Gebelikte normal ancak değişmiş bir fizyoloji görülür. Gastroenteroloji ve dahiliye

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2005; 36:53-64 Gebelikle ilgili karaci er hastal klar Mevlüt Kurt 1, Öykü Tayfur 1, Özgür Harmanc 2, Figen Batman 3 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Ünitesi, Ankara 3 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Ünitesi, Ankara Gebelikte normal ancak değişmiş bir fizyoloji görülür. Gastroenteroloji ve dahiliye uzmanı, sıklıkla gebeliğin fizyolojik özellikleri hakkında tecrübeli değildir. Karaciğer bozukluğu olan gebe bir hasta ile karşılaştığında sorunları çözmede zorluklarla karşılaşabilir. Çünkü, pek çok karaciğer hastalığı gebeliğe özeldir. Bu durumda, hekim teşhis için hangi yöntemin kullanımının güvenli olduğu ve hangi ilacın güvenle yazılabileceği konusunda emin olamayabilir. Gebelikte karaciğerin fonksiyonlarında ciddi bozulma genellikle nadirdir. Normal gebelikte karaciğer boyutu ve gross görüntüsü değişmez [1]. Hepatomegali saptanması normal olan bir durum değildir, karaciğerde bir problem olduğunu ve ileri değerlendirme gerektiğini gösterir [2]. Gebelikte ikinci ve üçüncü trimestırda sayıca artan spider nevi, palmar eritem ve bacaklarda ödem görülebilir [1,3]. Gebelikte genellikle normal bir karaciğer histolojisi bulunur. Nadiren hepatositlerin boyutlarında ve şekillerinde değişiklik, sentrilobüler hepatositlerde sitoplazmik yağ vakuollerinde artış, kuppfer hücre hipertrofisi gibi nonspesifik bazı değişiklikler izlenebilir [1]. Elektron mikroskopisinde oral kontraseptif (OKS) kullanan kadınlarda da görülebilen düz endoplazmik retikulumda proliferasyon, dev mitokondriler ve peroksizom sayısında artış görülür [1]. Gebelikteki fizyolojik değişikliklerden bir kısmı Tablo 1 de gösterilmektedir. Gebelikte plazma hacmi 6 ve 36. haf- Tablo 1. Gebelikte normal karaciğer ve hematolojik değerlendirme [4] Plazma hacmi, kardiyak output, kalp hızı Karaciğerdeki kan akımı AST, ALT, GGT ALP Trigliserid, kolesterol Seruloplazmin, transferrin, α 1 ve α 2 -globulin Albumin, üre, ürik asit Hemoglobin MCV Trombosit aptt, PT, antitrombin III, protein C Pıhtılaşma faktörleri, fibrinojen Protein S AST: Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, ALP: Alkalen fosfotaz, GGT: Gama-glutamiltransferaz, MCV: Alyuvarın ortalama hacmi., Cilt 36 Say

2 Kurt, Tayfur, Harmanc ve Batman talar arasında devamlı olarak artar. Kan hacmi %40-50 oranında artar, atım hacmi artar ve periferik dirençte azalma olur. Buna rağmen hepatik kan akımı değişmez. Gebe olmayan kadınlarda kardiyak outputun %35 i hepatik kan akımını oluştururken, gebelikte %28 i oluşturur. Kalan kan akımı plasentaya aktarılır [1,2]. Kırmızı hücre hacminde artış %20 de kaldığı için fizyolojik bir hemodilüsyon gözlenir. Bu nedenle serum albumini gebe olmayan kadınlara oranla %10-60 kadar düşüktür. Ayrıca, antitrombin III ve haptoglobulin seviyelerinde de düşüş görülebilir. Bu değişiklikler OKS kullananlarda da izlenir. Bu proteinlerdeki azalma hepatik sentezlerindeki azalmaya bağlanmaktadır [1]. Gama globulinde hafif bir düşme olmakla birlikte, östrojen artışına cevap olarak α ve β globulin, α 2 makroglobulin, tiroksin bağlayan globulin ve kortikosteroid bağlayan globulin, transferrin, seruloplazmin, fibrinojen gibi plazma proteinlerinde artış gözlenir. Fakat gebelik esnasında protrombin zamanı normal kalır. Gebelik esnasında lisolesitin haricinde bütün lipid fraksiyonlarında progresif bir yükselme görülür. Bu yükseliş, yaklaşık üç katıyla en fazla trigliseridlerde gerçekleşir. Trigliseridlerin periferal lipolizinde artış sonucu karaciğere serbest yağ asidi akışı trigliseridlerin, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) lerin hepatik sentezinde ve sekresyonunda artış gözlenir [1]. Gebelikte ve OKS kullanımı sırasında safradaki kolesterol konsantrasyonu artar. 17-etinil östrojenler sitokrom p450 aktivitesini azaltır. Östrojen ve gebeliğin, sıçanlarda hepatik glukuroniltransferaz aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. Böylece ilaç metabolizmasını değiştirirler. Bu etkiler önceden tahmin edilemez. İnsanlarda bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Bilirubin de dahil olmak üzere organik anyon taşınması ve safra oluşumu gebelik sırasında azalır. Terme yakın pek çok gebe kadının bilirubin seviyesi normalin üst sınırında olmakla birlikte üstünde değildir. Gebeliklerin %20 sinde total serum bilirubini normal olmasına rağmen direkt bilirubin fraksiyonu artışı gözlenir. Bu, hepatik boşaltım fonksiyonlarındaki azalmayı gösterir. Bromsülfofitaleyn (BSP) in plazma retansiyonunda gebelik süresince progresif bir artış gözlenir [3]. BSP nin hepatik depolanma kapasitesinde %22 artış ve biliyer transportta %22-70 azalma gözlenir. BSP nin glutatyon ile konjugasyonu gebelikte değişmez gibi görünmektedir. Bu da transport defektinin kanaliküler zarda olduğunu desteklemektedir. Safra tuzlarının kandaki konsantrasyonları çoğu gebe kadında normal sınırlarda olmasına rağmen taurokolik asit ve kenodeoksikolik terme kadar progresif olarak yükselebilir. Bu değişiklikler safra oluşumunun gebelikte veya östrojen kullanımı sırasında zarar gördüğünü göstermektedir. Gebelik boyunca aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), 5 nükleotidaz, laktat dehidrogenaz (LDH) izoenzim 5, serum safra asitleri seviyeleri ve galaktoz tolerans testleri normal seviyelerde kalır. Hepatoselüler fonksiyonu değerlendirmede çok yararlı bir araçtır. Gama-glutamiltransferaz (GGT) seviyesi gebelik öncesi değerin %50 sine kadar düşer. Plasental sinsitiotrofoblastlardaki üretime bağlı olarak serum alkalen fosfotaz (ALP) konsantrasyonu yedinci aya kadar yavaş yükselir [5]. Bu dönemden sonra daha hızlı artar ve termde tepe yapar. Fetusun matürasyonu ve iskelet büyümesi de artışa paralellik gösterir. Genellikle postpartum ikinci haftanın sonunda normale dönerken, pek az bir gebede sekizinci haftanın sonuna kadar normale dönmeyebilir. Nadiren normalin iki katını geçer [6]. Gebelikte alfa-fetoprotein (AFP) embriyonel karaciğer hücreleri tarafından sentez ve sekrete edilerek 30. haftada ng/dl arasında tepe yapar. Sonrasında azalarak postpartum dönemde < 5 ng/dl seviyesine iner. Fetal anensefali, açık spina bifida veya maternal hepatoselüler karsinom varlığında serumda yüksek AFP seviyeleri gözlenebilir [6]. Gebelik sırasındaki karaciğer hastalıkları hafif anikterik biyokimyasal bozukluklardan belirgin sarılıkla beraber olan fulminan hepatite kadar değişir (Tablo 2). Gebelik esnasında görülen sarılığın en sık nedeni akut viral hepatittir (%41). İntrahepatik kolestaz %21 ini, gebeliğe özel karaciğer hastalıkları ise %10 unu oluşturur. Gebeliğin akut yağlı karaciğeri (AFLP), preeklampsi ve HELLP sendromunun gebelikte ciddi karaciğer hasarına neden olduğu gösterilmiştir [4]. Benzer patolojik olaylara sahip oldukları düşünülmektedir. Maternal ve perinatal mortalite ve morbiditenin önemli sebepleridir. Risk faktörleri arasında 34 yaşından büyük olmak, beyaz olmayan ırk, hipertansiyon, postpartum kanama hikayesi, acil C/S ile doğum, antenatal hastaneye başvuru, çoğul gebelik, sosyal dışlanma, demir preparatları ve antidepresan alımı sayılmaktadır [7]. Karaciğer hastalıklarının çoğu üçüncü trimestırda görülür ve doğumdan sonraki iki hafta içinde düzelir. Ayırıcı tanısında bulguların başladığı gebelik haftası yardımcı olabilir. Hiperemezis gravidarum birinci trimestırın erken evresinde görülür. ICP herhangi bir zamanda başlayabilir, ancak kendini ikinci trimestırın sonu veya üçüncü trimestıra kadar göstermez. Preeklampsi gebeliğin ikinci yarısının hastalığıdır. HELLP sendromu ve AFLP ise genellikle üçüncü trimestırda görülür. 54 H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Gebelikle ilgili karaci er hastal klar Tablo 2. Gebelik esnasındaki karaciğer hastalıklarının sınıflandırılması [6] A. Gebeliğe özel karaciğer hastalıkları Hiperemezis gravidarum ve hepatik disfonksiyon Gebeliğin intrahepatik kolestazı (ICP) Gebeliğin akut karaciğer yağlanması (AFLP) Gebelik toksemisi Preeklampsi Eklampsi ve subkapsüler kanama/rüptür B. Gebelikle artan karaciğer hastalıkları Portal hipertansiyonla birlikte olan siroz Kronik aktif hepatit Dubin-Johnson sendromu C. Gebelikle aynı zamanda olan karaciğer hastalıkları Viral hepatitler-a, B, C, E, herpetik Kronik persistan hepatit Sepsise eşlik eden sarılık-piyelonefrite bağlı veya septik abortusu takiben İlaç hepatiti Alkolik karaciğer disfonksiyonu Kolestaz ve biliyer traktus hastalıkları Wilson hastalığı Hepatik tümörler Budd-Chiari sendromu Diğer nedenler (amebik apse, hepatik porfiri, lösemi, leptospiroz ve primer biliyer siroz) İnsidansları: HELLP sendromu 1-6/1,000 gebelik, preeklampsi: %5, AFLP: 1/13,000 şeklindedir [4]. Hiperemezis gravidarum Hiperemezis gravidarum gebelik esnasında ciddi bulantı ve kusma olarak tanımlanabilir. Bu, ketozla ve hospitalizasyonla sonuçlanabilen dehidratasyona neden olabilir. Bulantı ve kusma gebeliklerin yarısında görülürken, hiperemezis gravidarum %1-1.5 inde görülür. Hiperemezis gravidarum, tedavi için hastaneye yatırılacak kadar ciddi olmadıkça karaciğer fonksiyonlarında nadiren bozukluk yapar. Örneğin; dehidratasyon ve kilo kaybı nedeniyle hospitalizasyonu gereken hastaların %13-33 ünde karaciğer fonksiyon bozukluğu, %10-13 ünde sarılık görülmektedir. Hiperemezis gebeliğin haftaları arasında intraktabl kusmayla kendini gösterir. Kural olarak 20. haftadan önce tedavi olsun veya olmasın düzelir. İlk gebelikte daha yaygındır. Karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) nde bozukluk kusmanın başlamasından bir-üç hafta sonra kendini gösterir. Klinikte sarılık, koyu idrar ve bazen kaşıntı önemli bulgulardır. Genellikle hafif hiperbilirubinemi (ortalama 1.7 mg/dl) en sık rastlanan laboratuvar anormalliğidir. ALT ve AST seviyelerinde normalin iki-üç katına çıkan yükseklik hastaların yarısında görülür. 800 U/L nin üzerine çıkan değerler nadiren görülür. Bazı biyopsilerde kolestaz gözlenmekle beraber çoğu biyopsi normal olarak rapor edilmektedir. Karaciğer bozukluğunun patogenezi bilinmemekle beraber bunun metabolik asidoz, dehidratasyon ve malnütrisyonun indirekt bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Hiperemezis gravidarum görülen gebeliklerde %66 ya varan oranlarda geçici hipertroidi gözlenmiştir ki karaciğer tutulumu ile hipertroidi arasında geçici bir ilişki olması mümkündür. Sarılığın hiçbir prognostik önemi yoktur ve özel bir tedavi gerektirmez. Geçmişte hiperemezisten ölen kadınlar karaciğer hastalığından değil starvasyon ve dehidratasyondan ölmüşlerdir. Pek çok kadın, rehidratasyon ve kısa bir dönem oral alımın kısıtlanmasından sonra, karbonhidrattan zengin ve yağdan fakir bir diyetin başlanmasından fayda görür. Ondansetron ve droperidol gibi antiemetikler kullanılabilir. Kortikosteroidlerin iştahı arttırdığı, bulantı ve kusmanın tedavisinde faydalı olabildiği bildirilmektedir. Mümkünse enteral beslenme tercih edilmelidir, ancak kusmanın önlenemediği nadir vakalarda parenteral nütrisyon gerekebilir. Bulantı önlenirse hepatik disfonksiyon genellikle birkaç gün içinde düzelir, ancak bu durum diğer gebeliklerde de tekrarlayabilir. Hiperemezis gravidarumla komplike olan gebeliklerden doğan bebeklerde doğum ağırlığı, doğum haftası ve doğum defektleri yönünden diğer bebeklerden farklılık saptanmamıştır. Gebelikte intrahepatik kolestaz (ICP) Şili ve İsveç te, son zamanlarda sıklığı azalsa da prevalansı hala yüksektir [8]. Belki de Şili nüfusunda ortalama selenyum düzeyinin artması sonucu da olabilir. Günümüzde prevalansı %2 nin altındadır [9]. Ayrıca, Skandinavya, Polonya ve Akdeniz çevresinde de sık görülür. Büyük bir Avrupa çalışmasında gebelikte görülen sarılığın %20 ye varan nedenini oluşturduğu bildirilmiştir. İnsidans mevsimsel değişkenlik göstermektedir. İlkbaharda artabilir. ICP nin %40-60 oranında tekrarladığı rapor edilmiştir [9]. Kolesistektomize hastalarda sonraki gebeliklerde kolestaz oranı olmayanlara göre daha fazladır. Sonraki gebeliklerde kliniğin şiddeti ve laboratuvar bulguları değişkendir [9]. Genetik, çevresel ve endokrinolojik faktörlerin etyolojide rol oynadığı düşünülmektedir [9]. Genellikle anne, teyzeler veya kız kardeşlerden benzer hikaye alınır. En iyi hipotez; östrojen- Cilt 36 Say

4 Kurt, Tayfur, Harmanc ve Batman lerin kolestatik etkilerine karşı gelişen genetik bir yatkınlıktır [1]. Östriol ve östrojenik maddelerin safra ile atılımında azalma bulunmaktadır. Bu da enterohepatik siklusu ve steroid metabolizmasını bozmaktadır. Hastalığın erkeklerde de görülebilmesi nedeniyle gebelikten bağımsız bir metabolik anormalliğin temelde bulunduğu düşünülmektedir [3]. Kanaliküler zardaki lipid birleşimindeki primer bir değişikliğin zara bağlı enzimlerin aktivitesini ve safra atılım fonksiyonunu değiştirebileceği düşünülmektedir. Progesteron metabolizmasındaki değişikliklerin genellikle kolestaza ikincil olduğu düşünülmekle birlikte, gebeliğin son dönemlerinde veya ICP hikayesi olan hastaların progesteron kullanımından kaçınılması önerilmektedir. İki grubun yaptığı çalışmada gebelikte kolestazda ve GGT yüksekliği olan kadınlarda multidrug rezistans tip 3 (MDR-3) geninde hasar tanımlanmıştır [10,11]. HLA tipleriyle ilişki yoktur [12]. ICP nin teşhisi genellikle klinik olarak konulur. İyi seyirlidir, tüm vücutta