrojensiyanür, sülfür dioksit, alkol, asetaldehit, akrolein ve serbest radikallerdir. Renksiz bir gaz olan nitrikoksit kısa ömürlü olup oksidasyonla NO 2 ye dönüşmektedir. Sulu ortamda NO 2 nin oluşturduğu nitröz asitler, aminlerle karşılaştıklarında karsinojenik N-nitrozaminleri oluştururlar. Tütün ürünlerinde çok miktarda bulunan uçucu nitrozaminler önemli karsinojeniklerdir. Partikül fazı, katran, nikotin ve nemden oluşur. Katranın bileşiminde yer alan karsinojenik maddeler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, uçucu olmayan nitrozaminler, krom, nikel, arsenik gibi metalik iyonlar ve polonyum-210, potasyum-40, radyum, mangan-54 gibi radyoaktif bileşiklerdir 18,19. Nikotin alkaloid yapıda renksiz ve uçucu bir sıvıdır. Küçük molekül yapısı ve lipofilik özelliği nedeniyle alveoller tarafından hızla emilerek dolaşıma geçmektedir. Sekiz saniye sonra merkezi sinir sitemine ulaşır. Sigara içiciler, plazma nikotin konsantrasyonunu ng/ml düzeyinde tutmaya çalıştıklarından düşük nikotin içeren sigaraları daha fazla miktarda ve daha derin inhalasyonla tüketmektedirler. Nikotin, hedef hücrelerdeki nikotinik tipteki kolinerjik reseptörleri aktive ederek bu hücrelerden dopamin, noradrenalin, serotonin salınmasına yol açmaktadır, farmakolojik etkilerini bu nörotransmitörler aracılığıyla göstermektedir 18,19. Sigara dumanına maruz kalan tüm bronş epitelinde morfolojik olarak gelişen birtakım değişiklikler kanser gelişimine yol açmaktadır. Bu değişiklikler sırasıyla, hiperplazi, metaplazi, displazi, karsinoma in situ ve invaziv kanserdir. Karsinoma in situnun invaziv kanser halini alması için 4-5 yıllık bir sürenin geçtiği gösterilmiştir 16. Sigara, onkogenleri aktive etmekte ve kanser baskılayıcı genleri süprese etmektedir. Bunun yanı sıra onkogen veya tümör baskılayıcı gen sisteminde arasında mutasyon oluşturduğu ve buna bağlı akciğer kanseri geliştirdiği düşünülmektedir. Poliaromatik hidrokarbonlar ın(pah) metaboliti olan benzo(a)piren diol epoxid(bpde) in insan kanser hücresinde, tümör baskılayıcı genlerden p53 geninin 157, 248 ve 273. lokulasyonlarında sıcak nokta mutasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir. BPDE, bronş epitelinde Guanin-Timin baz transversiyonlarına yol açarak p53 6

15 mutasyonuna neden olmaktadır. Sigara içen hastalarda da p53 mutasyonu saptanmıştır. Sigaraya bağlı akciğer kanserinde G:T transversiyon oranı % 30 iken, diğer organ kanserlerinde % 10 civarındadır Radon Sigaradan sonra akciğer kanserinin ikinci en sık nedeninin radon olduğu belirlenmiştir. Radon uranyumun kırılmasıyla doğal olarak oluşan bir gazdır. Genellikle toprak ve suda bulunur. Radonla ilişkili risk artışı, konutlarda ortama yayılan parçalanma ürünlerinin inhalasyonuyla ilişkilidir. Đnhale radonun karsinojenik etkisi, partiküle radon emülsiyonundan daha fazladır. Akciğer kanserinin etyolojisinden %10-14 ünden radonun sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir Mesleki maruziyet Mesleki bazı ajanların akciğer kanserine yol açtığına dair çalışmalar mevcuttur. Bu ajanlara maruziyet sonucunda akciğer kanseri 1,3-1,6 kez daha sık görülmektedir. Mesleki akciğer kanserli olguların yarıdan fazlası asbest maruziyeti ile ilişkilidir. Avrupa Birliğinde çalışanların % 23 ünün mesleki karsinojen maruziyetinde olduğu belirlenmiştir. Asbestten başka mesleki olarak radon, krom, nikel, kömür, kadmiyum, uranyum parçalanma ürünleri, demir, arsenik, alüminyum, polisiklik hidrokarbonlar ve formaldehite maruz kalmak akciğer kanseri riskini arttırmaktadır Asbestos Asbest doğada bulunan, ısıya ve kimyasal maddelere dayanıklı olan bir grup fibröz silikatın genel adıdır. Gemi, uçak, otomobil ve inşaat sanayide, ayrıca tekstil endüstrisinde kullanılmaktadır. Ülkemizde Đç Anadolu ve Diyarbakır da çevresel asbest maruziyeti mevcuttur. Asbest liflerinin inhalasyonuna bağlı olarak akciğer kanseri gelişebilmekte ve bu risk kümülatif asbest maruziyetiyle orantılı artmaktadır. Asbest maruziyeti ve sigara içimi birlikteliği akciğer kanseri riskini sinerjistik etkileriyle daha da arttırmaktadır Beslenme Beslenmenin akciğer kanseri üzerinde çift yönlü, hem koruyucu hem de zarar verici etkisi olduğu gösterilmiştir. Sebze ve meyveler, içerdikleri antioksidan ve vitaminler sayesinde koruyucu gıdalardır. Bilinen en önemli koruyucu ise beta karotenlerdir. Elma, greyfurt, kırmızı şarap, domates, havuç, brokoli ve çayda bulunan flavonoidlerin akciğer kanserine karşı koruyucu olabileceği gösterilmiştir. Zeytinyağı, 7

