Lipoprotein Metabolizması

Transkript

1 Lipoprotein Metabolizması

2 Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre membranlarının yapısal bileşeni, D vitamini ve steroid hormonlar ile safra asitlerinin öncülüdür Trigliseridler diyetle alınan başlıca lipidlerdir. Bağırsakta lipazlar tarafından, yağ asitleri ve monogliseridlere hidroliz edilirler Endojen trigliserid sentezi karaciğer ve yağ dokusunda yapılır Yağ dokusundaki trigliseridler vücudun başlıca enerji deposudur

3

4

5 Kolesterol ve trigliseridler plazmada lipoprotein adı verilen makromoleküllerin bileşimine girerek taşınırlar

6 Sınıflama Ultrasantrifüj lipoproteinleri yüzme dansitelerine göre ayırır - Partikülün dansitesi protein ve trigliserid içeriği tarafından belirlenir - Trigliserid içeriği fazla, protein içeriği az olan lipoproteinler (şilomikron, VLDL) daha az yoğundur LDL ve IDL, VLDL den daha yoğun, HDL den daha az yoğundur

7 Lipoprotein partikülleri, dolaşımda bulundukları sırada protein ve lipidleri değiş tokuş eden dinamik yapılardır Lipoproteinleri, birbirinin tıpatıp aynısı olan partiküllerin oluşturduğu sınıflar halinde düşünmemek gerekir

8

9 Elektroforetik Mobiliteye Göre Sınıflama -lipoprotein ( HDL ) pre- -lipoprotein ( VLDL ) -lipoprotein ( LDL )

10 Fonksiyonlarına Göre Lipoproteinler Kolesterol ve trigliseridleri dokulara taşıyan, daha düşük dansiteli ve başlıca apo B içeren partiküller (ŞM, VLDL, IDL, LDL) Kolesterolü dokulardan karaciğere getiren, yüksek dansiteli, apo A içeren HDL

11 Dansitelerine Göre Lipoproteinler Şilomikronlar VLDL IDL LDL HDL

12 Şilomikronlar Bağırsakta sentezlenir, en büyük LP partikülüdür Diyetle alınan (ekzojen) trigliseridleri dokulara taşır Apo B-48, A-I, A-II, A-IV; C-I, C-II, C-III, E % 85 trigliserid, % 8 fosfolipid, % 5 kolesterol ve esteri, % 1-2 protein

13

14 VLDL Karaciğerde sentezlenir, endojen sentezlenen lipidleri taşıyan en büyük lipoprotein partikülüdür Karaciğerden periferik dokulara endojen sentezlenmiş trigliseridleri taşır Apo B-100; C-I, C-II, C-III, E, az A % 50 trigliserid, % 20 fosfolipid, % 20 kolesterol, % 10 protein içerir

15

16

17 IDL VLDL nin dolaşımda LDL ye metabolize olması sırasında ortaya çıkar LDL reseptörü tarafından dolaşımdan alınır veya LDL ye metabolize olur Lipid içeriği, büyüklüğü ve dansitesi VLDL ile LDL arasındadır Apo B-100, C-III, E

18 LDL VLDL metabolizmasının son ürünüdür Plazmanın kolesterol taşıyan başlıca lipoproteinidir Periferik dokulara kolesterol taşır % 50 kolesterol, % 25 protein, % 20 fosfolipid, çok az trigliserid içerir Apo B-100 LDL reseptörünün hedefidir Karaciğer dolaşımdaki LDL nin çoğunu alır Geri kalanı ya dokulara bırakılır ya da dolaşımdan çöpçü (tutucu) hücrelerce alınır

19

20 HDL Karaciğer ve bağırsakta sentezlenip dolaşıma verildiğinde disk şeklindedir (fosfolipid + apo A-I) Disk şeklindeki HDL partikülleri (pre-β 1 HDL) hücre membranlarından apo A-I ve ABCA1 e bağımlı bir süreç ile esterleşmemiş (serbest) kolesterol toplar Serbest kolesterolü alır, LCAT ile esterleştirir, küre biçimini alır, HDL 3 oluşur

