LİPİT METABOLİZMASI. Kaynak kitabın 2014 (son) baskısında yer alan lipit metabolizması ek bilgileri aşağıdadır.

Transkript

1 LİPİT METABOLİZMASI Lipit Metabolizması Konu Başlıkları Besinsel lipitlerin organizma için gerekli biyomoleküllere dönüştürülmesi, bu işlevde görevli enzimler ve moleküller Lipoproteinlerin yapı ve fonksiyonları, lipitlerin dokulara taşınması Lipoprotein metabolizmasında etkili enzim, reseptör, taşıyıcı protein, aktivatör ve inhibitörler Karaciğer, bağırsak ve yağ dokusunun lipit metabolizmasındaki rolü Yağlardan enerji sağlanım yolları; keton cisimleri sentez ve fonksiyonları Karbonhidrat ve lipit metabolizmaları arasındaki bağlantı reaksiyonları Yağların sentez ve depolanması; obeziteye yol açan metabolik olaylar Lipit metabolizması ile ilgili genetik hastalıklar Açlık ve toklukta enerji sağlayan moleküllerin dokularda kullanımı Serum lipit parametreleri Kaynak kitap: Biyokimya, Bölüm 13, Nobel Tıp Kitabevi. Kaynak kitabın 2014 (son) baskısında yer alan lipit metabolizması ek bilgileri aşağıdadır. Yağ asidi Biyosentez Reaksiyonları konusunda ek bilgi Asetil Koenzim A karboksilaz aktivitesi Asetil KoA karboksilaz aktivitesi kovalent modifikasyonla da kontrol edilir (Şekil 13.35). Enzim fosforilasyonla inaktif, defosforilasyonla aktif hale geçer. Bu fosforillenmeyi yapan enzim AMP ile aktiflenen protein kinaz (AMPK) dır. AMPK, AMP ile allosterik, camp-bağımlı protein kinaz ile kovalent olarak aktiflenir. İnsülin, camp düzeyini azaltarak asetil KoA karboksilazın fosforilasyonunu önler. İnsülin aynı zamanda fosfatazları aktifleyerek asetil KoA karboksilazın defosforilasyonunu sağlamakta ve aktif formunu oluşturmaktadır. camp düzeylerini arttıran glukagon ve epinefrin hormonları ise enzimi inaktive etmektedir. Şekil Asetil KoA karboksilaz aktivitesinin düzenlenmesi.

2 SAĞLIKLI BESLENME Son yıllarda sağlıklı beslenmede gıda çeşitliliğinin önemi ön plana çıkmış ve dengeli beslenme için bir gıda piramidi önerilmiştir (Şekil 23.4). Bu piramidin en alt bölümünde tahıllar, sebze ve meyve, trans yağ içermeyen yağlar yer almaktadır. Bunun bir üst bölgesinde beyaz et, balık, yumurta gibi hayvansal kaynaklı besinlerle fındık, ceviz gibi kuru yemişler bulunmaktadır. Bu gıdalar, yeterli protein ve mineralleri sağlamak açısından önemlidir. Piramidin en üstünde en az alınması önerilen basit karbonhidratlar, kırmızı et, sodalı içecekler ve tuz yer almaktadır. Beslenme ile ilgili hastalıklar, gıdaların yetersiz alımı veya aşırı tüketilmesi sonucu ortaya çıkar. Gelişmiş toplumlarda besinlerin yetersiz alımına bağlı hastalıklardan çok, aşırı ve dengesiz beslenme sonucu gelişen kronik hastalıklar görülmektedir. Örneğin fazla miktarda kolesterol, doymuş ve transyağ asitlerini içeren besinler kardiyovasküler hastalıklara yakalanma riskini arttırır. Buna karşılık doymamış yağ asitleri, antioksidanlar ve lifli yiyeceklerden zengin beslenme kalp hastalığı riskini azaltabilir. Besinlerle alınması gereken esansiyel yağ asitlerinin eksikliği çeşitli klinik bulguların görülmesine yol açar (deri lezyonları, saç dökülmesi, yara iyileşmesinde gecikme ve büyümenin yavaşlaması). Kanser gelişimiyle beslenme arasında da yakın bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Doymuş yağların az, lif içeriği zengin meyve, sebze ve tahıl ürünlerinin bolca tüketilmesinin kanser riskini azalttığı ileri sürülmektedir. Ayrıca diyetteki sodyum miktarını azaltarak hipertansiyon riskini, yeterli kalsiyum ve fosfor alarak ileri yaşlarda osteoporoz riskini azaltmak mümkündür. Öte yandan anne adaylarının yeterli folat alması, nöral tüp defekti riskini büyük oranda azaltmaktadır. Şekil Sağlıklı yaşam için önerilen besin piramidi. Piramitte yer alan besin grupları, günlük gereksinim duyulan besinleri önemli oranda karşılamaktadır. İyi bir beslenmede piramidin her düzeyinde yer alan gıdalar belirli ölçüde tüketilmelidir. OBEZİTE Obezite vücutta aşırı yağ birikimi ile karakterize bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Günümüzde durağan yaşam ve kalori içeriği yüksek yiyeceklerin aşırı tüketimi obezitenin yaygınlaşmasının en önemli nedenleridir.