16 omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinden zengin diyetin akciğer kanserini azalttığı tespit edilmiştir 23. Sigara içiminin diyetle alınan vitaminlerin seviyesini özellikle de vitamin C nin seviyesini düşürdüğü gösterilmiştir. Sigara içicilerde ve içmeyenlerde, taze sebze ve meyve, vitamin C, karonetoidlerin (özellikle beta karotenin) akciğer kanseri riskini tüm histopatolojik tipler için ve her iki cinsiyette azalttığı bilinmektedir 23,24. Yeşil çayın kanserden koruyucu özelliği olduğu ve metastazı önlediği, doymuş yağlardan ve kolesterolden zengin diyetin akciğer kanseri riskini arttırdığı, folat eksikliğinin de bronşiyal epitelde premalign lezyonlara neden olduğu ileri sürülmektedir 23, Hava Kirliliği Hava kirliliğinin akciğer kanseri üzerinde etkisini ölçmek, maruziyet miktarının ölçülmesi güç olduğundan dolayı zordur. Atina da yapılan bir çalışmada, hava kirliliğinin sigara içenlerde akciğer kanseri riskini arttırdığı, içmeyenlerde ise tek başına bir risk faktörü olmadığı gösterilmiştir. Şehirlerde yaşayanlarda akciğer kanseri insidansı kırsal kesimde yaşayanlara göre 1,2-1,3 kez daha fazladır. Başta poliaromatik hidrokarbonlar, arsenik, nikel, krom gibi metaller olmak üzere fosil yakıt ürünleri, motorlu araçların egzos dumanı ve kömür dumanı hava kirliliği yapan karsinojenik etkenlerdir Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları Akciğer kanseri riskini arttıran hastalıklar kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüberküloz, silikozis ve akciğer fibrozisidir. Bunun nedeninin, karsinojenlerin hücrelere penetrasyonu sonucu akciğer dokusunda meydana gelen inflamasyon olduğu ileri sürülmektedir. Bu hastalıklar içinde akciğer kanseri için en yüksek risk % 8,8 ile KOAH dır Aile öyküsü Akciğer kanserli hastaların hem sigara içen, hem de içmeyen akrabalarında akciğer kanseri riskinin 2,4 kat arttığı bildilmektedir. Artmış ailesel riskin yaş, cinsiyet, mesleksel maruziyet ve sigara içiciliğinden bağımsız olduğu, akciğer kanserine predispozisyon yaratan nadir bir otozomal genin Mendelyen kodominant kalıtımı ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir 21. 8

17 Genetik yatkınlık Tüm sigara içicilerin % sinde akciğer kanseri gelişimi, genetik yatkınlığın önemine işaret etmektedir. Genetik aktarım, sigaradan sonra en önemli risk faktörüdür. Genetik aktarım temelde iki enzimatik grupla ilişkilidir. Bunlar multipl genler tarafından kodlanan faz I ve faz II enzim sistemleridir. Temelde, sitokrom p450 süperailesi, glutatyon S-transferaz ve N-asetil transferaz süperailesi bu gen gruplarını oluşturmaktadır. Faz I enzim sistemi, ekzojen maddeleri reaktif bileşenlere dönüştürme yeteneğine sahiptir. Faz II ise, konjugasyon veya suda çözünürlüğü değiştirerek bu maddelerin eliminasyonunu sağlayabilmektedir. Bu enzim sistemlerinin karsinojenlere karşı az veya daha fazla başarılı olmasının genetik aktarım ile ilgili olduğu ileri sürülmektedir 21,27. Akciğer kanseri ile ilişkili olan gen grupları; faz I genleri olan CYP1A1, CYP2D6, CYP2A6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2E1 ve faz II genleri olan GSTM1, GSTT1, GSTP olup en çok suçlanan genler ise CYP1A1, CYP2D6 ve GSTM1 dir 21, Moleküler Biyoloji Son 20 yıl içinde akciğer kanserinin moleküler biyolojisindeki gelişmeler sonucunda belirli hasta gruplarında adjuvan tedavi, konvansiyonel sitotoksik kemoterapi, özel hedeflenmiş ajanların tedavide kullanımları gündeme gelmiştir. Bu nedenle son yıllarda moleküler biyolojiye dayanan uzun süreli sağkalımı belirleyecek yeni evreleme sistemleri geliştirilmeye çalışılmaktadır 28. Akciğer kanserinin karsinogenezinde önemli genetik olaylar şöyle sıralanabilir: I- Onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu II- Tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu III- Hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerde ortaya çıkan değişiklikler IV- DNA tamirinde görev alan genlerde ortaya çıkan değişiklikler V- Büyüme faktörleri ve reseptörlerine ilişkin değişiklikler Ras ailesi H-ras, K-ras ve N-ras tan oluşan ras ailesi, kanser gelişiminde nokta mutasyonu ile rol oynamaktadır. K-ras mutasyonu en sık 12. kodonda görülmektedir. Bu kodonlardaki mutasyonlar, ras ailesinin GTPase aktivitesini değiştirebilmekte ve bunun 9