olabilse de, özellikle avuç içi ve ayak tabanlarında geceleyin daha fazla olan kaşıntı ile karakterizedir. Kaşıntıya deri lezyonları eşlik etmez. Genellikle üçüncü trimestırda başlar, gebeliğin sonuna kadar devam eder, postpartum ikinci günde azalır ve günde tamamen geçer [6]. Hastaların %17 sinde hafif sarılık ve yüksek direkt bilirubin değerleri görülebilir. En iyi bilinen biyokimyasal belirteç, açlık veya tokluk durumunda bakılan kolik veya kenodeoksikolik asit gibi primer safra asitlerinin plazma düzeylerinin sağlıklı gebe kadınlara göre kat artmasıdır [9]. Plazma kolesterol, transaminazlar, ALP, 5 nükleotidaz seviyeleri de artabilir [9]. GGT seviyesi normal veya minimal yükselmiştir. Transaminaz seviyelerinde dört katına kadar varan yükseklik görülür. Ancak birkaç hastada viral hepatitlerdeki kadar transaminaz yüksekliği bildirilmiştir. Bu nedenle gebelikteki kolestazı, hepatitten ayırmak zordur. Viral veya ilaca bağlı hepatitte görülen bulantı, kusma, iştahsızlık, karın ağrısı ve ateş görülmez. İdrar koyulaşırken, gaitanın rengi açılır. Dalak ve karaciğer palpe edilemez. Nadiren karaciğer biyopsisi gerekir. Histolojisinde sentrilobüler kolestaz, safra tıkaçları içeren kanaliküller ve hepatositlerde safra pigmentlerine rastlanılır [6]. Hepatoselüler nekroz ve inflamatuvar hücre infiltrasyonu görülmemesi hepatitten ayırmayı sağlar. Portal traktuslar normaldir. Elektron mikroskopisinde safra kanaliküllerinde fokal dilatasyon, kanalikül mikrovilluslarında küntleşme ve şişme gibi nonspesifik kolestaz bulguları gözlenir. Bütün histolojik bulgular doğumdan sonra düzelir. ICP ile ilişkili olarak plazma prolaktin seviyesinde yükselme, karbonhidrat metabolizmasında, böbrek ve bağırsak fonksiyonlarında değişiklikler rapor edilmiştir. Şiddetli kolestaz ile ilişkili olarak görülen steatore, sıklıkla subkliniktir. Fakat yağda çözünen vitaminlerin eksikliğine, özellikle vitamin K eksikliğine yol açabilir. Vitamin K ilişkili koagülasyon faktörlerinin azalması sonucunda postpartum kanama riski artabilir [6]. Hastalarda hepatik hasar bulunmamasına rağmen safra taşları oluşma riski artmıştır. Uterus kasılmasının artmasına bağlı preterm doğum riski dört kat artmıştır. Ölü doğum normalden daha yüksek oranlarda görülür. Fetus, ölümünden bir hafta önceye kadar tamamiyle normal olduğu için ölü doğumun tespiti oldukça zordur [13]. Fetusun risk altında olduğunu gösteren tek klinik bulgu amniyotik sıvının mekonyumla boyanmasıdır [9]. İn vitro ortamda safra asitlerinin koriyonik damarlar üzerine kontraksiyon etkisi, mekonyumda yüksek konsantrasyonda bulunan safra asitlerinin koriyonik damarlarda vazospazm yapma hipotezini desteklemektedir [14]. Bununla birlikte mekonyumun direkt olarak umblikal korddaki damarlara toksik olduğu rapor edilse de yapılan umblikal arter Doppler ultrasonografi (USG) çalışmalarında bu gösterilememiştir [15,16]. Ayırıcı tanıda, diğer kolestatik durumlar; primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit, benign tekrarlayan intrahepatik kolestaz, viral hepatitler ve biliyer obstrüksiyon düşünülmelidir. Klinisyen gebeliğin, önceden var olan primer biliyer siroz veya ailesel intrahepatik kolestaz gibi hastalıklarla ilişkili kolestazı arttıracağını hatırlamalıdır. Tedavisinde, asıl amaç kaşıntıyı gidermektir. En rahatsız edici semptom olan gece kaşıntısını engelleyebilmek için antihistaminikler ve hipnotikler kullanılabilir. Son zamanlarda ursodeoksikolik asidin etkili olabileceği gösterilmiştir. Ursodeoksikolik asit kaşıntıyı önlemekte, KCFT yi düzeltmekte ve pek çok vakada prematüriteyi önlemektedir [9]. Annede klinik ve biyokimyasal iyileşme sağladığı gibi ICP nin fetal etkilerini koruyabileceği düşünülmektedir. Etkisi tam olarak bilinmese de immünmodülasyon etkisi ile enterohepatik döngüde safra tuzlarının akışını etkileyerek veya direkt hepatoprotektif etkisi ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Çalışmalar, safra asitlerinin plasentadan geçişinde olduğu gibi annenin serumunda ve amniyon sıvısında da safra asit profilini iyileştirdiğini göstermiştir. Çoğu araştırıcı konvansiyonel doz olan 15 mg/kg/günü kullansa da son yıllardaki veriler daha yüksek dozların (20-25 mg/kg/gün) daha faydalı olduğunu düşündürmüştür. Bunun yanı sıra kolestiramin, S-adenozilmetionin, oral deksametazon, fenobarbital ve ultraviyole B ışığı gibi tedavi yöntemleri de vardır. Şu anda 38. haftada doğum dışında bilinen etkili ve kesin bir tedavisi yoktur [9]. 56 H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Gebelikle ilgili karaci er hastal klar Genel olarak prognoz bebeğin matüritesi ile ilişkilidir. Doğum sonrası bebeklere ek vitamin K tedavisi uygulanmalıdır. Bu kadınların uzun dönem takiplerinde safra taşı insidansında artış dışında birşey saptanmamıştır. Anneye bu durumun gebelikten sonra gerileyeceği anlatılmalı ve OKS kullanımı durumunda semptomlarının yineleyeceği söylenmelidir. Gebeliğin akut yağlı karaciğeri (AFLP) Stander ve arkadaşları tarafından karaciğerin akut sarı atrofisi olarak 1934 yılında tanımlanmıştır [17] lı yıllarda mikroveziküler yağlı infiltrasyon tanımlandığında mortalitesi %70 idi. Günümüzde, yapılan çalışmalar sonucunda maternal ölüm %10 un altına, fetal ölüm de %20 düzeyine inmiştir. Castro ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, AFLP li 28 hastanın takibinde mortalite saptanmamıştır [18]. İkiz gebeliklerde, nulliparlarda ve erkek bebek doğumunda daha sıktır [4]. AFLP, ciddi maternal ve neonatal mortalite ve morbidite taşıyan üçüncü trimestırın bir hastalığıdır. Prevalansı 1/7,000-13,000 doğumdur. Gebeliğin haftaları arasında başlar. Klinik belirtileri arasında kırgınlık, bulantı, kusma, karın ağrısı (sağ üst kadranda), ateş, baş ağrısı ve kaşıntı vardır. Sarılık genellikle doğumdan sonra fark edilir. Bazı vakalarda öncesinde hipertansiyon, periferal ödem ve proteinüri görülmesi gebelik toksemisini düşündürebilir. Eğer doğum olmazsa, hızla karaciğer yetmezliği ile birlikte koagülopati ve sıklıkla ensefalopati gelişir. Protrombin zamanı uzar, fibrinojen seviyelerinde azalma görülebilir. Genellikle serum aminotransferazlarda orta düzeyde yükselme görülse de ( 750 U/L) bazı hastalarda normal veya yüksek düzeylerde görülebilir. ALP yükselirken GGT genellikle yükselmez. Sarılık sıktır. Bilirubin seviyesi hemolize bağlı olmadan yükselir ve genellikle 10 mg/dl nin altındadır. Laboratuvar bulgusu olarak başlangıçta serum ürik asit, kreatinin ve kan üre nitrojen düzeylerinde yükseklik görülebilir. Lökositoz da sıktır. Trombositopeni sıktır ve her zaman dissemine intravasküler koagülopati (DİK) ile beraber olması gerekmez. Klinik seyri oldukça değişkendir. Hipoglisemi ve