21

22 Esterleşmiş kolesterol CETP ile HDL den apo B içeren lipoproteinlere aktarılır, karşılığında bu lipoproteinlerden trigliserid ve fosfolipid alınır CETP aracılığıyla çapı artıp dansitesi azaldıkça HDL 2 oluşur Karaciğer ve steroid sentezleyen dokular SRB1 aracılığı ile HDL 2 yi direkt olarak alır

23 HDL trigliserid ve fosfolipidleri hepatik lipaz (HL) ile hidroliz olur Dansitesi daha yüksek olan HDL 3 tekrar oluşur

24

25 Hem apo A-I hem de apo A-II içeren partiküllerin (HDL 3 ) yanısıra sadece apo A-I ve sadece apo A-II içeren HDL partikülleri de vardır. HDL 2 de apo A-I baskındır HDL ters kolesterol transportunu sağlar

26 Ters Kolesterol Transportu Plazma HDL-kolesterol ve apoa-i düzeyleri ile KKH arasında ters bir korelasyon vardır Bu durumun sebebinin, HDL nin periferik hücreler veya makrofajlardan topladığı serbest kolesterolü esterleştirdikten sonra karaciğere (merkeze) taşıyarak metabolize olmasını sağlamak olduğu düşünülmektedir

27

28

29 Lp(a) Dansitesi ve lipid bileşimi LDL ye benzer; LDL gibi apo B-100 içerir LDL den farklı olarak apo B-100 e disülfid bağı ile bağlanmış apo(a) da içerir; hücre dışında dolaşımda veya hepatosit yüzeyinde sentezlenir LDL reseptörüne bağlanır ama affinitesi LDL den azdır Yüksek Lp(a) konsantrasyonu KKH ile ilişkilidir 30 mg/dl üzerindeki değerler risk oluşturur

30

31 Lipoprotein X Sadece obstrüktif karaciğer hastalığı (kolestaz) veya ailesel lesitin:kolesterol açil transferaz (LCAT) eksikliğinde plazmada görülür Fosfolipidler, serbest kolesterol ve proteinden (albumin) oluşmuştur. Apo B içermez

32 Apolipoproteinler 1. Lipoprotein kompleksinin yapısal bileşeni olup çözünürlüğünü sağlar 2. Lipoproteinlerin, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlerce tanınıp hücre içine alınmasını sağlayan ligandıdır 3. Lipoproteinlerin metabolizma yollarındaki önemli enzimleri aktive veya inhibe eder

33 Apolipoprotein A Apo A-I HDL nin majör yapısal proteinidir, hem karaciğer hem de bağırsakta sentezlenir; LCAT aktivatörüdür, HDL proteininin %70-80 ini oluşturur Apo A-II LPL inhibitörüdür, LCAT ve CETP için kofaktördür Apo A-IV sadece bağırsakta sentezlenir, bağırsakta lipid taşınmasında rolü olduğu düşünülmektedir Apo A-V in plazma konsantrasyonu çok düşüktür. Trigliseritten zengin lipoproteinlerin lipolizini düzenler. Eksikliğinde LPL aktivitesi azalır

34 Apolipoprotein B Apo B-100 karaciğerde yapılır, VLDL, IDL ve LDL nin yapısal proteinidir. Karaciğerde VLDL yapımı ve sekresyonu için gereklidir. LDL nin karaciğerdeki ve periferik dokulardaki LDL reseptörleri tarafından tanınıp hücre içine alınmasını sağlayan LDLR bağlayıcı bölgeye sahiptir Apo B-48 bağırsakta sentezlenir, apo B-100 ün amino terminalinin %48 i apo B-48 i oluşturur

35 Sadece ince bağırsak epitel hücresinde bulunan bir sitidin deaminaz olan mrna editleyici enzim kompleksi 1 (apobec-1) etkisiyle sitozin yerine urasil oluşur Apo B mrna daki glutamin (CAA) yerine durdurma kodonu olan UAA gelir Apo B-100 ün amino ucundan itibaren %48 i sentezlenmiş olur Apo B-48 in LDL reseptörüne bağlanma bölgesi bulunmadığından reseptör tarafından tanınmaz

