BİYOLOJİK UYUMLU SELÜLOZ ASETAT MEMBRANLARDAN TEOFİLİN SALIMINA ETKİLERİN İNCELENMESİ. Emine AKÇAY YÜKSEK LİSANS TEZİ KİMYA

Transkript

1 BİYOLOJİK UYUMLU SELÜLOZ ASETAT MEMBRANLARDAN TEOFİLİN SALIMINA ETKİLERİN İNCELENMESİ Emine AKÇAY YÜKSEK LİSANS TEZİ KİMYA GAZİ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ AĞUSTOS 2011 ANKARA

2 Emine AKÇAY tarafından hazırlanan BİYOLOJİK UYUMLU SELÜLOZ ASETAT MEMBRANLARDAN TEOFİLİN SALIMINA ETKİLERİN İNCELENMESİ adlı bu tezin Yüksek Lisans Tezi olarak uygun olduğunu onaylarım. Doç. Dr. Gülsen ASMAN Tez Danışmanı, Kimya Anabilim Dalı.. Bu çalışma, jürimiz tarafından oy birliği ile Kimya Anabilim Dalında Yüksek Lisans tezi olarak kabul edilmiştir. Prof. Dr. Senay TAŞCIOĞLU Kimya Anabilim Dalı, G.Ü... Doç. Dr. Gülsen ASMAN Kimya Anabilim Dalı, G.Ü. Yrd. Doç. Dr. Ebru KONDOLOT SOLAK Kimya Anabilim Dalı, G.Ü..... Tarih: 24/08/2011 Bu tez ile G.Ü. Fen Bilimleri Enstitüsü Yönetim Kurulu Yüksek Lisans derecesini onamıştır. Prof. Dr. Bilal Toklu Fen Bilimleri Enstitüsü Müdürü

3 TEZ BİLDİRİMİ Tez içindeki bütün bilgilerin etik davranış ve akademik kurallar çerçevesinde elde edilerek sunulduğunu, ayrıca tez yazım kurallarına uygun olarak hazırlanan bu çalışmada bana ait olmayan her türlü ifade ve bilginin kaynağına eksiksiz atıf yapıldığını bildiririm. Emine AKÇAY

4 iv BİYOLOJİK UYUMLU SELÜLOZ ASETAT MEMBRANLARDAN TEOFİLİN SALIMINA ETKİLERİN İNCELENMESİ (Yüksek Lisans Tezi) Emine AKÇAY GAZİ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ Ağustos 2011 ÖZET Bu çalışmada teofilinin modifiye edilmiş selüloz asetat (SA) membranlardan kontrollü salımı incelendi. Bu amaçla membran kalınlığının, membran modifikasyonunda kullanılan polietilen glikol (PEG) miktarının, ph, teofilin derişimi, sıcaklık ve alıcı bölme çözelti sirkülasyonunun salım üzerindeki etkileri incelendi. Membran kalınlığı arttırıldığında Fick yasası ile uyumlu olarak teofilin geçişinin azaldığı; membran modifikasyonunda kullanılan PEG oranının artmasıyla da teofilin geçişinin arttığı belirlendi. ph değerin azalması ve teofilin derişiminin artmasıyla teofilin geçişinde artış gözlendi. Sıcaklık aktarım davranışını etkilemiş ve sıcaklıktaki artış teofilin aktarımını arttırmıştır. Alıcı bölme çözelti sirkülasyonunun SA membranlardan teofilin aktarımını arttırıcı yönde etkilediği belirlendi. Bilim Kodu : Anahtar Kelimeler: Selüloz asetat, Teofilin, Polietilen glikol, Kontrollü Salım, Membran Sayfa Adedi : 108 Tez Yöneticisi : Doç. Dr. Gülsen ASMAN

5 v INVESTIGATION OF THE PARAMETERS THAT AFFECT THE THEOPHYLLINE RELEASE FROM BIOLOGICALLY COMPATIBLE CELLULOSE ACETATE MEMBRANES (M. Sc. Thesis) Emine AKÇAY GAZI UNIVERSITY INSTITUTE OF SCIENCE AND TECHNOLOGY August, 2011 ABSTRACT In this study, controlled release of theophylline from modified cellulose acetate (SA) membranes was investigated. For this aim the effects of thickness of the membrane, the amount of polyethylene glycol (PEG) used in the membrane modification processes, theophylline concentration, temperature and circulation of acceptor solution on the release of theophylline were studied. It was determined that as the membrane thickness increases the release of theophylline decreased in accord with the Fick s Law. The increase in the amount of PEG used in the membrane modification process increased the released amount of theophylline from the SA membranes. Decrease in ph and increase in the concentration of theophylline increased the release of theophylline. Temperature affected the release behaviors and increase in the temperature increased the release of theophylline. Ciculation of the acceptor solution positively affected the release of theophylline from the SA membranes. Science Code : Key Words : Cellulose Acetate, Theophylline, Polyethylene glycol, Controlled Release, Membrane Page Number : 108 Adviser : Doç. Dr. Gülsen ASMAN

6 vi TEŞEKKÜR Çalışmalarım boyunca bana her konuda yardımcı olan, bilgi ve tecrübelerinden her fırsatta yararlanmama olanak sağlayan değerli hocam, danışmanım sayın Doç. Dr. Gülsen ASMAN a; Tez çalışmam süresince yardımlarını ve desteğini esirgemeyen sayın Yrd. Doç. Dr. Ebru KONDOLOT SOLAK a; Hayatımın bu aşamasında, gücümü kaybettiğim anlarda sevgi ve dostluklarını her zaman hissettiren, yardım ve tecrübesi ile laboratuar çalışmalarımı kolaylaştıran arkadaşlarım Gülşen TAŞKIN, Didem ZORLU ve Mürvet TAŞKIN a; Beni her zaman ve her koşulda özveriyle, güvenle destekleyip, bu duruma gelmemi sağlayan, sonsuz ve koşulsuz sevgileri ve tüm destekleri için sevgili annem, babam ve kardeşime; Tezimin gerçekleştirilmesinde beni yalnız bırakmayan, benimle birlikte tüm sıkıntılara katlanarak büyük destek ve sabır gösteren değerli eşim İ. Kenan ÇALIK a; en içten minnet ve şükran duygularımla sonsuz teşekkürler.

7 vii İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET...iv ABSTRACT..v TEŞEKKÜR.vi İÇİNDEKİLER...vii ÇİZELGELERİN LİSTESİ...x ŞEKİLLERİN LİSTESİ..xi RESİMLERİN LİSTESİ...xiv SİMGELER VE KISALTMALAR.xv 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER Polimerik Membranlar Membranların tanımı ve sınıflandırılması Polimer membranların üretim teknikleri Membran yapısı ve geçirgenlik özelliklerine farklı hazırlama parametrelerinin etkileri Membran karakterizasyonu Membranlarla ayırma yöntemleri Kontrollü Salım Sistemleri Kontrollü salım sistemlerinin avantajları Kontrollü salım sistemlerinin dezavantajları Kontrollü salım sağlayan sistemlerde formülasyonu etkileyen parametreler Kontrollü ilaç salım sistemlerinin sınıflandırılması..33

8 viii Sayfa 2.3. Difüzyonun Temelleri Makrogözenekli ve mikrogözenekli polimerlerden difüzyon ve geçirgenlik Gözeneksiz membranlarda difüzyon Deneyde Kullanılan Kimyasal Maddeler Selüloz Asetat (SA) Teofilin Poli(etilen glikol), PEG MATERYAL VE YÖNTEM Materyal Deneylerde kullanılan aletler ve düzenekler Deneylerde kullanılan kimyasal maddeler Yöntem SA membranlarının hazırlanması SA membranlardan PEG ün uzaklaştırılması Membranların şişme yüzdelerinin belirlenmesi Membranların difüzyon işlemlerinde kullanılması DENEYSEL BULGULAR VE TARTIŞMA Membran Türlerinin Teofilin Aktarımı Üzerine Etkisi SA membranlardan teofilin salımına kalınlığın etkisi SA membranlarda PEG ün teofilin salımına etkisi SA membranlardan teofilin salımına membranlardaki PEG miktarının etkisi 72

9 ix Sayfa SA membranlardan teofilin salımına membran çözeltisindeki H 2 O miktarının etkisi SA membranlardan teofilin salımına jelleşme periyodunun etkisi SA Membranlardan Teofilin Salımına ph Etkisi SA membranlardan teofilin salımına alıcı bölme ph sının etkisi SA membranlardan teofilin salımına verici bölme ph sının etkisi SA Membranlardan Teofilin Salımına Derişimin Etkisi SA Membranlardan Teofilin Salımına Sıcaklığın Etkisi SA Membranlardan Teofilin Salımına Sirkülasyonun Etkisi SONUÇLARVE ÖNERİLER...98 KAYNAKLAR.100 ÖZGEÇMİŞ..108

10 x ÇİZELGELERİN LİSTESİ Çizelge Sayfa Çizelge 2.1. Membran proseslerinin çalısma prensipleri ve uygulama alanlar...20 Çizelge2.2.Kontrollü salım yapan polimerik sistemlerin sınıflandırılması 34 Çizelge 2.3. Selüloz asetatın değişik türleri Çizelge 2.4. Teofilinin farklı ph değerlerindeki çözünürlüğü 57 Çizelge 4.1. SA membranlarda (80 µm kalınlık) % şişme değerleri..72 Çizelge 4.2. Farklı yüzdelerde PEG ilave edilen ve PEG ü uzaklaştırılmış SA membranlarda % şişme değerleri. 75 Çizelge 4.3. % 6 SA (m/v)-% 20 PEG (m/m polimer) ve farklı oranlarda H 2 O içeren membranlarda % şişme değerleri.79 Çizelge 4.4. % 6 SA (m/v)-% 20 PEG (m/m polimer)-% 15 H 2 O (m/m aseton) içeren jelleşme periyodu uygulanan ve uygulanmayan membranların % şişme değerleri 85 Çizelge 4.5. Farklı türdeki SA membranlara ait geçirgenlik katsayıları 88 Çizelge 4.6. SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranların farklı ortamlardaki % şişme sonuçları...90 Çizelge 4.7. Teofilinin farklı ortamlardaki çözünürlüğü 92 Çizelge 4.8. SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranların farklı ph değerlerindeki teofilin çözeltisinde % şişme sonuçları.92

11 xi ŞEKİLLERİN LİSTESİ Şekil Sayfa Şekil 2.1. a) gözenekli, b) gözeneksiz, c) taşıyıcı içeren sıvı membranların şematik gösterimi 4 Şekil 2.2. Simetrik ve asimetrik membran kesitlerinin şematik gösterimi...5 Şekil 2.3. Sinterleme işleminin şematik gösterimi Şekil 2.4. Süzülen madde, gözenek çapı ve membran prosesleri arasındaki ilişki...22 Şekil 2.5. İlaçlarda, a)klasik ve b)kontrollü ilaç salım kan konsantrasyonu grafiği...25 Şekil 2.6. Çeşitli dozaj şekillerinin plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri A) Derhal salım, B) Geciktirilmiş salım, C) Tekrarlanan etki, D) Uzatılmış etki, E) Kontrollü salım 26 Şekil 2.7. Kontrollü salım yapan sistemlerin/araçların tipleri, veriliş yolları ve etki sürelerinin şematik diyagramı.27 Şekil 2.8. Difüzyon kontrollü membran sistemden ilaç salımı...35 Şekil 2.9. Difüzyon kontrollü matriks sistemden ilaç salımı..37 Şekil Kimyasal kontrollü vücutta aşınan sistemlerden ilaç salımı a) Yığın halinde aşınma, b) Yüzeyden aşınma 39 Şekil Kimyasal kontrollü zincire takılı sistemlerden ilaç salımı...40 Şekil Çözücünün harekete geçirdiği şişme kontrollü sistemlerden ilaç salımı. (a) Membran tipi, (b) Matriks tipi...42 Şekil Osmotik kontrollü sistemler A) Basit osmotik pompa B) Jenerik osmotik pompa C) Sandviç osmotik tabletler D) Porozite kotrollü osmotik pompa E) OROS-CT osmotik sistemi F) L-OROS Soft-Cap osmotik sistemleri G) L-OROS Hard-Cap osmotik sistemleri 43 Şekil Selüloz asetatın kimyasal yapısı...53 Şekil Selüloz asetatın üretimi.54 Şekil Teofilinin kimyasal yapısı 56

12 xii Şekil Sayfa Şekil Poli(etilen glikol) kimyasal yapısı 58 Şekil 3.1. Difüzyon hücresi.59 Şekil 4.1. SA membranlardan teofilin salımına kalınlığın etkisi (SA: % 6 (m/v); ph: 7,40; C TH : 5 mg/ml; t: 32±1 C) Şekil 4.2. Farklı kalınlıktaki SA membranlardan PEG ün uzaklaştırılması (SA: % 6 (m/v); PEG: % 5 (m/m polimer))...69 Şekil 4.3. SA membranlardan teofilin salımına PEG varlığının etkisi (SA: % 6 (m/v); PEG: % 5 (m/m polimer); ph: 7,40; C TH : 5mg/mL; t: 32±1 C)..70 Şekil µm kalınlıktaki SA membranlardan farklı oranlarda PEG ün uzaklaştırılması (SA: % 6 (m/v); PEG: % (m/m polimer))...73 Şekil 4.5. Farklı oranlarda ilave edilen PEG ün uzaklaştırılması ile elde edilen SA membranlardan teofilin salımı (SA: % 6 (m/v); PEG: % (m/m polimer); ph: 7,40; C TH : 5 mg/ml; t: 32±1 C; L= 80µm).74 Şekil 4.6. Farklı oranlarda H 2 O içeren SA membranlardan PEG ün uzaklaştırılması (SA: % 6 (m/v); PEG: % 20 (m/m polimer); H 2 O: % (m/m çözücü)) 76 Şekil 4.7. SA membranlardan teofilin salımına H 2 O miktarının etkisi (SA: % 6 (m/v); PEG: % 20 (m/m polimer); H 2 O: % (m/m çözücü); ph: 7,40; C TH : 5mg/mL; t: 32±1 C; L= 80 µm)...77 Şekil 4.8. SA membranlardan teofilin salımına jelleşme periyodunun etkisi (SA: % 6 (m/v); PEG: % 20 (m/m polimer); H 2 O: % 15 (m/m çözücü); ph: 7,40; C TH : 5 mg/ml; t: 32±1 C; Süre: 32 saat).80 Şekil 4.9. SA membranın DSC eğrisi. 85 Şekil SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranın DSC eğrisi Şekil A) SA, B) SA-% 20 PEG, C) SA-% 20 PEG-% 15 H 2 O-mjel membranlara ait FTIR spektrumları.87 Şekil SA-% 20 PEG-% 15 H 2 O-mjel membranlardan teofilin salımı (ph: 7,40; C TH : 5 mg/ml; t: 32±1 C)

13 xiii Şekil Sayfa Şekil Alıcı bölme ph sının SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranlardan teofilin salımına etkisi (C TH : 5 mg/ml (ph: 7,40); t: 32±1 C)...89 Şekil Verici bölme ph sının SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranlardan teofilin salımına etkisi (C TH : 5 mg/ml; Alıcı bölme ph: 7,4; t: 32 C±1) Şekil SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranlardan teofilin salımı üzerine teofilin derişiminin etkisi (C TH : 5 mg/ml-7,4 mg/ml; ph: 7,4 tamponu; t: 32±1 C) Şekil SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranlardan teofilin salımı üzerine sıcaklık değişiminin etkisi (C TH : 5 mg/ml; ph: 7,40 tamponu; t: 32±1 C, 37±1 C, 39±1 C) Şekil SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranlardan farklı sıcaklıkta teofilin salımlarına ait ln Q-1000/T grafiği (C TH : 5 mg/ml; ph: 7,40; t: 32±1 C, 37 ±1 C, 39±1 C) 96 Şekil SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranlardan teofilin aktarımına sirkülasyonun etkisi (C TH : 5 mg/ml; ph: 7,40; t: 32±1 C)...97

14 xiv RESİMLERİN LİSTESİ Resim Sayfa Resim 4.1. SA membranın SEM görünümü (x10 000).. 71 Resim 4.2. PEG ü uzaklaştırılmış SA-% 5 PEG membranın SEM görünümü (x10 000) 71 Resim 4.3. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG membranların SEM görünümü (x1 000). 77 Resim 4.4. SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O membranların SEM görünümü (x1 000)..78 Resim 4.5. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O membranların SEM görünümü (x500).81 Resim 4.6. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranların SEM görünümü (x500).82 Resim 4.7. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranların SEM görünümü (x5 000)..82 Resim 4.8. Hazırlanan membranların SEM görüntüleri (x1 000) A) SA membran, B) SA- % 5 PEG membran, C) SA- % 20 PEG membran, D) SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O membran, E) SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O-mjel membran

15 xv SİMGELER VE KISALTMALAR Bu çalışmada kullanılmış bazı simgeler ve kısaltmalar, açıklamaları ile birlikte aşağıda sunulmuştur. Kısaltmalar Açıklama SA PEG FTIR UV Selüloz Asetat Polietilen Glikol Fourier Transform Infrared Ultraviole

16 1 1. GİRİŞ Kontrollü salım sağlayan sistemler; belirli bir süre içinde önceden belirlenen hızda etken madde salımını kontrol eden preparatlardır. Bu sistemlerin ticari olarak her geçen gün sayıları hızla artmaktadır. Bu artışın nedenleri arasında, bu dozaj şekillerinin terapötik üstünlükleri yanı sıra ticari üstünlükleri de vardır [1]. Kontrollü salım sistemlerinin kullanılması: kan düzeyinde klasik (konvansiyonel) dozaj şekilleriyle ortaya çıkan dalgalanmaları ortadan kaldırır [1]. Kontrollü salım yapan preparatlar, özellikle dar terapötik (tedavi edici) indekse sahip teofilin gibi ilaçlar için çok yararlı sonuç sağlar. Teofilin kan düzeyi dalgalanma olmaksızın sabit bir aralıkta tutularak, astım ataklarından hastayı korur ve toksik yan etkileri önlemiş olur. Kontrollü salım yapan sistemler özellikle hipertansiyon, artrit, astım, diyabet gibi kronik hastalıklların tedavisinde çok yararlıdır. Çünkü hastanın ilaç almayı unutması, uygun olmayan dozlama aralığında ilaç kullanılması, kronik hastalıkların tedavisini zorlaştırır. Teofilin, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının (KOAH) tedavisinde bronşları genişleterek oksijen alımını arttıran bir ilaçtır [2]. Teofilinin farmakokinetik özellikleri, yaş, diyet, sigara alışkanlığı, hastalık ve ilaç etkileşmeleri gibi birçok faktörden etkilenir. Bu yüzden ilacın dozu, başta serum teofilin konsantrasyonları olmak üzere, hastaların klinik yanıtına bağlı olarak solunum fonksiyon testlerini düzeltici etkisi ve gözlenen yan etkiler de dikkate alınarak ayarlanmalıdır [3]. Kontrollü salım sistemleri, uygulanacak yer ve amaca göre seçilecek olan doğal veya sentetik polimerlerle kullanılabilir. Seçilecek aktif maddelerin uygun polimerlerle etkileşimi sağlanıp, bu maddelerin polimer üzerinden salımları çeşitli yöntemlerle kontrol edilebilmektedir [4]. Polimerlerin seçiminde, polimeri iyi karakterize etmek, uygulama alanlarını ve salım koşullarını iyi belirlemek gerekir. Selüloz asetat (SA), polimerik ilaç katkı maddesi olarak farmasötik dozaj formlarında yaygın olarak kullanılan bir maddedir. SA, osmotik salım sistemlerinde

17 2 de yarı geçirgen membran [5-6], transdermal (deri yoluyla) salım sistemlerinde membran [7-8], ilaç içeren çekirdeği kaplayan membran [9-10], içerisinde ilaç dağıtılmış polimerik matriks [11], mikroküre, nanokürecik, tabletlerde direkt sıkıştırılarak veya toz granül [12] şeklinde ilaç salım sistemlerinde kullanılmaktadır. Polimerik membranlar, transdermal (deri yoluyla) salım sistemlerinin önemli bir bileşenidir ve tedavi edici ilacın salım oranını ayarlamak için kullanılır. Selüloz asetat, sanayi ve araştırmalarda yaygın olarak kullanılan ve araştırılan bir materyaldir. Ancak transdermal (deri yoluyla) ilaç salım sistemlerinde ilaç salım oranını kontrol eden membran materyali olarak kullanılan selüloz asetatın, genellikle mekanik özelliğini geliştirmek için plastikleştirici gerekmektedir. Plastikleştirici polimer zincirleri arasındaki moleküller arası kuvveti zayıflatarak polimer matrisinin daha yumuşak ve esnek olmasını sağlamaktadır [13]. Böylece, membranlar yoluyla ilaç geçirgenliği üzerine plastikleştirici etkisi de gözlenmektedir. Plastikleştiriciler, eklendikleri filmlerin çeşitli nedenlerden dolayı kırılganlıklarını azaltır, esnekliğini ve sağlamlığını arttırır, filmin diğer yüzey veya membranlarla birleşmesini geliştirir. Membran formülasyonlarında yaygın olarak kullanılan plastikleştiriciler; ftalat esterleri, fosfat esterleri, yağ asidi ve glikol türevleridir [14-15]. Çalışmamızda kullanılan polietilen glikol, kontrollü ilaç salım alanında yaygın olarak kullanılmaktadır [16]. Uygun plastikleştirici ve konsantrasyon seçimi mekanik özelliklerin yanı sıra ilaç geçirgenliğini de çok etkilemektedir [17]. Genellikle plastikleştirici oranı arttıkça ilaç difüzyonunda da artış görülmektedir [18]. Ayrıca suda çözünebilen plastikleştirici oranı azaldıkça difüzyon oranında da azalma görülmektedir [19].