3 Obezitenin kardiyovasküler hastalık, tip 2 diyabet, hipertansiyon, kanser, artrit, uyku apnesi gibi patolojiler için risk faktörü olduğu bilimsel olarak kanıtlanmıştır. Ayrıca obez kişilerin sosyal yaşama adaptasyon zorluğu ciddi psikolojik sonuçlara yol açar. Özellikle son yirmi yılda çocuk ve erişkin obez olgu sayısı 3 kat artış göstermiştir. Obezitenin değerlendirilmesi Vücut yağ miktarını direkt olarak ölçmek zor olduğundan indirekt ölçümlere başvurulur. 1- Vücut kütle indeksi (body mass index=bmi) çoğu kişide vücut yağ miktarı ile iyi uyum göstermektedir (geniş kas kütlesine sahip atletler dışında). BMI [kilo (kg)/boy (m 2 )] formülü ile hesaplanır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından belirlenen sınıflama Tablo 23.5 de görülmektedir. Tablo Vücut Kütle İndeksi (BMI) değerlerine göre obezite sınıflandırması. 2- Bel çevresinin ölçümü ve bel kalça oranı obezite taramalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu ölçüm santral (abdominal) bölgede biriken yağ miktarını yansıtır. Santral yağ birikimi morbidite ve mortalite açısında önemli bir risk oluşturur. Yağ depolanmasında anatomik farklılıklar Vücut yağlarının anatomik dağılımı obeziteye bağlı gelişen sağlık sorunlarında önemlidir. Bel/kalça oranının kadında 0.8 den, erkekte 1 den büyük olması android tip (elma tipi) yağlanmayı gösterir. Fazla yağlar gövdede depolanmıştır. Düşük bel/kalça oranı ise yağların kalça ve bacak bölgesinde biriktiğini gösterir. Buna jinoid tip (armut tipi) yağlanma denir (Şekil 23.3). Kadınlarda daha yaygın olan bu tip yağlanma, android yağlanmaya göre metabolik hastalıklar açısından fazla riskli değildir. Aksine bazı çalışmalar jinoid tip yağlanmanın koruyucu olduğunu göstermiştir.

4 Şekil Jinoid ve android obezitenin şematik görünümü Vücutta depolanan yağın %80-90 ı bütün vücudu saran derialtı (subkutan) yağdır. Özellikle abdominal ve gluteal-femoral bölgede biriken subkutan yağdan oluşur. Depo yağın %10-20 si ise karın boşluğunda (omental ve mezenterik), sindirim sistemine yakın yerde biriken viseral (intraabdominal) yağdır (Şekil 23.4). Viseral ve abdominal derialtı yağ depolarının artışı, obeziteye bağlı hastalık riskini arttırır. Bölgesel yağ depolarında biyokimyasal farklılıklar Şekil Vücutta yağ depolanması Özellikle kadınlarda görülen gluteal-femoral bölge derialtı adipositleri daha büyüktür, yağı depolamada çok etkindir ve daha yavaş lipolize uğrar. Buna karşın viseral ve abdominal derialtı yağ depolarında lipoliz daha hızlıdır ve serbest yağ asidi düzeylerinde daha fazla artışa yol açar. Adipoz doku, yağları depolamasının yanı sıra, vücut ağırlığının düzenlenmesinde de aktif rol oynar. Adipositler birçok hormon salgılayan endokrin hücrelerdir. Bu hormonlardan biri olan leptin iştahı düzenler. Adiponektin ise adipositlerde sentezlenen bir sitokindir; dolaşımdaki serbest yağ asidi düzeylerini azaltır, lipit profilini iyileştirir, diyabetik kişilerde glisemik kontrolü sağlar ve enflamasyonu azaltır. Viseral yağ dokusundan salınan serbest yağ asitleri ve enflamatuvar sitokinler direkt portal ven aracılığı ile karaciğere gelir. Bunlar insülin direncinin gelişmesine neden olur ve karaciğerde trigliserit sentezini tetikler. Sentezlenen trigliseritler, VLDL yapısı içinde dolaşıma salınır ve hipertrigliseridemiye yol açar. Buna karşılık derialtı yağ depolarından salınan serbest yağ asitleri genel dolaşıma girer ve büyük kısmı kaslarda oksitlendiğinden daha düşük konsantrasyonda karaciğere ulaşır. Adipositlerin boyutu ve sayısı Adipositler, yağ ile dolarak normal boyutlarının 2-3 katına kadar genişleyebilir. Ancak bir adipositin genişleme yeteneği sınırlıdır. Kalori alımı arttıkça adipoz doku içindeki preadipositler, olgun yağ