36 Apolipoprotein C Apo C-I, apo C-II ve apo C-III karaciğerde sentezlenir, plazmada trigliseritten zengin lipoproteinler (şilomikron, VLDL ve kalıntıları ile) HDL arasında transfer edilir. Apo C-I LCAT aktivatörüdür Apo C-II lipoprotein lipaz ı (LPL) aktive eder, bu nedenle trigliseritten zengin lipoproteinlerin metabolizmasında önemli rol oynar Apo C-III, LPL inhibitörüdür, çok yakın bir zamanda VLDL nin karaciğerde yapım ve sekresyonunu desteklediği gösterilmiştir. Şilomikron ve VLDL kalıntılarının karaciğer tarafından alınmasını inhibe eder

37 Apolipoprotein D Lipoprotein ilişkili bir glikoproteindir HDL, VLDL, IDL ve LDL nin minör komponentidir Steroller ve kolesterol gibi küçük hidrofobik ligandları taşır LPL aktivitesinde artış ile ilişkilidir Alzheimer hastalarında BOS ta ve hipokampusta apo D miktarı artmıştır

38 Apolipoprotein E Karaciğerde sentezlenen bir glikoprotein olup LDL dışındaki bütün lipoprotein partiküllerinde bulunur Şilomikron ve VLDL kalıntılarının hepatik reseptörlerce (LDL reseptörü ile ilişkili protein, LRP) alınmasını sağlar, ayrıca LDL reseptörü ligandıdır Apo E2, E3, E4 olmak üzere üç izoformu vardır, en sık rastlanan fenotip apo E3/E3 tür Apo E2 izoformunun reseptöre affinitesi azdır. Apo E2/E2 homozigotlarında kalıntı lipoproteinler plazmada birikir Apo E4/E4 homozigotlarında Alzheimer riski artmıştır

39 Apolipoprotein M Plazmada HDL ile ilişkili olarak bulunur Apo D gibi lipokalin ailesindendir Küçük lipofilik ligandlar için bağlayıcı bölgesi bulunduğundan küçük lipid moleküllerinin taşınmasında rolü olabilir HDL partiküllerinin sadece %5 i ile ilişkili olup HDL nin antioksidan etkisini artırıyor olabilir

40 Apolipoprotein(a) Karbonhidrattan zengin bir proteindir Serin proteaz ve kringle-içeren olmak üzere iki bölgesi vardır Polipeptid zincirinin uzunluğu çok değişkendir, plazminojen ile anlamlı sekans homolojisine sahiptir Plazminojenden farklı olarak aktivasyonla aktif proteaz oluşturmaz, fibrinoliz ile enterferans gösterir Lipoprotein(a) yapısında bulunur

41

42 Lipoprotein Metabolizması ile İlişkili Enzimler Lesitin:Kolesterol Açil Transferaz (LCAT) Lipazlar Lipoprotein Lipaz (LPL) Hepatik Lipaz (HL) Endotelyal Lipaz (EL) Pankreatik Trigliserid Lipaz (PTL) Hormon Duyarlı Lipaz (HSL) Karboksil Ester Lipaz (CEL) Lizozomal Asid Lipaz (LAL) Fosfolipaz A2 (PLA2) Açil-KoA:Kolesterol Açil Transferaz (ACAT)

43 Lesitin:Kolesterol Açil Transferaz (LCAT) Karaciğerden salgılanır, etkisini plazmada gösterir Plazmada HDL ve LDL fraksiyonunda bulunur Lipoproteinlerin yüzeyindeki serbest kolesterolü esterleştirir (lesitinde gliserolün 2. karbonunda bağlı olan yağ asidini kolesterole aktarır) Esterleşmiş kolesterol lipoproteinin çekirdeğinde birikir, disk şeklindeki HDL küre şeklini alır HDL içeriğindeki Apo A-I, LCAT aktivatörüdür

44 Lipoprotein Lipaz ( LPL ) Yağ dokusunda adipositler, kalp ve iskelet kasında ise miyositler tarafından inaktif formda sentezlenir Bu dokulardaki kapilerlerin endotel yüzeyine taşınarak proteoglikan (heparan sülfat) zincirleri ile bağlanır. Heparine bağlanarak dolaşıma çıkar HL, EL, PTL ı da içeren trigliserid lipaz gen ailesine dahildir Dolaşımdaki şilomikron ve VLDL yapısındaki trigliseridleri hidroliz eder, plazma trigliserid ve HDL konsantrasyonlarını düzenler Tam aktivite için Apo C-II gereklidir