18 sonucu olarak sürekli sinyal aktiviteleri ortaya çıkmaktadır. Sinyal kaskadında oluşan bu mitojenik uyarılar, malign transformasyona neden olmaktadırlar 29,30. En sık görülen K-ras mutasyonu küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin (KHDAK) % sinde saptanmaktadır. K-ras mutasyonu görülenlerde sağkalımda azalma, erken relaps ve kötü prognoz görülmektedir. K-ras mutasyonu sigara içimi ile ilişkilidir. Sigara içen akciğer kanserli olgularda, hiç içmemiş olanlara göre K-ras mutasyonu daha sık görülmektedir 28, Myc ailesi Myc genleri, DNA ya bağlanan üç nükleer fosfoproteini kodlar. Bu proteinler hücre proliferasyon ve diferansiyasyonunda etkili olup DNA sentezinin başlamasında rol almaktadırlar. C-myc, N-myc ve L-myc den oluşan myc geni sıklıkla amplifikasyon ve transkripsiyonel disregülasyon ile onkogen haline dönüşmektedir. Küçük hücreli akciğer kanserlerinin (KHAK) % i, KHDAK lerinin ise % 8-20 sinde myc aktivasyonu izlenmektedir. C-myc nin, tümör büyüme hızında artış ve sağkalımda kısalma ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir 30, P53 tümör süpresör geni Đnsan kanserlerinde en sık görülen mutant gen olup, 17p13 lokusunda yerleşmiştir. Tüm kanserlerin % 50 sinde görülürken, KHAK lerinin % 90 ında, yassı hücreli akciğer kanserlerinin % 65 inde, büyük hücreli kanserlerin % 60 ında ve adeno kanserlerin % 33 ünde gösterilmiştir 31,32. Normal bir hücrede DNA hasarı olduğunda, p53 geni genomik stabiliteyi sağlamakta ve hücre siklusunu G1 fazında inhibe etmektedir. Böylece hücreye tamir için zaman kazandırmaktadır. Eğer hasar tamir edilemiyorsa hücre apopitozise (programlı hücre ölümü) uğratılır. p53 mutasyonlarında hücreler bölünmeye devam ederler. p53 fonksiyon kayıpları genellikle allelik kayıplar ve somatik missense mutasyonlar şeklindedir. Bu mutasyonlar KHAK lerinin % 90 ında, KHDAK lerinin ise % 50 sinden fazlasında görülmektedir. Bu mutasyonlar sonucunda, hem tümör süpresyon fonksiyonlarında kayıp, hem de onkojenik fonksiyon kazanma şeklinde çift bir etki ortaya çıkabilmektedir 32,33. P53 gen mutasyonları, karsinogenezin erken basamaklarında görülmektedir. K- ras geninde belli bir noktada mutasyon olurken, p53 mutasyonları 17. kromozom üzerinde tüm gen boyunca oluşabilmektedir. Mutant p53, karsinoma insitu evresinde 10

