Intron A Pen 18 MIU Enjektabl çözelti içeren çok dozlu enjeksiyon kalemi SUBKUTAN KULLANIM İÇİNDİR. Sterildir.

Transkript

1 Intron A Pen 18 MIU Enjektabl çözelti içeren çok dozlu enjeksiyon kalemi SUBKUTAN KULLANIM İÇİNDİR. Sterildir. FORMÜLÜ Mililitrede 15 MIU rekombinant interferon alfa-2b, 1.8 mg dibazik sodyum fosfat, 1.3 mg monobazik sodyum fosfat, 0.1 mg disodyum edetat, 7.5 mg sodyum klorür, 1.5 mg m-krezol ve 0.1 mg polisorbat 80 içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikler INTRON A, rekombinant DNA teknikleriyle üretilen yüksek düzeyde saflaştırılmış steril, stabil bir interferon alfa-2b formülasyonudur. Rekombinant interferon alfa-2b proteini yaklaşık 19,300 dalton molekül ağırlığına sahip, suda çözünen bir proteindir. Rekombinant interferon alfa-2b, insan lökositlerinden alınmış interferon alfa-2b geninin gen mühendisliği yoluyla yerleştirildiği hibrid plazmidi içeren bir E.coli klonundan elde edilmektedir. INTRON A nın aktivitesi uluslararası ünite (International Unit -IU-) şeklinde ifade edilmektedir; 1 mg rekombinant interferon alfa-2b, 2.6x10 8 IU ye eşdeğerdir. Uluslararası üniteler, rekombinant interferon alfa-2b nin aktivitesinin Dünya Sağlık Örgütü tarafından belirlenen insan lökosit interferonu uluslararası referans preparatının aktivitesiyle karşılaştırılması yoluyla belirlenmektedir. Rekombinant interferon alfa-2b, hem hücre kültür sistemleri, hem de hayvanlarda insan tümör zenogreftleri ile yapılan preklinik çalışmalarda antiproliferatif etkiler ve in vitro olarak anlamlı immünomodülatör aktivite göstermiştir. Rekombinant interferon alfa-2b in vitro ve in vivo olarak viral replikasyonu da inhibe etmektedir. İnterferonlar, hücresel aktivitelerini hücre yüzeyinde spesifik membran reseptörlerine bağlanarak göstermektedirler. Çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlar interferonun hücre membranına bir kez bağlandığında, belli enzimlerin indüksiyonunu da içeren karmaşık bir hücre içi olaylar dizisi başlattığını düşündürmektedir. Bu sürecin, en azından kısmen, virüs ile enfekte hücrelerde virüs replikasyonunun inhibisyonu, hücre proliferasyonunun baskılanması da dahil olmak üzere interferona karşı değişik hücresel yanıtlardan ve makrofajların fagositik aktivitelerinin artırılması ve lenfositlerin hedef hücreler için spesifik toksisitesinin yükseltilmesi gibi immünomodülatör aktivitelerden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu aktivitelerin herhangi biri ya da tümü, interferonun terapötik etkilerine neden olabilmektedir. Alfa interferonun hepatit virüslerine karşı in vitro antiviral aktivitesi, insan hepatoblastoma hücre dizisinde (HB 611) hepatit B viral DNA sının inhibisyonu ve insan embriyo fibroblast (akciğer) hücre kültürlerinde persistan hepatit A enfeksiyonunu elimine etme yeteneği ile gösterilmiştir. İnterferonların türe spesifik oldukları bilinmektedir.

2 Farmakokinetik Özellikler Rekombinant interferon alfa-2b enjeksiyonluk çözeltinin farmakokinetiği 12 sağlıklı erkek gönüllüye 5 MIU /m 2 tek dozun intramüsküler, subkutan ve 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde çapraz dizaynda uygulanmasını takiben incelenmiştir. İntramüsküler ve subkutan enjeksiyonlardan sonraki serum konsantrasyonları kıyaslanabilir düzeydedir. Bu yoldan elde edilen maksimum serum konsantrasyonu IU/ml olup uygulamadan 3 ile 12 saat sonra elde edilmiştir. İnterferon alfa-2b minimum eliminasyon yarılanma ömrü her iki uygulamadan sonra 2 ile 3 saattir. Enjeksiyonlardan 16 saat sonra serumda interferon alfa-2b tesbit edilememiştir. İntravenöz uygulamadan sonra 30 dakikalık enfüzyonu takiben pik serum konsantrasyonları 135 ile 273 IU/ml olup, intramüsküler ve subkutan uygulamalara kıyasla daha hızlı bir azalma göstermiştir. Enfüzyondan 4 saat sonra serum konsantrasyonları tesbit edilememiştir. Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Parenteral hiçbir uygulama sonrasında idrarda interferon alfa-2b tesbit edilememiştir. ENDİKASYONLARI VE KULLANILIŞI Sistemik uygulama 1. Kronik Hepatit B Kompanse karaciğer hastalığı olan erişkin ve pediyatrik ( 1 yaş) hastaların tedavisinde kullanılır. Bu hastalarda en az 6 ay süreyle serum HbsAg pozitif olması ve yükselmiş serum ALT ile birlikte HBV replikasyonu (serum HbeAg pozitif) olması gerekmektedir. INTRON A tedavisine başlanmadan önce, kronik hepatit varlığını ve karaciğer hasarının boyutlarını belirlemek için karaciğer biyopsisi yapılması önerilmektedir. Klinik çalışmalarda, aşağıda belirtilen kriterler kullanılmıştır ve kronik hepatit B hastaları, INTRON A ile tedavi edilmeden önce, bu kriterlerin göz önünde tutulması gerekmektedir: Hepatik ensefalopati, varis kanaması, assit veya başka klinik dekompansasyon belirtilerinin olmaması Bilirubin Normal Albümin Stabil veya normal sınırlarda Protrombin zamanı Erişkin Pediyatrik < 3 saniye uzama 2 saniye uzama Lökosit 4000/ mm 3 Trombosit Erişkin Pediyatrik / mm / mm 3 2. Kronik Hepatit C Karaciğer dekompansasyonu olmaksızın yüksek karaciğer enzimleri olan kronik hepatit C li erişkin hastalarda hastalık aktivitesinin azaltılması için tek başına

3 (monoterapi) ya da ribavirin ile kombine edilerek kullanılır. Bu hastalardaki çalışmalar, INTRON A tedavisinin serum ALT düzeyinde normale dönüş, serum HCV RNA sının temizlenmesi ve karaciğer histolojisinde düzelme ortaya çıkarabileceğini göstermektedir ay boyunca INTRON A tedavisi gören hastalardan edinilen mevcut klinik deneyim, uzun süreli tedavi alan hastalarda, altı aydan sonra tedaviyi kesen hastalara kıyasla kalıcı cevap oranının daha yüksek olduğunu göstermektedir. Kronik hepatit tanısını koymak için karaciğer biyopsisi yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda, aşağıda belirtilen kriterler kullanılmıştır ve kronik hepatit C hastaları, INTRON A ile tedavi edilmeden önce, bu kriterlerin göz önünde tutulması gerekmektedir: Hepatik ensefalopati, varis kanaması, assit veya başka klinik dekompansasyon belirtilerinin olmaması Bilirubin 2 mg/dl Albümin Stabil veya normal sınırlarda Protrombin zamanı < 3 saniye uzama Lökosit 3000/ mm 3 Trombosit / mm 3 Serum kreatinini normal veya normale yakın olmalıdır. Hepatit C nin optimal tedavisinin, INTRON A ve ribavirin kombinasyonu uygulaması olduğu düşünülmektedir. Ribavirin e karşı bir intolerans veya kontrendikasyon mevcutsa, INTRON A tek başına kullanılmalıdır. INTRON A ile ribavirin kombine kullanıldığında, ürün doz kılavuzları, uyarılar, önlemler ve kontrendikasyonlar konusunda, lütfen ribavirinin ürün bilgilerine de başvurunuz. 3. Kronik Delta Hepatiti Kronik delta hepatiti olan hastaların tedavisinde kullanılır. 4. Tüylü Hücreli Lösemi Tüylü hücreli lösemi tedavisinde kullanılır. 5. Kronik Miyeloid Lösemi Kronik miyeloid lösemili (KML) hastaların tedavisinde tek başına (monoterapi) ya da sitarabin (Ara-C) ile kombine edilerek kullanılır. 6. Multipl Miyelom İndüksiyon tedavisi ile objektif remisyon elde edilen hastaların idame tedavisinde ve nüks gösteren hastalarda kullanılır. 7. Non-Hodgkin Lenfoma Yüksek tümör kitleli foliküler lenfomanın (Evre III ya da IV) tedavisinde, CHOP-benzeri rejimler gibi uygun kemoterapi ile birlikte kullanılır. 8. Edinsel İmmün Yetersizlik Sendromu (AIDS) İle İlişkili Kaposi Sarkomu Fırsatçı enfeksiyon öyküsü olmayan ve CD4 sayısı > 250/mm 3 olan AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomu hastalarının tedavisinde kullanılır.