45 Hepatik Lipaz (HL) Hepatositlerde sentezlenir; karaciğer endotel hücrelerinin luminal yüzeyinde, LPL gibi, hücrelere heparan sülfat ile bağlı olarak bulunur Şilomikron kalıntılarının son hidrolizini, IDL nin LDL ye, HDL 2 nin HDL 3 e dönüşümünü sağlar HDL üzerinde fosfolipaz aktivitesine, diğer lipoproteinler üzerinde trigliserid lipaz aktivitesine sahiptir Yüksek HL aktivitesinde küçük, yoğun LDL partikülleri oluşur

46 Endotelyal Lipaz (EL) Trigliserid lipaz gen ailesinin diğer elemanları gibi homodimer yapısındadır Karaciğer endotel hücrelerince sentezlenir ve LPL ve HL den farklı olarak sentez yerinde etkisini gösterir Makrofajlarda da bulunur, transkripsiyonunun sitokinlerle uyarılması aterom gelişiminde rolü olabileceğini düşündürmektedir

47 Pankreatik Trigliserid Lipaz (PTL) Pankreasta sentezlenen bu enzim diyetle alınan trigliseridlerin hidrolizinden sorumludur Enzim aktivitesi için kolipaz gereklidir

48 Hormon Duyarlı Lipaz (HSL) Önceki lipazlardan farklı olan bu lipaz digliserid, monogliserid ve kolesterol esterlerine etkilidir Başlıca yağ dokusunda olmak üzere adrenal bezler, testis, overler, daha az olarak da iskelet ve kalp kası, makrofaj ve pankreas adacık hücrelerinde bulunur Kompleks bir kontrol mekanizması ile hem prolipolitik (ACTH ve katekolaminler) hem de antilipolitik (insülin) hormonların etkisi altındadır

49 Karboksil Ester Lipaz (CEL) Kolesterol esterleri, trigliserid, digliserid, monogliserid, fosfolipid, lizofosfolipid ve seramidleri hidroliz eden nonspesifik bir lipazdır Enterositlerin fırça kenarlarına heparin bağlayıcı bölgesi ile bağlıdır Hücre içi lipid-protein trafiğini bozabilecek seramidler üzerine olan etkisi sayesinde büyük lipoprotein partiküllerinin enterositte sentez ve sekresyonunun bloke olmasını engeller

50 Lizozomal Asid Lipaz (LAL) Lizozomlara alınan lipoproteinlerin kolesterol esterleri ve trigliseridlerinin yıkılmasından sorumludur Tam eksikliğinde Wolman hastalığı, Parsiyel eksikliğinde ise kolesterol ester depo hastalığı ortaya çıkar

51 Fosfolipaz A2 (PLA2) Fosfolipidleri hidroliz eden fosfolipaz ailesindendir Beş formu vardır, üçü hücre içinde bulunur, ikisi sekrete edilir Lipoprotein ilişkili PLA2 (LpPLA2), lipoproteinlerdeki okside fosfolipidleri hidroliz ederek lizofosfolipid ve proinflamatuvar okside yağ asidlerininin oluşmasına sebep olur Ateroskleroz ile LpPLA2 konsantrasyonu arasında korelasyon vardır

52 Lipaz Olgunlaşma Faktörü 1 (LMF1) Endoplazmik retikuluma bağlı olarak bulunan bu protein LPL, HL, EL gibi dimerik lipazların katlanması için gereklidir Mutasyonlar sonucu homodimerler oluşamadığında bu lipazlar katalitik aktiviteden yoksun kalır, Belirgin hipertrigliseridemi ile karakterize kombine lipaz eksikliği ortaya çıkar

53 Açil-KoA:Kolesterol Açil Transferaz ( ACAT ) Kolesterolün esterifikasyonunu sağlar İki formu vardır: ACAT1 yaygın olarak, hücrelerin endoplazmik retikulumunda bulunur, hücre membranı kolesterol içeriğinin optimal düzeyde tutulmasını sağlar ACAT2 ise karaciğer ve bağırsak endoplazmik retikulumunda bulunur, kolesterol esterlerinin apo B içeren lipoproteinlere sekrete edilmesinden sorumludur

54 Lipoprotein Metabolizmasındaki Transfer Proteinleri Kolesterol Ester Transfer Protein (CETP) Fosfolipid Transfer Protein (PLTP) Yağ Asidi Transport Proteinleri (FATP)