19 gösterilmiştir. Çalışmalarda klinik olarak akciğer kanseri tanısı konmadan bir yıl önce alınan balgam örneklerinde p53 ve ras mutasyonlarının varlığı gösterilmiştir. Bu nedenle erken tanıda önem taşıdıkları ileri sürülmektedir 32,33,34. Akciğer kanserindeki p53 mutasyonları sigara içimi ile ilişkilidir. Sigara dumanı maruziyeti, p53 mutasyonu gelişme riskini arttırmaktadır. Mutasyonların çoğu sigara dumanındaki karsinojenlerin oluşturduğu G-T transversiyonudur. Sigara içen akciğer kanserli olgularda G-T transversiyonu içmeyenlere göre daha yüksek bulunmuştur 30,33, Retinoblastom geni (RB) RB geni hücresel diferansiyasyonda çok önemli bir role sahiptir. Normalde RB ailesi hücre siklusunu G1 fazında inhibe etmektedir. Bu yoldaki proteinlerin fonksiyon bozukluğu mitojenik aktivite ile sonlanmaktadır. RB protein yokluğu KHAK lerinin hemen hepsinde görülürken, KHDAK lerinin sadece % unda görülmektedir. RB gen inaktivasyonu, özellikle retinoblastoma ve osteosarkom tümör hücrelerinde gösterilmiştir. Mutasyon ve delesyonlara bağlı olarak inaktive oldukları diğer maligniteler arasında özefagus ve meme kanserleri sayılabilir 30,33, Apopitozis genleri Tümör hücrelerini apopitozis den koruyan başlıca onkoprotein Bcl-2 dir. Bcl-2 ekspresyonu KHAK lerinin % nında gösterilmiştir. Bcl-2 salınımının kemosensitivite, uzun süreli sağkalım ile ilişkisi ortaya konulmuştur. BAX, Bcl-2 ile ilgili bir protein olup tümörü baskılayıcı etki göstermektedir. Bcl-2/BAX oranı, hücrenin apopitotik duyarlılığını belirlemektedir 30, Nikotin ve opioid reseptörleri Akciğer kanseri hücrelerinde nikotin ve opioid reseptör ekpresyonu mevcuttur. Opioidler, kanser hücrelerini baskılamakta ve apopitozisi uyarmaktadırlar. Aksine nikotin reseptörleri, opioidlerin apopitotik etkilerini antagonize etmektedirler. Nikotinopioid etkileşiminin, akciğer kanserinin 3/4'ünde görüldüğü ileri sürülmektedir 30,35, Gastrin salan peptid (GRP) Akciğer kanserinin en iyi tanımlanan otokrin sistemi, gastrin salan peptid (GRP), diğer bombesine benzer peptidler (GRP/BN) ve bunların reseptörlerini kapsamaktadır. GRP/BN salgı, büyüme ve nöromodülasyon gibi bir genin fizyolojik etki spektrumuna sahiptir. Đmmünohistokimyasal çalışmalar, KHAK lerinin yaklaşık 11

20 % ının GRP eksprese ettiğini, oysa KHDAK lerinde bunun çok az olduğunu göstermektedir. Uzun süre sigara dumanına maruz kalan bireylerin solunum sistemi epitelinde GRP reseptör mrna nın ekspresyonunun artması ve BN- benzeri peptidlerin in vitro mitojenik etkilere karşı solunum yolu epitel hücrelerinin yanıtına eşlik etmesi, bu sistemin akciğer kanseri patogenezinin erken döneminde rolü olduğunu göstermektedir. Bu etkilerin sigara içimi bırakıldıktan sonra da sürdüğü gösterilmiştir 33,35, ERBB 2 KHDAK inde nörogulin reseptörleri olan ERBB-2 ve ERBB-1, transmembran reseptörü tirozin kinazların bir ailesidir. Neuregulinler ve ERBB ailesi akciğer kanserindeki diğer potansiyel büyümeyi uyaran halkaları oluşturabilirler. KHDAK lerinin % 30 undan fazlasında, özellikle adeno karsinomlarda ERBB-2 oldukça yüksek düzeyde eksprese edilmektedir. Yüksek ERBB-2 düzeyleri çok ilaca rezistan fenotipi ve KHDAK lerinde artmış metastatik potansiyeli ile birlikte bulunmaktadır 33,35, Patoloji WHO/IASLC tarafından en son 1999 da yapılan akciğer ve plevra tümörlerinin histopatolojik sınıflandırması şöyledir 37 : Epitelyal tümörler A- Benign 1- Papillomlar - Skuamöz hücreli papillom - Glandüler papillom - Mikst skuamöz hücreli ve glandüler papillom 2- Adenomlar - Alveoler adenom - Papiller adenom - Tükrük bezi adenomları (müköz gland adenomu, pleomorfik adenom, diğerleri) - Müsinöz gland adenomu - Diğerleri B- Preinvaziv lezyonlar 12

21 - Skuamöz displazi / karsinoma insitu - Atipik adenomatöz hiperplazi - Diffüz idiopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi C- Đnvaziv / malign 1- Skuamöz hücreli karsinom (SCC) Varyantları - Papiller - Şeffaf hücreli - Küçük hücreli - Basaloid 2- Küçük hücreli karsinom Varyant - Kombine küçük hücreli karsinom 3- Adenokarsinom - Asiner - Papiller -Bronkoalveoler karsinom: Nonmüsinöz (Clara hücresi/ tip II pnömosit tipleri), Müsinöz (goblet hücre tipi), Mikst müsinöz ve nonmüsinöz veya belirsiz - Müsin yapan solid adenokarsinom - Mikst -Varyantlar: Đyi diferansiye fötal adenokarsinom, müsinöz (kolloid), müsinöz kist adenokarsinom, taşlı yüzük hücreli, şeffaf hücreli 4- Büyük hücreli karsinom Varyantlar - Büyük hücreli nöroendokrin karsinom (Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom) - Basaloid karsinom - Lenfoepiteyoma benzeri karsinom - Rabdoid fenotip içeren büyük hücreli karsinom 5- Adenoskuamöz karsinom 13