hiperammonemi oluşabilir ve hastada bilinç değişikliği oluştuğunda şüphelenilmelidir [6]. Karaciğer bozukluğunun diğer komplikasyonları olarak asit, plevral efüzyon, akut pankreatit, solunum yetmezliği, böbrek yetmezliği, hepatik ensefalopati ve infeksiyon oluşabilir. Sıklıkla vajinadan veya sezaryen kesisinden kanama yaygındır. Geçici diabetes insipitus nadir değildir. Daha nadir komplikasyonları koroner arter diseksiyonun oluşturduğu miyokard infarktını ve pulmoner yağ embolisini içerir. Cilt 36 Say Tipik histolojik görünüm sentrilobüler hepatositlerde mikroveziküler yağ infiltrasyonudur. Bu histoloji Reye sendromu, valproik asit ve tetrasiklin hepatotoksisitesi, orta ve uzun zincir 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenaz (LCHAD) eksikliği ile büyük benzerlik gösterir [1]. Bu grup hastalıklar hepatik mikroveziküler steatozlar olarak adlandırılır ve pek çok klinik ve laboratuvar bulguları benzerlik gösterir. Bütün bu hastalıkların mitokondriyal fonksiyon anormalliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Mitokondri iç zarında bulunan yağ asitlerinin beta oksidasyonunda görevli LCHAD eksikliğinde olur. Ekson, alfa subünitede G1528C mutasyonuna lokalizedir. E474Q mutasyonu LCHAD eksikliği bulunan hastaların %65-90 ında vardır [4]. Gebelik mitokondri fonksiyonunu etkileyebilir. AFLP veya HELLP sendromu sadece LCHAD eksikliği bulunan fetusun, bir veya iki allelinde 1528G C mutasyonu taşıması durumunda meydana gelir. Eğer fetus heterozigot veya genetik olarak normalse, annelerinde ciddi karaciğer hastalığı olmaz. Yağ asidi oksidasyonunda görevli diğer enzimlerin maternal karaciğer hastalığı oluşturma etkileri kesin değildir. Son zamanlarda, Innes ve arkadaşları fetal karnitin palmitoil transferaz eksikliği ile birlikte gebelikte AFLP gelişimini tanımlamışlardır [19]. Bu da maternal karaciğer hastalığı ile yağ asidi oksidasyonunda görevli diğer enzim bozuklukları arasındaki olabilirliği arttırır. Heterozigot annede, fetusta bulunan LCHAD eksikliğinin ciddi karaciğer hasarı oluşturma nedenleri karışıktır. Birçok faktör bu ilişki içinde görülmektedir. Öncelikle heterozigot annenin uzun zincirli yağ asitlerini okside etme kapasitesi azalmıştır. Maternal metabolizmadaki değişiklikler ile gebelik çok streslidir. Hayvan deneylerinde, gebe farelerde gebeliğin son dönemlerinde mitokondrideki yağ asidi oksidasyonunda %25-50 ye varan ciddi azalma ve ekzojen olarak verilen 17-beta östrodiol ve progesteronun bu etkiyi çoğalttığı gösterilmiştir [19]. Gebelikte plazma yağ asidi trigliserid yıkımını arttırarak ya da beta oksidasyonu azaltarak artar. İzole LCHAD eksikliğinde yağ zincirinin beta oksidasyonundaki kesilme sonrasında 3-hidroksi yağ asidi gibi spesifik metabolit artışı olur. Biriken 3- hidroksi yağ asitlerin, maternal hepatotoksin gibi davranarak, hasara sebep olabileceği düşünülmektedir. Gebelikleri AFLP ve HELLP sendromu ile komplike olan ailelerde moleküler LCHAD eksikliği taraması yapılabilir. Bu enzim eksikliği ile doğan çocuklarda gelişme geriliği olur. Birkaç aylıkken sıklıkla akut metabolik kriz oluşur. Reye sendromu benzeri ketoz olmayan hipoglisemi ve hepatik ensefalopati gelişir. Eğer tedavi edilmezse koma veya ölüme kadar ilerleyebilir. Diğerleri ise kardiyomiyopati, kas-sinir sistemi bulguları veya açıklanamayan ani ölümlerle başvurabilir. Birkaç olguda ya- 57

6 Kurt, Tayfur, Harmanc ve Batman vaş ilerleyici nöromusküler fonksiyon bozukluğuna neden olan, kronik fenotip rapor edilmiştir. Histolojisinde zon 1 korunmuş, mikroveziküler steatoz, hepatositler merkezde koyu çekirdekle köpüklü görünümde, çok az inflamasyon ve nekroz bulunur. Yağ depolanması sentrilobüler alanda (zon 3) en belirgindir. Hücresel yapı korunmuştur. Bazı vakalarda kanaliküler safra tıkaçları ve safra boyalı hepatositlerle karakterize sentrilobüler kolestaz görülür. Elektron mikroskopisinde balpeteği görünüm olur ve mitokondriler büyük pleomorfik görünümdedir. Postpartum patolojik bulgular düzelmeye başlar. Yağlanma, lobülün periferinden başlayarak hızla kaybolur. Siroza gidişe rastlanmaz. Postpartum birinci haftaya kadar KCFT bozukluğu devam eder. Pereira ve arkadaşlarının 46 ciddi KCFT bozukluğu ile başvuran gebede yaptığı çalışmada; gebelerin 32 (%70) sinde AFLP, bu olguların ise 13 (%41) ünde komplikasyon tespit edilmiştir. Ayrıca, 32 vakanın 4 (%12.5) ü sepsis, ciddi kanama, çoklu organ yetmezliği, hepatik yırtılma gibi nedenlerden dolayı kaybedilmiştir [20]. Karaciğer USG si sıklıkla normaldir, bazen karaciğer ekojenitesinde artış görülebilir (%50). Bilgisayarlı tomografi (BT), kontrastsız ve alt karın korunarak uygulandığında %30 oranında hipodens alanlara rastlanır. Tekrarlayan gebeliklerde AFLP nin rekürrensi hakkında sınırlı sayıda rapor vardır. Ayırıcı tanıda gebelikle ilişkili olmayan akut karaciğer yetmezliğinin nedenleri, viral hepatitler ve ilaçların oluşturduğu hasar düşünülebilir. Normalde sık olmayan hepatit E virüsü (HEV) ve herpes simpleks virüs (HSV) infeksiyonu gebelikte daha ciddi seyreder. Bunlar hikaye, fizik muayene ve serolojik testler ile ayrılabilir. Ancak HELLP sendromunun AFLP den ayrılması, klinik ve biyokimyasal özelliklerin örtüşümünden dolayı zor olabilir. Bazı yazarlar preeklampsi, HELLP sendromu ve AFLP nin aynı hastalığın farklı aşamalarını temsil ettiğini düşünmektedir. Bu nedenle ortak bir patogenezi paylaşabilirler. Tablo 3 te HELLP sendromu ile AFLP arasındaki biyokimyasal farklar görülmektedir. Aslında ikisinin ayrımı klinik olarak anlamlı değildir, çünkü ikisinin de tedavisi doğumdur. Karaciğer biyopsisindeki bulgular diagnostik olabilse de beraberinde koagülopati ve hepatik rüptür riski nedeniyle sıklıkla kontrendikedir. Tedavisinin yoğun bakım ünitesinde yapılması uygundur. Birçok bölümün katılımıyla destekleyici tedavi ve monitörizasyon gereklidir. Tedavinin köşetaşı erken teşhis ve hemen doğumdur. En üst düzey destekleyici tedaviye KCFT düzelene kadar devam edilir. Bu destek içinde kan ürünlerinin infüzyonu, abdomen ve uterusun cerrahi açılması, mekanik ventilasyon, diyaliz ve antibiyotik kullanımı sayılabilir. Hepatik ensefalopati tedavi edilmeli ve hipoglisemi konsantre glikoz solüsyonlarıyla düzeltilmelidir. Çoğu hasta yaygın damar içi pıhtılaşma ve antitrombin III eksikliği olsa da heparin veya antitrombin III önerilmez. Kortikosteroidlerin yararı yoktur [6]. Diabetes insipitus, DDAVP ile tedavi edilebilir. Daha sonraki gebelikler kontrendike değildir ve genellikle normal bir gebelik dönemi geçirilir. Karaciğer transplantasyonu da bazı hastalar için düşünülebilir. Gebelik toksemisi Gebeliklerin %5-7 sinde gebelik toksemisi görülür. Genelde preeklampsi ile eşanlamlı olarak kullanılmasına rağmen gebelik toksemisi preeklampsi, HELLP sendromu, hepatik infarkt, kanama ve rüptürü içeren bir terimdir. Preeklampsi 20. haftanın üzerinde normotansif olduğu bilinen bir hastada devamlı olarak hipertansiyon Tablo 3. Erken ve geç HELLP sendromu ve gebeliğin akut yağlı karaciğerinde (AFLP) görülebilen bazı farklılıklar [4] HELLP sendromu AFLP Erken PLT 50, ,000/mm 3 > 100,000/mm 3 LDH 600-1,400 IU/L Normal Bilirubin Normal Yüksek PTZ Normal Uzamış Ürik asit artmış Geç PLT < 50,000/mm 3 < 100,000/mm 3 LDH > 1,400 IU/L < 600 IU/L PTZ Uzamış Uzamış Bilirubin Yüksek LDH: Laktat dehidrogenaz, PLT: Trombosit, PTZ: Protrombin zamanı. 58 H ACETTEPE T IP D ERG S