5 hücrelerine farklılaşır ve prolifere olur. Özetle, obezite yağ hücrelerinin genişlemesi (hipertrofi) ve sayısındaki artış (hiperplazi) ile gelişir. Daha önceki bilgilerin aksine, bugün adipositlerin ölümlü hücreler olduğu bilinmektedir ancak yarılanma sürelerine ait kesin bir bilgi yoktur. Bazı çalışmalarda bir adipositin ortalama ömrünün ~10 yıl olduğu bildirilmiştir. Obez kişiler sayıca normalin 5 katı kadar yağ hücresine sahiptir. Eğer alınan enerji fazlası trigliserit şeklinde adipoz doku içine alınmazsa karaciğer ve kas gibi dokularda yağlanmaya yol açar. Ektopik olarak adlandırılan bu yağ birikimi, insülin direnci gelişimi ile uyumlu bulunmuştur. Obez kişilerin zayıflaması ile yağ hücrelerinin boyutu küçülür, ancak hücre sayısında bir azalma olmaz. Boşalmış yağ hücreleri tekrar yağ depolamaya çok yatkındır. Bu yatkınlık kilo almayı kolaylaştırır. Vücut ağırlığının kontrolü Vücut ağırlığı, iştahı ve enerji harcanmasını etkileyen genetik ve çevresel faktörler ile belirlenir. Genetik faktörler: Vücut ağırlığının belirlenmesinde genetik faktörlerin rolü bazı basit gözlemler ile fark edilmiştir. Evlatlık alınan çocukların vücut ağırlığı, birlikte yaşadıkları ebeveynlerinden ziyade, biyolojik ebeveynleri ile korelasyon göstermektedir. Bunun yanı sıra, ayrı yaşasalar dahi, tek yumurta ikizleri benzer BMI ye sahip olurlar. Nadir gen mutasyonları da obeziteye sebep olabilir. Leptin hormonunun veya reseptörünün genindeki mutasyonların hiperfaji (iştah artışı) ve obeziteye yol açtığı bildirilmiştir. Leptin iştahı baskılayan bir hormon olduğu halde obez kişilerin çoğunda kan leptin düzeyleri yüksektir. Bu bulgu, hormonun iştah merkezindeki etkisine karşı direnç geliştiğinin bir göstergesidir. Bu durum insülin direnci gelişmiş kişilerde hiperinsülinemi bulunmasına benzetilebilir. Çevresel faktörler: Son 10 yılda obezitedeki hızlı yaygınlaşmanın genetik faktörler ile açıklanması mümkün değildir. Çevresel faktörler, yani damak zevkine uygun enerjice zengin yiyeceklerin kolay ve ucuz sağlanabilirliği, obezitenin artışında başlıca etkendir. Bunun yanı sıra, TV seyretmenin, otomobil ve bilgisayar kullanımının giderek yaygınlaşmasının, evde ve işte fiziksel aktivite gerektiren işlerin azalmasının beraberinde getirdiği durağan yaşam biçimi kilo almaya eğilimi arttırmaktadır. Bununla birlikte, aynı çevresel koşullarda yaşayan her bireyin obez olmaması, obeziteye yatkınlıkta kişinin genetiği ve çevre ile etkileşiminin önemine işaret eder. Obezitede etkili moleküller Obezitenin sebebi, alınan enerjinin harcanan enerjiden fazla olması ve bu durumun uzun süre devam etmesidir. Bu dengesizliğin altında yatan mekanizmalarda biyokimyasal, nörolojik, çevresel ve psikolojik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi söz konusudur. Enerji dengesi çeşitli biyomoleküller tarafından düzenlenir. İştah, enerji ve vücut ağırlığının dengeli bir şekilde sürdürülmesinde bir grup hormon (leptin, grelin, insülin, kolesistokinin, peptid YY) görev alır. Bu hormonlar nöronal yolla açlık ve tokluğu kontrol eder, yeme sıklığı ve miktarını belirler. Hormonlar, hipotalamusun arkuat nukleusunda bulunan oreksigenik ve/veya anoreksigenik nöronlar üzerindeki reseptörlerine bağlanır.