22 6- Pleomorfik, sarkomatoid veya sarkomatöz elemanlar içeren karsinomlar - Spindl ve / veya dev hücre içeren karsinomlar (pleomorfik karsinom, spindl hücreli karsinom, dev hücreli karsinom) - Karsinosarkom - Blastom (pulmoner blastom) 7- Karsinoid tümör - Tipik karsinoid - Atipik karsinoid - Diğerleri 8- Tükrük bezi karsinomları - Mukoepidermoid karsinom - Adenoid kistik karsinom - Diğerleri 9- Klasifiye edilemeyen karsinom Primer tümörlerin % 95 i adenokarsinom, epidermoid karsinom, KHAK, büyük hücreli karsinom ve bunların kombinasyonlarından oluşmaktadır. Bir tümörün kombine tümör olarak tiplendirilmesi için minör komponentin % 10 dan az olmaması gerekmektedir 37. Preinvaziv lezyonlarda, birinci grupta skuamöz displazi ve karsinoma insitu yer almaktadır. Đkinci grupta yer alan atipik adenomatöz hiperplazide, alveoller ve respiratuar bronşiyolleri yoğun kromatinli nukleus ile belirgin olmayan nukleolusu olan dar sitoplazmalı atipik küboidal veya alçak kolumnar hücreler oluşturmaktadır. Bu lezyon adenokarsinomanın, özellikle bronkoalveoler karsinomanın öncüsü kabul edilmektedir. Üçüncü gruptaki nöroendokrin hücre hiperplazisi, karsinoid tümörlere öncülük edebildiği gibi, fibrotik ve inflamatuar alanlarda da görülebilmektedir 37. Akciğer kanserinin ani artışının başladığı 1930 lu yıllardan itibaren skuamöz hücreli karsinom en çok görülen histolojik tiptir. Adenokarsinoma ise 1970 li yıllardan itibaren her iki cinsiyette ve her üç ırkta artış göstermiştir. Günümüzde Avrupa da skuamöz hücreli karsinoma, Amerika Birleşik Devletleri ve Japonya da adenokarsinoma en sık görülmektedir

23 Epidermoid (skuamöz hücreli) karsinoma, proksimal segment bronşlarından köken alır ve tüm akciğer kanserlerinin % 30 unu oluşturmaktadır. En erken formu karsinoma insitudur. Karsinoma insitu gelişimi için en az 3-4 yıl gereklidir. Skuamöz metaplaziden displaziye, karsinoma insituya, invaziv karsinomaya gidiş 5-15 yıl alabilir. Skuamöz displazi ve karsinoma insitu normal mukozaya geri dönebilir. Radyolojik olarak nekroza bağlı merkezi kavitasyon, mikroskobik olarak da keratin ve interselüler köprü oluşumu görülebilmektedir 37,38. Adenokarsinoma, tüm akciğer kanserlerinin % unu oluşturmaktadır. Genellikle periferal yerleşimli olup kadınlarda daha sık görülmektedir. Alveolar yüzey epiteli ya da bronş mukoza bezlerinden köken almaktadır. Đnterstisyel akciğer hastalığı ve akciğer infeksiyonlarına bağlı gelişen fibrozise ikincil olarak da adenokarsinoma gelişebilir. Skar karsinomu da denilen bu tipin prognozu diğer adenokarsinomalardan daha kötüdür 37,38. Büyük hücreli karsinoma, tüm akciğer kanserlerinin % 9 unu oluşturmaktadır. Santral veya periferik yerleşim gösterebilir. Histolojik olarak büyük nükleuslu, belirgin nükleoluslu ve kötü diferensiye özellik göstermektedir. Büyük hücreli nörondokrin tümörler, KHAK lerine benzemekte ve periferal palizatlanma, rozet formasyonu gibi nöroendokrin özellik taşıyanları kötü prognoz göstermektedir 37,38. Küçük hücreli karsinom (KHAK), genellikle sigara içenlerde görülmekte ve akciğer kanserlerinin % ini oluşturmaktadır. Sıklıkla peribronşiyal yerleşimli, submukoza ve periferik parankimal dokuları infiltre eden, erken ve yaygın metastaz gösteren agresif bir tümördür. Yoğun nukleuslu, dar sitoplazmalı, düzenli küçük hücrelerden oluşmaktadır. Primer akciğer kanserleri içinde hızlı seyirli olması, erken dönemde hematojen ve lenfatik metastaz yapması ve bu nedenle cerrahi tedaviden çok medikal tedavi uygulanması nedeniyle diğer akciğer kanserlerinden farklı bir grup olarak değerlendirilmektedir. Tanı konulduğunda genellikle yayılmıştır ve hastaların çoğu 6 aydan az yaşamaktadır 37, Klinik Özellikler Akciğer kanserli hastaların % 90 dan fazlası başvuru sırasında lokal, metastatik yada tümörün sistemik etkilerine bağlı olarak semptomatiktirler. Akciğer kanserinin semptom ve bulguları, primer tümörün gelişmesi ve büyümesi, tümörün mediastene 15