4 9. Renal Hücreli Karsinom İlerlemiş renal kanseri olan hastaların tedavisinde kullanılır. 10. Metastatik Karsinoid Tümör (Pankreatik Endokrin Tümörler) Metastatik karsinoid tümörlü hastaların tedavisinde kullanılır. 11. Malign Melanom Cerrahi sonrası hastalıksız, ancak yüksek nüks riski altında olan malign melanomlu erişkin hastalarda adjuvan tedavide kullanılır. KONTRENDİKASYONLARI Rekombinant interferon alfa-2b ya da INTRON A bileşenlerinin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olanlarda kontrendikedir. Ciddi renal yetmezliği olan ya da kreatinin klerensi <50ml/dak. olan hastalar ribavirin ile kombine olarak INTRON A tedavisi almamalıdır. UYARILAR/ÖNLEMLER INTRON A, Hepatit C tedavisi için ribavirin ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, lütfen aynı zamanda ribavirin prospektüsüne başvurunuz. INTRON A Pen enjektabl çözelti koruyucu olarak m-krezol içerir; bazı hastalarda bu maddeye karşı alerjik reaksiyon gelişebilir. INTRON A tedavisi sırasında nadiren ilaca karşı akut, ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anaflaksi) gözlenmiştir. Böyle bir reaksiyon gelişirse ilaç kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviye hemen başlanmalıdır. Geçici deri döküntüleri tedavinin kesilmesini gerektirmez. Akciğer hastalığı (örn., kronik obstrüktif akciğer hastalığı) veya ketoasidoza eğilimli Diabetes mellitus gibi güçten düşürücü hastalığı olan bireylerde INTRON A dikkatle kullanılmalıdır. Pıhtılaşma bozukluğu (örn. tromboflebit, akciğer embolisi) veya ciddi miyelosupresyonu olan hastalarda da dikkatli davranılmalıdır. INTRON A nın diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde uygulanması, birlikte uygulanan ilaca bağlı olarak yaşamı tehdit edici ya da fatal olabilen toksisite riski artışına (şiddet ve süre olarak) yol açabilmektedir. En sık bildirilen yaşamı tehdit edici ya da fatal istenmeyen olaylar mukozit, diyare, nötropeni, renal bozukluk ve elektrolit bozukluğudur. Artan toksisite riski nedeniyle INTRON A ve birlikte kullanılan kemoterapötik ajanlar için dikkatli doz ayarlamaları gerekmektedir. Ateş, interferon tedavisi sırasında sıklıkla bildirilen grip-benzeri sendrom ile ilişkili olabilmekle birlikte, persistan ateşin diğer nedenleri ekarte edilmelidir.

5 INTRON A, dekompanse karaciğer hastalığı olan kronik hepatitli hastalara uygulanmamalıdır. Ayrıca, otoimmün hepatit veya otoimmün hastalık öyküsü olan hastalar ve immünosupresyonu olan transplantlı hastalara da uygulanmamalıdır. Bu hastalarda karaciğer hastalığının kötüleşmesine yol açabileceği için INTRON A tedavisi tavsiye edilmez. Ölümle sonuçlanan hepatotoksisite nadiren gözlenmiştir. Bu nedenle INTRON A tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluğu gelişen hastalar yakından izlenmeli ve semptomlarda ilerleme gözlenirse tedavi kesilmelidir. INTRON A, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır. Azalan hepatik sentez fonksiyonu bulgusu (örn. albuminde azalma ya da protrombin süresinde uzama) olan, bununla birlikte tedavi kriterlerine uyan kronik hepatit B li hastalarda INTRON A tedavisi sırasında aminotransferazlarda bir alevlenme olursa klinik dekompansasyon riski artabilir (Bkz. Laboratuar testleri). Bu hastaları INTRON A tedavisi için değerlendirirken, potansiyel riskler ile tedavinin potansiyel yararları dikkate alınmalıdır. Ön veriler, interferon alfa tedavisinin böbrek transplantlarında greft reddi oranında artış ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Karaciğer greft reddi de bildirilmiş fakat interferon-alfa tedavisi ile nedensel bir ilişkisi kurulamamıştır. INTRON A tedavisi alan hastalarda yeterli hidrasyon sağlanmalıdır, çünkü bazı hastalarda sıvı kaybına bağlı hipotansiyon görülmüştür. Sıvı replasmanı gerekebilmektedir. Öyküsünde kalp hastalığı (örn., konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü veya eski ya da yeni aritmik bozukluklar) veya AIDS ile ilişkili Kaposi Sarkomu olan ve INTRON A tedavisi gerekli olan hastalar yakından izlenmelidir. INTRON A tedavisi alan AIDS ile ilişkili Kaposi Sarkomu hastalarında nadir olarak geçici geri dönüşümlü kardiyomiyopati bildirilmiştir. Daha önceden kardiyak anomalileri olan ve/veya ileri kanser evrelerinde bulunan bu hastalarda, tedavi öncesinde ve tedavi sırasında elektrokardiyogram çekilmelidir. Önceden mevcut durumlarla ve kardiyotoksik ajanların kullanımı ile ilişkili gibi gözüken kardiyak aritmiler (başlıca supraventriküler) nadir olarak görülmüştür. Bu advers reaksiyonlar genellikle konvansiyonel tedaviye yanıt verirler, ancak INTRON A tedavisinin kesilmesi gerekebilir. İnterferon alfa tedavisi alan hastalarda nadiren, fatal da olabilen pulmoner infiltratlar, pnömonit ve pnömoni gözlenmiştir. Etiyoloji tanımlanmamıştır. Ateş, öksürük, dispne ya da diğer solunum semptomları gelişen her hastada göğüs röntgeni çekilmelidir. Göğüs röntgeninde pulmoner infiltratlar görülürse ya da pulmoner fonksiyon bozukluğu gelişirse hasta yakından izlenmeli ve eğer uygunsa interferon alfa tedavisi kesilmelidir. Bu durum interferon alfa ile tedavi edilen kronik hepatit C hastalarında daha sık olmakla birlikte, interferon alfa ile tedavi edilen onkolojik hastalığı olan bireylerde de bildirilmiştir. İnterferon alfa uygulamasının hemen kesilmesi ve kortikosteroidlerle tedavinin pulmoner yan etkilerin gerilemesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Dahası, bu semptomlar, interferon alfa ile bir Çin bitkisel ilacı olan shosaikoto bir arada uygulandığında daha sık görülmektedir. Ciddi psikiyatrik rahatsızlık durumu veya öyküsü olan hastalar : Ciddi psikiyatrik bir rahatsızlık durumuna veya öyküsüne sahip olan hastalarda INTRON A tedavisinin gerekli olduğu düşünülüyorsa;

