Dekompanse HCV Siroz Tedavisi. Prof. Dr. Ramazan İDİLMAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Transkript

1 Dekompanse HCV Siroz Tedavisi Prof. Dr. Ramazan İDİLMAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 1

2 Total Cases Total Cases Total Cases Total Cases HCV Enfeksiyonu Sağlık Politikası Modeli 600, , , , , ,000 - Total Infected Cases (Viremic) - Turkey 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 - Liver related Deaths - Turkey Base 2013 Inc Tx and SVR WHO Targets Base 2013 Inc Tx and SVR WHO Targets HCC - Turkey Decompensated Cirrhosis - Turkey 5,000 10,000 4,000 8,000 3,000 6,000 2,000 4,000 1,000 2, Base 2013 Inc Tx and SVR WHO Targets Base 2013 Inc Tx and SVR WHO Targets İdilman R, et al. 33. Ulusal Gastroenteroloji Haftası, 2016, P057 2

3 LT WL rate per 100,000 US population DAA Transplantasyon listesinde HCV ye bağlı endikasyonları azaltmakta yılları arası transplantasyon bekleme listesi hastalık kohort Annual Standardized Incidence Rates (ASIR) of LT Wait-Listing per 100,000 US Population Overall Decompensated cirrhosis HCC Interferon PI DAA Interferon PI DAA Interferon PI DAA Year of wait-list registration HCV HBV NASH DAA vs IFN %32 oranında azaltmakta Flemming JA, AASLD 2016, Poster LB-23 3

4 4

5 Olgu-1 67 yaşında kadın hasta Tedavi deneyimsiz HT öyküsü HCV RNA: 5.1X10 5 IU/mL Genotip 1b 5

6 Olgu-1 Serum ALT değeri: 74 U/L AST: 101 U/L Albumin: 3.04 g/dl Total Bil: 6.13 mg/dl D Bil.: 5.32 mg/dl Trombosit sayısı: 85X10 9 /L INR: 1.28 Kreatinin: 0.95 mg/dl AFP:100.2 ng/ml MELD Skor: 16 6

7 Olgu-1 Nasıl yaklaşırsınız? A. Karaciğer nakli B. Antiviral tedavi başlarım 7

8 Olgu-1 Dinamik KC BT Karaciğer kubbe düzeyinde kontrastlanma paterni olan 1 cm çaplı lezyon 8

9 Olgu-1 LDV/SOF tedavisi başlandı. 9

10 Olgu-1 Tedavinin 1. ayında HCV RNA negatif Serum ALT: 32 U/L AST: 50 U/L Albumin: 3.1 g/dl Total Bil: 3.8 mg/dl Trombosit sayısı: 75X10 9 /L INR: 1.32 Kreatinin: 1.2 mg/dl GFH: 47 ml/dak 10

11 Olgu-1 Tedavi sonu HCV RNA: negatif Serum ALT: 26 U/L AST: 42 U/L Albumin: 3.7 g/dl Total Bil: 1.6 mg/dl Trombosit sayısı: 72X10 9 /L INR: 1.09 Kreatinin: 0.75 mg/dl GFH: 82 ml/dak AFP:19.4 ng/ml MELD Skor: 9 11

12 Dekompanse sirozlu, HCC olmayan, karaciğer naklinin endike olduğu hastalar için tedavi önerisi MELD Skor Kılavuzu MELD SKORU Nakil öncesi tedavi Önce nakil, sonra tedavi Nakil listesindeki bekleme süresi 6 aydan uzunsa, lokal duruma bağlı olarak, dekompanse sirozlu, HCC olmayan, MELD skoruna sahip ve karaciğer nakli bekleyen hastalara tedavi uygulanabilir. Dekompanse sirozlu, HCC olmayan, MELD skoruna sahip ve karaciğer nakli bekleyen hastalara antiviral tedaviden önce nakil uygulanmalıdır. HCV enfeksiyonunun karaciğer naklinden sonra tedavi edilmesi gerekmektedir. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016; J Hepatol

13 SOLAR-1 and SOLAR-2 GT1, GT4 Dekompanse Sirotik ve Karaciğer Transplant 667 hastada LDV/SOF+RBV etkililiği Week Pre-Transplant CTP B (7 9) CTP C (10 12) Fibrosis (F0 F3) LDV/SOF + RBV SVR12 CTP A (5 6) Post-Transplant CTP B (7 9) LDV/SOF + RBV SVR12 CTP C (10 12) FCH Dahil olma kriterleri: HSK olmamamlı Total bilirubin 10 mg/dl, Hemoglobin 10 g/dl Krkl 40 ml/min, Platelet > 30,000/mL RBV doz FCH, Metavir F0 F3 and CTP A cirrhosis: weight-based (1000 mg or 1200 mg) CTP B and C cirrhosis (pre- and post-transplant: dose escalation, mg/d Gane EJ, et al, AASLD, 2015,

14 1 14

15 Lancet Infect Dis

16 Etkililik: KVY-12 16

17 KVY olan hastalarda MELD skoru değişiklikleri 17

18 HCV RNA Değişimi 18 Welzel TM, et al. ASSLD 2015,

19 HCV RNA Değişimi Welzel TM, et al. ASSLD 2015,

20 Dekompanse Sirotik Hastalarda LDV/SOF + RBV tedavisi 12 hafta LDV/SOF + RBV tedavisi GT1 ve GT4 ileri karaciğer hastalığı olan hastalarda yüksek SVR ile sonuçlanmıştır Relaps oranları kompanse sirotik olanlarla benzer orandadır Tedavi süresinin 24 haftaya uzatılması yanıt oranlarını değiştirmemiştir Virolojik yanıtlardaki iyileşmeler MELD ve CTP skorlarında iyileşme ile birlikte görülmüştür 20

21 Dekompanse Siroz ve Karaciğer Nakli Hastaları Gerçek Yaşam Verileri LDV/SOF+RBV 12 hafta LDV/SOF+RBV 24 hafta LDV/SOF 12 hafta 102/ / / 60 56/ 58 F0 F3 CTP A Kwok, et al. Shoreibah, et al. Hassett, et al. SOLAR-1 ve SOLAR-2 40/ 41 11/ 11 28/ 28 Gerçek Yaşam (Sirotik olmayan ve sirotik) Gane et al., AASLD 2015, 1049, Kwok et al., AASLD 2015, 1101 Shoreibah et al. AASLD 2015, 1174, Hassett, et al. AASLD 2015, LB28 18/ 18 21

22 Survival (%) AE-Free Survival at 15 Mos (%) İleri Evre Karaciğer Hastalığı Olanlarda HCV Tedavisinin Etkiliği UK Expanded Access: SOF + (DCV or LDV) ± RBV Treated with SVR Treated without SVR Untreated 3 6 Mos P <.05 NS P <.05 0 < A B C BL MELD BL CP Cheung MCM, et al. EASL Foster GR, et al. J Hepatol

23 İleri Evre Karaciğer Hastalığı Olanlarda HCV Tedavisinin Etkinliği, Güvenilirliği ve Ölüm Riski UK Expanded Access: SOF + (DCV or LDV) ± RBV İlk 6 ay (%) Tedavi edilen (n = 409) Tedavi edilmeyen (n = 261) Ölüm Dekompanzasyon * Yeni HCC MELD kötüleşmesi > 2 puan * *P <.05 Cheung MCM, et al. EASL Foster GR, et al. J Hepatol

24 HCV Tedavisi Sonrası SVR: KC Nakli Gerekliliğini Azaltır mı? Belli LS. Et al, J Hepatol

25 HCV Tedavisi Sonrası SVR: KC Nakli Gerekliliğini Azaltır mı? 25

26 HCV Tedavisi Sonrası SVR: KC Nakli Gerekliliğini Azaltır mı? 26

27 Erken Erişim Programı 10 Nisan 2015 tarihinde LDV/SOF erken erişim programı başlatıldı. Programda 24 haftalık LDV/SOF tedavisi Acil ihtiyacı alım kriterlerine göre tespit edilmiş 200 hasta 27

28 Programa Alım Kriterleri Dekompanse siroz, Ek olarak aşağıdaki kriterlerin en az bir tanesi dökümante edilmiş hastalar; MELD skoru 16 Geçirilmiş karaciğer transplantasyonu Ekstrahepatik menifestasyonlar ve/ve ya ağır komorbiditeler 28

29 Programa 18 şehirden 40 merkez katıldı İzmir 2 merkez 22 hasta İstanbul 10 merkez 44 hasta Bursa 1 merkez 5 hasta Kütahya 1 merkez 1 hasta Kocaeli 1 merkez 4 hasta Sakarya 1 merkez 4 hasta Eskişehir 1 merkez 4 hasta Ankara 8 merkez 47 hasta Konya 2 merkez 4 hasta Mersin 2 merkez 9 hasta Samsun 1 merkez 1 hasta Kayseri 2 merkez 4 hasta Adana 2 merkez 4 hasta Tokat 1 merkez 1 hasta Hatay 1 merkez 21 hasta Malatya 1 merkez 18 hasta Gaziantep 1 merkez 2 hasta Trabzon 1 merkez 5 hasta 29

30 Hasta Akış Şeması 4 hasta ile iletişime geçilemedi 3 hasta karaciğer transplantasyonuna alındı 8 hasta kaybedild i 1 ciddi advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma 814 başvuru 229 Gilead onayı 222 SB onayı 200 hasta 175 hasta Tedavisini tamamlayan Tedavi alan 7 hasta kaybedildi 3 hasta başka bir programa başvurdu 4 hasta onamını geri çekti 16 hasta kaybedildi 8 hastanın verisine ulaşılamadı 30

31 Hastaların Demografik Özellikleri LDV/SOF ± RBV n=199 Yaş 62 (27-84) Kadın cinsiyet %53 Ortanca MELD skoru 16 (6-29) Ortanca CTP skoru 8 (5-14) Ortalama HCV RNA log 10 IU/mL 5.14±1.7 IU/mL Ortanca Serum ALT U/L 55 (9-759) Genotip 1b %81 Tedavi deneyimli %58 Assit varlığı %78 31

32 Hasta yüzdesi Siroz Komplikasyonları 90 Tedavi öncesi 80 78,4 75,4 Takipte 70 65,5 65,5 63, ,1 16, Assit Splenomegali Varis Ensefalopati 32

33 Hasta yüzdesi Eşlik Eden Hastalıklar 50 46, ,5 13,5 Takipte yeni gelişen veya reaktive olan HBV yok 10 3,5 3,5 0 Herhangi DM Hipertansiyon HBV Kalp yetmezliği DM: Diabetes mellitus, HBV: kronik HBV enfeksiyonu 33

34 medyan HCV RNA viral yük (IU/mL HCV RNA Değişimi (IU/ml) Tedavi öncesi (n=200) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Hafta 4 (n=169) Hafta 8 (n=179) Hafta 12 (n=178) Hafta 16 (n=182) Hafta 20 (n=174) Tedavi sonu (n=183) SVR 4 (n=177) SVR 12 (n=172) SVR: kalıcı virolojik yanıt 34

35 HCV RNA viral yük baskılanan hasta yüzdesi (%) HCV RNA Değişimi ,5 99, ,9 98, Hafta 4 Hafta 8 Hafta 12 Hafta 16 Hafta 20 Tedavi sonu SVR 4 SVR 12 SVR12 verisi 25 hasta için elde edilememiştir. 16 ölüm, 1 ciddi yan etki nedeniyle ilacı bırakma (psikoz), 8 hastanın takip verilerine ulaşılamamıştır 35

36 HCV RNA Değişimi (ITT Analiz) , ,4 4. hafta 12. hafta Tedavi sonu KVY4 KVY12 36

37 HCV RNA Değişimi , PP ITT 37

38 Serum ALT Değişimi p=< n=199 n=146 Başlangıç KVY12 38

39 Serum Bilirubin Düzeyinde Değişimi 2,5 2,0 1,5 1,75 1,0 0,5 p=< ,81 0,0 n=199 n=116 Başlangıç KVY12 39

40 Serum Albumin Düzeyinde Değişimi 5 4 3,9 3 3,3 2 p=< n=199 n=119 Başlangıç KVY12 40

41 INR Değişimi 2,0 1,6 1,2 0,8 1,37 1,14 0,4 0,0 p=<0.001 n=199 n=109 Başlangıç KVY12 41

42 MELD Skor Değişimi P=< n=199 n=161 Başlangıç KVY12 42

43 Hasta yüzdesi MELD skoru Değişimi (n=161) 15 İYİLEŞEN (%72,1) PROGRESYON (%16,1) 12 12,4 10,6 11,8 9 6,8 6,8 6, ,9 2,5 3,1 4,3 3,1 2,5 2,5 2,5 5,6 3,7 3,7 2,5 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0, MELD skorundaki değişim 43

44 Hasta yüzdesi MELD skoru değişimi (Başlangıç MELD skoru 16, N=75) 18 İYİLEŞEN (%90,7) KÖTÜLEŞEN (%6,6) 15 14, ,7 12, ,3 6,7 6,7 5,3 5,3 4,0 4,0 4,0 2,7 2,7 2,7 2,7 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 0,0 0,0 0,0 0, MELD skorundaki değişim 44

45 Hasta yüzdesi MELD skoru değişimi (Başlangıç MELD skoru < 16, N=86) 25 İYİLEŞEN (%55.8) KÖTÜLEŞEN (%24.4) 20 19,8 19, ,0 12, ,0 5,8 5,8 2,3 2,3 2,3 2,3 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0, MELD skorundaki değişim 45