24 bölgesel yayılımı, tümörün sistemik yayılımı ve paraneoplastik sendromların oluşumu sonucunda ortaya çıkmaktadır Primer tümöre ait belirti ve bulgular Akciğer kanserinin bulguları erken evrede genellikle belirsiz ve nonspesifiktir. Lokal büyüme ve intratorasik yayılıma ait bulgular, tümörün yeri ve büyüklüğüne bağlıdır. Öksürük, balgam (kanlı balgam olabilir), kilo kaybı, ateş, nefes darlığı, göğüs ağrısı, halsizlik en sık semptomlardır. Santral tümörler postobstrüktif pnömoniye yol açabilirler. Rekürren laringeal sinir tutulumu ses kısıklığına, kanserin özefagusa yayılımı veya basısı ise disfajiye neden olabilmektedir. Tümörün vena kava süperioru invaze etmesi ya da vena kavaya bası yapması vena kava superior sendromuna (VCSS) yol açabilmektedir. VCSS, en sık KHAK de, ikinci sıklıkta ise epidermoid karsinomada görülür. Apikal bölgede görülen Pancoast tümörü Horner sendromuna yol açabilmekte ve en sık epidermoid karsinomada görülmektedir. Perikarda en sık metastaz yapan kanser akciğer kanseri olup kardiyomegali, aritmi ve tamponat gelişebilmektedir. Frenik sinir invazyonunda, hıçkırık ve diyafram paralizisi görülebilmektedir. Periferik tümörlerin en sık bulgusu plöritik göğüs ağrısıdır. Akciğer kanseri hastalarının % sinde plevral effüzyon görülmektedir 39, Metastazlara ait belirti ve bulgular Akciğer kanseri tüm organlara metastaz yapabilmektedir. Tanı konulduğunda KHAK lerinin % 60 ı, KHDAK lerinin ise % ı evre IV metastatik tümörlüdür. Hematojen yayılım en sık merkezi sinir sistemi, kemik, karaciğer ve adrenal bezlere olmaktadır. Kemik metastazları sıklıkla osteolitik tipte görülmekle beraber adenokarsinomada osteoblastik tipte, asemptomatik veya ağrılı olabilmektedir. Karaciğer metastazında sağ üst kadran hassasiyeti, bulantı, kilo kaybı ve anemi görülebilmektedir. Adrenal bezlerin tutulumu genellikle asemptomatiktir. Merkezi sinir sistemi tutulumu ise asemptomatik olabileceği gibi başağrısı, konvülziyon, paralizi ve pareziye neden olabilmektedir 39, Paraneoplastik Sendromlar Paraneoplastik sendromlar, tümör ve metastazının olmadığı organlarda kansere bağlı görülen belirti ve bulgulardır. Akciğer kanserlerinin % 7-15 inde paraneoplastik sendrom görülmektedir. Uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) salınımı, KHAK lerinin % 10 unda görülür, evre ve prognozla korelasyon göstermez. Ektopik ACTH salınımına 16

25 bağlı hiperadrenokortisizm KHAK lerinin % 5 inde görülür, kısa sağkalım süresiyle ilişkilidir. Kemik metastazı olmadan görülen hiperkalsemi, parathormon benzeri bir proteine bağlı olup, en sık epidermoid karsinomada görülmektedir 39,41,42. Nörolojik paraneoplastik sendromlar, otoimmün mekanizmalar ile olur, en sık KHAK de görülmektedir. Sendromun şiddeti tümörün hacmine bağlı değildir. KHAK de % 3 oranında görülen Eaton Lambert sendromu, proksimal kaslarda kuvvet kaybına yol açan psödomyastenik sendromdur. Subakut duyusal nöropati, opsoklonus, myoklonus KHAK lerinde daha sık görülen paraneoplastik sendromlardır 39,41,42. Çomak parmak ve hipertrofik pulmoner osteoartropati, sıklıkla KHDAK de görülmektedir. El bileği, diz ve topuk eklemlerinde simetrik poliartrit, uzun kemiklerde proliferatif periostit, el ve ayaklarda nörovasküler değişiklerle karakterize hipertrofik pulmoner osteoartropati, çomak parmaktan daha az görülmektedir 39,42. Nonbakteriyel trombotik endokardit, özellikle bronkoalveoler tip olmak üzere adenokarsinomada görülmektedir. Merkezi sinir sistemi, böbrek ve koroner arterlere emboli bulguları olabilmektedir. Adenokarsinomada gezici tromboflebit de görülebilmektedir 39, Performans Durumu Performans durumunu ölçmede Karnofsky ve Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaları kullanılır (Tablo 1) 32. Performans skoru (PS), KHAK ve KHDAK de hastanın tedaviyi tolere edebilirliği ve prognozuyla yakından ilgilidir. ECOG skalasına göre PS 0-1 olan hastalar genellikle tedaviyi iyi tolere ederler. PS-2 olan hastalar, kemoterapi sırasında daha fazla komplikasyonla karşılaşırlar ve genellikle cerrahiye aday değillerdir. PS 3-4 olan hastalar, genellikle tedaviyi iyi tolere edemezler