6 INTRON A tedavisine ancak, psikiyatrik rahatsızlık durumunun uygun bireyselleştirilmiş tanısal ve terapötik yönetimi sağlandıktan sonra başlanmalıdır. Önceden psikiyatrik rahatsızlık durumu, özellikle depresyon veya ciddi psikiyatrik bozukluk öyküsü olan pediyatrik hastalar, INTRON A ile tedavi edilmemelidir. Mevcut psikiyatrik bozukluğu olan hastalar (özellikle ciddi psikiyatrik bozukluk öyküsü veya depresyon) INTRON A ile tedavi edilmemelidir. Özellikle depresyon olmak üzere ciddi nöröpsikiyatrik etkiler gözlenirse INTRON A tedavisi kesilmelidir. INTRON A ile tedavi edilen bazı hastalarda depresyon, konfüzyon ve diğer mental durum değişiklikleri ile kendini gösteren merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri gözlenmiştir. İntihar düşüncesi, intihar girişimi ve agresif davranış nadiren görülmüştür. Bu istenmeyen etkiler INTRON-A nın yüksek dozları kadar önerilen dozları ile tedavi edilen hastalarda da ortaya çıkmıştır. Yüksek dozlarla tedavi edilen genellikle yaşlı bazı hastalarda daha belirgin bilinç bozukluğu ve koma gözlenmiştir. Tüm bu etkiler geri dönüşümlü olmakla birlikte, az sayıda hastanın tam olarak iyileşmesi üç hafta sürmüştür. Çok nadir olarak yüksek INTRON A dozları ile nöbetler görülmüştür. Eğer hastalarda, klinik depresyon gibi psikiyatrik sorunlar veya santral sinir sistemi (SSS) problemleri gelişirse, hastanın tedavi sırasında ve 6-aylık takip süresi boyunca, tedaviyi reçete eden hekim tarafından dikkatle izlenmesi önerilir. Bu tür semptomların ortaya çıkması durumunda, reçeteyi yazan hekimin, istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiyetini dikkate alması gerekir. Eğer psikiyatrik semptomlar inatçı hale gelir veya kötüleşirse ya da intihar eğilimi veya diğer kişilere karşı saldırgan davranışlar ortaya çıkarsa, INTRON A tedavisinin kesilmesi ve hastanın uygun bir psikiyatrik tedavi ile takip edilmesi önerilir. Eğer hastada klinik depresyon dahil olmak üzere psikiyatrik problemler gelişirse, bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, hastanın dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Psikiyatrik semptomların kontrol altına alınmasında psikiyatrik müdahale ve / veya doz azaltımı başarısız kalırsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. İnterferon alfa ile tedaviden sonra nadiren, retinal kanamalar, pamuk atığı lekeler ve retinal arter veya ven obstrüksiyonu gibi oftalmolojik bozukluklar gözlenmiştir (Bkz. Yan Etkiler / Advers Etkiler). Tüm hastalarda bazal göz muayenesi yapılmalıdır. Tedavi sırasında görme keskinliği ya da görme alanında bozukluk dahil oküler semptomlardan şikayetçi olan hastalara hemen bir tam göz muayenesi yapılmalıdır. Bu oküler olaylar başka hastalık durumlarına bağlı olarak da ortaya çıkabildiğinden; diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi retinopati ile ilişkili olabilecek bozukluğu olanlar hastalar periyodik olarak göz muayenesinden geçmelidir. Oftalmolojik bozukluk gelişen ya da bozukluğu kötüleşen hastalarda INTRON A tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Tiroid disfonksiyonu varlığında, eğer TSH düzeyleri ilaçla normal sınırlarda tutulabiliyorsa INTRON A tedavisine başlanabilir ya da tedavi sürdürülebilir. INTRON A tedavisinin kesilmesi, tedavi sırasında ortaya çıkan tiroid disfonksiyonunu geriye döndürmemiştir. Ribavirin ve interferon kombinasyon tedavisi alan hastalarda, dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak, rebetol ve interferon alfa-2b kombinasyonu ile uzun süreli tedavi gören

7 hastalarda, ağız kuruluğunun dişler ve ağzın müköz membranı üzerinde hasar verici etkisi olabilir. Hastalar, dişlerini gün boyunca iki kez fırçalamalı ve rutin diş bakımlarını yaptırmalıdırlar. Ek olarak, bazı hastalarda kusma görülebilir. Eğer bu reaksiyon görülürse, kusmanın hemen ardından hastalara ağızlarını çalkalamaları önerilmelidir. Bazen ciddi hipertrigliseridemi ve hipergliseridemi alevlenmesi gözlenmiştir. Bu nedenle lipid düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Önceden var olan psoriyatik hastalık ve sarkoidozis, INTRON A tedavisi sırasında alevlenebilmektedir. Psöriyazis ya da sarkoidozisi olan hastalarda eğer potansiyel yarar potansiyel riskten üstünse INTRON A kullanılmalıdır. AIDS e bağlı Kaposi Sarkomu olan hastalarda, hızla ilerleyen viseral hastalık mevcutsa INTRON A tedavisi kullanılmamalıdır. Zidovudin dışında, INTRON A ile revers transkriptaz inhibitörlerinin kombine kullanımları hakkında yeterli güvenilirlik verisi yoktur. Zidovudinin birlikte kullanıldığı hastalarda, zidovudinin tek başına kullanımına kıyasla nötropeni insidansı daha yüksek olmuştur. AIDS ile ilişkili hastalığın tedavisinde kullanılan diğer ilaçların INTRON A ile kombine kullanımındaki etkiler ise bilinmemektedir. Tedavi sırasında alfa-interferonlara karşı farklı otoantikorların geliştiği bildirilmiştir. Otoimmün bozukluk gelişimine yatkınlığı olan hastalarda, interferon tedavisi sırasında, otoimmün hastalığın klinik bulguları daha sık ortaya çıkabilir. Schering-Plough nun izlediği klinik çalışmalarda, INTRON A alan hastaların serum örneklerinde interferon nötralize edici faktörlere ilişkin deneyler gerçekleştirilmiştir. Interferon nötralize edici faktörler interferonun antiviral etkisini nötralize eden antikorlardır. Nötralize edici aktivitenin klinik insidansı sistemik tedavi alan kanser hastalarında ortalama %3, kronik hepatitli hastalarda %6.2 dir ve düşük titrelere bağlı yanıt kaybı olmamaktadır. Kondiloma akuminata için intralezyonal INTRON A alan hastaların yaklaşık %1 inde serum interferon nötralize edici aktivite saptanmıştır. Ölçülebilen titreler hemen tüm olgularda düşüktür ve yanıt kaybı ya da başka bir otoimmün fenomen ile düzenli bir ilişki göstermemiştir. Bazal hücreli karsinom tedavisinde intralezyonal INTRON A uygulanan hastalar ya da mesane kanseri tedavisinde intravezikal INTRON A uygulanan hastalarda nötralize edici antikor gelişimi gösterilmemiştir. Kronik hepatit B için haftada üç kez 6 milyon IU/m 2 INTRON A tedavisi alan pediyatrik hastaların %9 unda serumda interferon nötralize edici antikorlar saptanmıştır. Saptanan titreler düşüktür ve serumda anti-interferon nötralize edici aktivitenin ortaya çıkmasının INTRON A nın güvenilirlik ya da etkinliğini etkilemediği düşünülmektedir. Pediyatrik Uygulama 10 milyon IU/m 2 ye kadar olan dozlar bir yaşında ya da daha büyük kronik aktif hepatit B li çocuklarda güvenle uygulanmıştır.