6 Oreksigenik nöronlar aktiflendiğinde aguti-ilişkili protein (AgRP), nöropeptid Y (NPY) ve inhibitör nörotransmiter GABA sentez ve salınımı artar (Şekil 23.5). Anoreksigenik nöronlar aktiflendiğinde ise pro-opiomelanokortin (POMC) ve kokain-amfetamin-ilişkili transkript (CART) sentezlenir. POMC, α- melanosit stimülan hormon (α-msh) ve adrenokortikotropin (ACTH) ın öncülüdür. Vücutta çeşitli dokularda α-msh sentezlenir. Arkuat nukleusta sentezlenen α-msh iştah üzerine etkilidir. Bu hormon 5 farklı reseptörü ile etkileşerek fonksiyon gösterir. Bu reseptörlere melanokortin reseptörleri (MCR) adı verilir. Anoreksigenik nöronlardan salınan α-msh, MC-3R ve MC-4R üzerinden etki ederek anorektik sinyaller oluşturur ve enerji sarfını hızlandırır. Şekil ) MC4-Reseptör, -melanosit stimülan hormon ( -MSH) ile bağlanınca anorektik sinyaller oluşur. 2) Bu etki AgRP tarafından antagonize edilir. 3) AgRP sentezleyen nöronlar mideden salgılanan grelin tarafından uyarılır. 4) Grelin etkisiyle uyarılan NPY/AgRP nöronlarından GABA serbestleşir ve POMC/CART nöronlarını inhibe eder. Kokain-amfetamin-ilişkili transkript (CART) bir nöropeptid öncülüdür. Kokain veya amfetamin alınması ile sentezi artar. CART tan türemiş peptidler iştahı baskılar, anorektik etki gösterir. Arkuat nukleusta sentezlenen nöropeptidler, akson boyunca, paraventriküler nukleus (PVN) gibi hipotalamusun diğer bölgelerindeki sekonder nöronlara ulaşır. Bu sinyal kaskadları nukleus traktus solitarius da tokluk hissini arttırır veya azaltır. Oreksigenik nöronların aktivasyonu sonucu salgılanan AgRP/NPY nöropeptidleri iştahı uyarır ve enerji harcanmasını azaltır. Anorektik nöronların aktivasyonu sonucu oluşan α-msh ise iştahı baskılar ve enerji sarfını arttırır. Şekil İştah üzerine etkili hormonlar arkuat nukleusta anorektik/oreksigenik nöronlardan nöropeptidlerin salgısını uyarır/inhibe eder. PYYR: Peptid YY reseptörü, GR: Grelin reseptörü, IR: İnsülin reseptörü, LR: Leptin reseptörü.