26 Tablo 1. Karnofsky ve ECOG performans skalaları ECOG KARNOFSKY 0 Yakınması yok. Normal aktivitesini sürdürüyor. % Tümör bulguları var ancak normal yaşantısını % sürdürebiliyor. 2 Tümör bulguları rahatsız edici düzeyde ancak günün % yarısından azını yatakta geçiriyor. 3 Ciddi derece rahatsızlığı olup günün yarısından % fazlasını yatakta geçiriyor. 4 Đleri derecede rahatsızlığı olup günün tamamını yatakta geçiriyor. % Tanı ve Evrelendirme Akciğer kanserli bir hastada tedavi seçimi ve sonuçta hastalığın prognozu, hastalığın tanı esnasındaki evresi ile yakından ilişkilidir Radyografi Posteroanterior ve lateral akciğer grafileri, akciğer kanserinin görüntülenmesinde ilk başvurulacak yöntemdir. Belirgin lezyonlar net bir şekilde seçilebileceği gibi bazı olgularda lezyonlar gözden kaçabilmektedir. Eşlik eden atelektazi, postobstrüktif pnömoni, kot erozyonu, plevral effüzyon ve mediastinal lenfadenopati (LAP) primer akciğer kanserini düşündüren grafi bulgularıdır Bilgisayarlı Tomografi Son yıllarda büyük gelişmelerin görüldüğü bilgisayarlı toraks tomografisi, akciğer kanseriyle uğraşan hekimlerin en önemli yardımcılarından biridir. Akciğer kanserinin evrelendirilmesinde en sık seçilen görüntüleme yöntemi bilgisayarlı tomografidir (BT). Mediastinal lenf nodları, parankim lezyonları ve plevral aralık hakkında bilgi verir. Akciğer parankimini görüntülemedeki üstünlüğü, 5 mm den küçük pulmoner nodülleri saptamada daha sensitif oluşu, daha ucuz olması, mediastinal lenf nodlarının ve nodüllerin kalsifikasyonunu saptamada belirgin farklılığı BT nin kullanımını rutinleştiren özelliklerden bazılarıdır. BT, apikal lezyonların 18

27 görüntülenmesinde magnetik rezonans görüntüleme (MRG), endobronşiyal lezyonların saptanmasında fiberoptik bronkoskopiye göre daha az başarılıdır 43,44. Metastatik lezyonların saptanmasında karaciğerde ultrasonografi (USG), BT ve MRG, merkezi sinir sisteminde MRG kullanılabilir. Adrenal bezlere sessiz metastaz sık görüldüğünden akciğer kanseri düşünülen hastalarda BT nin bu alanıda içermesi önerilmektedir. Toplumda adrenal adenomanın % 2-9 oranında görülmesi nedeniyle BT de adrenal kitlenin saptanması akciğer kanserinin evrelendirilmesinde sorun olabilir. Üç cm den büyük adrenal kitlelerin metastatik olma olasılığı daha fazladır. MR, benign adenomalardaki yağ ve kolesterol birikimini göstererek yardımcı olabilir Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Akciğer kanserinin esas tanısında MRG nin yeri bulunmadığı söylenebilir. BT ile çözüm getirilemeyen olgularda sorunu çözümlemede MRG nin rolü olabilir. MRG, çok düzeyli görüntü eldesi, vasküler anatomi ve kan akımının görüntülenebilme özelliği, yüksek yumuşak doku kontrastı gibi birtakım özelliklere sahiptir. MRG, Pancoast tümörlerinin rezektabilitesinde, mediastinal yapılara, göğüs duvarı ve vertebralara tümör invazyonunda belirgin tanısal değere sahiptir Pozitron Emisyon Tomografisi Kanser hücrelerinde normal hücrelere oranla artmış şeker tüketimi gözlenmektedir. 18 F-Fluoro deoksi glukoz ( 18 F-FDG), 18 F ile işaretlenmiş glikoz analoğu bir radyofarmosötiktir. Tümör histopatolojisine göre 18 F-FDG tutulum yoğunluğu değişiklik göstermektedir. Epidermoid karsinom gibi KHDAK leri iyi derece tutulum gösterirken, bronkoalveolar ve karsinoid tümörler gibi yoğun müsinöz içerikli veya yavaş büyüyen tümörler patolojik düzeyde 18 F-FDG tutulumu göstermeyebilirler. 18 F-FDG PET soliter pulmoner nodüllerde benign-malign ayrımında, akciğer kanserinin ilk ve yeniden evrelemesinde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde, radyoterapi planlamasında etkin rol oynamaktadır 45,46,47. Hem BT hem de PET akciğer kanseri evrelemesinde önemli rol oynayan görüntüleme teknikleridir. PET/BT bu iki görüntüleme tekniğinin entegrasyonu ile elde edilmiş hibrid görüntüleme sistemidir. PET ile dokuların metabolik ve biyolojik işlevi hakkında fikir edinilirken, bu bilgiler BT de elde edilen anatomik görüntüler ile birleştirilmekte, böylece PET sayesinde yüksek duyarlılıkla saptanan anormal 19