18 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Polimerik Membranlar Membranların tanımı ve sınıflandırılması Membranlar iki fazı birbirinden ayıran ve seçici geçirgen davranan engellerdir [20]. Bu tanım membranların yapısı ve fonksiyonları konusunda bilgi vermez. Başka bir deyişle membran, çoğunlukla ince bir katıdan oluşan geçirgen ya da yarı geçirgen faza denir [21]. Bu faz besleme ve ürün arasında ayırım için bariyer gibi davranır ve aktarılan çeşitli türlerin bağıl hızlarını kontrol eder, ayırmayı sağlar. Membran proseslerinde ayırma, membran ara fazından kimyasal türlerin aktarma farkına dayanır. Aktarım hızı ise her parçacık üzerinde etkili olan sürücü kuvvetleri, parçacıkların hareketliliği ve ara fazdaki konsantrasyonu tarafından tayin edilir. Ara fazdaki hareketlilik (mobilite) ve konsantrasyon, verilen bir sürücü kuvvet altında ne kadar büyük bir akım oluşturduğunu belirler. Hareketlilik (mobilite) çözünenin büyüklüğü ve ara fazın yapısı ile belirlenir. Ara fazdaki çözünen konsantrasyonu ise çözünen ile ara faz maddesi arasındaki uyumluluk ile belirlenir. Membranlardaki aktarım işlemi bir denge olayı değildir. Bu tür proseslerde aktarım bir orantı katsayısı ile verilir. Membranla ayırma işlemlerinde önemli miktarda madde aktarımına neden olan sürücü kuvvetler önemlidir. Bu sürücü kuvvetler hidrostatik basınç farkı, konsantrasyon farkı, elektriksel potansiyel farkı olabilir. Sürücü kuvvetler ve kütle akıları arasındaki bağıntı geçirgenlik katsayıları ile verilir. Bunlar membranın kimyasal doğasına, fiziksel yapısına ve aktarılacak bileşenlere bağlıdır. Membranlar temel olarak gözenekli, gözeneksiz ve taşıyıcı içeren sıvı membranlar olmak üzere üç gruba ayrılırlar (Şekil 2.1).

19 4 Şekil 2.1. a) gözenekli, b) gözeneksiz, c) taşıyıcı içeren sıvı membranların şematik gösterimi Gözenekli membranlar; yapısal ve fonksiyonel olarak geleneksel filtrelere benzemektedir. Büyük gözeneklerden küçük ve büyük parçacıklar aktarılabilirken, küçük gözeneklerden büyük tanecikler aktarılamayarak tanecikler boyut açısından seçimli bir ayırıma tabi tutulmaktadır. Sonuç olarak, gözenekli bir membrandan aktarımda, çözünen maddelerin ayrılması moleküler boyut ve gözenek boyutu dağılımının bir fonksiyonudur. Gözeneksiz membranlar gözenekli membranlara nispeten daha ince yapıdadırlar ve küçük moleküllerin ayrılmasında önemli rol oynarlar. Gözeneksiz membranlar boyunca aktarım, difüzyonla aktarımın yanı sıra kimyasal türlerin membran içindeki çözünürlükleriyle de gerçekleşir. Gözeneksiz membranlarda kütle transferi oldukça yavaştır. Bu özellikleri membranlara seçiciliklerinin yüksek olması gibi büyük bir avantaj sağlar. Ayırma işlemini gözenekli membranlar boyut, şekil, ve yük ayrımına göre, gözeneksiz membranlar ise adsorpsiyon ve difüzyon modeline göre kontrol ederler. Taşıyıcı içeren sıvı membranlarda gözenekli membranın gözenekleri içinde taşıyıcı içeren sıvı bulunur. Özel olarak uyarlanmış taşıyıcılar aracılığıyla son derece yüksek seçicilik elde edilebilir. Ayrılacak bileşen gaz ya da sıvı, iyonik ya da non-iyonik olabilir [22]. Membranlar yapılarına göre homojen veya heterojen olarak sınıflandırılırlar.

20 5 Heterojen yapıdaki membranlar gözenekli membranlar, kompozit membranlar ve blend membranlar olarak ayrılırlar. Özellikle küçük moleküllerin polimer membranlardan geçişi sırasındaki ayırma mekanizmasının anlaşılabilmesi için membran yapılarının bilinmesi çok önemlidir. Membranlar morfolojik olarak simetrik, asimetrik ve elektrikçe yüklü membranlar olarak sınıflandırılırlar. Şekil 2.2. Simetrik ve asimetrik membran kesitlerinin şematik gösterimi Simetrik membranlar Homojen membranlar; belli bir sürücü kuvvet altında kimyasal türlerin taşındığı gözeneksiz membranlardır. Aktarım hızı türlerin difüzlenebilirliği ve membran fazındaki derişimi tarafından belirlenir. Bu membranlarda kütle aktarımı difüzyonla gerçekleştiğinden geçirgenlikleri oldukça düşüktür. Bu membran olabildiğince ince hazırlanır. Kütle transferi düşük olduğundan seçicilikleri oldukça yüksektir. En basit simetrik membran mikrogözenekli membranlardır. Mikrogözenekli membranlar bir katı matriksinde 5 µm den 50 µm ye kadar çaplı oyuklar ve gözenekler içerir. Kütle aktarımında kullanılan en basit membranlardır. Çeşitli

21 6 kimyasal türlerin ayrılması gözenek çaplarına ve parçacık büyüklüklerine bağlı olarak eleme mekanizması üzerinden yürür. Silindirik gözenekli membranlar; membran kesiti boyunca uzanan simetrik ve silindirik gözenekler içermektedir. Asimetrik membranlar Günümüzde ayırma yöntemlerinde kullanılan en önemli membranlar asimetrik yapıda oluşturulurlar. Asimetrik membranlar yüksek kütle aktarım hızına ve yüksek mekanik dayanıklılığa sahiptirler. Kompozit membranlarda µm kalınlığında oldukça gözenekli bir alt tabaka üzerinde, 0,1-1 µm kalınlığında bir deri tabakası vardır [23]. İnce deri tabakası gerçek membranı temsil eder. Gözenekli alt tabaka ince ve hassas olan deri tabakası için destek görevi yapar, kütle aktarımında etkili değildir. Ters osmoz, ultrafiltrasyon, gaz ayrımı gibi basınçlı sistemlerde bu membranlardan yararlanılır. Bu yöntemle membran elde etmek için polimer çözücü veya çözücü-çöktürücü karışımlarında çözülür, cam veya metal tabaka üzerine dökülür ve polimeri çöktürmek için özel bir yönteme başvurulur. Üst tabakalı gözenekli membranlar daha yoğun bir üst tabakanın, gözenekli bir yapı ile takip edildiği membran türüdür. Aktarım ağırlıklı olarak yoğun tabaka tarafından kontrol edilir. Asimetrik gözenekli membranları simetrik gözenekli membranlardan ayıran yönü gözeneklerin homojen olarak dağılmamasıdır. Bu tipteki membranların yapısal özellikleri membranın farklı bölgelerinde farklılık gösterir. Yani üst tabaka gözenekleri alt tabakadakilerle karşılaştırıldığında farklı boyuttadır. Simetrik gözenekli membranlarda membranın yapısal özellikleri her yerde sabittir.

22 7 Elektrikçe yüklü membranlar Bu tür membranlar sabit pozitif ve negatif yükler taşıyan oldukça şişmiş jellerdir. Sabit pozitif yük taşıyanlar anyon değiştirici membranlar olarak çalışırlar ve çevresindeki akışkan anyonu bağlarlar. Sabit negatif yük taşıyanlar da katyon değiştirici olarak görev yaparlar. Yüklü membranlarda ayırma karşıt iyonların uzaklaştırılması ile olur. Ayırma gerek membranlarda gerekse membran etrafında bulunan akışkan içindeki iyonların yükü ve konsantrasyonu ile belirlenir. Elektrikçe yüklü bu membranlar polimer matriksinde iyon değiştirici bir maddenin dağılmasıyla veya iyonik monomerden film oluşturacak şekilde polimerleşmesi ile elde edilir [24]. Bu tür membranlarda en yaygın sabit iyon grubu, katyon değiştirici iyonlarda sülfonik asit, daha az olarak da karboksil gruplarıdır. Bununla birlikte fosforik, selenik gruplarda bazen kullanılmaktadır. Anyon değiştirici membranlarda sabit gruplar genellikle qarterner amonyum daha az olarak da sülfonyum gruplarıdır. Bir iyon değiştirici membranın kullanılırlığı ters yüklü iyonlara karşı seçiciliği, mekanik ve kimyasal kararlılığı ile belirlenir. Bu özellikler polimer matriksinde iyonik grupların doğası ve yoğunluğuna bağlıdır. Fakat bu membranlar kolayca şişmezler ve çevre iyonunun mobilitesi azdır. Diğer taraftan az çapraz bağlı membranlar kolayca şişerler, iyonik mobiliteleri fazladır. Fakat mekanik dayanıklılıkları azdır. Bu nedenle yüklü grup yoğunluğu ve çapraz bağ derecesi iyi bir şekilde dengelenmelidir Polimer membranların üretim teknikleri Membran hazırlamada kullanılabilecek çok sayıda sentetik materyal bulunmaktadır. Bu materyaller inorganik (seramik, cam, metal) ve organik (polimerler) olabilmektedir. Membranın kullanım amacına göre değişik yöntemler ile hazırlanması mümkündür [22]. Polimer membranlar hazırlama tekniğine bağlı olarak değişik özelliklerde hazırlanabilirler. Membranlara yapısal özellik kazandırmada etkin olan hazırlama yöntemleri;

23 8 Faz dönüşümü Sinterleme Germe-çekme Işınla-aşındırma Plazma polimerizasyonu dur. Faz dönüşümü Bu yöntemde membranın hazırlanacağı polimer uygun bir çözücüde çözülür ve hazırlanan çözelti ince bir film halinde yayılır. Çözücü buharlaştırılarak veya başka bir çözücü ile ekstrakte edilerek polimerik materyalin film halinde çökmesi sağlanır. Çökelme işlemi dört yolla yapılabilir: Buhar fazda çöktürme Buhar fazında çökelme ile membran eldesinde polimer çözeltisi üzerine çöktürücünün buhar fazında difüzyonu ile membran elde edilir. Gözenekli membranda gözenekler rastgele dağılmış durumdadır. Gözenek büyüklüğü, sıcaklığın değiştirilmesi ile veya polimer derişiminin değiştirilmesi ile düzenlenir. Kontrollü buharlaştırma ile çöktürme Bu yöntemde; polimer kolayca buharlaşabilen iyi çözücü ve zayıf çözücü karışımında çözülür. Buharlaşma sırasında karışım daha yüksek çöktürücü içeriğine kaydığında polimer çöker. Gözenekli membran elde etmek isteniyorsa çözeltiye bir veya birkaç çöktürücü eklenebilir. Kullanılan çözücülerin kaynama noktası çöktürücünün kaynama noktasından en az 30ºC düşük olmalıdır. Membranın asimetrisi polimer çözeltinin üst tabakasından çözücünün hızla buharlaşması sonunda sağlanır ve deri tabakalı bir membran oluşur.

24 9 Daldırılarak çöktürme Membran çöktürücü banyoya, döküm yapılarak hazırlanan filmin daldırılması ile hazırlanır. Polimer, çözücü kaybı ve çöktürücünün difüzyonu ile çöker. Deri oluşumu filmin üst tabakasında polimer derişiminin artışı ile belirlenir. Termal çöktürme Polimer yüksek sıcaklıkta bir çözücü-çöktürücü karışımında çözülür. Sıcaklığın düşmesi ile çözelti kararsız hale gelir ve gözenekli bir yapı oluşur. Polimer çözeltisinden, çözücünün buharlaştırılması önlenmezse membran üzerinde bir deri tabakası oluşur. Faz dönüşümü ile elde edilen membranlar parmaksı ve süngersi yapı gösterirler. Daldırarak çöktürmede çöktürücü, döküm yapılmış film içine çözücünün difüzlenmesinden daha hızlı girer ve parmaksı yapıya sahip membranlar oluşur. Parmaksı yapılar tuz tutmazlar, hidrodinamik geçirgenlikleri fazladır. Süngersi yapılar ise iyi tuz tutma yeteneğine sahiptirler ve mekanik dayanımları iyidir. Deforme olmadan ve sıvı geçirgenlikleri değişmeden 100 atm basınca kadar çalışabilirler. Sinterleme Bu yöntem, inorganik ve organik materyaller kullanılabilen, gözenekli membran oluşturan oldukça basit bir yöntemdir. Bu yolla membran hazırlamada çok ince toz polimer mm kalınlıktaki bir film halinde preslenir. Daha sonra bu film polimerin erime noktasının hemen altına kadar ısıtılarak sinterlenir. Gerekli sıcaklık kullanılan materyale bağlıdır. Bu yöntemle % poroziteli ve düzgün olmayan, geniş bir gözenek dağılımına sahip membranlar elde edilir. Kullanılan maddenin partikül büyüklüğü oluşan membranın gözenek büyüklüğünü belirleyen önemli bir parametredir. Sinterleme esnasında birbiri ile temasta olan partiküllerin ara yüzleri

25 10 kaybolmaktadır. Şekil 2.3 te sinterleme ile şematik olarak hazırlama işlemi gösterilmektedir. Şekil 2.3. Sinterleme işleminin şematik gösterimi [22] Sinterlenmiş membranlar özellikle kolloidal çözeltilerin, süspansiyonların, korrosif çözeltilerin ayrılmasında kullanılır. Örneğin; asit ve bazların yüksek sıcaklıklarda filtrasyonunda, ince gözenekli olanları gaz ayırma işlemlerinde kullanılır. Son zamanlarda radyoaktif izotopların ayrılmasında da kullanılmaktadır. Germe-çekme Homojen bir polimer filminin gerilerek kısmen kristallendirme yöntemidir. Toz polimerden membran çekilir ve çekme yönüne dik yönde gerilir. Bu yöntemle elde edilen membranlarda gözenek büyüklüğü ve dağılımı oldukça geniş ve homojendir. Gerilmiş membranların yüksek porozitelerinden dolayı gazlara karşı geçirgenlikleri fazladır. Yöntem sadece kristal veya yarı kristal polimerik materyaller için kullanılır ve membranların gözeneklilikleri sinterleme ile elde edilenlere kıyasla çok yüksektir (%90 a kadar gözeneklilik elde edilebilir). Işınla aşındırma Düzgün gözenekli membranların hazırlanmasında kullanılan ve membranların iki basamakta elde edildiği bir yöntemdir. Birinci işlem mm kalınlıkta polimer filmi nükleer reaktörden çıkan yüklü parçacıklara maruz bırakılır. Parçacıklar filmden geçtikçe kimyasal bağların kırıldığı yerde izler bırakır ve bu yerlerden ana

26 11 polimerin bağları kopar. İkinci işlemde film aşındırma banyosuna alınır. Banyoda madde izler boyunca silindirik gözenekler oluşturur. Bu yöntemle elde edilen membranların gözenek yoğunluğu, radyoaktiviteye maruz kalma süresine, gözenek çapı ise banyoda kalma süresine bağlıdır. Kapiler gözenekli membranlar hazırlamada çoğunlukla polikarbonat ve poliester filmler kullanılır. Dar gözenek dağılımı ve gözeneklerin silindirik olmalarından dolayı bu tür membranlar laboratuvarlarda tıbbi teşhis ve tedavide, analitik kimyada, endüstriyel düzeyde analitik saflıkla su üretiminde kullanılmaktadır. Plazma polimerizasyonu Son yıllarda geliştirilmiş yeni bir teknik olup daha çok kompozit membran üretiminde kullanılır. Plazma polimerizasyonu ile diğer yöntemlerle elde edilen membranların yüzey özelliklerinin de geliştirilmesi mümkündür Membran yapısı ve geçirgenlik özelliklerine farklı hazırlama parametrelerinin etkileri Kullanım amacına uygun gözenek ve morfolojik yapıda faz dönüşümü membranları elde edebilmek için bazı parametreler göz önüne alınmalıdır. Bu parametreler: Çözücü Çöktürücü Polimer derişimi Buharlaşma süresi Sıcaklık Çökelme hızı Plastikleştirici. Polimer çözücü-çöktürücü etkileşimleri ve parametreleri olarak sıralanabilir.