55 Kolesterol Ester Transfer Protein (CETP) Karaciğer tarafından sekrete edilir Dolaşımda HDL ye bağlı olarak bulunur Kolesterol esterlerini HDL den, trigliseritten zengin lipoproteinler ve LDL ye; trigliseridleri, trigliseritten zengin lipoproteinlerden HDL ye taşır **Bu değiş-tokuş plazma trigliserid konsantrasyonuna bağlı olup, HDL ye aktarılan trigliserid ne kadar çoksa HL için o kadar çok substrat var olacağından HDL yıkımı artar Eksikliği HDL düzeylerinde artışa yol açmaktadır

56 Fosfolipid Transfer Protein (PTP) CETP ile aynı gen ailesindendir HDL nin yeniden yapılandırılması, pre-β 1 HDL yapımı, intravasküler lipoliz sırasında HDL ye yüzey lipidlerinin aktarılması, hücrelerden HDL aracılı fosfolipid ve kolesterol akışında rol oynar

57 Yağ Asidi Transport Proteinleri (FATP) Yağ asitlerinin hücreler tarafından alınmasını kolaylaştıran membran proteinleridir Dokularda ekspresyonu farklı 6 proteinden oluşmuş bir ailedir

58 Lipoprotein Metabolizmasındaki Reseptörler LDL Reseptörü (LDLR) LDL Reseptörü ile İlişkili Protein (LRP) Çöpçü Reseptör Sınıf B Tip I (SRB1) ve SR-A1 CD36 Peroksizom Proliferatör ile Aktiflenmiş Reseptör (PPAR) Ailesi Diğer nükleer reseptörler

59 LDL Reseptörü (LDLR) Belli koşullarda, çoğu hücre tipinde eksprese olan, transmembran bir proteindir Hem apo B-100 hem de apo E yi bağlar LDL apo B-100, IDL ise apo E aracılığı ile bağlanır Beş bölgesi vardır, ligand bağlayıcı bölge amino ucundadır

60 **LDLR nin ekspresyonu feedback kontrol altındadır Bu kontrol membrana bağlı transkripsiyon faktörleri (SREBP) ile sağlanır LDLR ilişkili protein 1 (LDLRAP1) LDLR, klatrin ve klatrin ile ilişkili adaptin protein kompleksi 2 (AP-2) yi bağlar; LDLR nün hepatositlere endositoz ile alınması için gereklidir LDLRAP1 genindeki mutasyonlar otozomal resessif familyal hiperkolesterolemi sebebidir

61 LDL Reseptör Yolu

62 LDL Reseptörü ile İlişkili Protein (LRP) Hepatositlerde, damar düz kas hücreleri ve nöronlarda eksprese edilmiştir Apo E, hepatik lipaz ve LPL gibi çeşitli ligandları vardır Kalıntı partiküllerin, apo E aracılığı ile karaciğer tarafından alınmasını sağlar Apo E4 polimorfizmi kolesterolün LRP tarafından sinir dokusuna alınmasını etkiler, apoe ε4/ε4 genotipinde Alzheimer hastalığı riskinin artması kısmen böyle açıklanabilir

63 Çöpçü Reseptör Sınıf B Tip 1 (SRB1) HDL, LDL, VLDL, okside LDL gibi çeşitli ligandları bağlar Karaciğer ve steroid sentezleyen dokular gibi HDLkolesterol ve kolesterol esterlerini işleyen dokularda bulunur SRB1, HDL yi apo A-I aracılığı ile bağlar Lipopolisakaridleri de bağladığından sepsiste de rolü olabileceği düşünülmektedir

64 CD 36 Endotel ve adiposit hücre membranındaki kaveollerde bulunan B sınıfından bir reseptördür Hem okside hem de okside olmamış LDL yi bağlar Yağ asidi ve glikoz metabolizmasında rol oynar (Fatty acid translocase)

65

66 Çöpçü Reseptör Sınıf A1 ve A2 (SR-AI, SR-AII) CD36 ile birlikte okside LDL yi bağlar Endotelyal makrofajlar okside LDL yi bağlayarak hücre içinde kolesterolün kontrolsüz birikimine yol açar