8 Fertilite Üzerine Etkisi İnterferon, fertiliteyi bozabilmektedir. İnsan dışı primatlardaki interferon kullanımı çalışmalarında menstrüel siklus bozuklukları gözlenmiştir. İnsan lökosit interferonu ile tedavi edilen kadınlarda serum estradiol ve progesteron konsantrasyonlarında düşüş bildirilmiştir. Bu nedenle doğurganlık çağındaki kadınlarda, tedavi süresince etkin bir kontrasepsiyon kullanılmadığı sürece INTRON A uygulanmamalıdır. INTRON A fertil erkeklerde de dikkatli kullanılmalıdır. Gebelikte ve Emziren Annelerde Kullanımı INTRON A nın hamilelik kategorisi C dir. INTRON A ile gebe kadınlarda yapılmış kontrollü inceleme yoktur. INTRON A gebelik sırasında, potansiyel yararların fetus üzerindeki potansiyel riskten üstün olması durumunda kullanılmalıdır. INTRON A nın intravezikal uygulaması gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Not: INTRON A nın ribavirin ile birlikte kullanımında hamilelik kategorisi X dir. Gebe kadında veya gebe kalma olasılığı bulunanlarda kombinasyon tedavisi kullanılmamalıdır. Bu ilacın bileşenlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocuklarda INTRON A enjeksiyonuna bağlı istenmeyen reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anne için önemi de dikkate alınarak emzirmeyi ya da ilacı kesme yönünde karar verilmelidir. INTRON A, Hepatit C tedavisi için ribavirin ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, lütfen aynı zamanda ribavirin prospektüsüne başvurunuz. Araç ve Makina Kullanmaya Etkisi INTRON A ile tedavi sırasında bitkinlik, uyku hali ya da zihin bulanıklığı gelişen hastaların araç ya da makina kullanmaktan kaçınmaları konusunda dikkatleri çekilmelidir. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Sistemik uygulama En sık bildirilen istenmeyen etkiler ateş, yorgunluk ve miyaljidir. Ateş ve yorgunluk tedavinin kesilmesi ya da bırakılmasından sonraki 72 saat içinde ortadan kalkar ve doz ile ilişkilidir. Ateş interferon tedavisi sırasında sıklıkla bildirilen grip-benzeri sendrom ile ilişkili olabilmekle birlikte, kalıcı ateşin diğer nedenleri ekarte edilmelidir. Sık rastlanan istenmeyen etkiler rigor/titreme, anoreksi ve bulantıdır. Daha az sıklıkla rastlanan istenmeyen etkiler ise kusma, diyare, artralji, asteni, somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, alopesi, grip benzeri semptomlar (spesifik olmayan), sırt ağrısı, kas-eklem ağrısı, depresyon, intihar düşüncesi, intihar girişimleri, intihar, kırıklık hali, ağrı, terleme artışı, tat almada değişiklik, iritabilite, uykusuzluk, konfüzyon, konsantrasyon azalması ve hipotansiyondur.

9 Nadiren bildirilen istenmeyen reaksiyonlar ise karın ağrısı, sağ üst kadran ağrısı, döküntü (örn. eritematöz ve makülopapüler), sinirlilik, enjeksiyon bölgesindeki rahatsızlıklar, parestezi, viral enfeksiyon, herpes simpleks, ciltte kuruluk, eritem, kaşıntı, konjonktivit, göz ağrısı, anormal / bulanık görme, lakrimal gland bozukluğu, anksiyete, emosyonel labilite, halusinasyonlar dahil psikozlar, agresif davranış, ajitasyon, epistaksis, migren, nazal konjesyon, sinüzit, rinit, öksürük, farenjit, direnç mekanizması bozuklukları (örn. enfeksiyona karşı direncin azalması; bu etkiler nadir olarak hayatı tehdit edici ya da fatal olarak ortaya çıkmıştır), solunum bozuklukları, pulmoner infiltrasyon, pnömonit ve pnömoni, nöbetler, bilinç bozukluğu, kilo kaybı, yüzde ödem, dispne, dispepsi, göğüs ağrısı, taşikardi, hipertansiyon, iştah artışı, libidoda azalma, menstrüel bozukluklar (örn. amenore, menoraji), hipoestezi, tat alma bozukluğu, glosit, stomatit, dışkıda yumuşama, kabızlık, dişeti kanaması, bacak krampları, periferik iskemi, nöropati polinöropati, periferik nöropati, rabdomiyoliz (bazen şiddetli), işitme bozukluğu, vertigo, hiperürisemi ve renal yetmezliktir. Hiper- ve hipotiroidiye de nadiren rastlanmıştır. Bazen fatal olabilen hepatotoksisite de nadiren gözlenmiştir (Bkz. Uyarılar / Önlemler). İnterferon alfa ile tedavi edilen hastalarda nadiren retinal kanamalar, retinopatiler (maküler ödem dahil), pamuk atığı lekeler ve retinal arter ya da ven obstrüksiyonu; görme keskinliği veya görme alanının kaybı, optik nevrit ve papilödem görülmüştür (Bkz. Uyarılar / Önlemler). INTRON A nın kullanıma sunulmasından bu yana çok nadir olarak nefrotik sendrom, böbrek yetmezliği, diabetes mellitus un alevlenmesi, diabetes mellitus, hiperglisemi, kolit, pankreatit, hipertrigliseridemi, işitme bozuklukları, kardiyak iskemi miyokard infarktüsü, serebrovasküler iskemi (beyin kan damarlarında dolaşımın azalması), serebrovasküler hemoraji (beyin kan damarlarında kanama), eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve enjeksiyon yeri nekrozu olguları da bildirilmiştir. Alfa-interferonların kullanımı ile ilişkili olarak, idiyopatik trombositopenik purpura ve trombotik trombositopenik purpura gibi bozuklukları da içeren çok çeşitli otoimmün ve immün aracılı bozukluklar bildirilmiştir. Özellikle aritmi olmak üzere advers kardiyovasküler (KVS) reaksiyonların, çoğunlukla önceden var olan KVS hastalık ve önceki bir kardiyotoksik tedavi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Daha önceden kardiyak hastalığı olmayanlarda geçici geri dönüşümlü kardiyomiyopati nadiren bildirilmiştir. INTRON A hidroksiüre ile birlikte kullanıldığında, kütanöz vaskülitit oluşumu artabilir. En sık günde 10 milyon IU dan yüksek dozlarda ortaya çıkan, klinik olarak anlamlı laboratuvar anormallikleri ise granülosit ve lökosit sayılarında azalma, hemoglobin düzeyi ve trombosit sayısında azalmalar; alkalen fosfataz, laktat dehidrojenaz (LDH), serum kreatinin, serum üre, serum üre azotu ve TSH düzeylerinde artışlardır. Serum ALT/AST (SGPT/SGOT) düzeylerinde artış, hepatitli olmayan bazı hastalar ve viral DNAp i temizlenmiş kronik hepatit B li bazı hastalarda da gözlenmiştir. INTRON A nın kullanıma sunulmasını takiben nadiren böbrek yetmezliği ve böbrek fonksiyon yetersizliği bildirilmiştir.