7 Gebelikle ilgili karaci er hastal klar saptanması (> 140/90 mmhg) ve 500 mg/l proteinüri olması olarak tanımlanabilir. Bu hastalık hafif olabilir ya da hızla nöbet, renal yetmezlik, koagülopati ve mikroanjiyopatik hemolitik aneminin ya da pek çok dokunun iskemik nekrozunun görüldüğü klinik tabloya kadar ilerleyebilir. Hastaların önemli bir kısmında hafif hepatoselüler nekrozdan hepatik rüptüre kadar değişen derecelerde karaciğer hasarı görülür. Preeklampsi risk faktörleri; multipl gebelikler, ailede toksemi hikayesi, diyabet varlığı, kronik hipertansiyon, polihidramniyoz ve sınırda anne yaşı (< 20 veya > 45), birinci gebeliktir [6]. Preeklampsinin gebeliğin erken dönemlerinde trofoblastların anormal implantasyonuyla başladığı düşünülmektedir. Bu plasentanın perfüzyonunu azaltır. Normal gebelikte olan sistemik vasküler rezistanstaki düşme, preeklampsili kadınlarda görülmez ve endojen presör ajanlara karşı görülmesi gereken duyarlılık azalması saptanmaz. Anjiyotensin ve vazopresin seviyeleri normal sınırlardadır. Ancak kan basıncında artma olduğu düşünülürse, olmaları gereken seviyenin üstünde oldukları düşünülebilir. Antikoagülan faktörler ve plazma PGE 1 seviyeleri düşer. Bu da vazospazm ve sistemik hipertansiyonu tetikleyici faktör olabilir. Trombosit aktivasyonuyla tromboksan A ve serotonin salınır. Bu da endotel hasarını arttırır. Antikardiyolipin antikorlarında normotansif hastalarla kıyaslandığında artma saptanmamıştır. Preeklamptik hastalarda faktör V ve faktör II mutasyonları daha sık görülmektedir. Bilindiği gibi faktör V leiden mutasyonu tromboz riskini belirleyen önemli bir faktördür. Ancak bu faktörlerdeki mutasyonların preeklampsi veya HELLP sendromunda prognozu etkilemediği bazı çalışmalarda gösterilmiştir [21,22]. Gebelik sarılıklarının %5 ini preeklampsi oluşturur. Ciddi eklampside karaciğer hasarı daha sıktır ve ölümlerin %15-21 inin nedenidir. Preeklampsi/eklampsi nedeniyle ölen kadınların otopsilerinde %70 oranında karaciğer hasarına rastlanılmıştır. Sağ üst kadran veya epigastrik ağrı, bulantı, kusma ve baş ağrısı olduğunda karaciğer fonksiyon bozukluğundan şüphelenilmelidir. Sarılık görülebilir. Bilirubin genellikle < 6 mg/dl dir. Bilirubin yüksekliği hepatoselüler disfonksiyon ve mikroanjiyopatik hemolitik aneminin sonucudur. Ayrıca, laboratuvar testlerinde transaminazlarda ve ALP de yükselme ve albuminde düşme saptanır. LDH nin beşinci izoenzimi yükselir ve yükselme derecesi hastalığın ciddiyeti ile orantılıdır. Hastalığın ciddiyeti ile orantılı olarak serum demir ve ferritini yükselir [6]. Serum demir yüksekliğinin nedeni hemoliz ve sitoliz olmakla beraber ferritin yüksekliğinin nedeni tam anlaşılamamıştır. Histolojik olarak kanama, yama tarzında hepatoselüler nekroz, sinüsoidlerde difüz fibrin depolanması, hepatositlerde yağ infiltrasyonu görülebilir. HELLP sendromu Weinstein tarafından 1982 yılında tanımlanmıştır [23]. HELLP sendromunun açılımı H (hemoliz), EL (karaciğer enzim yüksekliği), LP (trombosit düşüklüğü) şeklindedir. HELLP sendromu tanısı koymak için gerekli kriterler hemoliz bulguları: fragmente hücrelerin görüldüğü anormal periferik yayma ve yüksek bilirubin seviyesi (> 1.2 mg/dl), karaciğer enzimlerinin düzeylerinin yükselmesi: AST > 72 UI/L, LDH > 600 UI/L ve düşük trombosit sayısı < 100,000/mm 3 olması gereklidir. Karaciğer ile ilişkili olarak serum glutatyon S- transferaz düzeyi AST den daha duyarlı olabilir. D-dimer, doku polipeptid antijen (TPA) ve fibronektin seviyelerindeki yükseklik tanımlanmıştır. Bu testler, hastalığın ciddiyetini tahmin etmekte faydalıdır. Ayrıca, ağırlığın normalden fazla artması, nabız basıncının yükselmesi, sistolik kan basıncı (SKB) nın > 140 mmhg, diyastolik kan basıncı (DKB) nın < 90 mmhg olması, göz bozuklukları [minör değişiklikler, kortikal körlük (amaurosis), retinal ayrılma, vitröz hemoraji] görülebilmektedir. Bu bozuklukların, epigastrik ve/veya sağ hipokondriyak ağrı, bulantı, kusma ve hemolizi olan hipertansif bir kadında bulunması doğru teşhis koymamıza yardımcı olacaktır. Preeklampsiden farklı olarak multipar ve beyaz ırkta daha fazla görülmektedir. Mid-ikinci trimestırdan postpartum ilk günlere kadar görülebilmektedir. Bir çalışmada hastaların 2/3 ü antepartum dönemde (bunların %10 unun 27. haftadan önce, %70 inin gebeliğin 27. ve 37. haftaları arasında, %20 sinin 37. haftadan sonra teşhis edildiği gösterilmiş), 1/3 ü ise postpartum dönemde tanı almıştır [24]. Patofizyolojisinde; sıvı hacminin artması, fetusun varlığı/desidua hücreleri, vazospazm, vasküler endotelyal disfonksiyon, platelet agregasyonu, tromboksan ve prostasiklin arasındaki oranın bozulması, fibrin aktivasyonu/tüketimi, seçici organ iskemileri ve disfonksiyonu gibi nedenler bulunmaktadır. Histopatolojisinde ise periportal fibrin depolanması, kanama, periportal nekroz ve mikroveziküler steatoz bulunabilir. Karaciğer biyopsisi nadiren gerekli olabilir. Hematom veya rüptür riski nedeniyle çok dikkatli olmak gereklidir [2]. Hastalığın geç dönemlerinde renal fonksiyonlarda azalma gözlenebilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu iki aşamada oluşur. Öncelikle tübüler fonksiyon bozulur, ürik asit klerensi azalır ve hiperürisemi gelişir. İkinci olarak glomerüler filtrasyonun bozulması selektif proteinüriye (albumin, transferrin, gamaglobulin) neden olur. Gebeliğin geç dönemlerinde aşikar proteinüri oluşur ve Cilt 36 Say

8 Kurt, Tayfur, Harmanc ve Batman miktarı > 0.5 g/gün olduğunda mecburi olarak doğum gerçekleştirilir. Sistemik sonuçları ise hipoalbuminemi ve onkotik basınç azalmasıdır. Akut böbrek yetmezliği ve abruptio plasenta oluşabilir. Birçok çalışma, HELLP sendromunu laboratuvar değerlerini temel alarak tanımlamıştır. Bu sınıflamaların çoğunda karaciğer enzimlerindeki yükseklik ile düşük trombosit sayısı birleştirilmiştir. Bu değerler aynı zamanda hastalığın şiddeti ile ilişkili olarak risk faktörlerini tanımlamakta kullanılmıştır (Tablo 4). Tablo 5 te HELLP sendromunun sınıflandırmaları görülmektedir. HELLP sendromuna klinik veya laboratuvar olarak benzer hemolizin diğer nedenlerini ekarte etmek için dikkatli olmak gereklidir. Ayırıcı tanı; idiyopatik trombositopenik purpura, sistemik lupus eritematozus (SLE), hemolitik üremik sendrom ve AFLP yi içermelidir (Tablo 6). Mississippi sınıflamasına göre sınıf 1 ve sınıf 2 yüksek postpartum kanama insidansına ve komplikasyona sahiptir. Profilaktik trombosit infüzyonu komplikasyonları azaltmaz. DİK gelişmesi riski arttırır. HELLP sendromlu kadınlarda, Afrika-Amerika ırkı eklampsi için risk faktörüdür. Tablo 4. HELLP sendromunda maternal morbidite için risk faktörleri Laboratuvar Klinik Trombosit < 50,000/mm 3 Epigastrik ağrı LDH > 1,400 IU/L Bulantı CPK > 200 IU/L Kusma ALT > 100 IU/L Eklampsi AST > 150 IU/L Ciddi hipertansiyon Kreatinin > 1.0 Abrupsiyo plasenta 4+ dipstick proteinüri ürik asit > 7.8 mg/dl LDH: Laktat dehidrogenaz, ALT: Alanin aminotransferaz, AST: Aspartat aminotransferaz, CPK: Kreatinin fosfokinaz. Ciddi karın ağrısı, boyun, omuz ağrısı ve hipotansiyonu olan hastalarda karın görüntülenmesi yapılmalıdır. Bir raporda bu durumdaki hastaların %45 inde patolojik bulgu saptanmıştır. BT ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) en faydalı görüntüleme teknikleridir. Hastalığın ilerlemesiyle nekroz alanları genişler. Bu durum, öncelikle hematom ve sonrasında hepatik rüptüre neden olabilir. Hepatik yırtılma genellikle karaciğerin sağ ön yüzünde, gebeliğin 16. haftası ile postpartum üçüncü güne kadar olabildiği rapor edilmiştir [4]. Sibai ve arkadaşları hepatik rüptür insidansını %1 olarak rapor etmişlerdir [25]. Acil cerrahi tedavi gerektirmektedir ve Pereira ve arkadaşlarına göre transplantasyon için bir endikasyon olabilmektedir [20]. Komplikasyonların ciddiyeti yazarların, hastaları en erken şekilde, yeterli görüntüleme yöntemlerinin, cerrahi ve transplantasyon olanaklarının bulunduğu merkezlere sevk edilmesini önermelerine sebep olmuştur. Maternal mortalite %35 e yakındır. Fetus da risk altındadır. Perinatal mortalite hızı 1,000 doğumda dir [4]. Doğumdan ne kadar önce HELLP gelişirse, prematürelik için risk o kadar fazla olur. Mortalite erken başlangıçlı veya abruptio plasenta olmasından kaynaklanmaktadır. Akut böbrek yetmezliği ve abruptio plasentanın her ikisi de DİK ile ilişkilidir. HELLP sendromunun laboratuvar değerleri kötü maternal sonuçlar için bağımsız risk faktörü değildir. Barton ve arkadaşları, KCFT yüksekliği ile, histopatoloji ve radyolojik araştırmalar arasında güçlü bir ilişki olmadığını; trombositopenik olmanın subkapsüler kanama ve hepatik yırtılma için yüksek bir risk olduğunu bulmuşlardır [26]. Karaciğer enzimlerinin yükselmesi ile hepatik rüptür, infarkt ve subkapsüler hematom arasında ilişki olduğunu gösteren vaka raporları bulunmaktadır [27,28]. Maternal durumu değerlendirmek için tam kan sayımında trombosit sayısı < 150,000/mm 3 ise daha fazla çalışma gerekir. Transaminazların ve LDH değerinin yükselmesi karaciğer disfonksiyonu için belirtidir. Kreatinin Tablo 5. HELLP sendromunun sınıflandırılmasında kullanılan iki sistem [4] Mississippi 3 sınıf sistemi Tennessee sistemi Sınıf 1 Tam HELLP Trombosit sayısı < 50,000/mm 3 Ciddi preeklampsili kadında mikroanjiyopatik hemolitik anemi gelişmesi Sınıf 2 LDH 600 IU/L Trombosit sayısı 50, ,000/mm 3 AST 70 IU/L Sınıf 3 Trombositopeni < 100,000/mm 3 Trombosit sayısı 100, ,000/mm 3 Kısmi HELLP Yukarıdakilerin herhangi bir veya ikisi LDH: Laktat dehidrogenaz, AST: Aspartat aminotransferaz. 60 H ACETTEPE T IP D ERG S

9 Gebelikle ilgili karaci er hastal klar Tablo 6. HELLP sendromunun ayırıcı tanısı 1. Trombotik mikroanjiyopatiler Trombotik trombositopenik purpura Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (sepsis ve ilaçların oluşturduğu) Hemolitik üremik sendrom (HUS) 2. Fibrinojen tüketim bozuklukları-dik Akut yağlı karaciğer Sepsis Ciddi hipovolemi/hemoraji (abrupsiyo/amniyon sıvı embolisi) 3. Bağ doku hastalıkları Sistemik lupus eritematozus (SLE) Antifosfolipid sendromu 4. Diğerleri Böbrek hastalığı Hepatik ensefalopati Viral hepatitler Hiperemezis gravidarum İdiyopatik trombositopeni Peptik ülser Piyelonefrit Apandisit Diabetes mellitus ve ürik asit düzeyleri değişkendir. İndirekt bilirubin hemolizden dolayı artar, fakat nadiren 1-2 mg/dl nin üzerine çıkar. Laboratuvar parametreleri her saatte bir veya gerekiyorsa daha sık değerlendirilmelidir. Fetal durumu değerlendirirken öncelikle gestasyonel yaş belirlenmelidir. Otuzaltıncı haftadan sonra fetal olguluk varsayılarak gebeliğin devamı beklenmez. Fetal iyilik, nonstres test, kontraksiyon testi toleransı ve/veya biyofizik profil ile araştırılır. Yirmidört ve 34. haftalar arasında hem fetus akciğerinin olgunluğunu ve neonatal solunum fonksiyonunu hem de maternal ve perinatal sonuçları iyileştirmek için kortikosteroid kullanılabilir. Hipertansiyon, koagülopati tedavisi ve fetal akciğer olgunlaşması için kortikosteroid kullanımı iyi şekilde yapılırsa gebeliği gün uzatmak mümkündür. Böylece maternal mortalite ciddi olarak artmadan, neonatal mortalite anlamlı olarak azaltılır. Doğumun şekline klinikle birlikte karar verilse de vajinal doğum tercih edilen yoldur. HELLP li hastalarda ciddi maternal ve perinatal morbidite ve mortaliteyi önlemek için SKB > 150 mmhg olduğunda tedavi ederek ve plasenta hipoperfüzyonundan kaçınarak DKB mmhg dan aşağı düşmeyecek şekilde kan basıncı kontrolü sağlanmalıdır. Antihipertansif tedavide en sık metildopa ve beta-blokerler kullanılmaktadır. Son zamanlarda kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin) de ilk seçilecek ilaçlar arasında yer almaktadır. Hipertansif krizlerde hidralazin, labetalol, nifedipin veya sodyum nitroprussid kullanılabilir. Nöbetler serebral vazospazm veya hipoperfüzyon ile ilgili olabilir. Preeklampsideki oluşma insidansı UK da 4.9/10,000 dir [4]. Nöbetten korumak için intravenöz (IV) magnezyum sülfat başlanmalı, klinik ve laboratuvar iyileşme sağlanana kadar, postpartum 48 saat veya daha fazla devam edilmelidir. Eğer MgSO 4 için kontrendikasyon varsa, fenitoin kullanılabilir [4]. Magnezyum düzeylerini izlerken dikkatli olmak gereklidir. Özellikle böbrek yetmezliğinde oluşan yüksek plazma seviyeleri solunum kaslarının paralizisi ve sonrasında solunum arrestine neden olabilir. Diğer yan etkileri arasında arefleksi, zayıflık, bulantı, kızarıklık, uyku hali, diplopi ve heceleri karıştırarak konuşma sayılabilir. Sıvı ve elektrolit dengesi uygun hidrasyonla, gerekli olduğunda ise pulmoner kapiller wedge basıncı veya santral venöz basınç ile volüm takibi yapılmalıdır. HELLP hastalarında hemoterapinin temeli trombosit transfüzyonudur. Ayrıca, ciddi trombositopenide deksametazon kullanımı, plazmaferez ve IV immünglobulinler kullanılabilir. Trombosit sayısında artma, LDH de ise azalma sağlanmış, diüretik kullanmadan iki ardışık saatte idrar çıkışı > 100 ml/saat, kan basıncı kontrolü iyi; SKB 150 mmhg ve DKB < 100 mmhg ise klinik iyileşme aşikardır. Doğum sonrası, kısa bir süre için hastalar kötüye gider ve takiben trombosit sayısının normale dönmesi ile klinik iyileşme oluşur. Martin ve arkadaşları doğumdan saat sonrasında trombosit sayısında en aşağı noktanın görülebildiğini göstermişlerdir [24]. Postpartum saat içinde trombositopeninin düzelmeyişi telafi mekanizmalarından ödün verildiğini ve çoklu organ yetmezliği ihtimalini gösterir. Gelecekteki gebelikleri için tavsiyelerde bulunmak faydalıdır. Preeklampsi-eklampsinin tekrarlama riski %42-43, HELLP sendromunun tekrarlama riski ise %19-27 arasındadır [4]. Preterm eylemin tekrarlama riski yüksektir, yaklaşık %61.1 dir. Yazarlar, son zamanlarda yapılan meta-analizlere dayanarak antiplatelet ilaçların, sıklıkla düşük dozda aspirin kullanımının, preeklampsiden korunmak için düşük-orta derecede faydalı olduğunu düşünmektedir. HELLP sendromu ve onun tedavisi modern doğumda hala problem oluşturmaktadır. Kesin teşhis ve deksametazon ile erken tedavi iyi maternal ve perinatal sonuçlar elde etmemize yardımcı olabilir. Cilt 36 Say

10 Kurt, Tayfur, Harmanc ve Batman Gebelikte viral hepatitler Viral hepatitler önceden normal olan bir gebede akut viral hepatit şeklinde veya kronik viral hepatit olan bir kadının gebeliğinde oluşabilir. Gebelikte, özellikle üçüncü trimestırda, HEV ve HSV akut infeksiyonları akut karaciğer yetmezliğine neden olabilir. Gebelikte HEV infeksiyonu sonrasında maternal mortalite %20 ye kadar yükselebilir [6]. İntrauterin ölümler ile sonuçlanan vakalar rapor edilmiştir. Fakat bunun maternal kaynaklı mı? yoksa direkt virüs etkisi mi? olduğu bilinmemektedir. Mortalite oranının yüksekliği malnütrisyonla ilişkili olabilir. Gebeliğin herhangi bir trimestırda düşük ve intrauterin ölüm riski infekte olmayan kişilere göre daha yüksektir. Neonatal semptomatik hepatitler rapor edilmiştir. Dikey geçişini engellemek için şu anda bir tedavi ajanı yoktur. HSV nin sebep olduğu hepatit sıktır ve primer infeksiyon boyunca asemptomatiktir. Fakat gebelikte ve immünsüpresyon durumunda kliniği belli olur. Gebelikte, özellikle üçüncü trimestırda ensefalopatinin eşlik ettiği fulminan hepatit ile sonuçlanabilir. Sarılık yoktur. Ensefalit gelişimi ile ensefalopati daha kötü olabilir. Gebede hafif orofarenkste ve genital alanlarda veziküler lezyonlar görülebilir. Ayrıca, serum aminotransferazlarda yükseklik ve uzun protrombin zamanı bulunabilir. Eğer klinisyen infeksiyondan şüphe ederse serolojik testler faydalı olabilir. Karaciğer biyopsisi karakteristik inklüzyon cisimciklerini (Cowdry tip A) ve hemorajik lezyonları gösterebilir. Asiklovir fetusa viral geçişi de engelleyen etkili bir tedavidir. Akut hepatit B virüsü (HBV) gebelerin %0.1 inde bulunmaktadır. Gebeliğin sonuna doğru fetusların %5 i transplasental kanama nedeniyle infekte olur. HBsAg pozitif çoğu genç kadın sağlıklı taşıyıcıdır. Konjenital anomali veya teratojenik etkisi yoktur. HBV plasentadan geçemez. İntrauterin HBV infeksiyonu, düşük tehdidinde olduğu gibi, transplasental kaçaklar dışında nadirdir. Doğum şeklinin HBV nin dikey geçişini engellemede anlamlı etkisi yoktur. Sezaryen ile doğum aşılanmanın etkisiz olduğu geçiş insidansını azaltmaz. Hastaların çoğu gebelikte ve doğumda karaciğer bozukluğunun veya dekompanse karaciğer hastalığı gelişmesi açısından düşük riske sahiptir. Eğer viral yük > 10 kopya/ml olursa vajinal doğum ve anne sütü ile beslenmenin önerilmemesini düşünen yazarlar da vardır. HBV, plasenta koriyon anjiyopatisine ve böylece fetal distrese neden olabilir. Sadece HBV aşısının bütün yenidoğanlara yapılması infeksiyonu etkili bir şekilde kontrol edebilir. HBIg ve HBV aşılarıyla uygun immünprofilaksi yapılan kronik HBV taşıyıcısı annenin sütü ile beslenme ilave geçiş riski taşımaz. Kronik hepatit B infeksiyonları gebeliğin seyrinde çok az etkiye sahiptir ve serum aminotransferaz düzeylerinde ciddi değişikliklerle sonuçlanmaz. HBV nin maternal-fetal geçişi dünyada kronik taşıyıcı vakaların çoğunda özellikle endemik alanlarda sorumludur. HBeAg pozitif anneler yüksek viremiye sahiptir ve dikey geçiş için riski HBeAg negatif annelere göre daha fazladır. Eğer tedavi edilmezse HBe- Ag pozitif annelerden doğan bebeklerin %90 ı virüsle infekte olurken, HBeAg negatif anneden doğan bebeklerin %10 u infekte olur. Serumunda HBsAg pozitif anneden doğan bebeklere doğumda HBIg ve HBV aşısı yapılmalı ve HBV aşısı doğumdan bir ve altı ay sonra tekrarlanmalıdır. Kronik taşıyıcılık için interferon tedavisi gebelikte kullanılmaz. Daha ileri verilere ihtiyaç olsa da lamivudin tedavisi her yenidoğanda HBV nin perinatal transmisyonunu korumayabilir. Teorik olarak gebelikte hepatit C virüsü (HCV) dikey geçişi gebeliğin başlangıcında, uterus içinde, perinatal ve laktasyon döneminde olabilir. Fakat oluş mekanizması, zamanı kesin olarak bilinmemektedir. Dikey geçiş riski %5 tir. Anne sütünde ve kolostrumda %20 oranında HCV virionları tespit edilir. Annenin serumundaki HCV RNA yükü ile sütündeki HCV arasında pozitif bir ilişki vardır. Bu durum dikey geçiş riskinin artmasına neden olabilir. Fakat birçok retrospektif çalışmada bu gösterilememiştir. Gelişmekte olan ülkelerde anne sütünün yararları düşünüldüğünde, HCV dikey geçiş riskinin biraz artmasından daha önemli olmaktadır. Annede insan immünyetmezlik virüsü (HIV) varlığı, anti- C100 eksikliği, vajinal doğum, bebeğin kız olması riski arttırabilir [2]. Son iki durumun yapılan büyük çalışmalarda, dikey geçiş için etkisi bulunmamıştır. HCV genotipi ve önceki gebelikte infekte bebek sahibi olmak, geçiş riskini etkilemez. Gebelikte, karaciğer hasarının biyokimyasal göstergeleri iyileşir. Bunun hemodilüsyona ikincil olabileceği düşünülmektedir. Gebelikteki immün değişikliklerin de katkısı olabilir. Bununla birlikte, birçok yazıda gebelik boyunca HCV viral yükünün arttığı gösterilmiştir. Gebelikte HCV prevalansı küçük çalışmalarda değişkenlik gösterse de Conte ve arkadaşlarının 15,000 gebeyi incelediği çalışmada %2.4 bulunmuştur [29]. Gebeliğin HCV sürecine kötü bir etkisi yoktur. Preterm eylem, konjenital anomali, düşük doğum ağırlığı riskini ve doğum komplikasyonlarını arttırmaz. İrlanda daki bir çalışmada 36 Rh negatif kadının, anti-d immünglobulin uygulaması sonrasında HCV tip 1b ile infekte olduğu bulunmuştur. Conte ve arkadaşları 53 HCV RNA pozitif kadının, gebelikten önce ve sonraki biyopsilerini incelendiklerinde, hiçbirinin sirotik olmadığını, çoğunda hafif fibrozis varlığını ve köprüleşme nekrozunun HCV tip 3a ile daha sık olduğunu bulmuşlardır [29]. Temel risk faktörleri incelendi- 62 H ACETTEPE T IP D ERG S

11 Gebelikle ilgili karaci er hastal klar ğinde; %32 sinde IV ilaç kötü kullanımı, %24 ünde kan ve kan ürünleri transfüzyonu öyküsü bulunmuş, %40 ında ise risk faktörü bulunamamıştır [30]. HCV, semen içinde bulunabilir. Suni döllenme sırasında infeksiyon kazanılabilir. HCV virionları amniyon sıvısında da bulunabilir. Ancak dikey geçişle ilgili olmayabilir. Delamare ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 22 HCV pozitif gebe kadından sadece birinin amniyosentezinde HCV RNA pozitif bulunmuştur [31]. Dikey geçişi tespit etmek için bebekte dördüncü ayda HCV polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) bakılmalıdır. Birkaç küçük çalışmada neonatal dönemde HCV RNA nın pozitif olmasına rağmen infantlarda negatifleştiği gösterilmiştir. Anneden pasif olarak elde edilen antikorların aya kadar infantlarda tespiti, infeksiyonun teşhisinde anti- HCV bulunmasının değerini sınırlandırmıştır [30]. Kronik hepatit C ye sahip anne ve bebekler, HCV pozitif kişilerde süperinfeksiyonları daha ciddi seyredebileceği için hepatit A ve B ye karşı aşılanabilirler. Hepatit D viral infeksiyonu hepatit B viral infeksiyonunun varlığına ihtiyaç duyar. Gebeliğin akut veya kronik hepatit D virüsü (HDV) infeksiyonunun doğal seyrinde etkisi gösterilememiştir. Şu anda ki veriler HDV nin gebelikte herhangi bir olumsuz etkisini göstermemiştir. HDV nin maternal-fetal geçişinden korunmada gebelikten önce interferon veya lamivudin ile tedavi veya maternal HBV infeksiyonuna karşı aşılanma ile sağlanmaktadır. İmmünglobulin kullanımının vertikal HDV geçişini engellediğini gösteren bir çalışma yayınlanmamıştır. Kaynaklar 1. Van Dyke RW. The liver in pregnancy. In: Zakim D, Boyer TD (eds). Hepatology a textbook of liver disease. 3 rd ed. USA: WB Saunders Company, 1996; Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 11 th ed. Milan: Blackwell Science, 2002; Çolakoğlu S. Gebelik ve karaciğer. Telatar H, Şimşek H (editörler). Gastroenteroloji. Ankara: Medikomat Basım Yayın San., 1993; Rahman TM, Wendon J. Severe hepatic dysfunction in pregnancy. QJM 2002; 95: Milne A, West DJ, Chinh DV, Moyes CD, Poerschke G. Field evaluation of the efficacy and immunogenicity of recombinant hepatitis B vaccine without HBIG in newborn Vietnamese infants. J Med Virol 2002; 67: Gitlin N. Liver disease in pregnancy. In: Millward-Sadler GH, Wright R, Arthur MJP (eds). Wright s liver and biliary disease. 3 rd ed. London: WB Saunders Company Ltd, 1992; Waterstone M, Bewley S, Wolfe C. Incidence and predictors of severe osbtetric morbidity: case control study. Br Med J 2001; 322: Reyes H. Review: intrahepatic cholestasis. A puzzling disorder of pregnancy. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12: Germain AM, Carvajal JA, Glasinovic JC, Kato CS, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an intriguing pregnancy-specific disorder. J Soc Gynecol Investig 2002; 9: Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S, Boute O, Hadchouel M. Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy. Lancet 1999; 353: Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ, et al. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Genet 2000; 9: Reyes H, Wegmann ME, Segovia N, et al. HLA in Chileans with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology 1982; 2: Alsulyman OM, Ouzounian JG, Ames-Castro M, Goodwin TM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expectant management. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: Sepulveda WH, Gonzalez C, Cruz MA, Rudolph MI. Vasoconstrictive effect of bile acids on isolated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 42: Guerra F, Guzman S, Campos G. Evaluation of maternal and fetal blood flow indices in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Rev Chil Obstet Ginecol 1994; 59: Zimmermann P, Koskinen J, Vaalamo P, Ranta T. Doppler umbilical artery velocimetry in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis. J Perinat Med 1991; 19: Stander H, Cadden B. Acute yellow atrophy of the liver in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1934; 28: Castro MA, Fassett MJ, Reynolds TB, Shaw KJ, Goodwin TM. Reversible peripartum liver failure: a new perspective on the diagnosis, treatment, and cause of acute fatty liver of pregnancy, based on 28 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Ibdah JA, Yang Z, Bennett MJ. Liver disease in pregnancy and fetal fatty acid oxidation defects. Mol Genet Metab 2000; 71: Pereira SP, O'Donohue J, Wendon J, Williams R. Maternal and perinatal outcome in severe pregnancy-related liver disease. Hepatology 1997; 26: Lee RM, Brown MA, Branch DW, Ward K, Silver RM. Anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein-i antibodies in preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 102: Prothrombin 20210G-a mutation and factor 5 Leiden mutation in women with a history of severe preeclampsia and HELLP syndrome. Hypertens Preg 2001; 20: Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982; 142: Martin-JN J, Magann EF, Blake PG. Analysis of 454 pregnancies with severe preeclampsia/eclampsia HELLP syndrome using the 3-class system of classification. Am J Obstet Gynecol 1993; 68: Sibai BM, Kustermann L, Velasco J. Current understanding of severe preeclampsia, pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet syndro- Cilt 36 Say

12 Kurt, Tayfur, Harmanc ve Batman me, and postpartum acute renal failure: different clinical syndromes or just different names? Curr Opin Nephrol Hypertens 1994; 3: Barton JR, Riely CA, Adamec TA, Shanklin DR, Khoury AD, Sibai BM. Hepatic histopathologic condition does not correlate with laboratory abnormalities in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count). Am J Obstet Gynecol 1992; 167: Schwartz ML, Lien JM. Spontaneous liver hematoma in pregnancy not clearly associated with preeclampsia: a case presentation and literature review. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: Yagmurdur MC, Agalar F, Daphan CE. Spontaneous hepatic rupture in pregnancy. Eur J Emerg Med 2000; 7: Conte D, Fraquelli M, Prati D, et al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. Hepatology 2000; 31: Hadzic N. Hepatitis C in pregnancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84: Delamare C, Carbonne B, Heim N, et al. Detection of hepatitis C virus RNA (HCV RNA) in amniotic fluid: a prospective study. J Hepatol 1999; 31: H ACETTEPE T IP D ERG S