67 LDL nin 1/3 ü, karaciğer dışı dokular tarafından çöpçü reseptörler aracılığıyla veya reseptör aracılı olmayan yol ile alınır **Reseptör aracılı olmayan yol kontrol altında değildir ve satüre olmaz Çöpçü reseptörler de kontrol altında değildir ve oksidasyon gibi çeşitli yollarla değişikliğe uğramış LDL yi tanırlar Çöpçü reseptörler çoğunlukla makrofajlarda bulunur (köpük hücreleri)

68

69 Peroksizom Proliferatör ile Aktiflenmiş Reseptör (PPAR) Ailesi Lipid ve glikoz homeostazı ve inflamatuvar cevap ile ilişkilidirler Yağ asitleri gibi çeşitli ligandlar tarafından aktive edilirler Liganda bağlandıklarında nükleer retinoid X reseptörü ile heterodimer oluşturup hedef genlerin cevap elemanlarına bağlanarak transkripsiyonu başlatırlar Lipid düşürücü fibratlar PPARα yı, insülin duyarlılığını arttıran tiyazolidindiyon grubu ilaçlar ise PPARγ yı aktive eder

70 Diğer nükleer reseptörler Karaciğer X reseptörleri (LXR) ve farnesoid X-aktive reseptörün (FXR) lipid metabolizmasını kontrol ettiği gösterilmiştir LXR hücre içinde kolesterol artışına cevap olarak aktive olur ve LDLR yıkıcı proteinin transkripsiyonunu tetikler

71 Lipoprotein Sentezi, Transportu ve Metabolizmasındaki Diğer Proteinler Mikrozomal Trigliserid Transfer Protein (MTP) ATP Bağlayıcı Kaset (ABC) Taşıyıcı Ailesi Proprotein Konvertaz Subtilisin Keksin 9 (PCSK 9) Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Proteinler (SREBP ler) Sortilinler Glikozilfosfatidilinozitole bağlı HDL Bağlayıcı Protein 1 (GPIHBP1) Anjiyopoetin Benzeri Protein 3 (ANGPTL3)

72 Mikrozomal Trigliserid Transfer Protein (MTP) Membranlar arası lipid transferini sağlayan bir grup proteinden biridir Lipidleri bağlar ve membranlar arasında taşır Şilomikron ve VLDL sentezi için gereklidir Şilomikronlar enterositlerin, VLDL ise hepatositlerin endoplazmik retikulumunda birleştikten sonra Golgi ye taşınır

73 ATP Bağlayıcı Kaset (ABC) Taşıyıcı Ailesi ABCA1, apo A-I ve fosfolipidlerden HDL sentezi için gereklidir; periferdeki hücrelerden kolesterol toplanmasını kolaylaştırır ABCG5 ve ABCG8 heterodimer oluşturarak bitkisel steroller ve kolesterolün enterositlerden bağırsak lumenine, hepatositlerden safraya verilmesini sağlar

74

75 Proprotein Konvertaz Subtilisin Keksin 9 (PCSK 9) Subtilisin proteaz ailesinin 9 üyesinden biridir Karaciğerde eksprese edilir ve SREBP ler tarafından kontrol edilir **Olgun LDL reseptörlerinin yıkımını hızlandırarak LDLR aktivitesini düzenler

76 Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Proteinler (SREBP ler) Membrana bağlı transkripsiyon faktörleridir Hücredeki kolesterolün negatif feedback ile kolesterol sentezini kontrol etmesini sağlarlar Hücre içinde kolesterol bolsa SREBP, ER da SCAP ve Insig proteinlerine bağlı olarak bulunur

77

78 Kolesterol azalınca SCAP Insig den, SREBP-SCAP ta ER dan ayrılır, Golgi ye gider SREBP in N-terminal parçası nukleusa giderek SRE lara bağlanıp kolesterol sentezinde görevli enzimleri kodlayan genleri aktive eder LDLR nin transkripsiyonu da SREBP ler tarafından arttırılır

79 Sortilinler Hücre içi transportu düzenleyen reseptörlerdir Proteinleri sekresyon ya da endositoz yoluna yönlendirirler Bu reseptörlerden ikisi, sortilin ve SORLA nın lipid metabolizması ve aterosklerozda rolü vardır Sortilin geninin fazla ekspresyonu düşük plazma LDL konsantrasyonu ile ilişkilendirilmiştir