10 Çok nadir olarak, INTRON A dahil alfa interferonların, tek başlarına veya ribavirin ile kombinasyon şeklinde kullanılmaları aplastik anemi veya saf eritrosit aplazisi ile ilişkili olabilir. Çok nadir olarak sarkoidozis ve sarkoidozis alevlenmesi bildirilmiştir. Pediyatrik Kronik hepatit B için tedavi edilen çocuklardaki istenmeyen olaylar, erişkinlerde bildirilenler ile benzerdir. En sık bildirilen olaylar grip-benzeri semptomlar ve gastrointestinal bozukluklardır (örn. kusma ve karın ağrısı). Benzer biçimde, nötropeni ve trombositopeni de bildirilmiştir. Bu yaş grubunda beklenebileceği gibi iritabilite sıklıkla bildirilmektedir. Olayların hiçbiri yaşamı tehdit edecek şiddette değildir; çoğunluğu orta veya şiddetli yoğunluktadır ve doz azaltımı ya da ilacın kesilmesi ile ortadan kalkmıştır. INTRON A ile tedavi edilen 1-17 yaş arasındaki çocuklar arasında, kilo artışı olmaksızın, geçici bir büyüme hızı azalması gözlenmiş, tedavi kesildikten sonra normal büyüme hızına dönülmüştür. Pediyatrik hastalarda gözlenen klinik laboratuar anormallikler erişkinlerde gözlenenler ile karşılaştırılabilirdir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER INTRON A tedavisi ile ortaya çıkabilecek ateş ve baş ağrısı semptomlarını gidermek üzere asetaminofen (parasetamol) kullanımı iyi sonuç vermektedir. Önerilen asetaminofen dozu 500 mg 1 g dır ve INTRON A uygulamasından 30 dakika önce verilir. Verilecek maksimum asetaminofen dozu günde 4 kez 1 g dır. Narkotik, hipnotik ya da sedatifler INTRON A ile birlikte dikkatle uygulanmalıdır. INTRON A ve diğer ilaçlar arasındaki etkileşmeler henüz tam anlamıyla değerlendirilmemiştir. INTRON A yı potansiyel miyelosupresif ajanlarla birlikte uygularken dikkatli davranılmalıdır. INTRON A, zidovudin ile birlikte uygulandığında, lökosit sayısı üzerinde sinerjistik istenmeyen etki ortaya çıkabilir. Bu iki ajanı birlikte kullanan hastalar, zidovudinin tek başına kullanılması ile beklenenden daha yüksek oranda doza bağlı nötropeni göstermektedir. LABORATUAR TESTLERİ INTRON A ile tedavi öncesinde ve tedavi boyunca, periyodik olarak tüm hastalara standart hematolojik testler ve kan biyokimyası testleri (tam kan sayımı ve diferansiyeller, trombosit sayımı, elektrolitler, serum ALT dahil karaciğer enzimleri, serum bilirubin ve albumini, serum proteini ve serum kreatinini) uygulanmalıdır. Tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri, INTRON A tedavisinin

11 başlangıcından önce normal sınırlar içinde olmalıdır. INTRON A tedavisi sırasında muhtemel tiroid disfonksiyonu ile uyumlu semptomlar gelişen bir hastada tiroid fonksiyonları değerlendirilmelidir. Hepatit için tedavi edilen hastalarda önerilen test şeması 1, 2, 4, 8, 12, 16. haftalar ve daha sonra tedavi boyunca iki ayda bir şeklindedir. INTRON A tedavisi sırasında ALT yükselirse (başlangıcın 2 katı), karaciğer yetmezliğine ilişkin belirti ve semptomlar gözlenmediği sürece INTRON A ya devam edilebilir. ALT yüksekliği sırasında protrombin zamanı, ALT, alkalen fosfataz, albumin ve bilirubin düzeyleri gibi karaciğer fonksiyon testleri iki haftalık aralıklarla yapılmalıdır. Malign melanom için tedavi gören hastalarda, karaciğer fonksiyonları, lökosit sayıları ve diferansiyeller, indüksiyon fazı süresince haftada bir, idame fazı süresince ise ayda bir kez izlenmelidir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Parenteral ilaçlar, uygulanmadan önce partikül ve renk değişimi açısından kontrol edilmelidir. INTRON A Pen içindeki çözelti berrak ve renksizdir. Subkutan uygulanan idame doz rejimleri için hasta, hekimin de onayı ile dozu kendi kendine uygulayabilir. Trombosit sayısı /mm 3 den düşük olan hastalara, INTRON A intramüsküler olarak verilmemeli, subkutan yoldan uygulanmalıdır. Herhangi bir endikasyon için INTRON A ile tedavi sırasında istenmeyen reaksiyonlar gelişirse doz ayarlanmalı (%50 düşürülmeli) ya da istenmeyen reaksiyonlar kayboluncaya kadar tedavi kesilmelidir. Yeterli doz ayarlamasını takiben tekrar intolerans gelişirse ya da hastalık ilerlerse, INTRON A enjeksiyonu ile tedavi durdurulmalıdır. 1. Kronik Hepatit B Erişkinler Önerilen doz 16 ile 24 hafta süreyle, haftada üç kez (gün aşırı) 10 milyon IU ya da günde 5 milyon IU şeklinde subkutan ya da intramüsküler yolla uygulanan, haftada 30 ile 35 milyon IU dir. Pediyatrik (1 ile 17 yaş arası) Önerilen doz, toplam 16 ile 24 hafta süreli tedavi için subkutan yolla uygulanan, ilk hafta haftada 3 kez (gün aşırı) 3 milyon IU/m 2 ve bunu takiben haftada 3 kez 6 milyon IU/m 2 (maksimum haftada 3 kez 10 milyon IU) şeklindedir.

12 Klinik Çalışmalarda lökosit, granülosit ve trombosit sayısında azalma olan hastalar için, aşağıdaki yönergeleri izleyerek doz ayarlaması yapılmıştır. INTRON A dozu Lökosit sayısı Granülosit sayısı Trombosit sayısı %50 doz azaltımı <1500/mm 3 (erişkinler ve çocuklar) İlacın kesilmesi <1200/mm 3 (erişkinler ve çocuklar) <750/mm 3 (erişkinler) <1000/mm 3 (çocuklar) <500/mm 3 (erişkinler) <750/mm 3 (çocuklar) <50,000/mm 3 (erişkinler) <100,000/mm 3 (çocuklar <30,000/mm 3 (erişkinler) <70,000/mm 3 (çocuklar) Lökosit, granülosit ve/veya trombosit sayıları normal ya da başlangıç değerlerine döndükleri zaman INTRON A başlangıç dozunun %100 ü yeniden verilebilir. INTRON A enjeksiyonunun en düşük etkili dozu haftada üç kez, subkütan veya intramusküler olarak uygulanan 3 milyon IU dir. INTRON A enjeksiyon tedavisine en iyi yanıt, düşük bazal HBV-DNA (örneğin, <100 pg/ml) düzeyine sahip hastalarda elde edilir ve tedaviye yanıt verenlerin büyük çoğunluğu, bir ay içinde HBV-DNA oranlarında %50 azalma göstereceklerdir. Yüksek risk altındaki hastalarda (HBV-DNA >100 pg/ml) veya tedaviye bir ay içinde yanıt vermeyen hastalarda, haftada 3 kez 5 milyon IU den günde 5 milyon üniteye dek varan dozlar denenebilir. Dozaj, hastanın ilaca karşı toleransına göre ayarlanabilir.yanıt alınması durumunda, ciddi bir intolerans gelişmedikçe, seçilen rejime dört ay kadar devam edilmelidir. (Azalmış granülosit ve platelet sayıları için yukarıdaki kılavuzlara bakınız.). 2. Kronik Hepatit C Monoterapi Önerilen doz, haftada üç kez (gün aşırı) subkutan yoldan uygulanan 3 milyon IU dir. Yanıt veren hastaların çoğunda 12 ile 16 hafta içinde ALT düzeylerinde düzelme görülür. 16 haftalık tedavide ALT nin normale döndüğü hastalarda kalıcı yanıt oranını artırmak için INTRON A tedavisi 18 ile 24 aya (72 ile 96 hafta) kadar uzatılmalıdır. 12 ile 16 haftalık tedavi sonrası ALT nin normale dönmesi ile yanıt göstermeyen hastalarda INTRON A tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. INTRON A tedavisini takiben nüks gösteren hastalar, daha önce yanıt verdikleri doz rejiminin aynısı ile tekrar tedavi edilebilir. Ribavirin ile kombinasyon tedavisi: INTRON A ribavirin ile birlikte kronik hepatit C li hastalarda kullanılacak ise onaylı ribavirin ürün prospektüsündeki doz önerileri, uyarılar/önlemler ve kontrendikasyonlar dikkate alınmalıdır. INTRON A ribavirin ile kombinasyon şeklinde uygulandığında, böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalar ve/veya 50 yaşın üzerinde olanlar, anemi gelişimi açısından daha dikkatli izlenmelidir.