46 Serum Kreatinin Düzeyi 1,5 1,2 0,9 0,6 0,90 0,80 0,3 0 p=0.008 n=199 n=133 Başlangıç KVY12 46

47 Hasta yüzdesi (%) HSK Gelişimi - Progresyon 20 %18,5 10 Bu hastaların tedavi öncesi HCC durumu MRG ile teyit edilemiyor %5,0 %1,0 0 Tedavi öncesi HCC olan Tedavi süresince progrese olan HCC Tedavi süresince yeni gelişen HCC 47

48 İlaç iyi tolere edildi Yan etki İlaç erken sonlandırılmadı Başağrısı, bulantı, anemi, kaşıntı, döküntü Laboratuvar olarak Transaminaz yüksekliği Hiperbilirubinemi Anemi 49

49 Güvenlilik 45 (%23) hasta 55 yan etki olayı yaşandı Advers olay N (%) Advers olay N (%) Ölüm 16 (8) Dekompanze siroz 1 (0,5) HCC relaspı 10 (5) Deri eksfolyasyonu 1 (0,5) Etkisizlik, hepatit C relapsı 3 (1,5) Enfeksiyon 1 (0,5) Hepatik yetmezlik 3 (1,5) Hepatik enselopati 1 (0,5) Biliyer sepsis 2 (1) Herpes zoster enfeksiyonu 1 (0,5) HCC 2 (1) Konfüzyon 1 (0,5) Karaciğer transplantasyonu 2 (1) Kusma 1 (0,5) Ösefagus varis kanaması 2 (1) Septik şok 1 (0,5) Assit 1 (0,5) Sırt ağrısı 1 (0,5) Bakteriyel peritonit 1 (0,5) Sodyum yükselmesi 1 (0,5) Bulantı 1 (0,5) Solunum arresti 1 (0,5) Burun kanaması 1 (0,5) 50

50 Mortalite 16 hasta eksitus oldu 11 hasta tedavi alırken, 5 hasta tedavi sonu İlaç ile ilişkili saptanmadı 51

51 Hasta yüzdesi (%) Mortalite Oranı 10 8 %8 6 %5,5 4 %2,5 2 0 n:16 n:11 n:5 Tüm ölenler Tedavi esnasında ölenler Tedavi sonrası SVR4 öncesi 52

52 Mortalite Nedenleri Ölüm nedeni n:16 Karaciğer yetmezliği 3 Enfeksiyon, sepsis, 5 (2/3) HSK ve siroz progresyonu 3 Hepatorenal sendrom 1 Konjestif kalp yetmezliği, akut böbrek yetmezliği 1 Masif assit ve hipoksi 1 Kardiovasküler-Respiratuvar arrest 2 53

53 Dekompanse Sirotik ve KC Tx Hastalarda LDV/SOF + RBV tedavisi 24 hafta LDV/SOF±RBV tedavisi GT1 ve GT4 son dönem karaciğer yetmezliği ve transplantasyon olan hastalarda yüksek KVY ile sonuçlanmıştır Virolojik süpresyon hepatik fonksiyonlarda iyileşmeye sebep olur. İlaç iyi tolere edilmiştir. 54

54 Programa Katılan Araştırmacılar Mehmet Demir (21) Hüseyin Ataseven (3) Ahmet Yozgat (1) Fulya Günşar (1) Reşat Özaras (1) Murat Aladağ (18) İlker Turan (3) A. Şeref Köksal (1) Hasan Özkan (1) Seren Özenirler (1) Ramazan İdilman (16) Meral Akdoğan (3) Beytullah Yıldırım (1) Hasan Yılmaz (1) Serkan Yaraş (1) Seyfettin Köklü (12) Murat Kıyıcı (3) Bilgehan Aygen (1) Hüseyin Alkım (1) Süleyman Çoşkun (1) Yılmaz Çakaloğlu (11) Sıla Akhan (3) Birol Baysal (1) H. Şener Barut (1) Şebnem Gürsoy (1) Bilger Çavuş (10) A. Emre Yıldırım (2) Birol Özer (1) İlhami Çelik (1) Şule Poturoğlu (1) Raim İliaz (9) Cemil Kamilli (2) Bülent Yılmaz (1) İsmail Balık (1) Ziya Kuruüzüm (1) Memduh Şahin (8) Fehmi Tabak (2) Ebubekir Şenateş (1) Mesut Akarsu (1) Galip Ersöz (6) Filiz Araz (2) Fatih Ensaroğlu (1) Necati Örmeci (1) Ulus Salih Akarca (6) Hakan Ünal (2) F. Oğuz Onder (1) İftihar Köksal (5) Halis Şimşek (2) Fehmi Ateş (1) Aylin Demirezer Bolat (4) Ömer Özbakır (2) Meriç Özgenel (4) Selim Gürel (2) Zeki Karasu (4) A. Çağkan İnkaya (1) Bilal Toka (3) Feyza Gündüz (3) Hale Gökcan (3) 55