28 metabolizma gösteren dokular, BT ile vücut içerisinde anatomik olarak doğru lokalize edilebilmekte, boyut ve karakterlerinin anlaşılması mümkün olmaktadır 45,46,47. Soliter pulmoner nodüllerde benign-malign ayrımında 18 F-FDG PET in duyarlılığı % 97, özgüllüğü ise % 78 bulunmuştur. Ancak PET bronkolveolar karsinom ve karsinoid tümörlerde yalancı negatiflik gösterebilmektedir. Aktif tüberküloz, sarkoidoz gibi enfeksiyöz-enflamatuar durumlarda ise yalancı pozitiflik gözlenebilir. Artmış 18 F-FDG tutulumu gösteren nodüller aksi ispatlanana kadar malign kabul edilmelidir 45,46, Balgam Sitolojisi Balgam sitolojisi, akciğer kanserinin tanısında invaziv olmayan, duyarlılığı % arasında değişen bir yöntemdir. Örnekleme sayısının artmasıyla duyarlılığı artmaktadır. Tümörün santralde ve üst lobda yer alması, büyük olması tanı olasılığını arttırmaktadır Bronkoskopi Bronkoskopi, akciğer kanserinin tanısında en önemli tanı yöntemidir. Santral tümörlerde histopatolojik tanı oranı % iken, periferik tümörlerde bu değer % e düşmektedir. Bronkoskopi ile tümörün yaygınlığı hakkında bilgi edinilir. Bronkoskopi ile ulaşılabilen bronş içi tümörlerde bronkoskopik evrelemenin doğruluğu % 95 e ulaşabilmektedir 48. Bronkoskopi ile TNM sınıflandırmasında şu bilgiler edinilebilir 48 : T1: Tümör endoskopik olarak görülmüyor ya da lob bronşunun proksimaline ulaşmamış. T2: Ana bronş tutulmuş, ancak lezyon ana karinaya en az 2 cm uzaklıktadır. T3: Tümör ana karinaya 2 cm den yakın, ancak ana karina tutulmamış ya da bir akciğerin total atelektazisi T4: Ana karina tutulmuş ya da tümör trakeayı infiltre etmiş. N1: Đpsilateral peribronşiyal ve hiler lenf bezleri tutulmuş. N2: Đpsilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezleri tutulmuş. N3: Kontrlateral hiler veya mediastinal lenf bezleri tutulmuş. M1: Đntrabronşiyal veya intrapulmoner metastaz ya da lenfanjitis karsinomatoza. 20

29 Transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi (TTĐĐAB) TTĐĐAB akciğer kanserinin tanısında yüksek sensitivitesi olan bir tekniktir (% 88-% 92). Đnce iğne aspirasyonu kör perkütan biyopsi alarak ya da floroskopi, ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi ya da magnetik rezonans eşliğinde yapılabilir. Periferik lezyonlarda sensitivitesi fiberoptik bronkoskopiden daha yüksektir Mediastinoskopi Mediastinoskopinin en önemli endikasyonu akciğer kanserinin ilk tanısı ve torakotomi öncesi lenf nodlarından biyopsi yaparak evrelemesidir. Mediastinoskopinin sensitivitesi % 87, spesifitesi % 100 dür. Mediastinoskopinin yalancı negatiflik oranı ortalama % 9 (% 4-16) dur. Yalancı negatiflik paratrakeal bölgede çok düşükken (% 1-2), subkarinal bölgede % 6,1 oranındadır 50,51. Video-yardımlı mediastinoskopi, hem direkt hem de monitör görüntüsü sağlayan yeni bir uygulamadır. Akciğer kanserinde mediastinal lenf nodu evrelemesinde Videoyardımlı mediastinoskopiyi açık mediastinal lenf nodu diseksiyonuyla karşılaştıran pek çok çalışma mevcuttur 50,51. Mediastinoskopide mortalite oranı % 0-0,08 arasındadır. Komplikasyon oranı % 3 tür ve majör komplikasyonlar % 0,5 in altındadır. En sık görülen komplikasyonlar; hemoraji, pnömotoraks, rekürren sinir paralizisi, insizyon yeri enfeksiyonu, trakeal hasar, özefagus perforasyonu, mediastinit ve kardiyak değişikliklerdir 50, Video yardımlı torasik cerrahi Video yardımlı torasik cerrahi (video associated thorasic surgery, VATS) tüm plevral boşluğun direk olarak izlenmesi ve değerlendirilmesini sağlamaktadır. Buna göğüs yan duvarı ve mediastinal yüzeyde dahildir. Aynı zamanda pulmoner metastazların, göğüs duvarının tümör tarafından invazyonunun değerlendirilmesi ve ipsilateral tüm lenf nodu istasyonlarının araştırılmasında faydalıdır. Şüpheli metastatik lezyonlardan da biyopsi alabilme kolaylığı sağlamaktadır. VATS ın en faydalı olduğu konulardan biri de plevral metastazların tespitidir. VATS preoperatif radyolojik incelemede tespit edilmeyen intraplevral metastazları tespit ederek ilerlemiş hastalık varlığında hastaları gereksiz torakotomilerden korumaktadır. Torasentez ile sitolojinin negatif olduğu ve malign plevral efüzyondan şüphelenilen olgularda da VATS kullanılabilir