13 3. Kronik Delta Hepatiti Daha uzun bir tedavi süresi de endike olabilmekle birlikte, INTRON A başlangıçta en az 3 ile 4 ay süreyle haftada üç kez 5 milyon IU/m 2 dozunda subkutan yolla uygulanabilir. Hastanın ilaca toleransına göre doz ayarlanabilir. 4. Tüylü Hücreli Lösemi - INTRON A enjeksiyonunun önerilen dozu, haftada üç kez (gün aşırı) subkutan ya da intramüsküler yolla uygulanan 2 milyon IU/m 2 dir. Hastanın ilaca toleransına göre doz ayarlanabilir. Splenektomi yapılmamış olan hastalar splenektomili hastalara benzer yanıtlar vermektedirler ve transfüzyon gereksinimlerinde de benzer düşüşler görülmektedir. Bir ya da daha fazla hematolojik değişkendeki normale dönüş, genellikle tedavinin ilk iki ayı içinde başlamaktadır. Üç hematolojik değişkenin (granülosit sayısı, trombosit sayısı ve hemoglobin düzeyi) tümündeki düzelme altı ay ya da daha uzun bir süre gerektirebilmektedir. Tedavinin başlangıcından önce periferik kanda hemoglobin, trombosit, granülosit, tüylü hücre ve kemik iliği tüylü hücrelerinin düzeyini belirlemek için gerekli testler uygulanmalıdır. Tedaviye yanıt ortaya çıkıp çıkmadığını belirlemek için tedavi sırasında bu parametreler periyodik olarak izlenmelidir. Eğer yanıt ortaya çıkarsa, herhangi bir ilerleme olmayıncaya ve laboratuar parametreleri yaklaşık üç ay stabil kalana kadar tedavi sürdürülmelidir. 6 ay içinde tedaviye yanıt ortaya çıkmazsa tedavi kesilmelidir. Hastalıkta hızlı bir ilerleme olmadığı ya da ciddi intolerans ortaya çıkmadığı sürece bu rejim sürdürülmelidir. INTRON A ile tedaviye ara verilmişse, tekrar INTRON A ile tedavi uygulandığında hastaların %90 ından fazlasında yanıt alındığı unutulmamalıdır. 5. Kronik Miyeloid Lösemi Monoterapi INTRON A enjeksiyonunun önerilen dozu, subkutan yoldan uygulanan günlük 4 ile 5 milyon IU/ m 2 dir. Lökosit sayısının kontrolünü sürdürebilmek için 0.5 milyon IU/m 2 ile 10 milyon IU/m 2 arasında değişen dozlara gereksinim duyulabilmektedir. Lökosit sayısı bir kez kontrol altına alındığında, hematolojik remisyonu sürdürebilmek için tolere edilen maksimum doz (4 ile 10 milyon IU/m 2 /gün) uygulanmalıdır. En azından kısmi bir hematolojik remisyon ya da klinik açıdan anlamlı sitoredüksiyon sağlanamazsa 8 ile 12 haftalık tedaviden sonra INTRON A kesilmelidir. Sitarabin (Ara-C) ile kombinasyon tedavisi: INTRON A ve sitarabin kombine olarak kullanıldığında tedaviye subkutan olarak günde 5 milyon IU/m 2 INTRON A dozu ile başlanır. İki hafta sonra subkutan olarak uygulanan günlük 20 mg/m 2 sitarabin dozu her ay için birbirini takiben 10 gün boyunca verilir (günlük maksimum doz 40 mg) hafta sonra en azından kısmi hematolojik iyileşme ya da klinik olarak anlamlı sitoredüksiyon elde edilmemişse tedavi kesilir. Çalışmalarda hastalığın kronik fazında bulunan hastalarda INTRON A tedavisine yanıt olasılığının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Tedaviye, tanı konduktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve tam bir hematolojik yanıt elde edilene kadar ya da en az 18 ay süreyle tedavi sürdürülmelidir. Yanıt veren hastalar genellikle tedavinin ilk iki ya da üç ayı içinde hematolojik yanıt göstermektedirler. Bu hastalar lökosit sayısı 3.0 ile 4.0x10 9 /L olarak

14 tanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilinceye kadar tedavi edilmelidir. Tam hematolojik yanıt veren tüm hastalar sitogenetik yanıt elde etmek için tedaviyi sürdürmelidir; bazı hastalarda bu yanıt iki yıllık tedaviden önce gözlenmeyebilir. Tanı sırasında lökosit sayısı 50x10 9 /L den yüksek olan hastalar için hekim tedaviye standart dozda hidroksiüre ile başlayıp daha sonra lökosit sayısı 50x10 9 /L den daha düşük bir düzeye indiğinde bunu INTRON A ile değiştirme seçeneğini de kullanabilir. Yeni tanı konmuş Ph-pozitif kronik faz KML li hastalar da INTRON A ve hidroksiüre kombinasyonu ile tedavi edilmişlerdir. INTRON A tedavisine, subkutan yolla uygulanan günlük 6 milyon ile 10 milyon IU arasında değişen dozlarda başlanmıştır; başlangıçtaki lökosit sayısı > 10x10 9 /L ise tedaviye günde iki kez 1.0 ile1.5 g lık dozlarda hidroksiüre eklenmiş ve lökosit sayısı 10x10 9 /L nin altına düşünceye kadar bu tedaviye devam edilmiştir. Bunun ardından hidroksiüre kesilmiş ve nötrofilleri (bandlı hücreler ve segmentli polimorfonükleer hücreler) 1.0 ile 5.0x10 9 /L arasında ve trombositleri > 75x10 9 /L düzeyinde tutmak için INTRON A dozu azaltılmış ya da artırılmıştır. 6. Multipl Miyelom İdame tedavisi İndüksiyon kemoterapisini takiben plato fazında olan hastalarda, INTRON A haftada 3 kez 3 ile 5 milyon IU/m 2 dozunda, monoterapi olarak, subkutan yoldan uygulanabilir. Nüksü takiben ya da refrakter hastalıkta tedavi Kemoterapiyi takiben nüks gösteren ya da kemoterapiye refrakter hastalığı olan hastalarda haftada 3 kez 3 ile 5 milyon IU/m 2 dozunda INTRON A, monoterapi şeklinde uygulanabilir. 7. Non-Hodgkin Lenfoma Kemoterapi ile birlikte, haftada üç kez (gün aşırı) 5 milyon IU dozunda INTRON A subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanabilir. 8. AIDS İle İlişkili Kaposi Sarkomu Optimal doz henüz bilinmemektedir. Subkutan ya da intramüsküler yolla uygulanan haftada 3 ile 5 kez 30 milyon IU/m 2 dozunun etkinliği gösterilmiştir. Daha düşük dozlar da (örn. 10 ile 12 milyon IU/m 2 /gün) etkinlik kaybı olmaksızın kullanılmıştır. Hastalık stabilize olduğunda ya da tedaviye yanıt ortaya çıktığında, tümör varlığına ilişkin başka kanıt kalmayana ya da ciddi fırsatçı enfeksiyon veya istenmeyen etki nedeniyle ilacı kesmeye gerek kalmayıncaya kadar tedaviye devam edilmelidir. INTRON A tedavisi, ayaktan tedavi şeklinde uygulanmıştır. Zidovudin (AZT) İle Birlikte Uygulama Klinik çalışmalarda, Kaposi sarkomu olan AIDS li hastalar, AZT ile birlikte INTRON A almışlardır. Hastaların çoğunda, aşağıdaki rejim iyi tolere edilmiştir: günde 5 ile 10 milyon IU/m 2 dozunda INTRON A; her dört saatte bir 100 mg AZT. Başlıca doz kısıtlayıcı toksisite nötropenidir. INTRON A dozu günde 3 ile 5 milyon IU/m 2 şeklinde başlatılabilir. İki ile 4 haftalık tedaviden sonra hastanın toleransına bağlı olarak INTRON A dozu günde 5 milyon IU/m 2 den günde 10 milyon IU/m 2 ' ye, AZT dozu ise her dört saatte bir 200 mg a çıkarılabilir.