80 Glikozilfosfatidilinozitole bağlı HDL Bağlayıcı Protein 1 (GPIHBP1) LPL ı endotel altındaki boşlukta bağlayıp endotel hücresinin luminal yüzeyine taşır, burada GPI bölgesi ile LPL ı kenetler Mutasyonları plazma trigliserid düzeylerini artırır

81 Anjiyopoetin Benzeri Protein 3 (ANGPTL3) Karaciğerde apo B içeren lipoproteinlerin sentez ve sekresyonunu artıracak şekilde etki eder Dolaşımda LPL aktivitesini inhibe eder

82 Lipoprotein Metabolizmasının Ekzojen ve Endojen Yolları

83 Ekzojen Yol Enterositler diyetle alınan kolesterol ve trigliseridleri serbest kolesterol, yağ asidi ve monogliserid olarak absorbe eder Re-esterifikasyondan sonra kolesterol esterleri ve trigliseridler şilomikronların yapısına girer Enterositler apo B-48, apo A-I, apo A-II ve apo A-IV de sentezler, bunlar fosfolipidlerle birlikte şilomikronların yüzey tabakasını oluşturur Şilomikron sekresyonu için apo B-48 şarttır

84 Golgi den ayrılan sekretuvar veziküller plazma membranı ile birleşerek şilomikronları bağırsak lenfatiklerine verir Bağırsak lenfatiklerine verilen şilomikronlar Ductus thoracicus tan sistemik dolaşıma geçer Dolaşımdayken HDL den apo C-II, apo C-III, apo E, fosfolipid ve kolesterol alırlar HDL den alınan apo C-II, damar endotelindeki LPL ile etkileşir, trigliseridler hidroliz edilir Oluşan yağ asitleri ya enerji kaynağı olarak kullanılır ya da yeniden esterleşerek yağ dokusunda trigliserid halinde depolanır

85 Dolaşımdaki metabolizma sonucunda oluşan şilomikron kalıntıları kolesterol esterleri ve apo E den zengindir Normal koşullarda plazma, karaciğer tarafından şilomikron kalıntılarından temizlenir Kalıntılar Disse aralıklarında hepatik lipaz ve EL tarafından yıkılmaya devam eder, sonunda apo E aracılığı ile LRP tarafından alınır Kolesterol esterleri safra asidi veya membran sentezinde kullanılır veya VLDL ile sekrete edilir Apo B-48 yıkılır

86

87 Endojen Yol Hepatositler endojen yoldaki partikülleri hem üretir hem de dolaşımdan alır Karaciğer trigliseritten zengin VLDL yi sekrete eder Trigliseridler ya de novo sentezlenir ya da plazmadan alınır Nasent VLDL nin yapısında trigliseridler, kolesterol, fosfolipidler ve apo B-100 vardır, diğer apolipoproteinler de ekzojen yoldaki gibi HDL den alınmıştır VLDL nin boyutu karaciğerdeki trigliserid miktarına bağlıdır

88 Şilomikronlarda olduğu gibi LPL ile hidroliz sonrası kolesterol esterleri ve apo E den zengin kalıntılar oluşur Kalıntılar küçük VLDL partikülleri ile IDL dir Yarısı apo E yi tanıyan LRP tarafından alınır, kalanı HL tarafından hidrolize uğrar, LDL oluşur LDL plazmada kolesterol taşıyan başlıca proteindir ve total kolesterolün %70 i LDL de bulunur LDL deki tek protein apo B-100 dür ve LDLR nin ligandıdır

89 LDLR hem karaciğerde hem de periferik doku hücrelerinin yüzeyinde bulunur **Plazma LDL-kolesterol miktarının belirleyicisi fonksiyonel LDLR dir LDLR hem apo B-100 ü, hem de kalıntılar üzerindeki apo E yi tanır

90 Lipoprotein reseptöre bağlandıktan sonra reseptörlipoprotein kompleksi coated pit te lokalize olur, endositozla hücre içine alınır Lipoprotein lizozomlarda yıkılır, reseptör yeniden kullanılır Kolesterol ACAT tarafından yeniden esterleştirilip depolanabilir ya da safra asidi, steroid veya membran sentezinde kullanılır

91

92