LİPİD METABOLİZMASI HASTALIKLARI. Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN G.Ü.Ecz.Fak. Biyokimya Anabilim Dalı

Transkript

1 LİPİD METABOLİZMASI HASTALIKLARI Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN G.Ü.Ecz.Fak. Biyokimya Anabilim Dalı

2 Plazma Lipidleri Yağ asitleri Trigliseritler Kolesterol Fosfolipidler

3 Trigliseritler Enerji kaynağı olarak kullanılan depo lipittir. Diyetle alınır ya da hücrelerde sentezlenir. Hayvan ve bitkilerde yaygın olarak bulunan lipid türü olduğundan diyetle alınan majör lipittir. Absorbe olabilmesi için safra tuzları gereklidir. Yağlı bir yemekten sonra plazma trigliserit düzeyleri yükselir ve 1-2 saat yükseklik devam eder

4 Kolesterol Hücre membranlarının stabilize edici bileşenidir. Diyetle alınır ya da karaciğer, barsak ve endokrin bezlerde sentezlenir. Hücrelerde Asetil KoA dan sentezlenir, hız sınırlayıcı enzim HMG KoA redüktaz dır. Safra tuzlarının öncülüdür. Yaşamsal önemi olan birçok steroid hormonun (Kalsitrol, Aldesteron ve mineralokortikoidler, androjen ve östrojenler, kortizol ve glukokortikoidler) öncülüdür Plazmadaki kolesterolün 2/3 ü yağ asitleriyle esterleşmiştir. Trigliseritlerin aksine plazma düzeyleri yağlı yemeklerden sonra yükselmez.

5 Lipoproteinler

6 kompleks kaynak Dansite (g/ml) %protein %Lipid Başlıca lipid bileşimi Apoproteinler Şilomikron Barsak < Triaçilgliserol A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, C-II, C-III, E VLDL Karaciğer IDL VLDL LDL VLDL HDL barsak karaciğer (şilomikron ve VLDL) Triaçilgliserol B-100, C-I, C-II, C-III Triaçilgliserol, kolesterol B-100, E Kolesterol B-100 Fosfolipid, kolesterol A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, C-II, C-III, D, E HDL HDL HDL ALBUMİN- SYA Adipoz doku >

7 Apoprotein İlgili lipoprotein Bilinen Görevleri A-I A-II şilomikron HDL şilomikron HDL Makrofajlar üzerindeki ABCA1 ye bağlanır, HDL nin antioksidan proteini, LCAT aktivatörü hepatik Lipaz aktivitesini artırır B-48 şilomikron Şilomikron yapısında B-100 VLDL, IDL,LDL LDL reseptörüne bağlanma C-I Şilomikron, VLDL,IDL,HDL LCAT aktivatörü? C-II Şilomikron, VLDL,IDL,HDL LPL aktivatörü C-III Şilomikron, VLDL,IDL,HDL LPL inhibitörü D HDL LCAT ilişkili E Şilomikron remnant, VLDL,IDL,HDL Reseptör bağlanması Apo (a) LDL LDL ye disülfid bağıyla bağlı, plazminojen inhibitörü

8

9 Lipoprotein Elektroforez bandında yeri İşlevi Şilomikronlar VLDL (Çok düşük dansiteli lipoprotein) LDL (Düşük dansiteli lipoprotein) HDL (Yüksek dansiteli lipoprotein) Elektriksel alanda hareketsiz Prebeta Beta lipoprotein Alfa lipoprotein Eksojen trigliseridin transportu Endojen gliseridlerin transportu(ldl ye dönüşür) Ekstrahepatik hücrelere kolesterol taşıyıcısı ve hücresel kolesterol dengesinin düzenleyici faktörüdür Kolesterolün karaciğere götürülmesini sağlar. Hücresel kolesterol dengesinin ve lipolizin düzenleyici faktörüdür

10 Eksojen yolak; Diyetsel trigliseritler (TG) adipoz doku ve kasta depolanırken, kolesterol karaciğerde depolanır veya safra asitlerine dönüşür. Endojen yolak; VLDL; Karaciğerden plazmaya salınır, adipoz doku ve kasa TG bırakır. Remnant IDL karaciğer tarafından alınır ya da TG ler uzaklaşana kadar sirkülasyonda kalır. TG lerin uzaklaşmasıyla oluşan yapı kolesterolce zengin LDL dir. LDL; Plazmadan LDL reseptör aracılı endositozla uzaklaştırılır. Kolesterol esterleri, LDL ile ekstrahepatik dokulara taşınır.

11 HDL- Reverse Kolesterol Transportu; Membran yenilenmesinde ya da bir hücre ölümü sonucu açığa çıkan serbest kolesterol kana salınır. Salınan serbest kolesterol hızla HDL ye absorbe edilir, Lesitin kolesterol Açiltransferaz (LCAT) enzimi ile esterleştirilerek Kolesterol ester transfer proteini (CETP) aracılığı ile VLDL veya IDL ye transfer edilir. Esterleştirilen kolesterol IDL veya LDL olarak karaciğere alınır.

12 National Cholesterol Education program (NCEP) Adult treatment Panel (ATP) En son 2013 yılında güncellenmiştir

13

14 Lipid Paneli: Trigliserit < 150 mg/dl normal mg/dl sınırda yüksek mg/dl yüksek 500 mg/dl çok yüksek Total Kolesterol < 200 mg/dl normal mg/dl sınırda yüksek > 240 mg/dl yüksek HDL-Kolesterol > 40 mg/dl

15 LDL-Kolesterol < 100 mg/dl normal mg/dl sınırda normal mg/dl sınırda yüksek mg/dl yüksek 190 mg/dl çok yüksek

16

17

18

19

20 HİPERLİPİDEMİ Lipidlerin dokularda birikimi uzun süre ve şiddetli hiperlipidemiye maruziyetten kaynaklanmakta ve hücre hasarına neden olmaktadır. Örneğin lipid birikimi deri veya mukoz membranlarda meydana gelirse görünür hale gelmektedir. Lipidler; Arter duvarlarında subkütan dokularda, tendonlarda birikmektedir.

21 Arter duvarlarında; Lipid metabolizması bozukluklarının en yaygın ve en önemli gözlenen şeklidir. Kolesterol birikimi ve bununla ilişkili olarak hücre proliferasyonu ve fibröz doku oluşumu ateromatöz plak oluşumuyla sonuçlanır. Ateroskleroz, plakların kalsifikasyonu ve ülserasyona bağlı olarak arterlerin şeklinin bozulması veya tıkanması ile karakterize patolojik oluşumdur. LDL ve IDL aterojenik etkiden sorumlu lipoprotein yapılarıdır.

22

23

24

25

26 Subkütan Dokularda; Ksantomatozis e neden olur. 1- Eruptiv Ksantomatoz: Küçük, kaşıntılı sarı nodüllerdir. Yüksek VLDL veya şilomikron (TG) konsantrasyonuna bağlı olarak gelişir, plazma lipid konsantrasyonu normal düzeylerine düşürüldüğünde kaybolurlar. 2- Tüberöz Ksantomatoz: Daha çok dirsek ve dizlerde sarı plaklar şeklinde gözlenir, büyük ve şekilsiz linear lipid depolarıdır. Yüksek IDL (Kolesterol ve trigliserit içerdiğinden) düzeyleriyle ilişkilidir. 3- Ksantelasmas; Periorbital deri altı lipid depolarıdır. Yüksek LDL-Kolesterol konsantrasyonu ile ilişkilidir.

27

28 Tendonlarda; Genellikle aşil tendonlarında, ellerin ekstensör tendonlarında ksantomatozlar oluşur. Alilesel hiperkolesterolemide gözlenir. Korneada; 40 yaş altında, yüksek plazma LDL konsantrasyonuna bağlı olarak kornea etrafında lipid birikimi (corneal Arcus) gözlenir.

29 Dislipidemi Nedenleri Primer: Monogenik (kalıtsal tek gen defekti) Poligenik (multifaktöriyel) Sekonder: genel metabolik bozuklukların komplikasyonu olarak ortaya çıkar Diyabet Karaciğer hastalıkları Böbrek hastalıkları Troid Hastalıkları

30 DİSLİPİDEMİLLER Frederickson -WHO sınıflandırması: TİP I IIa IIb III IV V Şilomik LDL LDL VLDL IDL VLDL VLDL Şilomik T Kolesterol Trigliserit Serum Görünümü Üst tabaka kremsi berrak berrak bulanık bulanık Üst kremsi Alt bulanık Görülme % nadir nadir n: normal, ;normal ;yüksek ;çok yüksek

31 I- Primer Dislipidemiler 1- Ailesel Hiperkolesterolemi: Yüksek kolesterol düzeyine sahip hastaların % 80 inde ailesel hiperkolesterolemi vardır. Yüksek Normal LDL, total kolesterol VLDL, Trigliserit LDL katabolizmasında, reseptör defektine bağlı olarak azalma vardır. Monogenik veya poligenik olabilmektedir. Bu kişilerde prematüre kardiyovasküler hastalık riski yüksektir. 2- Ailesel Kombine Hiperlipidemi: Otozomal dominant kalıtımlıdır, Aşırı Apo B-100 yapımı olmaktadır. Yüksek LDL, VLDL (aşırı VLDL üretimi) Kolesterol, Trigliserit

32 3- Ailesel Hipertrigliseridemi: Otozomal dominant geçişlidir. Sıklıkla Metabolik Sendrom (Refah Hastalığı) tablosunda görülür. Yüksek VLDL ve Trigliserit Hastalar tipik olarak obez, diyabetik ve/veya hiperürisemiktir. 4-Ailesel Disbetalipoproteinemi (TipIII Hiperlipidemi): Mutant Apo E ye bağlı olarak IDL katabolizmasında yetersizlik vardır. Yüksek IDL, Kolesterol, Triaçilgliserol 5- Ailesel Hiperşilomikronemi: çok nadir görülür. Genellikle hipertrigliseridemi veya kombine hiperlipidemi tablosu içinde görülür. Lipoprotein Lipaz, Apo C-II eksikliği vardır. Yüksek Triaçilgliserol

33 II- Reaktif Fizyolojik Hiperlipidemi: Hafif seyreder, diyete bağlı lipid düzeylerinde değişiklik gözlenir. sonra Hipertrigliseridemi; Alkol ve abartılı yemeklerden Hiperkolesterolemi; hayvansal yağlardan ve kolesterolce zengin gıdaların alımıyla. III- Sekonder Hiperlipidemi: Hipertrigliseridemi; Şişmanlık, alkol ve diyabet Hiperkolesterolemi; yanlış beslenme, kolestazis, nefrotik sendrom, hipotroid, ilaçlar

34 Hipolipoproteinemiler Tangier Hastalığı: Kalıtsal HDL Hastalığıdır. Anormal Apo A oluşmaktadır. Buna bağlı olarak HDL nin katabolizma hızı artar. Plazma konsantrasyonları düşerek, kolesterol esterlerinin retikuloendotelyal sistemde birikimi olur.hastalarda karakteristik olarak büyük sarı bademcik, karaciğer ve lenf nodüllerinde büyüme gözlenir.prematüre KKH gelişmektedir. Abetalipoproteinemi (Apo B Eksikliği): Yetersiz şilomikron, VLDL ve dolayısıyla LDL sentezi vardır. Lipidler barsaktan karaciğere transfer edilemez. Klinik olarak steatore ve retinitis gelişir. LCAT Eksikliği: Serbest, esterleşmemiş kolesterol dokularda birikir. Prematüre ateroskleroz, korneal opasite, renal hasar, hemolitik anemi gelişir.

35

36 KKH vakası / 1000 in 8 years Yüksek trigliserit: Sinerjistik risk faktörü PROCAM çalışması: serum LDL-Kolesterol ve trigliserit konsantrasyonuna göre koroner kalp hastalıkları 300 insidansı TG < 200 mg/dl TG > 200 mg/dl < >190 LDL-K (mg.dl -1 ) Eur Heart J 1998; 19 (Suppl M): M8-M14.

37 KKH RİSK FAKTÖRLERİ Yaş Kadın >55 Erkek >45 Ailesel KKH hikayesi Hipertansiyon Düşük HDL < 40 mg/dl Hiperlipidemi Sigara Obezite, Stres Diyabet Sedanter yaşam biçimi Hiperhomosisteinemi (HHS) Lipoprotein(a) yüksekliği Hs-CRP yüksekliği Enfeksiyon Protrombotik faktörler

38 Lipoprotein (a) /Lp (a): Anormal LDL varyantıdır MichaelW. King, Integrative medicinal chemistry, examination and board reviewmcgraw Hill education, 2014

39 Apoprotein a Apo (a)] LDL yapısındaki Apo B100 e disülfid bağıyla bağlandığında Lipoprotein (a) oluşmaktadır. Oluşan Lp (a), normal hemostatik süreçlerle etkileşebildiğinden aterosklerozu ilerletici özelliktedir. Apo (a), doku plazminojen aktivatörü (t- PA) ndeki plazminojen bağlanma bölgesine bağlanarak plazminojenin t-pa ile etkileşimini engellemektedir. Eğer t-pa plazminojeni plazmin e dönüştüremezse fibrin pıhtılarının çözülmesi mümkün olmaz. Lp(a) ayrıca fibrindeki plazmin bağlanma bölgesine de bağlanarak bu süreci etkilemektedir. Çözünmeyen fibrin pıhtısı aterojenezi artırmaktadır.

40 Omega 9 Yağ A. LDL de düşme NO de artma Antioksidan Antioksidanca zengin diyet DNA hasarında azalma Membran hasarında azalma Azalmış inflamatuvar moleküller ROS ların hızla temizlenmesi Normal arter Esansiyel mineraller Arter duvar bütünlüğünün korunması Yüksek kaliteli Protein Otonom sinir sistemi ve arter duvarında yararlı etki Amino asit ve türevleri Omega 3 Yağ A. Ox-LDL de düşme Dirençli membran Az inflamatuvar molekül Elastik arter membran Stresten Uzaklaşma Düşük stres hormonu düzeyi Güçlü immun sistem Dengeli otonom tonüs Müsküler ve aerobik aktivite Sağlıklı immün sistem Düşük TG ve Y.a Büyük LDL partikülü Az inflmatuvar molekül Az pıhtılaşma Arter duvarında yararlı etki

41 TEDAVİ: HMG KoA Redüktaz İnhibitörleti Safra Asiti bağlayıcıları Niasin Kombine Terapi