15 Hasta yanıtı ve ilaca gösterilen toleransa göre doz bireyselleştirilmelidir. 9. Renal Hücreli Karsinom Monoterapi olarak Optimal doz ve şema henüz belirlenmemiştir. INTRON A, haftada üç kez, haftada beş gün ya da günlük olarak 3 ile 30 milyon IU/m 2 arasında değişen dozlarda intravenöz ya da subkutan yolla uygulanmıştır. En yüksek yanıt oranları, INTRON A haftada üç kez 3 ile 10 milyon IU/m 2 dozlarda subkutan yoldan uygulandığında elde edilmiştir. İnterlökin 2 gibi diğer terapötik ajanlarla kombinasyon halinde Optimal doz belirlenmemiştir. INTRON A, interlökin-2 ile kombinasyon şeklinde 3 ile 20 milyon IU/m 2 arasında değişen dozlarda subkutan yolla uygulanmıştır. En yüksek toplam yanıt oranlarını bildiren çalışmalarda, INTRON A haftada 3 kez 6 milyon IU/m 2 dozunda subkutan yolla uygulanmıştır; doz, tedavi süresince gerektiği ölçüde ayarlanmıştır. 10. Metastatik Karsinoid Tümörler (Pankreatik Endokrin Tümörler) Metastatik karsinoid tümörleri olan ve karsinoid sendromu olan hastalarda INTRON A nın terapötik aktivitesi, her gün ya da iki günde bir subkutan yoldan uygulanan 3 ile 4 milyon IU/m 2 ve ardından haftada 3 kez 2 milyon IU/m 2 ile başlayarak toksisiteye göre iki haftalık aralıklarla 3, 5, 7 ve 10 milyon IU/m 2 'ye çıkan dozlarda INTRON A uygulamasını takiben gösterilmiştir. Objektif tümör regresyonu ortaya çıkmamış olmasına karşın hastaların %20 sinde 24 saatlik üriner 5- hidroksiindol asetik asit (5-HIAA) düzeylerinde %50 düşüş görülmüştür. Altı ay süreyle INTRON A alan hastalarda (ilk üç gün subkutan yoldan 2 milyon IU/m 2 /gün, ardından haftada üç kez subkutan yoldan 5 milyon IU/m 2 artırılarak) uzun süreli tedavide yaklaşık %50 yanıt oranı görülmüştür. Malign karsinoid tümörlü hastalarda özellikle otoantikorlar mevcutsa INTRON A tedavisi sırasında otoimmün hastalık gelişebilir. Bu nedenle hastalar tedavi sırasında otoimmünite belirtileri ve semptom açısından izlenmelidir. 11. Malign Melanom İndüksiyon tedavisi olarak, INTRON A tedavisi intravenöz yoldan dört hafta süreyle haftada beş gün 20 milyon IU/m 2 /gün dozunda başlatılarak 48 hafta süreyle haftada 3 kez (gün aşırı) subkutan yoldan uygulanan 10 milyon IU/m 2 dozunda sürdürülmektedir. Eğer INTRON A ile tedavi sırasında ciddi istenmeyen reaksiyonlar gelişirse ve özellikle granülositler 500/mm 3 'ün altına düşerse ya da ALT/AST normal üst sınırın 5 kat üstüne çıkarsa, istenmeyen reaksiyon ortadan kalkıncaya değin tedavi geçici olarak durdurulmalıdır. INTRON A tedavisine, önceki dozun %50 si oranında tekrar başlanmalıdır. Doz ayarlandıktan sonra da intolerans sürerse ya da granülositler 250/mm 3 'ün altına düşerse veya ALT/AST normal üst sınırın 10 katından daha fazla yükselirse INTRON A tedavisi kesilmelidir. Optimal (minimum) doz bilinmemesine karşın tam klinik yarar için, tanımlandığı gibi toksisite için doz modifikasyonu yapılarak hastalar önerilen dozlarla tedavi edilmelidir.

16 Klinik Araştırmalar Uzun dönemli etkinlik verileri Geniş bir çalışma kapsamında, daha önce pegile olmayan bir interferon alfa-2b ya da pegile olmayan bir interferon alfa-2b/ribavirin çalışmasında tedavi görmüş 1,071 hasta, kalıcı virolojik yanıtın sürekliliğini incelemek ve viral negativite sürekliliğinin klinik sonuçlanımlar üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla çalışmaya alınmıştır. 446 hasta en az 5 yıllık bir uzun dönemli izlemeyi tamamlamış durumdadır ve bu çalışma süresince 492 hasta arasından sadece 12 kalıcı yanıtlı hastada nüks gelişmiştir. Tüm hastalar için, kalıcı yanıtın 5 yıl süreyle devamlılığına yönelik Kaplan-Meier tahmini %95 lik bir güven aralığı ile (%95, %99) %97 olarak bulunmuştur. Kronik HCV nin pegile olmayan interferon alfa-2b ile (tek başına ya da ribavirin ile birlikte) tedavisinden sonraki kalıcı virolojik yanıt, virüsten uzun dönemli temizlenme ile sonuçlanmakta, ve böylece karaciğerdeki infeksiyonun iyileşmesini ve kronik HCV de klinik kür elde edilmesini sağlamaktadır. Ancak bu durum, sirozlu hastalarda hepatik olayların (hepatokarsinoma dahil) ortaya çıkmasını engellememektedir. Çok-dozlu kalemin kullanılışı INTRON A Pen 18 MIU çok-dozlu kalemler deri altına uygulanmak üzere önceden doldurulmuş, çok-dozlu bir kartuş içerir. 18 MIU INTRON A Pen özel olarak 6 doz 3 MIU INTRON A vermek üzere dizayn edilmiştir. Gerektiğinde 1.5, 3, 4.5 ve 6 MIU gibi farklı dozların verilmesi için de kullanılabilir. Bu kalemin bir kerede verebileceği maksimum doz 6 MIU dur. Intron A Pen kullanımı sırasında aşağıdaki önemli noktalara dikkat edilmesi gerekir. Intron A Pen sadece ambalaj içinde verilen Novofine iğneler ile kullanılmalıdır. Başka iğne kullanılması kalemin doğru çalışmaması ve/veya Intron A dozunun yanlış verilmesi ile sonuçlanabilir. Kullanılmış iğne ve kalemlerin çöpe atılması sırasında dikkatli olunmalı, üzerinde iğne olan kalemler çöpe atılmamalıdır. Intron A Pen her zaman bu talimatlara uyularak kullanılmalı, kalemin zarar görmesine izin verilmemelidir. Kalemler çocukların ulaşamayacağı yerlerde saklanmalıdır. Her Intron A Pen, Kalem enjektör sadece bir hastanın kullanımı içindir. Çok-dozlu kalem uygulama sırasında 15 ile 25 C arasındaki oda sıcaklığında olmalıdır. Her kullanımdan yaklaşık 30 dakika önce kalem buzdolabından çıkarılmalı ve çözeltinin oda sıcaklığına ulaşması sağlanmalıdır.