27 12 Çözücü Membran hazırlama işlemlerinde çözücü seçiminde bir fikir vermek üzere çözücü parametrelerinden yararlanılır. Bir polimer için en iyi çözücü, çözünürlük parametresi kendisine en yakın olanıdır. Bu nedenle polimerin çözünürlük parametresine yakın olan bir çözücü seçilmelidir. Eğer çözücü karışımı kullanılmak istenirse karışım için çözünürlük parametresi hesaplanır ve elde edilen değerin polimerinkine yakın olması istenir. Membran oluşum işlemi birçok parametreden etkilendiği için çözünürlük parametresi daha çok polimer çözücü uyumu konusunda bir fikir verir. Çöktürücü Membran üretimi işlemlerinden polimer-çözücü sistemi buharlaştırma işlemi ile çözücüyü kaybettiği zaman polimerleşme artar ve jelleşme olur. Bu şekilde gözeneksiz polimer filmleri elde edilir. Gözenekli yapılar ise çöktürücü veya çözücü karışımı, döküm çözeltisine eklendiğinde oluşur. Polimer derişimi Membran oluşturmak üzere seçilen bir polimerin döküm çözeltisindeki derişimi çoğunlukla % 5-20 arasında tutulur. Düşük polimer derişimleri çözücü-çöktürücü değişiminin yavaş olduğu bir faz dönüşümü verir. Sonuçta parmaksı yapıya sahip oldukça gözenekli membranlar oluşur. Yüksek derişimler jel halinde çözelti verir ve membran dökmek için uygun değildir. Genel olarak polimerin derişimi arttıkça geçirgenlik, gözeneklilik, çökelme hızı azalır ve tuz tutma oranı artar. Buharlaşma süresi Çözücü karışımı uçuculuk sırasına göre döküm filminden buharlaşarak uzaklaşır. Buharlaşma sırasında yüzeyde polimer derişimi artar. Ortamda çöktürücü olmadığı

28 13 zaman buharlaştırma yolu ile jelleşme olur ve gözeneksiz polimer filmler elde edilir. Buharlaşma süresi deneylerle belirlenir. Sıcaklık Çöktürme işlemi sırasında sıcaklık, çöktürücü girişi ve çözücünün çöktürücüden ayrılma hızını değiştiren bir etkendir. Gözenek büyüklükleri ve sayısı da böylelikle değiştirilmiş olur. Bu nedenle işlem sırasında sıcaklık sabit tutulmalıdır. Çökelme hızı Membran yapısının oluşumu sırasında yüksek çökelme hızları daima parmaksı yapıda sonuçlanır. Düşük çökelme hızları süngersi yapılarda asimetrik membranları meydana getirir. Plastikleştirici Polimer bir materyalin yapısal düzenlenmesi için katı veya sıvı haldeki bazı katkı maddeleri kullanılabilir. Plastikleştirici denilen bu maddeler membranların dayanıklılıklarını, esnekliklerini, iyi işlenebilme gibi mekanik özelliklerini değiştirir. Küçük miktarda plastikleştirici kullanmanın mekanik dayanıklılığı arttırdığı bulunmuştur. Polimer çözücü çöktürücü karışımı Çözücü ve çöktürücü hem karışımdaki polimerlerin aktiflik katsayılarını hem de çökme ve katılaşma noktasındaki polimerlerin derişimini belirler. Fakat polimer çözücü-çöktürücü için aktiflik katsayısı değerlerini ve aktifliklerin bileşimine bağımsızlığını elde etmek güçtür. Bununla beraber polimer çözücü etkileşimi çözücülük parametrelerinin karşılaştırılması ile tahminen ifade edilebilir. Polimer ve çözücünün çözücülük parametreleri ne kadar birbirine yakınsa uyuşmaları da o kadar

29 14 yakındır. Aynı polimer için farklı çözücü ve çöktürücüler kullanılarak değişik gözenek yapılarına sahip membranlar elde edilebilir Membran karakterizasyonu Günümüzde membranların endüstride kullanımının artması ile birlikte, problemler de artmakta ve uygulanılacak ayırma yöntemi için, özel membranlar geliştirme yönünde çalışmalar sürdürülmektedir. Bir membran oluşturulduktan sonra, yapısı aydınlatılacak şekilde karakterizasyonun yapılması gereklidir [22]. Böylelikle membranın hangi ayırma yöntemi için uygun olduğu belirlenebilmektedir. Membran oluştururken, bir parametredeki küçük bir değişim, membran yapısını değiştirerek, membran performansını etkilemektedir. Membran karakterizasyonu, membranın yapısal ve morfolojik özelliklerinin tespiti için çok önemlidir. Membranın gözenek boyutu, gözenek boyutu dağılımı, serbest hacmi, kristalliği gibi özellikleri, membranın ayırma yeteneğini belirlemektedir. Genellikle membranların karakterizasyonu gözenek boyutu düştükçe daha zor olmaktadır. Gözenek boyutuna göre değişik karakterizasyon yöntemleri vardır. Bu açıdan membran karakterizasyonunu gözenekli ve gözeneksiz membranların karakterizasyonu şeklinde ikiye ayırmak mümkündür. Mikrofiltrasyon ve ultrafiltrasyon membranları gözenekli membranlardır ve birçok teknikle karakterize edilebilirler. Gözenek büyüklüğüne göre, makrogözenekli (>50 nm), mezogözenekli (2 nm<gözenek boyutu<50 nm), mikrogözenekli (<2 nm) membranlar bulunmaktadır. Mikrofiltrasyon membranları makrogözenekli ve ultrafiltrasyon membranları mezogözenekli üst tabakaya sahiptirler. Parçacık veya moleküller, gözeneklere girip, buradan geçtikleri için öncelikli olarak gözenek boyutu ve dağılımı tespit edilmelidir. Pervaporasyon ve gaz ayırımında yapı gözeneksiz olduğu için membran materyali geçişi etkiler. Membran hazırlamada kullanılan polimer materyalinin morfolijisi (kristal, amorf, camsı), geçişi direkt olarak etkiler. Polimerik materyal ile çözücü ve

30 15 çözünenin etkileşimi, sıcaklık, bileşim gibi faktörler segmental hareketleri çok etkilemektedir. Sonuç olarak, sıcaklık, bileşim gibi faktörler değişiyorsa, membran özellikleri de değişebilmektedir. Geçirgenlik Membran geçirgenlikleri ayırma tekniğine göre farklılıklar gösterir. Çözücü ve belli büyüklükteki çözünen türler, çeşitli sürücü kuvvetler etkisinde membrandan geçirilirler. Tutulan parçacıklar küçük moleküllerden, kolloidal parçacıklara kadar değişebilir. Gerçek ayırma moleküllerin şekil ve büyüklüklerine göre birbirinden ayrıldığı bir eleme mekanizması gibi düşünülebilir. Membranların su geçirgenliği sürücü kuvvetlerle orantılıdır. Membranların organik çözücülere dayanıklı olmalarının elde edilmesi ile susuz ortamlarda çalışmak mümkündür. İlaç salımında, membran materyalinden ilacın geçirgenliği Crank [25] tarafından öne sürülen eşitlikle bulunabilir. İlacın salımında kararlı halde madde transferi; ADC 0 M t = [t-(l 2 / 6D)] (2.1) L eşitliği ile verilir. M t = t zamanında aktarılan madde miktarı (g) C 0 = Besleme tarafındaki ilaç derişimi (mol/cm 3 ) D = Difüzyon sabiti (cm 2 /s) A = Membran alanı (cm 2 ) L = Membran kalınlığı (cm) M t Q t = A

31 16 ile tanımlanırsa Eş.2.1; DC 0 Q t = [t-(l 2 / 6D)] (2.2) L şeklini alır. Eğer Q t nin t ye karşı grafiği alınırsa, Q t ekseninin ekstrapolasyonla kesim noktasında okunan değer (L 2 / 6D) ifadesini de içerir. Bu değer lag time olarak tanımlanır. Geçirgenlik sabiti [26] difüzyon sabitine bağlıdır ve P = K D (2.3) şeklinde ifade edilir. Burada K dağılma sabiti olup, C 0 C 1 K = = (2.4) D R C 0 C 1 C 0 D ve C 1 R besleme, ürün tarafının derişimleridir. C 0 = Başlangıç derişimi Eş. 2.2 ve Eş.2.3, Eş. 2.1 de yerine konulursa; PC 0 D Q t = [t-(l 2 / 6D)] (2.5) L halini alır.

32 17 Q t nin t ye karşı grafiği çizildiğinde eğim PC D 0 eşitlikten P (cm 2 /s) geçirgenlik sabiti bulunur. / L değerine eşit olur ve bu Gözenek büyüklüğü dağılımı Gözenekli membranların yüzeyindeki gözenek büyüklüğü ve dağılımının değerlendirilmesinde en çok kullanılan yol Tarama Mikroskobu ile membranın gözenek yapısının incelenmesidir. Bu yolla elde edilen yüzey fotoğrafındaki gözenekler doğrudan sayılabilir. Tuz tutma oranı Basınçla çalışan membran sistemlerinde bir çözünenin gözlemlenen tuz tutma oranı katsayısı R olarak tanımlanır. C (C 0 C) R = 1- = (2.6.) C 0 C 0 C / C 0 = Q (2.7.) R = Tuz tutma katsayısı C = Son konsantrasyon C 0 = Başlangıç konsantrasyonu Q = Eleme katsayısı Membran üretiminde çözünen geçişi için bir üst molekül ağırlığı sınırı bulunur. Bu kabaca bir değer olup % 5-10 oranında esnekliğe sahiptir. Membranın çeşitli çözünenlere karşı gösterdiği geçirgenlik genellikle saflaştırılmış proteinlerle belirlenir. Tutmanın % 95 olduğu sınır nominal geçirgenlik sınırı olarak adlandırılır.

33 18 Membranlar gözenek boyutları açısından bir dağılım gösterdikleri için kesin bir geçirgenlik sınırı elde etmek zordur. Aynı zamanda çözünen geçişi, molekül ağırlığı kadar şekline de bağlıdır. İnce uzun bir molekül küçük kapiler bir gözenekten dik olarak geçebilir. Ayrıca akış hızı, basınç, çözünen membran etkileşimlerinin de bu sınırı belirlemede etkili oldukları görülmüştür. Membranlarla ayırma uygulamalarında tutulan maddeler yüzeyde birikme eğilimindedirler. Bu eğilim gözeneklerin tıkanmasına ve membranın bozunma sürecinin hızlanmasına yol açar. Derişim polarlığı denilen bu olayın en önemli sonucu başlangıçtaki bir artışa karşılık membranın geçirgenliğinde yeterli artışın gözlenmeyişidir. Derişim polarlığı, geri yıkama, karıştırma, membran yüzeyine paralel akış, küçük derişimlerde çalışma gibi önlemlerle giderilebilir. Biyolojik kaynaklı besleme çözeltileriyle çalışıldığında membran üzerinde zamanla çökelmeler oluşur. Membranların su absorpsiyonu Membranlarda su absorpsiyonu, membran morfolofjisine göre değişiklik gösterir. Süngerimsi yapıdaki membranlar parmaksı yapılara göre daha fazla su absorplarlar. Bir membranın içerdiği su miktarı (H w ) aşağıdaki şekilde tanımlanabilir: W - W 0 H w = x 100 (2.8) W 0 H w = Membranın içerdiği su miktarı W 0 = Kuru membran kütlesi W = Islak membran kütlesi Mekanik özellikler Polimerik malzemeler; yapılarına, işlenme tekniklerine ve kullanıldıkları çevre koşullarına göre değişen mekanik özellikler gösterirler. Polimerik bir malzemeden

34 19 beklenenlerin başında kullanılacağı yere göre belirli sertlik ve sağlamlıkta olması ve mekanik özelliklerini istenilen süre koruyabilmesi gelir. Membranlar, genellikle basınç farkı altında çalıştırıldıklarından belli mekanik özelliklere sahip olmaları gerekir. Sistem üzerine uygulanan sürücü kuvvetlere uzun süreli direnç gösterecek bir membran bileşimi hazırlamak üzere uygun polimer çözücü-çöktürücü derişimi seçilir. Membranların mekanik özellikleri çeşitli yönlerde ölçüldüğünde değişmiyorsa izotropik, değişiyorsa anizotropik membran olarak adlandırılır. Anizotropik membranlarda üretim yöntemine bağlı olarak mekanik özellikler değişir. Polimerlerin mekanik özelliklerini belirtmek amacı ile çeşitli parametreler tanımlanmış ve bu parametrelerin ölçüldüğü testler geliştirilmiştir. Polimerik malzemenin mekanik özellikleri; dış kuvvetlerin etkisi ile ortaya çıkan uzama, akma, kopma vb. deformasyonlardır [27] Membranlarla ayırma yöntemleri Membran ayırma yöntemleri gaz, buhar ve sıvıları içeren birçok alanda kullanılmaktadır. Düşük enerji ihtiyaçlarından dolayı önemli bir avantaja sahiptirler. Birçok endüstriyel proseste uygulanan bu yöntemlerin fiziksel ya da kimyasal temellere dayalı spesifik özellikleri vardır. Yaygın olarak kullanılan membran prosesleri; ters osmoz, ultrafiltrasyon, mikrofiltrasyon, nanofiltrasyon, gaz ayırma, pervaporasyon, diyaliz, elektrodiyaliz şeklinde sıralanabilir. Çizelge 2.1 de membran proseslerinin çalışma prensipleri, kullanılan membran tipi ve uygulama alanları verilmektedir.

35 20 Çizelge 2.1. Membran proseslerinin çalışma prensipleri ve uygulama alanları Ayırma İşlemi Mikrofiltrasyon Ultrafiltrasyon Ters Osmoz Gaz Ayrımı Pervaporasyon Elektrodializ Dializ Membran Tipi Simetrik mikrogözenekli memranlar Asimetrik mikrogözenekli membranlar Asimetrik deri tipi membranlar Homojen veya gözenekli membranlar Gözeneksiz homojen membranlar Katyonik ve anyonik membranlar Simetrik, mikrogözenekli membranlar Sürücü Kuvvet Ayırma Yöntemi Uygulama Alanı Hidrostatik Gözenek çapı Steril filtrasyon, basınç farkı ve temizleme absorpsiyondan kaynaklanan eleme mekanizması Hidrostatik Eleme Makromoleküler basınç farkı mekanizması çözeltilerin ayrılması Hidrostatik Çözelti difüzyon Tuzların ve basınç farkı mekanizması çözeltilerdeki mikro çözünenlerin ayrılması Hidrostatik Çözünürlük Gaz basınç farkı difüzyon karışımlarının ayrılması Hidrostatik Çözelti difüzyon Organik basınç farkı mekanizması çözeltilerin dehidrasyonu Elektriksel Parçacıkların İyonik potansiyel elektriksel çözeltilerin farkı yükü ve ayrımı büyüklüğü Derişim farkı Difüzyon Tuz ve mikro çözünenlerin makro moleküler çözeltiden ayrılması

36 21 Mikrofiltrasyon; sürücü kuvvetin basınç farkı olduğu en eski filtrasyon yöntemidir. Tuttuğu partikül boyutu ile ultrafiltrasyon ve ters osmozdan ayırt edilebilmektedir. Uzaklaştırılan partiküller yaklaşık mikron aralığındadır. Genelde askıda katı maddeler, büyük kolloidler ve bakteriler atılırken makro moleküller ve çözünmüş maddeler membrandan geçer. Membran basıncı genellikle 0,7 bardır (10 psi). Ultrafiltrasyon; hidrostatik basınç farkı ile çalışan sıvı-sıvı sistemlerde küçük molekül ağırlıklı moleküller ile büyük molekül ağırlıklı molekülleri ayırmakta kullanılan bir membran ayırma tekniğidir Aº (0,1 mikron) aralığındaki partiküllerde makromoleküller ayırma gerçekleştirir. Bütün çözünmüş tuzlar ve küçük moleküller membrandan geçer. Membranın geçmesine izin vermediği maddeler; kolloidler, proteinler, mikrobiyolojik kirleticiler ve büyük organik moleküller olarak belirlenmiştir. Membran basıncı genellikle 1-7 bardır ( psi). Ters osmoz; hidrostatik basınç farkı altında yarı geçirgen bir membran üzerinde bulunan derişik çözeltinin osmotik akışın tersi yönünde bir akış sağlanarak çözeltinin saflaştırıldığı bir membran yöntemidir. Ters osmoz, mümkün olan en yüksek seviyede süzmedir. Ters osmoz membranı, çözünmüş bütün tuzlara ve inorganik molekülleri ve molekül ağırlığı 100 den büyük olan organik moleküllere bir engelbariyer görevi yapar. Öte yandan su molekülleri membrandan serbestçe geçerek ürünü oluştururlar. Çözünmüş tuzların atılımı % arasındadır. Ters osmozun çok çeşitli uygulamaları şunlardır: deniz suyunun veya kireçli suların içme suyu eldesi amacıyla desalinasyonu, atık su geri kazanımı, gıda ve meyve suyu işleme, biyomedikal ayırmalar, evlerdeki içme suyunun ve endüstriyel proses suyunun saflaştırılması. Ayrıca ters osmoz, yarı iletken sektörü, güç üretimi (kazan besi suyu hazırlanması) endüstrisi ve laboratuar/medikal uygulamaları için ultra saf su üretiminde yaygın olarak kullanılır. Membran basıncı bardır ( psi). Nanofiltrasyon; yaklaşık 1 nm (10 Aº) büyüklüğündeki partikülleri uzaklaştırır. Bu yüzden nanofiltrasyon olarak adlandırılır. Nanofiltrasyon, ultrafiltrasyon ve ters osmoz arasında çalışır. Molekül ağırlığı den büyük organik moleküller atılır. Aynı zamanda çözünmüş tuzların % i uzaklaştırılır. Tek değerlikli

37 22 anyonları olan (monovalent) tuzlar (NaCl, CaCl 2 ) % oranında uzaklaştırılırken çift değerlikli anyonları olan (divalent) tuzlar % oranında atılır. Tipik uygulamalar arasında yüzey sularından renk ve toplam organik karbonun uzaklaştırılması, kuyu suyundan sertlik ve radyumun uzaklaştırılması, gıda ve atık su uygulamalarında organik maddelerin inorganik kısımdan ayrılması sayılabilir. Membran basıncı 3,5-16 bardır ( psi). Şekil 2.4 de gözenek çapı, membran ayırma işlemi ve süzülen maddelerin büyüklüğü arasındaki ilişkilerin karşılaştırılması görülmektedir. Şekil 2.4. Süzülen madde, gözenek çapı ve membran prosesleri arasındaki ilişki Gaz ayrımı; basınç farkıyla çalışan bir membran ayırma yöntemidir. Gazların ayrılması bir absorpsiyon olayıdır. Membranlarla gaz ayrımında çözünürlük ve difüzyon sabit olduğundan ayırma, membrana giren ve membrandan çıkan gazların kısmi basınçlarından etkilenir. Bir gaz için ayırma ve seçicilik faktörü büyük ise iyi bir ayırma yapılabilir. İdeal olmayan gaz ve çözünmüş gazlarla membranın plastikleşmemesi seçimliliği azaltan önemli bir faktör olabilir. Uygulanan başlıca ayırmalar; havadan oksijen, doğal gazdan helyum, endüstriyel gaz karışımlarından hidrojen ve kükürtdioksit olmuştur. Pervaporasyon; membranın bir tarafına konulan sıvı karışımının membranlardan geçen kısmın buhar fazına alınması ile ayırmanın yapıldığı bir ayırma tekniğidir.

38 23 Elektrodializ; iyon değiştirici membranların bir elektriksel potansiyel fark ile çalıştığı, yüklü taneciklerin ortamdan uzaklaştırılmasında kullanılan bir yöntemdir. Dializ; derişim farkına ve difüzyon esaslarına göre ayırmanın yapıldığı bir yöntemdir. Dializ, membranla ayrılmış çözeltilerin, çözünen maddelerinin aktivitelerindeki farklılığın etkisi altında, bir membranda elektrolitin taşınmasıdır. Dializ işleminde ayırma, çözünen maddelerin membran yapısı içindeki difüzyon farklılığından dolayı gerçekleşir. Membrandan geçen elektrolitler gibi küçük moleküller ve asitler de difüzlenir. Böylece, difüzlenmeyen büyük moleküller çözeltiden ayrılmış olur. Madde transferi çözelti ve membran fazları arasındaki kimyasal potansiyel farkından kaynaklanır. Bu potansiyel, membranın iki yüzeyindeki sıvıların derişim farklılığından kaynaklanır. Dializ proseslerinde, membrana karşı derişim farkını devam ettirmek için bir ters akım sistemi uygulanır [28] Kontrollü Salım Sistemleri İlaç salım sistemleri ilaçların, hedef bölgeye yönlendirilmesini, hedef bölgede kontrollü olarak salınmasını sağlayan sistemlerdir. Bu sistemlerde ilaçları taşıyacak bir taşıyıcıya ihtiyaç vardır. Taşıyıcı grup olarak, katı nano partiküller ve nano süspansiyonlar gibi çeşitli taşıyıcı sistemlerin yanı sıra suda çözünebilir, biyouyumlu ve biyobozunur özelliklere sahip polimerik taşıyıcı sistemlerde kullanılabilir [29]. İlaç alanındaki çalışmaların asıl hedefi; ilaç dozunu minimuma indirmek, dozlama aralığını uzatmak, hastanın yan ve zararlı etkilerden etkilenmemesini sağlayarak yaşam kalitesini arttırmak olmuştur. Bu alanda kimya, polimer bilimi, mühendislik ve temel sağlık bilimleri arasında işbirliğinin gerekliliği ortaya konulmuştur. Bu beklentilere en iyi yanıt veren sistemler kontrollü salım sistemleri dir. Her etkin maddenin etkili olduğu bir plazma aralığı vardır ki, buna terapötik alan denir. Kan düzeyleri bu alan içerisinde kaldığı sürece tutarlı ve yararlı bir tedavi söz konusudur [30]. İlaç maksimum kan derişimi üzerinde (toksik düzey) toksik etki

39 24 gösterirken, minimum kan derişimi altında (en düşük etkin düzey) ise gerekli etki için yetersiz kalabilir. Tabletlerin, kapsüllerin ağızdan alımı ya da enjeksiyon, ilaç alımında genellikle kullanılan klasik ilaç alım yöntemlerdir. Bu yöntemler sık ve tekrarlanan dozlarla ilaç alımını gerektirirler. Klasik (konvansiyonel) ilaç kullanım şekilleri etkin maddeyi hemen salıveren sistemlerdir. Bu ilaç şekilleri kısa sürede maksimum kan derişimi düzeyine ulaşır ve hemen plazma düzeyi düşmeye başlar [31]. Düzenli bir dozlama aralığı ile ilacın uygulanması sırasında sürekli olarak terapötik aralıkta kalması sağlanır. Fakat her doz uygulaması ile kan derişiminde dalgalanmalar meydana gelir. Bu dalgalanmaların ortadan kaldırılması için etkin maddenin hazırlanan ilaç şeklinden serbestleşme hızının yavaşlatılmasına çalışılır [1, 32-33]. Kandaki ilaç seviyesinin düşme süresi ilacın metabolize edilme, parçalanma ya da etki alanından uzaklaşma gibi yöntemlerle sisteme yararsız hale gelme hızına bağlıdır. İlacın kan plazmasındaki derişimi etkin düzeyin altına düşebilir ya da toksik bölgeye çıkabilir. Etki düzeyinin altındaki ve toksik düzeydeki bölgeler boşa harcanmış ilaç miktarını ifade eder ve hastada istenmeyen yan etkilere neden olur. Klasik ilaç şekillerinin kullanımında görülen bu tür aksaklıkların giderilmesine yönelik yapılan araştırmalara en iyi yanıt veren sistemler kontrollü ilaç salım sistemleridir. Organizma için gerekli olan etkin maddenin salım hızını kontrol ederek hedef hücreye, dokuya veya organa ulaştıran sistemlere kontrollü salım sistemleri adı verilir. Kontrollü salım sistemleri, ilaçların dozunun azaltılabilmesi, alımının daha uzun aralıklara yayılabilmesi, yan ve zararlı etkilerinden arındırabilmesi ve hedef bölgeye gönderilebilmesi gibi üstünlükleri dolayısıyla son yıllarda klasik ilaç kullanım yöntemlerinin yerini almaktadır. Bu durumlar ve klasik ilaç kullanım şekillerinde ortaya çıkan sorunlar göz önüne alındığında, kontrollü ilaç salan polimerlere ilginin son yıllarda önemli ölçüde artmasının nedeni kolaylıkla anlaşılabilir.

40 25 Şekil 2.5. İlaçlarda, a)klasik ve b)kontrollü ilaç salım kan konsantrasyonu grafiği Kontrollü salım sistemleri geliştirilmeden önce, uzun etki sağlayan, ilaç salımları birbirinden farklı olan ve değişik isimlerle ifade edilen birçok sistem vardı. Örneğin uzatılmış salım sistemleri, sürekli salım sistemleri, tekrarlanan doz içeren ve geciktirilmiş salım sistemleri gibi. Bu sistemler birbirlerinden farklı olsalar da etkin maddeyi klasik ilaç şekillerine göre daha yavaş salıverilmesi ortak paydasında birleşirler ve hepsi modifiye (değiştirilmiş) salım sistemleri içerisinde incelenebilirler. Salım karakterlerinin değişiklik göstermesi nedeniyle, kontrollü salım sistemlerini tanımlamak için çok sayıda farklı ifade kullanılmakta ve farklı kaynaklara göre değişik sınıflandırma şekillerine rastlanmaktadır [34-35].

41 26 a) Geciktirilmiş salım sistemleri (delayed release systems): Etkin maddenin sistemden salımı belli bir bölgede olmaktadır. Genellikle mide sıvısından etken maddeleri korumak için intestinal bölgede salım yapabilen enterik kaplı ürünlerdir. b) Uzatılmış salım sistemleri (extended release systems): Uzatılmış tedavi sağlamak üzere uzun bir zaman süreci içerisinde salım yapan preparatlardır. c) Tekrarlanan doz içeren sistemler (Pulsatile-release): Tek bir dozaj şekli içinde etkin maddenin birden fazla dozu vardır ve bu dozlar belli zaman aralıkları ile salınırlar. Şekil 2.6 da değiştirilmiş salım yapan sistemlerin etkin madde kan düzeyi-zaman eğrileri görülmektedir. Şekil 2.6. Çeşitli dozaj şekillerinin plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri A) Derhal salım, B) Geciktirilmiş salım, C) Tekrarlanan etki, D) Uzatılmış etki, E) Kontrollü salım [1]. Yavaşlatılmış salım sistemleri ile derişime bağlı yan etkiler azaltılabilir. Bu sistemler doz aralığında artışa neden olmazlar. Kontrollü salım sistemleri ideal olarak istenen

42 27 farmakolojik etkiyi mümkün olduğu kadar hızlı bir şekilde oluşturmak üzere etkin maddeyi vücuda veren yükleme dozu kısmı ile etkin maddeyi daha yavaş ve sabit hızda vücuda veren, farmakolojik etkinin uzun süre devamını sağlayan sürdürme dozu kısmını içerir. Sürdürme dozunun salım hızı, etkin maddenin eliminasyonu ile vücuttan atılan miktarını yeniden sağlayacak şekilde düzenlenmiştir. Günümüzde kontrollü salım sistemleri denildiğinde, etki süresinin uzun olmasının yanında salım hızını önceden belirlenmiş ve tekrarlanabilir olduğu sistemler anlaşılmalıdır [36-38]. Kontrollü salım yapan sistemlerde şu özelliklerin bulunması gerekir: Plazmadaki sabit etkin madde düzeyi ve ilacın etkisinin sürekli olabilmesi için; önceden belirlenen hızda ve sürede etkin madde salımı gerçekleştirebilmelidir. İlacın etkisini sınırlandırmak için, kontrollü salım sağlayan hastalıklı dokuya yerleştirilebilir olmalıdır. Uygun taşıyıcıların kullanımı ile etkin madde hedef bölgelere ulaştırılabilmelidir. Şekil 2.7. Kontrollü salım yapan sistemlerin/araçların tipleri, veriliş yolları ve etki sürelerinin şematik diyagramı [38]

43 28 Kontrollü salım sağlayan preparatlar, etkin maddenin fizikokimyasal, farmakolojik ve farmakokinetik özelliklerine bağlı belirli terapötik hedeflere özgü tasarlanırlar. Değişik salım karakterlerinin gözlendiği kontrollü salım sistemlerinin farklı tipleri ve etki süreleri Şekil 2.7 de gösterilmektedir Kontrollü salım sistemlerinin avantajları Kontrollü salım yapan preparatların avantajları şöyle sıralanabilir [37, 39]: 1. Hasta uyumu klasik ilaç kullanım şekillerine göre daha iyidir. Günde birkaç dozda ilaç alma gereksinimi ortadan kalkmakta, hastanın gece ilaç alımı veya ilaç almayı unutması gibi ihtimallerin önüne geçilebilmektedir. 2. Hastaneler açısından ilaç dağıtımı ve süresini minimuma indirmekte, reçete hazırlama işlemleri azalmakta, dolayısıyla ekonomik avantajlar sağlamaktadır. 3. Kandaki etken madde düzeyinde iniş-çıkışları elimine etmekte ve böylece vücutta eşit düzeyde etken madde konsantrasyonu sağlamaktadır. 4. Derhal salım yapan klasik preparatlar verildiğinde ortaya çıkabilen pik konsantrasyonların sebep olabildiği istenmeyen yan etkilerin şiddeti ve sıklığını azaltabilmektedir. 5. Hastada uzun süre ve uygun farmakolojik cevap sağlayan sürekli etken madde terapötik kan düzeylerini sağlamaktadır. 6. Kullanılan toplam etkin madde miktarını azaltmaktadır. Düşük dozlarda tedavi sağlanabildiğinden etkin maddenin (örneğin antikanser ilaçlarında) yan ve toksik etkilerinin çok azalması veya tamamen ortadan kalkması söz konusudur. 7. Uzun süreli kullanımda, etkin maddenin birikimini minimuma indirmektedir.

44 Kontrollü salım sistemlerinin dezavantajları Kontrollü salım yapan preparatların dezavantajları şunlardır [40-41]: 1. Üretim sırasında veya sonradan oluşmuş çatlaklar sebebiyle sistemin güvenilirliğinin garanti edilememesi gibi durumlarda, sistem vücuda verildikten veya yerleştirildikten sonra istenildiği an ilaç salımının durdurulamaması klasik ilaç kullanım şekillerine göre bir dezavantajdır 2. Doz seçimi limitlidir. Kırılamaz, toz haline getirilemez, suda çözünemez olduklarından belirli bir dozda hazırlanan tek bir ilaç şeklinin diğer bazı konvansiyonel ilaçlarda olduğu gibi kişiye göre daha alt birimlerdeki dozlara bölünmesi mümkün olmayabilir. 3. Bu tip ilaçların geliştirilmesi ve üretimi daha pahalı olmaktadır. 4. İlacın hasta tarafından alınmasının unutulması, tedavi sırasında etkide azalma riskinin diğer ilaç şekillerine göre daha fazla olmasına neden olmaktadır. 5. Kontrollü salım sistemlerinin birçoğunun yapıtaşı olan polimerlerin ve bu polimerlerin parçalanma ürünlerinin toksik etki veya biyolojik uyuşmazlık göstermeleri ihtimali de vardır. 6. Formülasyonlarda kullanılan etkin madde dozu yüksek olduğundan, kullanım sırasında herhangi bir sebeple (ilacın mekanik dayanıksızlığı, ilacın çiğnenmesi, ezilmesi, alkolle alımı vb. ) hızlı salım olduğunda etkin madde miktarı vücutta toksik düzeylere ulaşabilir. 7. Sürekli etkili ilaçların formülasyonlarının kompleks oluşu, beklenenden daha hızlı veya yavaş salımla sonuçlanan stabilite problemlerine yol açabilmektedir.

45 30 8. Aşağıdaki özelliklere sahip etken maddelerin sürekli etkili preparat şekillerinin hazırlanması sorun oluşturmaktadır: Kısa veya uzun eliminasyon yarı ömrü, Dar terapötik indeks, Büyük dozlar, Zayıf absorbe edilme, Güçlü absorbsiyon, Düşük veya yavaş çözünürlük, Sirkülasyondaki etkin madde düzeylerinin zamana göre gidişatının farmakolojik etki ile uyumlu olmaması, Yoğun ilk geçiş metabolizması Kontrollü salım sağlayan sistemlerde formülasyonu etkileyen parametreler Etkin maddenin fizikokimyasal özellikleri: Doz Oral olarak verilecek olan etkin maddenin dozu 0,5 g veya daha fazla ise, kontrollü salım yapan sistemi hazırlaması zordur. Çünkü bu dozun üstüne, formülasyonda kullanılan birtakım yardımcı maddeler ve sürdürme dozunun eklemesi ile hazırlanan ilaç şekli oral yolla alınamayacak kadar büyük olur. Sulu ortamdaki çözünürlük Suda az çözünen veya çok çözünen, çözünürlüğü fizyolojik ph ya bağlı olan maddelerin bu tür sistemlerin hazırlanması için uygun aday madde olmadığı tespit edilmiştir. En düşük çözünürlük limiti 0,1 mg/ml dir [42]. Çözünürlüğü bu değerin altında olan maddelere örnek olarak digoksin, varfarin, griseofulvin gösterilebilir.

46 31 Paylaşım katsayısı Yağda veya suda çok çözünen etkin maddeler bu sistem için uygun değildirler [41]. Çoğu vücut bölgesi (gastrointestinal kanal, deri, göz) için optimum n-oktanal/su paylaşım katsayısı 1000 dir. Molekül ağırlığı/büyüklüğü Molekül ağırlığı da paylaşım katsayısı gibi etkin maddenin biyolojik membranlardan geçişinde matriksten veya hız kontrol edici membrandan difüzyonunda etkili olan faktörlerdendir. Biyolojik membranlardan geçiş açısından küresel moleküller için molekül ağırlığı (MA); 150, zincirsi bileşikler için 400 olarak verilmektedir. Molekül ağırlığı arttıkça etken maddenin difüzlenebilirliği azalır [43]. Etkin maddenin kararlılığı Özellikle oral olarak verilecek olan kontrollü salım yapan sistemlerde bütün gastro intestinal kanal boyunca etkin maddenin salıverilmesi planlandığı için, maddenin tüm bu bölgedeki değişen ph ortamlarında kararlı halde kalması gerekmektedir. Bu ortamlarda kararlı olmayan maddelerle formülasyonun hazırlanması zordur [44]. Proteine bağlanma Etkin maddenin proteine bağlanması ile sürekli olarak etkin madde veren bir sistem kendiliğinden oluşmuş olmaktadır (Kan proteinleri vücuttan atılmayıp sürekli sirküle edildiğinden buralara bağlı etkin maddeler uzatılmış etki gösterirler).

47 32 Biyolojik parametreler: Absorbsiyon Yavaş veya değişik absorbsiyon hızına sahip maddeler kontrollü salım için uygun değillerdir. Sabit doku ve kan konsantrasyonu seviyesi için, etkin maddelerin dozaj formunda sabit bir hızla salınması ve salınan maddenin düzenli şekilde absoblanması gerekir. Doza bağlı absobsiyon olması bu sistemlerde tehlikelidir. Aktif transport sistemi ile emilimi söz konusu olan etkin maddelerin de kontrollü sistemler haline getirilmesi zordur. Absobsiyon mekanizması pasif difüzyon şeklinde olan maddeler uygun maddelerdir. Dağılma Etkin maddenin dokulara dağılımı eliminasyon kinetiğinde önem kazanmaktadır. Yüksek dağılım hacmine sahip etkin maddeler, eliminasyon hızı etkileneceği için zayıf aday maddelerdir. Metabolize olma Etkin maddenin karaciğerden ilk geçiş etkisine uğraması ve gastrointestinal kanalda metabolizasyonu söz konusu ise ya da etkin madde bazı enzimlerin sentezlenmesini azaltıyor ya da artırıyorsa bu maddeler kontrollü salım için zayıf aday maddelerdir. Terapötik indeks Ortalama toksik dozun, ortalama efektif doza oranı terapötik indeks olarak tanımlanmaktadır. Terapötik indeksi 10 ve 10 dan büyük olan etkin maddeler, güvenle kontrollü salıma hazırlanabilmektedir. Daha düşük terapötik indekse sahip maddelerin de kontrollü salım yapan dozaj formları hazırlanabilmektedir; ancak etkin madde salımlarının son derece düzgün olması şarttır.

48 33 Etkin maddenin biyolojik yarı ömrü Biyolojik yarı ömrü düşük olan maddelerin kan konsantrasyonlarının istenen düzeyde tutulabilmesi için çok düşük dozlama önerilmektedir. Yarı ömrü iki saatten az olan ve özellikle de dozu yüksek olan maddeler, ya da yarı ömrü sekiz saatten fazla olan maddeler, bu amaç için zayıf aday maddelerdir. İdeal olan etkin maddenin vücuttan atılma hızına eşit hızda vücuda verilmesidir. Genel olarak biyolojik yarı ömrü dört saat olan ve dozu mg olan bir maddenin kontrollü salıma uygun bir aday madde olduğu örneği verilmektedir Kontrollü ilaç salım sistemlerinin sınıflandırılması Polimerik kontrollü salım sistemleri ilaç salımını kontrol eden mekanizma ve uygulama alanları göz önüne alınarak iki grup altında sınıflandırılabilir. Salım işleminde hız sınırlayıcı basamak, ilacın Fick Kanunu ile ifade edilen difüzyonu (difüzyon kontrollü sistemler), polimer ile çözünme ortamı ara yüzeyinde katı fazın parçalanmasına yol açan kimyasal reaksiyon (kimyasal kontrollü sistemler) veya polimer içine çözünme ortamının girmesiyle yapının şişmesi ve ters yönde ilaç difüzyonu (şişme kontrollü sistemler) olabilir. Manyetik kontrollü sistemlerde olduğu gibi salım dışarıdan da kontrol edilebilir. Çizelge 2.2 de kontrollü salım yapan polimerik sistemlerin sınıflandırılması gösterilmektedir.

49 34 Çizelge 2.2. Kontrollü salım yapan polimerik sistemlerin sınıflandırılması Difüzyon Kontrollü Sistemler: 1) Membran sistemler 2) Matriks sistemler SALIM MEKANİZMASINA GÖRE Kimyasal Kontrollü Sistemler: 1) Vücutta aşınan sistemler 2) Zincire takılı sistemler Çözücünün Harekete Geçirdiği Sistemler: 1) Şişme kontrollü sistemler 2) Osmotik kontrollü sistemler Diğer Sistemler: 1)Manyetik kontrollü sistemler 2)Ultrasonik sistemler 3)Ortama duyarlı sistemler 4)Elektrik ve nükleer enerji kullanan sistemler UYGULAMA YERİNE GÖRE 1) Oküler sistemler 2) Nazal sistemler 3) Oral sistemler 4) Bukal sistemler 5) Transdermal sistemler 6) İmplant sistemler 7) Vajinal, servikal, intrauterin sistemler 8) Rektal sistemler Salım mekanizmasına göre: Difüzyon kontrollü sistemler Difüzyon kontrollü sistemler en yaygın olarak kullanılan sistemlerdir. Bu sistemlerde etkin maddenin salım hızı, etkin maddenin suda çözünmeyen bir polimerden difüzyonu ile kontrol edilir. Membran ve matriks olmak üzere iki şekilde hazırlanırlar. Membran sistemler (rezervuar sistemler) Membran sistemlerde ilaç, şişen veya şişmeyen polimer filmle çevrili bir rezervuar içine konur. İlacın polimer filmden difüzyonu bu sistemlerde serbestleşme hızını kontrol eden basamaktır. Şekil 2.8 de tipik rezervuar cihazlarından ilaç salımı gösterilmiştir [31]. Membran sistemler film, kapsül, mikrokapsül, içi boş elyaf vb.

50 35 gibi çeşitli şekillerde hazırlanabilir. Multipartiküler membran sistemler tablet, kapsül veya süspansiyon tipi preparatlar haline getirilebilir [45]. Biyoetken maddelerin (enzimler, hücreler vb.) tutuklanması gibi çeşitli uygulamalarda yer alan bu sistemler içinde, kontrollü salım uygulamalarında en yaygın olarak kullanılan gruptur. Şekil 2.8. Difüzyon kontrollü membran sistemden ilaç salımı Membranlarda kütle transferi ayrıntılı olarak çalışılmış ve son yıllarda konuyla ilgili çeşitli yayınlar literatürde yer almıştır. Moleküllerin homojen membranlardan transferi, çözünme-difüzyon veya dağılım mekanizmasına göre olur. Membranlı salım sisteminde, ilaç önce membran yapısında çözünür, konsantrasyonunun yüksek olduğu bölümden düşük olduğu yöne doğru, polimer molekülleri arasından difüze olur. Membranın diğer yüzeyinden dışa doğru salım gerçekleşir. Gözenekli membranlarda transfer tamamen farklıdır. İlaç genellikle polimer matriksle etkileşmez, yapıdaki gözenek içinden difüze olarak membranı geçer. Bu sistemlerde etkin maddenin polimerden difüzyonu hız sınırlayıcı olup; belli bir miktar etkin madde sistemde bulunduğu sürece (denge durumu) membranlardan salımı Fick difüzyon eşitliği ile tayin edilmektedir. Membran sistemlerde membran hazırlanmasında çeşitli sentetik ve doğal polimerler kullanılmıştır. Bunlardan ticari olarak üretilen ve klinik olarak uygulananların başında silikon kauçuğu, polihidroksimetakrilat (PHEMA) gibi çeşitli hidrojeller ve

51 36 etilen-vinil asetat kopolimerleri gelmektedir. Bu polimerler oldukça inerttir, biyolojik olarak parçalanmazlar. Doku uyuşabilirlikleri iyidir. Genellikle düşük molekül ağırlıklı (MA<600) maddeleri geçirirler ve çeşitli biyolojik uygulamalarda kullanılmak üzere ilgili kuruluşlardan (Food and Drug Administration. FDA) kullanım izinleri alınmıştır. Membran sistemlerinin farmösetik açıdan en önemli üstünlükleri etken madde salımının sıfırıncı derece kinetikle sağlanmasıdır. Yani maddenin sistemden salımı süresince salım hızı sürekli sabittir, değişmez. Bu sistemde ilaç taşıyan depo bölümünde ilaç konsatrasyonunun sabit tutulması yeterlidir. Bu amaçla, depo bölümüne doymuş ilaç çözeltisi konur. Bu amaçla fazladan toz ilaç bu çözeltide dağıtılır. Böylece ilacın depo bölümünde her zaman sabit, doygunluk konsantrasyonunda kalması sağlanır ve bunun sonucu olarak da sistemden sıfırıncı dereceden serbestleşme gözlenir. Membran sistemlerin dezavantajları da vardır. Bu sistemler genellikle vücutta parçalanmazlar. Dolayısıyla deri altı implantlar şeklinde kullanımdan sonra cerrahi işlemle uzaklaştırılması gerekir. Bu membranlar genellikle insülin vb. gibi büyük moleküllü ilaçların uzun süreli salımı için uygun değildir. Ayrıca membranda oluşabilecek çatlak veya yırtılmalar, ilacın yerel olarak aşırı yüklenmesine neden olur. Bu da çoğu kez önemli bir tehlikedir. Matriks sistemler Bu sistemlerde ilaç katı polimer içinde çözülür veya dağıtılır. Membran sistemlerde olduğu gibi burada da salım hızını kontrol eden basamak ilacın polimer matriks içindeki difüzyonudur. Membran sistemlere göre matriks sistemlerin fabrikasyonu kolay ve ucuzdur. Ancak ilacın polimer yapıda dağılımı nedeniyle genellikle sıfırıncı dereceden serbestleşme kinetiğine ulaşılamaz. Çünkü polimerik matrikste etken maddenin salımı önce yüzeye yakın kısımlarda, daha sonra matriksin iç kısımlarından gerçekleşir. Bu sistemlerde etkin maddenin salımında, difüzlenirken aynı madde moleküllerinin aldığı mesafeler birbirinden farklı olduğundan salım

52 37 sıfırıncı derece kinetiğe uymaz. Etken maddenin salımı çözelti difüzyonu veya matriksteki gözeneklerden difüzyon gibi iki mekanizma ile gerçekleşir. Her iki durumda da etken maddenin salım miktarı, zamanın karekökü ile orantılıdır [46]. Şekil 2.9. Difüzyon kontrollü matriks sistemden ilaç salımı Matriks sistemlerde sıfırıncı dereceden kinetiğe, dolayısıyla sabit salım hızına ulaşılması için matriksin özel geometrik şekillerde hazırlanması düşünülmüştür. Difüzyon uzaklığının artmasıyla salım hızındaki azalmanın, uzaklıkla salım yüzeyinin arttırılarak giderilebileceği düşüncesinden hareketle, değişik geometrik şekillerde matriksler hazırlanmıştır. En iyi sonuçlar yalnızca iç yüzeyinden salımın olduğu silindirik bir elemanda ve yalnız merkezinde küçük bir bölümü salım için bırakılmış diğer yüzeyleri ilacı geçirmeyecek şekilde kaplanmış bir yarı küre ile elde edilmiştir. Matriksler tablet dışında mikrotablet, mikroküre, nanopartikül, pellet, boncuk, film şeklinde olabilir. Çapları 2 mm den az olan mikrotabletler hem multipartiküler sistemlerin avantajlarını taşıdığı, hem de hazırlanışı pelletler kadar çok aşamalı olmadığı için önerilmiştir [47]. Matriks materyali olarak kullanılan maddeler arasında polietilen, poliamid, poli(vinil asetat), etilselüloz, polisiloksan, akrilat ve metakrilat polimer ve kopolimerleri, etilen-vinil asetat kopolimeri, poli(vinil klorür) gibi polimerler sayılabilir [48]. İyon

53 38 değiştirici reçineler kullanılarak da matriks sistemler hazırlanabilir, etkin madde tuz oluşumu ile reçineye bağlanarak suda çözünmeyen bir kompleks oluşturur. İlaç reçine kompleksi sindirim sisteminden geçerken etkin madde iyonları fizyolojik ortamda bulunan iyonlar ile yer değiştirerek salınır [45]. Kimyasal kontrollü sistemler Vücutta aşınan sistemler Bu sistemlerde, matriks sistemlerde olduğu gibi ilaç polimer içinde dağıtılır. Ancak matriks sistemlerde salım süresince polimer faz değişmeksizin ilaç difüzyon ile salınırken, vücutta aşınan sistemlerde polimer faz zamanla aşınmaya uğrar. Polimer fazın zamanla aşınması yığın halinde olabileceği gibi yüzeyden de olabilir [31]. Burada, polimer matriks aşınmaya uğrarken ilaç salınır. Bu özellik aşınmaya uğramayan sistemlere göre önemli bir üstünlük sağlar. Aşınmaya uğrayan polimer matriks vücut tarafından absorbe edildiği için bu tür implantların kullanımında cerrahi işlem gerekmez. Ancak parçalanma ürünlerinin toksik, immunojenik veya kanser yapıcı olabilecekleri göz önünde tutulmalıdır. Eğer polimerin vücutta aşınma kinetiği biliniyorsa bu sistemler matemetiksel olarak tanımlanabilir. İdeal durumda, ilacın salımını kontrol eden değişken yalnızca yüzey aşınmasıdır. Dolayısıyla sıfırıncı dereceden salıma ulaşmak için yüzey alanı zamanla değişmeyen geometrik şekillerde tasarlanmış sistemler gerekir. Örneğin, kenar etkileri göz önüne alınmayan dikdörtgen kesitli matrikslerde sabit salım hızına ulaşılabileceği söylenebilir. Diğer taraftan, küre ve silindirlerde, aşınmayla yüzey alanının azaldığına dolayısıyla salım hızının düştüğüne ve sabit salım hızına ulaşılamayacağına dikkat edilmelidir. Pratikte yalnızca yüzey aşınmasının gözlendiği ideal ilaç salım sistemleri çok az sayıdadır. Kontrollü salım uygulamalarında, vücutta aşınan cerrahi iplikler gibi vücutta reaksiyon vermeyen biyolojik uygunluğu yüksek polimerler kullanılır. Çoğu hidrofilik olan bu polimerler yüzey aşınması yanı sıra kütle aşınmasına da uğrar.

54 39 Buna ek olarak, bu matrikslerde aşınmayla birlikte difüzyon da serbestleşme hızını kontrol eder. Dolayısıyla vücutta aşınan sistemlerde salım olayını incelemek oldukça güçleşir. Şekil Kimyasal kontrollü vücutta aşınan sistemlerden ilaç salımı a) Yığın halinde aşınma, b) Yüzeyden aşınma Yapılan bir sınıflandırmaya göre vücutta aşınan sistemler, kimyasal bakış açısından aşağıda verilen üç mekanizmayla aşınmaya uğrarlar: Suda çözünen polimerler, polimer matrikste ana zincirleri birbirine bağlayan çapraz bağların kopmasıyla çözünür hale geçerler. Suda çözünmeyen polimerler hidroliz, iyonizasyon veya ana zincirleri bağlayan grupların protonlanması ile çözünür. Suda çözünmeyen polimerler ana zincirin kopmasıyla suda çözünen küçük moleküllere dönüşür. Bu mekanizmaların uç koşullar olduğu, aşınmanın bu mekanizmaları bir arada içeren bir mekanizmayla oluştuğuna dikkat edilmelidir.

55 40 Zincire takılı sistemler Bu sistemlerde ilaç bir polimer zincire kimyasal olarak bağlıdır ve bağın hidrolitik veya enzimatik olarak kopması ile ilaç salınır. Zincire takılı sistemlerin şematik görünümü Şekil 2.11 de verilmiştir. Toksisiteyi azaltabilmek, terapötik etkinliği arttırabilmek veya etkin maddeyi belli bir organa ya da hücreye hedeflemek amacıyla kısa süreli kullanıma yönelik kontrollü salım yapan implantlarda kullanılmaktadır. Bu tip sistemler uzun süreli kontrollü salım uygulamaları için çok fazla ilgi çekmemiştir. Zincire takılı sistemlerin en basit şeklinde ilaç bir polimer zincire takılır. Polimer çözünen veya çözünmeyen tipte olabilir. Çözünür olanlar taşıyıcı amaçlıdır. Hücrelere hedeflenir. Çözünmez olanlar ise daha uzun süreli uygulamalar için hazırlanan kontrollü salım yapan implantlarda kullanılır. Zincire takılı sistemlerin diğer kontrollü salım sistemlerine göre bir avantajı; sistemin ağırlıkça % 80 inin etkin madde olmasıdır. Klasik taşıyıcı sistemlerinde yapının ağırlıkça % ının polimer olduğu göz önünde tutulursa, bunun ekonomik yönden önemli bir üstünlük olduğu düşünülmelidir. Ana polimer zinciri vücutta parçalanabilir veya parçalanamaz türde olabilir. İn vivo uygulamalarda kullanılan polimerlerin immunojenik reaksiyonlara neden olmaması ve ilaç-polimer bileşiminin alerjik reaksiyonlara yol açmaması gerekir. İlaç, polimer zincirine doğrudan takılabileceği gibi, salım hızını ve hidrofilik özelliğini ayarlamak üzere bir ara grup üzerinden de bağlanabilir. Şekil Kimyasal kontrollü zincire takılı sistemlerden ilaç salımı

56 41 Çözücünün harekete geçirdiği sistemler Şişme kontrollü sistemler Şişme kontrollü sistemlerde salım, polimerin bir çözücü varlığında camsı durumdan kauçuğumsu duruma geçişi ve bu durumda ortaya çıkan makromoleküler gevşeme sonucu gerçekleşir. Şişme kontrollü sistemlerde etken madde polimerik matriks içinde çözünmüş ya da dağıtılmış şekilde bulunur. Etken maddenin şişme kontrollü salımı, polimerin camsı/kauçuğumsu geçişlerini ve bu geçişle birlikte şişmelerini kullanarak sağlanmaktadır. Katı fazda etken maddenin difüzyonu yoktur, ancak çözünme ortamında çözücünün matriks içine girmesi ile polimer şişmektedir. Şişen polimer, kauçuğumsu yapısı nedeniyle etken maddenin dışarıya difüzyonuna imkân sağlamaktadır. Şişmenin dengeye geldiği durumlarda kauçuğumsu sistemlerde difüzyon Fick yasasına uymaktadır. Ancak şişmenin dengede olmadığı durumlarda yani polimer şişmeye devam ettiğinde Fick yasasından sapmalar olmaktadır [49]. Şişme kontrollü sistemlerde oluşan makromoleküler gevşemeler ve çözünme ortamının polimer içindeki konsantrasyonu etkin maddenin salımını etkileyen faktörlerdir. Şişme kontrollü salım sistemlerinin hazırlanmasında suda çözünmeyen fakat şişebilen polimerler (hidrojeller) ve suda çözünen hidrofilik polimerler kullanılmaktadır [50]. Şişme kontrollü sistemlerde yaygın olarak kullanılan hidrojeller poli(hidroksietil metakrilat), poli(vinil alkol), poli(etilen vinil alkol) v.b. dir. Hidrofilik polimerler olarak selüloz türevleri (hidroksipropil metil selüloz, karboksimetil selüloz v.b.) ve aljinat, kitosan, pektin, agar gibi doğal polimerler kullanılmaktadır [51].

57 42 Şekil Çözücünün harekete geçirdiği şişme kontrollü sistemlerden ilaç salımı. (a) Membran tipi, (b) Matriks tipi Osmotik kontrollü sistemler Bu sistemlerde fiziksel aktivasyonla kontrollü salım sağlanmaktadır. Salım hızı fiziksel aktivasyon yöntemlerinden biri olan osmotik basınç ile kontrol edilmektedir. Etkin maddenin salımını sağlayan enerjiyi, sistemin içinde oluşan osmotik basınç ile sistemin içinde bulunduğu ortamın osmotik basıncı arasındaki fark oluşturmaktadır. Osmotik kontrollü sistemler çalışma prensiplerine göre gruplandırılmaktadır. Son yıllarda özellikle sistemin kaplanması üzerinde yapılan değişiklikler ve hedeflendirme yaklaşımlarıyla farklı grupların oluştuğu görülmektedir. Bu gruplardan bazıları Şekil 2.13 te verilmektedir.

58 43 Şekil Osmotik kontrollü sistemler A) Basit osmotik pompa B) Jenerik osmotik pompa C) Sandviç osmotik tabletler D) Porozite kotrollü osmotik pompa E) OROS-CT osmotik sistemi F) L-OROS Soft-Cap osmotik sistemleri G) L-OROS Hard-Cap osmotik sistemleri Osmotik sistemlerdeki yarı geçirgen membranın kalınlığına, alanına ve bileşimine bağlı olarak sıvının tablet içine giriş hızı dolayısıyla da etkin madde çözeltisinin çıkış hızı değişir. Salım hızı difüzyon kontrollü sistemlerden yüksektir, genellikle etkin maddenin özelliklerinden bağımsızdır ve biyolojik ortamdan (ph, enzim aktivitesi

59 44 gibi) etkilenmez. Bu sistemlerden etkin madde salımı sıfırıncı derece kinetikle gerçekleşmektedir. Osmotik sistemlerde formülasyonu etkileyen parametreler: Membran özellikleri; osmotik sistemlerde yarı geçirgen türde membranlar kullanılır. Membranın ortamdan sadece su geçişine izin veren seçicilikte olması gerekmektedir. Bu amaçla selüloz asetat, selüloz diasetat, selüloz triasetat, selüloz propionat, selüloz asetat bütirat gibi selüloz esterleri kullanılabilecek polimerler arasında sayılabilmektedir. Osmotik sistemlerde selüloz asetat kullanımı oldukça sık görülmektedir. Membran kalınlığı da formülasyonu etkilemektedir. Yapılan çalışmalara göre membran kalınlığı arttıkça osmotik sistemden etkin madde salım hızı azalmaktadır. İlacın çözünürlüğü; osmotik sistemden etken maddenin salım profilinin etken maddenin çözünürlüğüyle doğrudan ilişkili olduğu yapılan çalışmalarla ortaya konulmuştur [52]. Bu amaçla ilacın çözünürlüğünün istenilen düzeye çekilmesini sağlayan birtakım yöntemlerin kullanımı ile sistemin salım profili düzeltilebilmektedir. Salbutamol suda yüksek çözünürlüğe sahip bir maddedir. Salbutamole ilave edilen sodyum klorür ile salbutamolün çözünürlüğü azaltılarak osmotik sistem tabletlerinin salım profili düzeltilmektedir. Bir diğer yaklaşımda ise suda zayıf çözünürlüğe sahip asetilsalisilik asit için sitrik asit ve sodyum bikarbonat kullanılarak asetilsalisilik asitin çözünürlüğü arttırılarak osmotik sistem tabletlerinin salım profili düzeltilmektedir. Bu yöntemlerin yanı sıra benzer amaçlarla formülasyonlarda şişen polimerlerin kullanımı, alternatif tuz formlarının kullanımı, kristal modifiye ajanların kullanımı da denenmiş yöntemler arasında sayılabilmektedir [53]. Osmotik basınç; sisteme ilave edilebilecek ve osmoajan olarak adlandırılan maddelerle ayarlanabilmektedir. Farklı yapıda osmoajanların kullanımı olabilmektedir. Bu osmoajanlar yapılarına göre farklı etki mekanizmalarıyla osmotik basıncın ayarlanmasını sağlamaktadırlar.

60 45 Delik çapı; istenilen salım hızı için uygun delik çapı saptanmalıdır. Delik çapı çok büyük ve çok küçük olmamalıdır. Delik çapı sistemdeki hidrostatik basıncı minimuma düşürecek kadar büyük, etkin madde partiküllerinin difüzyonunu önleyecek kadar da küçük olacak şekilde düşünülmeli ve tespit edilmelidir [54] Porozite kontrollü osmotik pompalarda ise kaplama yapısına ilave edilen suda çözünen maddelerin varlığıyla biyolojik ortamda bu maddelerin çözünmesiyle membranda oluşacak porlardan etkin maddenin kontrollü salımı gerçekleşmektedir. Yani diğer sistemlerde olduğu gibi sistemde delik açılmamaktadır [55-56]. Sistemde oluşan porların boyutu önem kazanmaktadır. Uygun niteliklere sahip porların oluşumu için kaplama yapısına plastikleştirici madde ilavesi kullanılabilecek bir yöntem olarak görülebilmektedir. Diğer sistemler İlaçların değiştirilebilen hızlarda salımını yapan sistemler de geliştirilmiştir. Manyetik kontrollü sistemler Manyetik etkin madde taşıyıcılarına dıştan bir manyetik alan uygulandığında istenilen zamanda hedef bölgeye etrafındaki dokulara hiç zarar vermeden yüksek konsantrasyonlarda salım yapabilmektedir [57]. Ultrasonik sistemler Gen tedavilerinde, antikanser ilaçların taşınmasında ve transdermal etkin madde taşınması uygulamalarında kullanılmaktadır. Ultrasonik enerji vasıtasıyla ajanların istenilen dokuya penetrasyonunun gerçekleştirilmesinde, dokunun permeabilitesinin artırılması veya etkin maddenin kimyasal özelliğinin değiştirilmesi rol oynamaktadır [58].

61 46 Ortama duyarlı sistemler Kontrollü salım teknolojisindeki son gelişmeler ilaçların polimer matrikslerden ortam koşullarına bağlı olarak salımı ile ilgilidir. Bu yaklaşımlarda ph, sıcaklık, sistemin bulunduğu ortam türü ve bu ortamdaki etken maddeler, vb. gibi ortam koşulları değiştirilerek ilaç taşıyan polimer yapının şişme-büzülme davranışları değiştirilmekte ve ilaç salımı kontrol edilmektedir. Bu yaklaşımlarda özellikle yük taşıyan hidrojeller kullanılmaktadır. Elektrik ve nükleer enerji kullanan sistemler Kanser tedavisinde sıkça kullanılan yeni sistemlerdir. Özellikle etkin madde salımı yapan cihazlarda elektrik enerjisi kullanılmaktadır. Bu amaçla son yıllarda mikroelektro mekanik sistemler geliştirilmiştir (MEMS). Bu sistemler sayesinde polimerik taşıyıcılara nazaran dozlama aralıklarında daha etkin bir zamanlama elde edilmiştir [59]. Uygulama yerine göre İlacın veriliş yolu terapötik sonucu doğrudan etkiler [60]. Kontrollü salım sistemleri için en fazla kullanılan veriliş yolları oral ve parenteral yollar olup son yıllarda transdermal yol da her geçen gün önem kazanmaktadır [61]. Son zamanlarda biyoteknoloji ürünü pek çok terapötik peptit ve proteinin biyofiziksel ve biyokimyasal özellikleri, veriliş yolu ve ilaç tasarımında göz önünde tutulmaktadır [62]. Bu bölümde ilaç veriliş yolları ve ilgili ticari olarak piyasada bulunan kontrollü salım sistemlerinden de bazı örnekler verilmiştir. Vajinal ve Intrauterin Vajina içinde kullanılan kontrollü salım sistemleri, steroidal yapıda spermisit maddeler içerir ve doğum kontrolü amacıyla kullanılır. Pek çok steroidin intravajinal yolla absorpsiyonu oral yoldan daha yüksektir.

62 47 Oküler (göz içi) sistemler Gözün korneası üzerine veya kenar boşluklarına sürme ya da yerleştirme yoludur li yıllarda yapılan ilk çalışmalardan sonra, gözde ilacın etki süresini uzatmak, sık uygulama gereksinimini azaltmak, gece tedavisini düzenli hale getirmek, ilacın yan etkilerini önlemek ve istenilen biyoyararlanımı sağlamak amacı ile yeni oküler sistemler geliştirilmektedir. Oküler sistemler, ilacı serbestleştirme mekanizmalarına göre difüzyon kontrollü ve kimyasal kontrollü sistemler olarak sınıflandırılabilir. Oküler yolla konvansiyonel göz damlaları kullanıldığında etki süresi çok kısa olup oküler biyoyararlanım çok düşüktür. Glokom tedavisi için 1 hafta süre ile yavaş bir şekilde Pilocarpine adlı etkin maddeyi salan ve etilenvinil asetat kopolimerlerinden oluşan Ocusert isimli kontrollü salım cihazı örnektir. Fakat hasta uyumunun düşük olması ve potansiyel sistemik yan etkilerin görülmesi söz konusudur. Nazal (burun içi) sistemler Burun mukozasına yapıştırma yoludur. Özellikle parenteral yolla salıma alternatif oluşturur. Nazal yolla absorplanan bir ilacın sistemik etkisi oral yola göre daha fazla bulunmuştur. Bu durum özellikle gastrointestinal sistemden zor absorplanan etkin maddeler için geçerlidir. Nazal mukozasının ph sı 7,2 civarındadır ve yalnızca bu ph da iyonize olmayan etkin maddeler bu yolla absorbe olabilir. Etkin maddenin etkili olabilmesi için ilacın nazal boşlukta belli bir süre kalması gerekir. İlaç; toz veya çözelti halinde uygulandığında mukus sıvısı ile 5 mm/dak hızla boğaz yoluna akar. Bu sebeple formülasyonlara nazal boşlukta kalma süresini arttırma amaçlı viskozite arttırıcı, absorpsiyonu arttırmak için yüzey etkin maddeler ilave edilir. Nazal yolla ilaç verildiğinde karaciğerden ilk geçiş etkisi ortadan kaldırılarak absorpsiyon profili elde edilir. Desmopresin, lipresin, oksitosin ve nafarelinasetat içeren dört preparatı mevcuttur.

63 48 Oral sistemler En fazla kullanılan ilaç veriliş yolu olmasına rağmen; ilaçların absorpsiyon mekanizmaları ile ilgili bilgi henüz tam olarak belli değildir. Ayrıca ağızdan ilaç kullanımında; midede ilaçların kimyasal parçalanması gastrik boşalma, bağırsak hareketliliği, spesifik absorpsiyon bölgeleri oral ilaç kullanımını sınırlayan faktörlerdir. Bu sınırlayıcı faktörler ilaçların biyoyararlanımında birey içi ve bireyler arası değişikliklere neden olabilir. Bundan dolayı kullanım alanı sınırlanmaktadır [45]. Oral (ağız) yolla ilaç verildikten sonra ilacın etkisi; dozaj şekillerinin özelliklerine, ilacın eliminasyon hızına, gastrointestinal kanalda kalış süresine bağlıdır. Absorpsiyon bölgesinde ilaç derişimini arttırarak, etki yerindeki ilaç derişimini arttırmak şeklindeki varsayımından yola çıkarak kolona hedeflendirilmiş dozaj şekilleri geliştirilmiştir. Bukkal (ağız içi) sistemler Yanak içine uygulanan bu sistemler küçük disk veya küre şeklindedir ve mukus ile temas ettiklerinde yerel olarak taşıdıkları ilacı serbestleştirirler. Diş eti hastalıkları ve ağız yaralarında kullanılır. Genelde bu yolla hızlı absorpsiyon sağlanır. Absorpsiyon sonrası etkin madde sistemik dolaşıma geçer. Böylece bukal yolla ilaç uygulamada ilk geçiş etkisi ortadan kaldırılmış olur. Ticari olarak piyasada nikotin, melatonin, lorazepam, floroglusinol bulunmaktadır. Bu ilaçların ticari dozaj şekilleri tablet, biyoadhesive tablet, çiğneme tableti, çözelti, sakız ve yama şeklindedir. Transdermal sistemler Kol ve kulak arkası derisi üzerine yapıştırma yoluyla uygulama. Deri çoğu ilaçlar için geçirgen değildir. Ancak küçük lipofilik (yağımsı) ilaçlar düşük hızlarda deriden geçebilirler. Transdermal sistemlerde intravenöz infüzyonla ilaç verildiğinde, karaciğerin ilk geçiş etkisi ortadan kalkar ve uzun süreli sabit ilaç düzeyi sağlanır. Sigara bağımlılığının tedavisinde kullanılan nikotin salan transdermal sistemlerin 12 haftalık kullanım süresi sonunda kişilerin sigarayı bırakmasında etkili olduğu

64 49 görülmüştür. Haftada bir kez hipertansiyona karşı kullanılan Klonidin içeren Catapress-TTS bu yolla kullanılan preparatlara örnektir. Parenteral sistemler Damar yolu ile ilacın verildiği kontrollü salım sistemlerinde, ilaçların salım mekanizmaları; çözünmeyle kontrol edilen depo formülasyon, adsorpsiyon tipi depo formülasyon, mikrokapsüllenmiş depo preparat veya esterleştirmeyle hazırlanan depo preparat şeklinde olabilir. Depo tipi parenteral kontrollü salım sistemlerinin hazırlanmasında değişik teknikler kullanılır. Bunlar arasında viskoz taşıyıcılar kullanılması, süspansiyon hazırlama, etkin maddelerin az çözünür türevlerinin hazırlanması, biyoparçalanır mikrokürelerin hazırlanması sayılabilir. Biyoparçalanır mikroküreler özellikle peptit, protein gibi kolay bozunur yapıdaki ilaçları da koruduğu için her geçen gün önem kazanmaktadır. Pulmoner yol Akciğerlere ağız veya burundan püskürtme yolu. Astım gibi solunumla ilgili hastalıkların tedavisinde akciğere yerel salım gerçekleştirilmektedir. Akciğerlerin alveol içeren kısmı, geniş yüzey alanı, ince doku tabakası ve sınırlı miktarda proteolitik (protein parçalayıcı) enzim içermesi gibi avantajları nedeniyle ilaç salımı için son derece uygun bir bölgedir. Rektal sistemler Anüs yoluyla kalın barsağın en alt bölgesine uygulama. Genelde gastrointestinal yan etkiler nedeniyle oral yolun kullanılamadığı durumlarda alternatif bir yoldur. Rektal yolla ilaç verilmesinde karaciğerin ilk geçiş etkisi ortadan kaldırılır veya çok azaltılır. Bu yolla etkin maddenin biyoyararlılığının yüksek olması için maddenin sudaki çözünürlüğünün az olması gerekir. İndometasin, diklofenak sodyum, naproksen gibi maddelerin bu yolla biyoyararlılığı oral yola göre daha iyi olduğu ve

65 50 plazma düzeyindeki sapmaların da oral yola göre daha az olduğu bulunmuştur. Bunu sebebi rektum ph sının daha sabit olması gösterilebilir. Kontrollü salım sistemleri için rektal yolun kullanımının sakıncaları da vardır. Rektum sıvısının azlığı, absorpsiyon için yüzey alanının küçük olması ve defekasyon (dışkı yapma) şeklinde sıralanabilir Difüzyonun Temelleri Kontrollü serbestleşme sistemlerinde seçilen materyal belirli bir ilaç veya biyo etkin madde için istenen serbestleşme hızını verebilecek özelliğe sahip olmalıdır. Bu nedenle polimerlerde difüzyon olayı, ilaç ve transfer mekanizmasının anlaşılması kontrollü serbestleşmenin analizi açısından önem taşır. Genel olarak aktarım mekanizması etkin maddenin serbestleşme türünü belirler. Ayrıca etkin maddenin boyutu ve polimer yapısı da difüzyon katsayısını ve dolayısıyla serbestleşme hızını etkiler. Kontrollü salım sistemlerinde ilaç transferi genellikle moleküler difüzyon ve bazı durumlarda da konveksiyon yoluyla gerçekleşir. İlacın moleküler difüzyonu, molekül büyüklüğü, polaritesi, polimer fazındaki çözünürlüğü ve polimerin yapısı ile yakından ilgilidir. Genellikle ilaç dağıtım sistemlerinde kullanılan polimer ince polimer filmler veya mikroskobik gözenekler içeren veya içermeyen çeşitli formlarda membran sistemleri şeklindedir. Aktarım analizi açısından polimer film ve membranlar üç grupta incelenir[63]. 1. Mikrogözenekli filmler ve membranlar: Bu sistemler genellikle 100 Aº ile 500 Aº arasında değişen bazı durumlarda 1 µ a kadar çıkabilen daha büyük gözenekler içerir. Burada da gözenek yapısı ilaç geçirgenliğini etkileyen temel parametredir. 2. Makrogözenekli filmler ve membranlar: Bu sistemler genellikle ortalama çapları 0,1 µm ile 1,0 µm civarında olan büyük gözeneklere sahiptir. Gözenek içerisindeki yol dolambaçlı ve düzensizdir. Polimerin morfolojik özellikleri ilaç serbestleşmesi açısından fazla önemli değildir ve genellikle gözeneklerin büyüklüğü ve dağılımı ile gözenek ağının bükümlülüğü ilaç difüzyonunu etkiler.

66 51 3. Gözeneksiz filmler ve membranlar: Gözeneksiz polimer filmlerde diğerlerinden farklı olarak bir gözenek yapısı tanımlanamaz. İlacın serbestleşmesi makro moleküler zincirler arasındaki, genellikle Aº büyüklüğündeki boşluklardan oluşan örgü açıklığı üzerinden gerçekleşir. Polimer yapısı ve morfolojisi belirli bir serbestleşme hızının elde edilmesi açısından önem taşır. Bu membranlar polimer liflerden veya elastomerlerden hazırlanabilir Makrogözenekli ve mikrogözenekli polimerlerden difüzyon ve geçirgenlik Gözenekli polimerlerde ilaç geçirgenliği gözenek yapısı ve difüzyon yolunun bükümlülüğü ile yakından ilgilidir. Özellikle makrogözenekli membranlar için polimer yapısı ilaç transferinde fazla etkili değildir. Ancak polimer ile ilaç arasında kuvvetli etkileşimlerin varlığında önem kazanır. Gözenekli sistemlerde ilaç transferi, ilaç moleküllerinin gözenekleri dolduran sıvı faz içerisinden difüzyonu şeklinde gerçekleşir. Gözenekli yapının varlığı ve yapısı ilaç moleküllerinin birbiri ile veya gözenek duvarı ile çarpışmaları şeklinde ortaya çıkan ve difüzyonu engelleyen olaylara neden olur. Gözenekli membranlardan difüzyon Eş. 2.9 ve Eş da verildiği gibi genel olarak, Fick Yasası ile tanımlanabilir. J = -D E (dc / dx) (2.9) ( c / t)= -D E ( 2 c / x 2 ) (2.10) Burada; D E : Etkin difüzyon katsayısı (cm 2 /s) c: İlaç konsantrasyonu (mol/cm 3 veya g/ cm 3 ) J: İlaç akışı (mol/ cm 2.s veya g/ cm 2.s) x: Geçiş mesafesi t: Difüzyon süresi

67 Gözeneksiz membranlarda difüzyon Polimerlerden ilaçların geçişi taşıyıcının makromoleküler zincirleri arasındaki boşluklardan moleküler difüzyonla olur [64]. Çapraz bağlı polimerlerde bu boşluk şebekenin örgü açıklığına eşdeğerdir. Çapraz bağlı olmayan polimerlerde boşluklar birbirinin içine girmiş makromolekül zincirleri tarafından oluşturulur. Yarı kristalin polimerlerde, kristalin bölümler fiziksel çapraz bağlar gibi davranırlar ve bunlar için örgü açıklığı tanımlanır. Bu tür membran ve polimer filmlerden ilaç difüzyonu Fick Yasası aşağıdaki iki şekli ile ifade edilebilir. J = -Dm (dc / dx) (2.11) ( c / t)= -Dm (( 2 c / x 2 ) (2.12) Burada; Dm: Polimer taşıyıcının moleküler özelliklerine bağlı olan, polimer membranlarda ilaç difüzyon katsayısını gösterir. Bu parametre ilacın konsantrasyonuna ve sıcaklığa da bağlıdır Deneyde Kullanılan Kimyasal Maddeler Selüloz Asetat (SA) Selüloz asetat organik asit kaynaklı en önemli selüloz türevidir ve selülozun asetilasyonu ile elde edilir. Termoplastik bir reçinedir. Selüloz asetat, C arasında yumuşayan, 260 C de eriyen kokusuz, beyaz renkli bir toz veya lapa şeklindedir. Selüloz asetat filmler, boyutsal direnci olan filmlerdir. Büzülmesi azdır. Suya dayanıklıdır fakat nem çekici özelliği olduğu için şişmeye eğilim gösterir.

68 53 O H O CH 2 OCCH 3 O H O CH 3 CO H H O CH 3 CO H O CH 3 CO O H H CH 3 CO O H O H CH 2 OCCH 3 O H O Şekil Selüloz asetatın kimyasal yapısı Selüloz asetatın bilinen en önemli özellikleri, mekanik dayanıklılık, yüksek aşınma direnci, saydamlık, boyanabilme, işlenebilme çeşitliliği, kalıplanabilirliği ve yüksek dielektrik özelliğidir. Selüloz asetat butirat ve selüloz asetat propiyonat ise düşük nem absorbsiyonu, yüksek boyutsal kararlılık, çok üstün atmosfer dayanıklılığı, yüksek aşınma direnci, boyanabilme ve iyileştirilmiş bitirme işlemleri gibi özelliklerinden dolayı normal selüloz asetattan daha büyük öneme sahiptirler [65]. Selüloz asetatın teknik özellikleri sübstitüsyon derecesiyle belirlenmekte olup, selüloz asetatın organik çözücüde çözünebilirliği, plastik malzeme yapımı, vernik reçinesi yapımı gibi kullanım alanlarındaki davranışları açısından çok önemlidir (Çizelge 2.3). Ürünün mekanik ve çalışabilirlik özellikleriyle yakından ilgili olan ve viskozite olarak adlandırılan polimerizasyon derecesidir [65]. Çizelge 2.3. Selüloz asetatın değişik türleri Asetil İçeriği (%) Sübstitüsyon Derecesi Uygun Çözücüler Ürünün Kullanım Yeri Su Metoksi etanol Plastik, vernik Aseton Lif, fotoğraf filmi Kloroform Dokuma, folyo, lif

69 54 Selüloz asetatın üretimi Teknik selüloz asetat üretimi için kullanılacak hammadde pamuk linteri veya kimyasal ölçüde saf selülozdur. Selülozun H 2 SO 4 katalizörlüğünde, asetik asit ve asetik anhidritle muâmelesinden elde edilir. Meydana gelen ürün kısmen hidroliz edilir. Son halde selülozdaki her bir glikoz birimi ortalama 2-2,5 asetat grubu ihtivâ eder. Asetillendirme reaksiyonu selüloz moleküllerinin kristalen bölgelerinde de homojen bir şekilde gerçekleşmesi için seyreltik H 2 SO 4 katalizörlüğünde gerçekleştirilir [65-66]. Şekil Selüloz asetatın üretimi Daha çok vernik, plastik malzemeler, film ve liflerin yapımında kullanılan selüloz asetat, selüloz nitratla karşılaştırıldığında tutuşma ve yanma özelliğinin oldukça düşük olmasıyla bilinir. Ayrıca selüloz asetattan yapılan film şeritleri uzun yıllar yapısı tahrip olmadan kalabilmektedir [65]. Selüloz asetat bir plâstik olarak kullanılacağında, plâstikleştiricilerle ve boyar maddelerle birleştirilir. Bu plâstikler

70 55 oldukça sağlam olup, kolay alev almazlar. Oyuncaklarda, çatal, bıçak, alet saplarında, radyo vb. âletlerde kullanılır. Selüloz asetat lifleri ipeğe benzeyen, sağlam, kolay boyanan ve giyimi iyi olan ürünlerin imâlâtında kullanılır. Bu lifler, selüloz asetatın asetondaki çözeltisini ince yarıklardan, bir sıcak hava akımında geçirilmesiyle elde edilir. Böylece aseton buharlaşarak lifleri terkeder. Selüloz asetat filmi elde edileceği zaman, çözelti bir tabaka hâlinde yaydırılır. Çözücü uçtuğunda geriye selüloz asetat filmi kalır. Selüloz asetat filmleri de, fotoğraf filmlerinde, ses kayıtları için manyetik teyplerde, paketlemede vs. kullanılır. SA materyaller biyouyumlu olmalarıyla da kontrollü salım sistemlerinde önemli bir yere sahiptirler. SA, hidroalerjeniktir, insan vücudunda herhangi bir toksik etki göstermez Teofilin Bulunuşu ve tarihçesi Teofilin, 1888 yılında Alman biyolog Albrecht Kossel tarafından çay yapraklarından ekstre edilmesini takiben [67], klinikte ilk kez 1907 yılında Minkowski ve bir grup doktor tarafından kardiyak ve renal kaynaklı ödemlerde zayıf diüretik olarak kullanılmıştır. Günümüzde daha güçlü diüretiklerin bulunması teofilinin diüretik ilaç olarak önemini kaybetmesine neden olmuştur yılında Amerikan Farmakopesi ne (USP) girmiş olup, 1970 ve 1980 li yıllarda farmakokinetik bilim dalının gelişmesiyle beraber teofilinin farmakokinetik özellikleri, plazma düzeyi ile bronkodilatör etki ve toksisite ilişkisi yoğun bir şekilde araştırılmıştır. Metilksantin türevi bir bileşik olan teofilin, tüm dünyada ucuz ve etkili olması nedeniyle astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisinde 70 yılı aşkın bir süreden beri yaygın kullanılan bir ilaçtır [68]. Teofilin, teobromin ve kafein metilleştirilmiş ksantin türevi alkaloidlerdir ve sıklıkla metilksantinler olarak adlandırılırlar. Teofilin; 1,3 dimetilksantindir. Teofilinin açık kimyasal formülü şu şekildedir :

71 56 Şekil Teofilinin kimyasal yapısı Teofilin in fizikokimyasal özellikleri Kapalı formülü : C 7 H 8 N 4 O 2 Açık formülü : 1H-pürin-2,6-dion,3,7-dihidro-1,3-dimetilksantin Molekül kütlesi : 180,17 Görünüm : kokusuz, acı, beyaz kristal toz şeklinde bir maddedir. Erime noktası : º C pka değeri : 8,77 dır [69]. Teofilin; hava ile temasında stabildir. Çözünürlük : 25 º C de 1 g teofilin 120 ml suda, 80 ml alkolde ve 200 ml kloroformda çözünmektedir. Sıcak suda daha çok çözünmektedir. Eterde çok az çözünen teofilin mineral asitlerde, amonyakta ve alkali hidroksit solüsyonlarında çözünme özelliğine sahiptir. Su ve alkolde çözünürlüğü azdır [70]. Sudaki çözünürlük sorunu nedeniyle parenteral formu yoktur. Teofilinin suda çözünürlüğünü

72 57 arttırmak için çeşitli türevleri yapılmıştır. Tuzlarından başka organik bazlarla yaptığı suda fazla çözünen kompleksleride vardır. Bunlardan en fazla kullanılan etilendiaminle yaptığı suda çözünür bir kompleks olan aminofilindir [71]. Diğer organik kompleksi teofilin meglumindir. Yueqi Bi ve arkadaşları [72] teofilinin çözünürlüğü üzerine ph ın etkisini incelemek amacıyla farklı ph lardaki çözeltilerde çalışmalar yapmıştır. Elde ettikleri sonuçlar Çizelge 2.4 te yer almaktadır. Bu sonuçlara göre ortamın ph değeri 4,50 den 10,80 e artarken teofilinin çözünürlüğündeki artışın ancak 1,40 mg/ml kadar olduğu, ortamın ph sı 10,80 in üzerine çıkarıldığında ise çözünürlüğün ph ile artış hızının belirgin şekilde arttığı görülmektedir. Çizelge 2.4. Teofilinin farklı ph değerlerindeki çözünürlüğü ph Çözünürlük (mg.ml -1 ) 4,5 7,4 ±0,4 6,0 6,9 ±0,5 7,0 6,4 ±0,4 7,9 6,9 ±0,5 9,0 6,3 ±0,7 10,0 7,0 ±0,7 10,4 7.2 ±0,5 10,8 8,8 ±0,7 11,0 10,3 ±0,9 11,4 11,4 ±0,7 11,8 14,9 ±1,2 Teofilinin optimal serum düzeyi için önerilen seviye 5-20 µg/ml dir. Ancak hassas kişilerde 15 µg/ml üzerinde ilacın toksik etkilerinin hızla ortaya çıktığı, 8 µg/ml altındaki değerlerde ise tedavi edici etkisinin azaldığı bilinmektedir. Uzun etkili teofilin preparatlarının devam (idame) tedavisindeki kullanım dozu 15 mg/kg/gün olarak önerilmektedir.

73 58 Ülkemizde ise serum teofilin düzeylerine (STD) sık olarak bakılamaması ve hastaların yeterince yakın takip edilememesi neticesinde hekimler toksik dozlardan korunmak için genellikle düşük doz teofilin hastalara önermektedir [73]. Teofilin geniş bir kullanım alanına sahip olmakla birlikte bu verilerde de görüldüğü gibi dar bir terapötik aralığa sahiptir. Bu nedenle kontrollü ilaç salım sistemlerinde ilgi çekici bir ilaçtır Poli(etilen glikol), PEG Etilen oksitin suyla reaksiyon vermesi sonucu sürekli katılmalarla elde edilir. Geniş bir kullanım alanına sahiptir. Tutkal yapımında, kaplamada, kozmetik sektöründe, deterjanlarda, gıda sanayinde, mürekkeplerde, medikal uygulamalarda, petrol geri kazanımında, boyalarda, kağıt yapımında ve tekstilde kullanılır Poli(etilen glikol) kimyasal yapısı En basit yapıdaki suda çözünen polimerdir ve vücut içerisinde bozunan (biodegradable) polimerlerin en önemlilerindendir. Yaygın kullanım özelliği nedeniyle en çok üzerinde bilimsel amaçlı çalışmalar yapılmış suda çözünen polimerdir denilebilir. PEG, hastalıkların tedavisinde kullanımı amacıyla çalışılmıştır. Öncelikle hayvanlar üzerinde denenen çalışma ürünleri, olumlu sonuçlar alındığı takdirde klinik deneylere tabi tutulur. PEG, polimer-protein konjügatları oluşturur ve pek çok lisanslı ilacın formülasyonuna girmiştir. Her ne kadar ilaç dozu çok düşük miktarda tutulsa da PEG ün zaten herhangi bir toksik etkisi yoktur.

74 59 3. MATERYAL VE YÖNTEM 3.1. Materyal Deneylerde kullanılan aletler ve düzenekler Difüzyon hücresi Çalışmada Şekil 3.1 de verilen Yatay Difüzyon hücresi kullanılmıştır. Şekil 3.1. Difüzyon hücresi Termostatlı su banyosu ve magnetik karıştırıcı Çalışmada ilaç aktarımının belli bir sıcaklık ve karıştırma hızında yapılabilmesi için Julabo marka ısıtıcı başlığı ve Variomag marka karıştırıcı ile oluşturulan su banyosu kullanıldı.

75 60 Etüv Çalışmada kullanılan membranların hazırlanmasında ve sıcaklık kontrolünde Memmert marka etüv kullanıldı. UV spektrofotometresi Çalışmada, model ilaç olarak seçilen teofilinin analizinde Unicam 4802 UV/VIS Double Beam Spektrofotometresi kullanıldı. Ultrasonik banyo Çalışmada membran çözeltisini oluşturan bileşenleri homojen bir şekilde dağıtmak amacıyla Elma marka Elmasonic X-tra 50H modelinde ultrasonik banyo kullanıldı. Vakum etüv Membranları sabit tartıma getirmek amacıyla kurutma işlemlerinde Medcenter Einrichtungen GmbH marka ve modelinde vakum etüv kullanıldı. Mikrometre Membran kalınlıklarının belirlenmesinde Aldrich firmasına ait mikrometre kullanıldı. Taramalı elektron mikroskobu (SEM) Membran örneklerinin gözenek boyutu ve dağılımını incelemek amacıyla, FES Company Quanta-400 FE-SEM Analyzer taramalı elektron mikroskobu kullanıldı.

76 61 Peristaltik pompa Hücrelerde çözeltinin sirkülasyonu, Masterflex L/S marka peristaltik pompa ile gerçekleştirildi. FTIR spektrofotometresi Membran örneklerinin infrared spektrumları, Mattson 1000 model FTIR spektrofotometresi kullanılarak elde edildi. Diferansiyel Taramalı Kalorimetre (DSC) Membran örneklerinde ısıl olayları incelemek için Perkin Elmer marka Pressure DSC (azot ortamı, 10 C/dakika ısıtma hızı) kullanıldı. Ayrıca bu temel cihazların yanında aşağıdaki şu cihazlarda kullanıldı: Isıtıcılı magnetik karıştırıcı (Chiltern HS 31) Analitik terazi (4 haneli hassas terazi) (Precisa XB 220A) ph metre (Hana ph 211 Microprocessor ph Meter) Analitik terazi (2 haneli kaba terazi) (Adam ACBplus-600H) Deneylerde kullanılan kimyasal maddeler Selüloz asetat (SA) Membranların hazırlanmasında temel polimer olarak Aldrich marka SA ( g/mol; % 39,7 asetil içerikli) kullanıldı.

77 62 Polietilen glikol (PEG) Merck firmasına ait PEG ( g/mol), membranda gözenek oluşturucu ve plastikleştirici olarak kullanıldı. Teofilin Sigma firmasına ait teofilin (180,16 g/mol), çalışmada ilaç aktarımında model ilaç olarak kullanıldı. Aseton Merck firmasına ait aseton (CH 3 COCH 3 ; 58,08 g/mol; d = 0,79 kg/l), membran hazırlamada kullandığımız SA ı çözmek amacıyla kullanıldı. Disodyum hidrojenmonofosfat Merck firmasına ait disodyum hidrojenmonofosfat (Na 2 HPO 4 ; 141,96 g/mol) tampon çözeltisi hazırlamada kullanıldı. Sodyum dihidrojenfosfat Sigma-Aldrich firmasına ait sodyum dihidrojenfosfat (NaH 2 PO 4 ; 119,98 g/mol) tampon çözeltisi hazırlamada kullanıldı. Asetik Asit Merck firmasına ait asetik asit (CH 3 COOH; 60,05 g/mol; d = 1,05 kg/l) tampon çözeltisi hazırlamada kullanıldı.

78 63 Sodyum Asetat Merck firmasına ait sodyum asetat (CH 3 COONa; 82,03 g/mol) tampon çözeltisi hazırlamada kullanıldı Yöntem SA membranlarının hazırlanması SA membranların hazırlanması Çalışmada kullanılan membranlar SA ın asetondaki çözeltileri kullanılarak döküm yöntemi ile hazırlandı. SA ın aseton içinde % 6 (m/v) lık çözeltileri hazırlanarak belli hacimlerde petri kaplarına döküm yapıldı ve tam kuruluğa ulaşıncaya kadar 35 C sıcaklıktaki etüvde kurutuldu. PEG içeren membranların hazırlanması % 6 (m/v) SA ve SA ın kütlece % oranlarında PEG, aseton içerisinde çözüldü. Çözeltiden belirli hacimlerde alınarak cam petri kaplarına döküm yapıldı. Tam kuruluğa ulaşıncaya kadar 35 C sıcaklıktaki etüvde kurutuldu. Elde edilen membranlardan PEG gravimetrik yöntem kullanılarak uzaklaştırılıp teofilin salım çalışmalarında kullanıldı. PEG-H 2 O içeren SA membranların hazırlanması % 6 (m/v) SA, SA ın kütlece % 20 si oranında PEG ve asetonun kütlece % i oranlarında H 2 O içeren döküm çözeltisi hazırlanarak cam petri kaplarına döküm yapıldı. Döküm çözeltileri tam kuruluğa ulaşıncaya kadar 35 C sıcaklıktaki etüvde kurutuldu. Elde edilen membranlardan PEG gravimetrik yöntem kullanılarak uzaklaştırılıp teofilin salım çalışmalarında kullanıldı.

79 64 PEG-H 2 O içeren ve jelleşme periyodu uygulanmış SA membranların hazırlanması (SA-% 20 PEG-% 15 H 2 O-mjel) % 6 (m/v) SA, SA ın kütlece % 20 si oranında PEG ve asetonun kütlece %15 i oranında H 2 O içeren döküm çözeltisi hazırlanarak cam petri kaplarına döküm yapıldı. Membranlar 35 C sıcaklıktaki etüvde 40 dakika tutularak jelleşme periyodu uygulandı. Kısmen kurutularak jelleşmeleri sağlanan döküm çözeltileri 40 dakika sonunda etüvden çıkarılıp yavaş yavaş su içerisine daldırılarak membranlar hazırlandı (SA- % 20 PEG-% 15 H 2 O-mjel). 40 dakikalık süre membranın petri kabından kaldırılabildiği minimum zaman dilimi olarak belirlendi SA membranlardan PEG ün uzaklaştırılması PEG içeren membranlardan PEG ü uzaklaştırmak amacıyla gravimetrik yöntem kullanıldı. Membranlar 40 C sıcaklıkta 0,5 bar basınçta vakum etüvünde kurutularak sabit tartıma getirildi Membranların şişme yüzdelerinin belirlenmesi Hazırlanan membranlar vakum etüvünde 40 C da kurutulup, sabit tartıma getirilerek, su, farklı ph daki tampon çözelti ve farklı ph daki ilaç çözeltilerinde bekletilerek ıslak tartımları alındı. Şişme yüzdeleri Eş. 2.8 kullanılarak belirlendi. Şişme yüzdeleri en az 7 denemenin ortalaması alınarak hesaplandı Membranların difüzyon işlemlerinde kullanılması Geçirgenlik deneyleri için hazırlanan membranlar Şekil 3.1 de gösterilen difüzyon hücresine yerleştirildi. Verici bölmeye uygun tampon çözeltilerinde hazırlanmış teofilin çözeltisi (5 mg/ml), alıcı bölmeye tampon çözeltisi konuldu. Her iki bölmedeki çözelti hacmi 16 ml olarak belirlendi. Deri sıcaklığı 32 C olduğundan transdermal sistemlerden salım çalışmalarımız 32±1 C sıcaklık değerinde gerçekleştirildi. Salım başlatıldıktan sonra belirli zaman aralıklarında örnekleme

80 65 kolundan numune (1 ml) alınarak, örnekleme hacmine eşit hacimde (1 ml) tampon çözelti örnekleme kolundan salım ortamına ilave edildi. Alınan örneklerin analizleri 272 nm de spektrofotometrik yöntem kullanılarak yapıldı. Elde edilen membranlardan teofilin salımı farklı sıcaklıklarda ( C) (deri, normal vücut ve ateşli vücut sıcaklıkları), farklı ph değerlerinde (ph = 7,40; 5,50; 4,30; 3,50) (kan, deri ve mide ph ları) ve teofilinin doygunluk derişimindeki çözeltileriyle gerçekleştirildi. Sirkülasyonun aktarım üzerindeki etkisi araştırıldı. ph ın etkisini incelemek amacıyla; Verici bölme ph: 7,40 da sabit tutulup alıcı kısmın ph değeri (7,40; 5,50; 4,30; 3,50) değiştirilerek teofilin salımı gerçekleştirildi. Alıcı kısım ph: 7,40 da sabit tutulup verici kısmın ph değeri (7,40; 5,50; 4,30; 3,50) değiştirilerek teofilin salımı gerçekleştirildi.

81 66 4. DENEYSEL BULGULAR VE TARTIŞMA Bu çalışmada, teofilin aktarımına elverişli SA membranlar hazırlanarak, elde edilen membranlardan teofilin salımına ph, sıcaklık, derişim ve alıcı bölme çözelti sirkülasyonunun etkisi incelendi. Çalışmanın birinci aşamasında, SA membranlar farklı kalınlıklarda hazırlanarak, kalınlığın aktarım üzerindeki etkisi araştırıldı. İkinci aşamada farklı kalınlıktaki ( µm) SA membranlarda PEG ün sudaki çözünürlüğünden faydalanarak gözenek oluşturulmaya çalışıldı. Bölüm de verildiği gibi PEG uzaklaştırma işlemi gerçekleştirilerek teofilin aktarımı üzerindeki etkileri araştırıldı. Üçüncü aşamada en uygun membran kalınlığı olarak belirlenen 80 µm lik kalınlıktaki membranlarda PEG miktarı (% m/m polimer) değiştirilerek, PEG ün uzaklaştırma işleminden sonra membranlardan teofilin aktarımı üzerindeki etkileri araştırıldı. Dördüncü aşamada kuru polimer kütlesinin kütlece % 20 si oranında PEG ve çözücünün (aseton) kütlece farklı oranlarında H 2 O (% ) ilave edilerek hazırlanan 80 µm lik kalınlıktaki SA membranlarla geçişler yapıldı. Geçişlere başlamadan önce membranlar su içerisinde bekletilip PEG ün membrandan uzaklaştırılması sağlandı. Membranlardan ilaç aktarım işlemi 32±1 C sıcaklıkta ve ph 7,40 da gerçekleştirildi. Beşinci aşamada % 6 (m/v) SA-% 20 (m/m polimer) PEG- % 15 (m/m çözücü) H 2 O içeren membrana jelleşme periyodu uygulanarak gözenekliliği arttırılmaya çalışıldı. 32±1 C sıcaklıkta ve ph 7,40 da ilaç geçişleri yapıldı.

82 67 Çalışmanın altıncı aşamasında, beşinci aşamada hazırlanan membranlardan teofilin aktarımı üzerine sıcaklık, ph ve derişimin etkileri incelenerek aktarım aktivasyon enerjisi hesaplandı. Yedinci ve son aşamada, membranlardan teofilin aktarımına sirkülasyonun etkisi araştırıldı Membran Türlerinin Teofilin Aktarımı Üzerine Etkisi SA membranlardan teofilin salımına kalınlığın etkisi SA membranlardan teofilin salımını incelemek amacıyla Bölüm de anlatıldığı şekilde farklı kalınlıklarda SA membranlar hazırlandı. Elde edilen membranlar difüzyon hücrelerine yerleştirilerek, ph: 7,40 fosfat tamponunda 5 mg/ml derişimde hazırlanan teofilin çözeltilerinin 32±1 C sıcaklıkta ph: 7,40 fosfat tamponuna karşı geçişleri incelendi. Elde edilen sonuçlar Şekil 4.1 de verildi. Şeklin incelenmesinden de görüldüğü gibi SA membranlardan teofilin oldukça düşük miktarlarda aktarılmış membran kalınlığının artmasıyla, membranların birim alanından aktarılan madde miktarı azalmıştır. Bu durum membranlardan aktarımın Fick yasası ile uyumlu olduğunu göstermektedir.

83 68 Şekil 4.1. SA membranlardan teofilin salımına kalınlığın etkisi (SA: % 6 (m/v); ph: 7,40; C TH : 5 mg/ml; t: 32±1 C) SA membranlarda PEG ün teofilin salımına etkisi Hazırlanan homojen-gözeneksiz SA membranlarda, PEG yardımıyla gözenek oluşturulmaya, bu yolla da teofilin aktarımı arttırılmaya çalışıldı. Bu amaçla % 6 (m/v) SA çözeltisine, kuru polimer kütlesinin kütlece % 5 i oranında PEG ilave edilerek hazırlanan çözeltiden döküm yöntemiyle membranlar hazırlandı. PEG ün suda çözünebilen bir polimer olmasından yararlanılarak hazırlanan membranlardan PEG uzaklaştırıldı. Uzaklaşan PEG miktarı gravimetrik yöntem kullanılarak takip edildi. Elde edilen sonuçlar Şekil 4.2 de verildi. Şeklin incelenmesinden görüldüğü gibi SA-PEG membranlardan PEG ün uzaklaştırılması için 7 günlük suda bekletme periyodunun her üç kalınlıkta hazırlanan membran için de yeterli olacağına karar verildi.

84 69 Şekil 4.2. Farklı kalınlıktaki SA membranlardan PEG ün uzaklaştırılması (SA: % 6 (m/v); PEG: % 5 (m/m polimer)) PEG ün uzaklaştırıldığı membranlar difüzyon hücresine yerleştirilerek ph: 7,40 fosfat tamponunda 5 mg/ml derişimde hazırlanan teofilin çözeltisinin, 32±1 C sıcaklıkta yine ph: 7,40 fosfat tamponuna karşı geçişleri incelendi. Elde edilen veriler Şekil 4.3 de verildi.

85 70 Şekil 4.3. SA membranlardan teofilin salımına PEG varlığının etkisi (SA: % 6 (m/v); PEG: % 5 (m/m polimer); ph: 7,40; C TH : 5mg/mL; t: 32±1 C) Şekil 4.3 ün incelenmesinden de görüldüğü gibi % 5 (m/m polimer) PEG içeren SA membranlardan teofilin aktarımı kalınlığın artmasıyla yine azalma göstermekte, birim alandan aktarılan madde miktarının PEG içermeyen SA membranlara kıyasla (Şekil 4.1) bir miktar arttığı görülmektedir. Resim 4.1 ve Resim 4.2 de sırasıyla SA ve % 5 PEG ü uzaklaştırmaya tabi tutulmuş SA membranlara ait SEM görüntüleri (x10 000) verilmektedir. Şekillerin incelenmesinden teofilin aktarımındaki artışın ağırlıklı olarak PEG ün gözenek oluşturmasından ziyade plastikleştirici etkisinden ve bunun yanı sıra PEG ün membranlara hidrofilik karakter kazandırmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Rao ve Divan [74] transdermal (deri yolu) uygulamalarda kullanmak için selüloz asetat filmlerinden geçirgenliğin üzerine PEG ün etkisini araştırmıştır. Bu çalışmanın sonucunda plastikleşticilerin filmlerin mekanik özellikleri, su buharı ve ilaç geçirgenliği üzerine önemli bir etkiye sahip olduğu, film kalınlığı arttıkça difüzyon oranının azaldığı sonucuna varmışlardır.

86 71 Resim 4.1. SA membranın SEM görünümü (x10 000) Resim 4.2. PEG ü uzaklaştırılmış SA-% 5 PEG membranın SEM görünümü (x10000) Çizelge 4.1 de SA ve % 5 oranında PEG ile modifiye edilmiş SA membranların Eş. 2.8 kullanılarak belirlenen şişme yüzdeleri verilmektedir. Çizelgedeki değerler incelendiğinde, PEG kullanılarak hazırlanan membranlarda şişme yüzdesi sadece SA

87 72 ile hazırlanan membranlardan yüksektir. Membranlarda şişmenin artması, membrandan madde aktarımı için elverişli serbest hacmin artmasına yol açmaktadır. Yani membranın şişme değeri arttıkça teofilin salımında artış gözlenmektedir. Çizelge 4.1. SA membranlarda (80 µm kalınlık) % Şişme değerleri % Şişme Membranın bulunduğu ortam SA SA - % 5 PEG H 2 O 14,02 15,37 ph=7,40 tamponunda 13,11 14,13 ph=7,40 tamponundaki 5 mg/ml teofilin çözeltisinde 12,30 13,68 Çalışmanın bu aşamasına kadar, hazırlanan membranlarda en yüksek aktarım 10 µm kalınlıktaki membranlardan elde edilmiş olmakla birlikte, çalışma kolaylığı açısından 80 µm lik kalınlık, uygun membran kalınlığı olarak belirlenmiş, çalışmanın bundan sonraki aşamalarına bu kalınlıktaki membranlarla devam edilmiştir SA membranlardan teofilin salımına membranlardaki PEG miktarının etkisi SA membranlardan aktarılan teofilin miktarının arttırılması amacıyla % 6 SA (m/v) çözeltilerine kuru polimer kütlesinin kütlece % oranlarında PEG ilave edilerek döküm yöntemiyle membranlar hazırlandı. Membranların PEG miktarı % 20 nin üzerine çıkarıldığında membranın mekanik dayanımında (kırılma, parçalanma) azalma görüldüğünden bu oranın üzerindeki değerlerde çalışılamamıştır. Hazırlanan membranlardan uzaklaşan PEG miktarı Şekil 4.4 te verilmiştir. Şekil 4.4 ün incelenmesinden 7 günlük suda bekletme periyodunun hazırlanan membranlardan PEG ün uzaklaştırılması için yeterli bir süre olduğu, bu sürenin sonunda PEG ün kütlece % oranlarında uzaklaştırılabildiği görülmektedir.

88 73 Şekil µm kalınlıktaki SA membranlardan farklı oranlarda PEG ün uzaklaştırılması (SA: % 6 (m/v); PEG: % (m/m polimer)) Hazırlanan membranlardan teofilin aktarımının incelenmesi amacıyla, PEG ü uzaklaştırılmış membranlar difüzyon hücresine yerleştirilerek ph: 7,40 fosfat tamponunda 5 mg/ml derişimde hazırlanan teofilin çözeltisinin, 32±1 C sıcaklıkta ph: 7,40 fosfat tamponuna karşı geçişleri incelenmiş, elde edilen sonuçlar Şekil 4.5 de verilmiştir.

89 74 Şekil 4.5. Farklı oranlarda ilave edilen PEG ün uzaklaştırılması ile elde edilen SA membranlardan teofilin salımı (SA: % 6 (m/v); PEG: % (m/m polimer); ph: 7,40; C TH : 5 mg/ml; t: 32±1 C; L= 80µm) Şekil 4.5 ten de açıkça görüldüğü gibi membranların modifikasyonunda kullanılan PEG miktarı arttıkça membranların birim alanından aktarılan madde miktarında artış gözlenmiştir. Çizelge 4.2 de hazırlanan membranların farklı ortamlardaki şişme yüzdeleri verilmektedir. Çizelge 4.2 den de anlaşılacağı gibi, membranların modifikasyonunda kullanılan PEG miktarındaki artış PEG ü uzaklaştırılmış membranların şişme yüzdelerinde artışa yol açmıştır. Bu durumun Şekil 4.4 te de görüldüğü gibi PEG yüzdesi daha yüksek olan membranlarda uzaklaştırmadan sonra daha fazla miktarda PEG kalmış olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Yapıda uzaklaştırılamadan kalan PEG, membranın hidrofilikliğinin artmasına dolayısıyla da membranların sulu ortamdaki şişme yüzdelerinin artmasına ve teofilin aktarımının daha yüksek olmasına yol açmaktadır. Aynı zamanda PEG ün plastikleştirici etki gösterdiği düşünülmektedir. Polimer zincirleri arasındaki polimer-polimer etkileşimlerini azaltarak polimer

90 75 zincirlerinin serbestliğini arttırma yoluyla [75] membranlardan aktarım daha yüksek değerlere ulaşmaktadır. Wang ve arkadaşları [76], farklı yüzdelerde PEG içeren SA membranlarda PEG oranının arttıkça scopolamine geçişinin arttığı sonucuna varmışlardır. Çizelge 4.2. Farklı yüzdelerde PEG ilave edilen ve PEG ü uzaklaştırılmış SA membranlarda % şişme değerleri Membranın bulunduğu ortam H 2 O Membran % Şişme (m/m) SA- % 5 PEG 14,60 SA- % 10 PEG 15,37 SA- % 15 PEG 16,31 SA- % 20 PEG 16,33 ph=7,40 tamponundaki 5 mg/ml teofilin çözeltisi SA- % 5 PEG 13,68 SA- % 10 PEG 13,72 SA- % 15 PEG 14,21 SA- % 20 PEG 14, SA membranlardan teofilin salımına membran çözeltisindeki H 2 O miktarının etkisi Çalışmanın bu aşamasında SA (% 6 m/v) çözeltisi hazırlanırken, kuru polimerin kütlece % 20 si oranında PEG ve çözücünün kütlece % i oranlarında H 2 O çözücüye ilave edilerek (çözücü çöktürücü karışımı), Bölüm de anlatıldığı şekilde membranlar hazırlanmıştır. Asetonun buharlaşma hızının suyun buharlaşmasından daha fazla olmasından yararlanılarak (P su = 17,535 mmhg ; P aseton = 181 mmhg, 20 ºC) [77], membranı kurutma sırasındaki çöktürücü konsantrasyonunun kademeli olarak artması sağlanmış ve SA faz ayrışması gerçekleşmiştir [78-79]. Membranlardan PEG ün uzaklaşmasına ait veriler Şekil

91 da, hazırlanan membranlardan teofilin salımına ait elde edilen sonuçlar ise Şekil 4.7 de verilmiştir. Şekil 4.6. Farklı oranlarda H 2 O içeren SA membranlardan PEG ün uzaklaştırılması (SA: % 6 (m/v); PEG: % 20 (m/m polimer); H 2 O: % (m/m çözücü)) Şekil 4.6 dan çözücüye ilave edilen H 2 O miktarının membranlardan uzaklaştırılan PEG ün uzaklaştırma süresi üzerine etkisi olmadığı belirlenmiş, Şekil 4.7 nin incelenmesinden de görüldüğü gibi çözücüye ilave edilen H 2 O oranı arttıkça teofilin salımında da artış gözlenmiştir. En iyi aktarım SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O ile hazırlanan membranlardan elde edilmiştir. Teofilin salımındaki artışın membranların gözenekliliğinin ve şişme yüzdelerinin artışından kaynaklandığı düşünülmektedir. Resim 4.3 de SA- % 20 PEG ve Resim 4.4 te SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O membranlara ait SEM görüntüleri verilmektedir. SEM görüntülerinden de açıkça görüldüğü gibi çözücüye H 2 O ilavesi ile hazırlanan membranlarda gözenekli yapı elde edilmiştir.

92 77 Şekil 4.7. SA membranlardan teofilin salımına H 2 O miktarının etkisi (SA: % 6 (m/v); PEG: % 20 (m/m polimer); H 2 O: % (m/m çözücü); ph: 7,40; C TH : 5mg/mL; t: 32 ± 1 C; L= 80 µm) Resim 4.3. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG membranların SEM görünümü (x1000)

93 78 Resim 4.4. SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O membranların SEM görünümü (x1 000) Meier ve arkadaşları [80] SA membranlarda gözenek oluşturucu ajan olarak farklı yüzdelerde su kullanarak ilaç salım çalışmaları yapmışlardır. Yaptıkları denemelerde su oranının arttıkça ilaç geçirgenliğinin de arttığını gözlemlemişlerdir. Altınkaya ve arkadaşları [81] faz dönüşüm yöntemi uygulayarak SA membran hazırlamış ve bu membranların teofilin salımı üzerine etkilerini incelemişlerdir. Farklı polimer (SA):çözücü (aseton) oranlarında yaptıkları çalışmalar sonucunda SA konsantrasyonu arttıkça teofilin salımının azaldığı; farklı SA: su oranlarında su oranı arttıkça daha yoğun gözenek elde edildiği dolayısıyla da salım oranının arttığı sonucuna varmışlardır. Narisawa ve arkadaşları [9-10] gözenekli etil selüloz membranlarını benzer metotla etanol-su (çözücü- çöktürücü) karışımı ile hazırlamışlardır. Çizelge 4.3 te, hazırlanan membranların şişme yüzdeleri verilmektedir. Çizelgeden, çözücüye ilave edilen H 2 O miktarı arttıkça membranlarda şişmenin arttığı anlaşılmaktadır.

94 79 Çizelge 4.3. % 6 SA (m/v)-% 20 PEG (m/m polimer) ve farklı oranlarda H 2 O içeren membranlarda % şişme değerleri Membranın bulunduğu ortam H 2 O Membran İçerdiği H 2 O % Şişme (m/m) yüzdesi SA-%20 PEG-%3 H 2 O %3 32,01 SA-%20 PEG-%9 H 2 O %9 46,10 SA-%20 PEG-%15 H 2 O %15 56,3 ph=7,4 tamponu SA-%20 PEG-%3 H 2 O %3 20,60 SA-%20 PEG-%9 H 2 O %9 22,26 SA-%20 PEG-%15 H 2 O %15 26,31 ph=7,4 tamponundaki 5 mg/ml teofilin çözeltisinde SA-%20 PEG-%3 H 2 O %3 18,17 SA-%20 PEG-%9 H 2 O %9 23,00 SA-%20 PEG-%15 H 2 O %15 33,38 Çizelge 4.3 ün Çizelge 4.2 ile kıyaslanmasından membranların döküm çözeltisine H 2 O ilavesinin membranlardaki şişmeyi de arttırdığı, böylece membranlardaki transfere elverişli serbest hacmin artışı yoluyla da aktarımı arttırdığı düşünülmektedir SA membranlardan teofilin salımına jelleşme periyodunun etkisi Çalışmanın bu aşamasında % 6 SA (m/v)- % 20 PEG (m/m polimer)- % 15 H 2 O (m/m aseton) içeren membranlara (SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O) jelleşme periyodu uygulanarak membranın gözenekli yapısı arttırılmaya çalışıldı. Bölüm de anlatıldığı şekilde jelleşme periyodu uygulanarak hazırlanan membranlar (SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel) difüzyon hücresine yerleştirildi. ph: 7,40 fosfat tamponunda 5 mg/ml derişimde hazırlanan teofilin çözeltisinin, 32±1 C sıcaklıkta ph: 7,40

95 80 fosfat tamponuna karşı geçişleri incelenerek, jelleşme periyodunun membranlardan teofilin salımına etkisi incelendi, elde edilen sonuçlar Şekil 4.8 de verildi. Şekil 4.8. SA membranlardan teofilin salımına jelleşme periyodunun etkisi (SA: % 6 (m/v); PEG: % 20 (m/m polimer); H 2 O: % 15 (m/m çözücü); ph: 7,40; C TH : 5 mg/ml; t: 32±1 C; Süre: 32 saat) Şekil 4.8 den de açıkça görüldüğü gibi hazırlanan membranlara jelleşme periyodu uygulanması teofilin salımında artışa yol açmıştır. Teofilin aktarımındaki artış süzme (perkolasyon) teorisi ile açıklanabilir [80]. Bu teoriye göre ilacın membranlardan aktarımı membranın gözenek dağılımına ve gözenek formuna bağlıdır. Gözenekli membranlarda gözenekler kör noktalara sahip olabilirler. Bu gözenekler arasında bağlantının bulunmaması, ilacın membranlardan aktarımına engel oluşturmaktadır. Gözenekler arasında bağlantı bulunduğu takdirde membranlardan ilaç aktarımı daha yüksek değerlere ulaşabilmektedir. Çözücü-çöktürücü karışımı ile hazırlanan membranlara jelleşme periyodu uygulanmasının gözenekler arası bağlantılara yol açtığı düşünülmektedir. Resim 4.5 te jelleşme uygulanmayan ve Resim 4.6 da jelleşme uygulanan SA membranlara ait SEM mikrografları verilmektedir. Resim 4.5 ve Resim 4.6 nın karşılaştırılmasından, jelleşme uygulanan membranlarda ağsı-

96 81 örgülü bir yapı elde edildiği, Şekil 4.7 de verilen mikrografta da bu örgüler içine yerleşmiş çok sayıda mikrogözenekler bulunduğu görülmektedir. Resim 4.5. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O membranların SEM görünümü (x500)

97 82 Resim 4.6. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranların SEM görünümü (x500) Resim 4.7. PEG ü uzaklaştırılmış SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O- mjel membranların SEM görünümü (x5 000)

98 83 SA membranlara uygulanan iyileştirme işlemlerinin membranların morfolojilerinde oluşturdukları farklılıkları kıyaslamak amacıyla Resim 4.8 de elde, edilen SA membran türlerinin SEM görüntüleri verilmektedir. Görüntülerin incelenmesinden yapılan iyileştirme işlemlerinin homojen-gözeneksiz SA membranları yüksek gözenek yoğunluklu asimetrik mikrogözenekli membranlar yapısına getirdiği açıkça görülmektedir. Jelleşme periyodu uygulanmış membranla daha yüksek oranda teofilin aktarımında, membranların gözenekli yapısının ağırlıklı olarak etkisi büyüktür. Ayrıca Çizelge 4.4 te yer alan % şişme değerlerinin kıyaslamaları dikkate aldığında jelleşme uygulanan membranlarda % şişme değerlerinin jelleşme uygulanmayan membranlara göre artış gösterdiği görülmektedir. Jelleşme uygulanan membranlarda teofilin salımının artmasına, jelleşme uygulanan membranların çalışılan ortamlardaki şişme yüzdelerinin artmasının da katkısının söz konusu olduğu kaçınılmazdır.

99 Resim 4.8. Hazırlanan membranların SEM görüntüleri (x1 000) A) SA membran, B) SA- % 5 PEG membran, C) SA- % 20 PEG membran, D) SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O membran, E) SA- % 20 PEG- % 15 H 2 O-mjel membran 84