7 İştahın uzun süreli düzenlenmesinde leptin ve insülin hormonları etkilidir. Adipoz dokudan salınan leptin ve pankreasın β-hücrelerinden salınan insülin vücut yağ kütlesindeki artış ile orantılı olarak sentezi artan ve hipotalamusta iştahı baskılayan hormonlardır. Leptin ve insülin oreksigenik nöronları inhibe ederek ve anoreksigenik nöronları uyararak tokluk hissi yaratır (Şekil 23.6). Leptin eksikliği veya leptin direnci nedeniyle leptin sinyalleşmesinde bozukluk iştahı çok arttırır. Dakikalar veya saatler içerisinde (kısa süreli düzenlenme) iştahı kontrol eden hormonlar grelin, PYY (peptide tyrosine tyrosine) ve kolesistokinindir. Mideden salınan grelin hormonu oreksigenik nöronları aktifleyerek iştahı arttırır, enerji sarfını azaltır. Bağırsaktan salınan PYY ve kolesistokinin ise oreksigenik nöronları inhibe ederek iştahı baskılar, tokluk hissi uyandırır. Başlıca mide fundusu ve pankreas hücrelerinde sentezlenen grelin hormonu, kan yoluyla hipotalamusa giderek oreksigenik nöronları (AgRP ve NPY sentezini) uyarır. AgRP ve NPY, MC-4 reseptörünü bloke eder. Bu reseptörün baskılanması, yeme isteğinin artmasıyla sonuçlanır. Son yıllarda yapılan araştırmalar, bu peptidlerin ve reseptörlerinin sentezindeki genetik farklılıkların obezitenin gelişmesinde rol oynadığını düşündürmektedir. Yeme isteğinin hipotalamo-hipofizer kontrol mekanizmasında önemli rolü olan melanokortin reseptör 4 geninde mutasyonların varlığı gösterilmiştir. Obeziteye bağlı metabolik değişimler Obezitenin başlıca metabolik etkileri dislipidemi, glikoz intoleransı (diyabet tanısı için sınır değerin altında hiperglisemi) ve insülin direncinin gelişmesidir. Bu metabolik bozukluklar, yağ kütlesindeki artıştan kaynaklanan sinyal moleküllerinin artması sonucu ortaya çıkar. Abdominal obeziteye glikoz intoleransı, insülin direnci, hiperinsülinemi, dislipidemi (düşük HDL, yüksek trigliserit düzeyleri) ve hipertansiyonun eşlik etmesi durumunda metabolik sendrom tanısı konur. Metabolik sendroma genellikle sistemik kronik enflamasyon eşlik eder. İnsülin direnci ve aterosklerozun patogenezinde enflamasyon önemli rol oynar. Adipositlerden türeyen adiponektin, enflamasyonu önleyen ve karaciğerde insülin duyarlılığını arttıran bir sitokindir. Obez kişilerde adiponektin düzeylerindeki azalma, metabolik sendrom, tip 2 diyabet ve kalp hastalığının gelişmesinde önemli rol oynar. Obezite ve sağlık Obezite tip 2 diyabet, dislipidemi, hipertansiyon, kalp hastalığı, bazı kanser türleri, safra kesesi taş oluşumu, artirit, gut ve uyku apnesi gibi çok sayıda kronik hastalık riskini ve bunlara bağlı ölüm riskini arttırmaktadır. 55 yaşın altındaki kişiler arasında obezite ve morbidite arasındaki ilişki daha güçlüdür. 74 yaşın üzerindeki kişilerde BMI ile mortalite arasında bir ilişki bulunamamıştır. Obez kişilerde kilo kaybı kan trigliserit, glikoz düzeylerinde azalmaya, HDL düzeylerinde artışa yol açar; diyabet ve hipertansiyon gelişimini önlemede yardımcı olur. Obez kişiler beslenme alışkanlıklarını ve besin miktarlarını değiştirerek ve fiziksel aktivitelerini arttırarak kilo verebilir. Ancak kilo verdiğinde bunu sürdürebilmesi, yani yeniden kilo almaması özel bir çaba gerektirir.

8 Hipokalorik beslenme ve egzersizi birlikte uygulayan obez bir kişi, başlangıçta fazla kilo veremez, ancak egzersiz, bu programın yararlılığında anahtar rol oynar. Çünkü egzersiz kilo kaybından bağımsız olarak, kardiyopulmoner zindeliği arttırır ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltır. Kalori kısıtlaması ve egzersizi eş zamanlı uygulayan bir kişinin 4-6 aylık sürede, vücut ağırlığının %5-10 unu kaybetmesi beklenir. Diyet yapmak ağırlığın kontrolünde en yaygın yöntemdir. 1 kg vücut yağının ~1600 kcal e karşılık geldiği bilindiğinden, kalori kısıtlamasının adipoz dokudaki azalmaya etkisi belirlenebilir. Kalori kısıtlamasına uzun süre devam edilmesi çoğu obez kişi için çok fazla fayda sağlamayabilir. Bu kişilerin %90 dan fazlası diyete geçici süre ara verdiğinde tekrar kilo almaktadır. Bu uygulamalar sonucu obez kişilerin çok azı ideal kilosuna ulaşsa bile, 6 aylık bir sürede vücut ağırlığının %10 kaybı, kan basıncının ve lipit profilinin düzelmesine ve tip 2 diyabetin kontrolüne önemli katkı sağlar. Çeşitli zayıflama ilaçları, BMI 30 dan büyük olan obez yetişkinlerde kullanılmak üzere Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (U.S. Food and Drug Administration) tarafından onaylanmıştır. Bu ilaçların kilonun kontrolü üzerine etkileri ılımlıdır. İlaç tedavisi sonlandığında tekrar kilo alımı yaygındır. Obezite tedavisinde cerrahi yaklaşımlar (gastrik bypass, mide balonu, mide bandı uygulamaları) ciddi obez kişilerde etkin kilo kaybı oluşturabilir. Mekanizması tam anlaşılamamakla birlikte cerrahi yaklaşımlar diyabetik kişilerin kan şekeri kontrolünde iyileşme oluşturur.