17 Her kalem maksimum dört haftalık bir süre içinde kullanılmalı ve daha sonra atılmalıdır. Her doz için yeni bir iğne kullanılmalıdır. Kullanılan her iğne emniyetli bir şekilde atılmalı ve kalem tekrar buzdolabına koyulmalıdır. Kalemin yanlışlıkla 15 ile 25 C arasındaki oda sıcaklığında tutulması halinde dört haftalık süre içerisinde oda sıcaklığına maksimum toplam 48 saat (2 gün) maruz kalmasına izin verilebilir. Kullanmadan önce Intron A Çözeltisinin berrak olması gerekir. Berrak ve homojen olmayan çözeltiler kullanılmamalı, doktor veya eczacının görüşü alınmalıdır. Son kullanma süresi kontrol edilmeli ve bu tarihten sonra kullanılmamalıdır. Intron A Kalem Enjektörün tanımı Şekil A ve B Kalem Enjektörün ve Novofine iğnenin değişik kısımlarını göstermektedir. En önemli kısımlar şunlardır:

18 Basma Butonu skalası hangi dozun ayarlandığını gösterir. Kalemin kapağı yukarıyı gösterecek şekilde tutulduğu zaman Renkli Halka ve Basma Butonu kalemin alt kısmında kalır (18 MIU Pen renk halkası kahverengidir). Intron A kalem ancak kapak üzerindeki üçgen gövde üzerindeki Doz Göstergesi ile aynı hizaya getirildiği zaman tam olarak kapanabilir. Intron A Kalemin Kullanılışı (Not : Koyu renk yazılar işlemleri gösterir) 1. Önce doktorunuzun reçetede belirttiği doğru INTRON A Kalemini kullandığınızdan emin olmalısınız (18 MIU Kalemin basma butonu ve renk halkası kahverengidir). 2. Kalemin kapağını çekerek çıkarın ve kauçuk membranı alkol ile dezenfekte edin. 3. Novofine iğne üzerindeki koruyucu kağıdı çıkarın. Koruyucu kağıt çıkarıldığı zaman iğnenin arka ucu ortaya çıkar 4. Şekil C de gösterildiği şekilde Novofine iğneyi hafifçe iterek kalemin üzerine yerleştirin (İğnenin arka ucunun daha önce dezenfekte ettiğiniz kauçuk membranı delerek geçtiğini fark edeceksiniz.) Şimdi de iğneyi saat yönünde çevirerek Intron A kalemine iyice tesbit edin (Şekil D). Şekil C Şekil D 5. Önce, iğnenin dış kapağını çekerek çıkarın. Sonra, iğnenin iç kapağını dikkatle çekerek çıkarın. Bu işlem ile iğnenin ortaya çıkacağını unutmayın. Dış kapağı daha sonra kullanmak üzere saklayın. Kalem şimdi kullanıma hazırdır. Saklama sırasında bir miktar hava iğne ve hazne içinde kalmış olabilir; havanın aşağıda tarif edildiği gibi uzaklaştırılması gerekir.

19 6. Intron A kalemini iğne ucu yukarıyı gösterecek şekilde tutun. 7. Hazneye parmak uçları ile vurarak varsa hava kabarcıklarının yukarıda toplanmasını sağlayın (Şekil E). Şekil E 8. Kalemi gövdeden tutarak hazneyi Şekil F de görüldüğü gibi klik sesi duyuluncaya kadar saat yönünde çevirin. Şekil F 9. Kalemi iğne yukarıda kalacak şekilde dik tutarak basma butonuna basın ve iğne ucunda bir damla çözeltinin görülüp görülmediğini izleyin (Şekil G de iğne ucundaki damlaya dikkat edin).

20 Şekil G 10. Herhangi bir damla görülmez ise damla görülene kadar 7 ve 8 no lu işlemleri tekrarlayın. Not : Hava çıkarma işleminden sonra da kalem içinde bir miktar hava kalabilir, ancak bunun önemi yoktur. İğnedeki havayı uzaklaştırdığınız için doz tam olacaktır. 11. Intron A Kalemin kapağını Şekil H de görüldüğü gibi kapaktaki üçgen gövde üzerindeki dozaj indikatörünün karşısına gelecek şekilde yerleştirin. Şekil H Kalem şimdi dozun ayarlanması için hazır durumdadır. Bir sonraki işlem için kalemi gövdenin ortasından tutun. Böylece basma butonu serbest olarak hareket ettirilebilecek ve doz doğru olarak ayarlanabilecektir.

21 12. İstenilen dozu ayarlamak için kalem gövdesinden tek elle yatay olarak tutun. Diğer elinizle kapağı Şekil I de gösterildiği gibi saat yönünde çevirin. Basma butonu yükselirken ayarladığınız dozu göreceksiniz. Dozu doğru olarak ayarlamak için aşağıda belirtilen sayıda çevirin. 1 klik = 0.3 MIU Şekil I Basma butonu skalası (aşağıda Şekil J ye bakın) size doz ayarlarını gösterecektir. Bu aşamada dozun doğru ayarlanmış olduğunu kontrol edin. Şekil J 13. Her tam turdan sonra üçgen ile doz indikatörünün karşılıklı geldiğinden emin olun. Yanlış bir doz ayarlamış iseniz sadece basma butonu yerine yerleşinceye kadar kapağı ters çevirin (saatin aksi yönünde) ve yeniden başlayın. Doz doğru ayarlandıktan sonra enjeksiyonu yapabilirsiniz.

22 14. Kapağı çıkarın ve iğneyi doktor veya hemşirenizin gösterdiği şekilde batırın. Sonra basma düğmesine iyice bastırın (Şekil K ya bakın). Şekil K 15. İğneyi birkaç saniye cildin altında tutarak INTRON A nın yayılmasını bekleyin ve sonra çekin. 16. İğnenin dış kapağını dikkatle yerine yerleştirin. 17. Saati ters yönde çevirerek iğne başlığını çıkarın. Dikkatle kalemin üzerinden uzaklaştırın ve içkapağı kapatılmış olan iğneyi atın. 18. Kapağı bir kez daha Şekil H de görüldüğü gibi dozaj indikatörünün tam karşısına gelecek şekilde yerine yerleştirin. Şekil H Not: Kalemdeki tüm dozlar kullanıldıktan sonra kartuş içerisinde bir miktar çözelti kalabilir. Bu, dozunuzun parçası olmayıp, fazladan konulmuştur.

23 DOZ AŞIMI Intron A enjeksiyonu ile doz aşımı bildirilmemiştir, ancak farmakolojik aktiviteye sahip herhangi bir bileşik ile olduğu gibi, doz aşımı durumunda, yaşamsal belirtilerin sık izlenmesi ve hastanın gözlenmesi gerekir. SAKLAMA KOŞULLARI Intron A Pen 2 C ile 8 C arasında buzdolabında saklanmalı, buz gözüne yakın bir yere koyulmamalı ve dondurulmamalıdır. 2 ile 8 C de saklanmak koşuluyla her kullanım günü 4 saat süreyle 25 C ye kadar sıcaklıkta bozulmadan saklanabilir, ancak toplam süre 48 saati aşmamalıdır. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve orijinal ambalajında saklanmalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ Karton kutuda 1.2 ml çok dozlu kartuş içinde 18 MIU (1.5 ml) Interferon alfa 2-b içeren kalem enjektör ve 6 adet Novofine iğne ile 6 adet alkollü mendil. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Karton kutuda 1.2 ml çok dozlu kartuş içinde 30 MIU (1.5 ml) İnterferon alfa 2-b içeren kalem enjektör ve 6 adet Novofine iğne ile 6 adet alkollü mendil. Karton kutuda 1.2 ml çok dozlu kartuş içinde 60 MIU (1.5 ml) İnterferon alfa 2-b içeren kalem enjektör ve 6 adet Novofine iğne ile 6 adet alkollü mendil. 1.0 ml çözelti içinde 10 MIU rekombinant İnterferon alfa 2b içeren 1 flakon. RUHSAT SAHİBİ Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Esentepe-İSTANBUL

24 ÜRETİM YERİ Schering-Plough (Brinny) Co. Innıshannon County Cork İrlanda RUHSAT NUMARASI /95 Reçete ile satılır. PIPB SPC SB onay tarihi: