Bronşektazi nin Medikal Tedavisi

Transkript

1 Erkan Ceylan Giriş Bronşektazi, bronş duvarlarının müsküler ve elastik dokusunun destrüksiyonu sonucu çapı 2mm den büyük proksimal bronşların irreverzibl anormal dilatasyonudur. Bronşektazi çok değişik nedenlere bağlı olarak gelişebilir (Tablo 1). Gelişmiş toplumlarda enfeksiyon sonrası hasarlanmaya bağlı bronşektazi sıklığı azalmakla beraber gelişmekte olan toplumlarda halen en sık oluşum nedeni transmural enfeksiyon ve inflamasyondur [1]. Bronşektazinin kesin insidansı bilinmemektedir. Gelişmiş ülkelerde boğmaca, kızamık başta olmak üzere yaygın aşılama programları, tüberküloz sıklığının azalması ve pnömoni tedavisinde elde edilen aşamalar nedeniyle görülme sıklığı belirgin düşüş gösterirken, geri kalmış ülkelerde halen büyük bir problemdir (2-4]. ABD de bronşektazi prevalansı yaş arası 4.2/ , 75 yaş grubunda ise 272/ olarak bildirilmiştir [5]. Klinik olarak kronik veya sık tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonları, kronik öksürük, pis kokulu ve pürülan balgam, kötü nefes kokusu ile karakterizedir. Balgamda en sık izole edilen mikroorganizmalar Pseudomonas aeruginosa ve Haemophilus influenzae dır. Bronşektazinin en sık komplikasyonları; hemoptizi, akciğer apsesi, amiloidoz ve solunum yetmezliğidir [6]. Hemoptizi miktarı genellikle azdır. Selektif anjiyografi ve embolizasyon gerektiren ciddi hemoptizi nadirdir [7]. Bronşektaziden klinik olarak şüphelenildiğinde yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi yapılır. Karakteristik bulgular; bronşiyal duvar kalınlaşması, mediastinal plevraya komşu bronş varlığı, kostal plevranın 1 cm içinde bronş varlığı, bronşiyal incelmede eksiklik ve bronş çapının komşu pulmoner arter çapından geniş olmasıdır [8]. Bronşektazi tanısı konulduktan sonra, olası sebepler araştırılır. Bronşektazi tedavisinde temel amaç; atakların önlenmesi ve tedavisi, altta yatan nedenlerin düzeltilmesi, solunum fonksiyonlarının normale yaklaştırılması, hastalığın progresyonunun ve komplikasyonların engellenmesi, çocuk hastalarda optimal büyüme ve gelişmenin sağlanmasıdır. Bazı bronşektazi nedenleri tedavi ile tam önlenebilirken bazılarının ilerlemesi durdurulabilmektedir [9]. Ekstrensek faktörler, özellikle çocukluk çağı akciğer enfeksiyonları bronşektazinin en önemli nedenidir. Günümüzde 231

2 erken immünizasyon ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımıyla enfeksiyon sonrası hasar azaltılırken, intrensek nedenler daha yaygın olarak ortaya çıkmaktadır [10]. Tablo 1. Bronşektazi gelişimine yol açan klinik durumlar 1. Enfeksiyonlar a. Bakteriyel b. Fungal c. Mikobakteriyel d. Viral 2. Konjenital nedenler a. α1-antitripsin eksikliği b. Silier bozukluklar c. Kistik fibrozis 3. İmmün yetersizlikler a. Primer b. Sekonder 4. Hava yolu obstrüksiyonu a. Dıştan bası b. Yabancı cisim c. Malignite d. Mukoid plak e. Postoperatif 5. Bağ dokusu hastalıkları a. Romatoid artrit b. Sjögren sendromu c. Sistemik lupus eritematozus d. Tekrarlayan polikondrit 6. Konjenital yapısal defektler a. Lenfatik b. Trakeobronşiyal c. Vasküler 7. Toksik inhalasyon a. Amonyak b. Klorür c. Nitrojen dioksit 8. Diğer nedenler a. İnflamatuvar barsak hastalığı b. Transplantasyon Medikal tedavi dört kategoride değerlendirilir. 1. Kronik Tedavi 2. Akut alevlenme tedavisi 3. Nedensel faktörlerin tedavisi 4. Komplikasyonların tedavisi Tedavi Planı 1. Eğitim 2. Aspire materyalin çıkarılması 3. Bronkopulmoner hijyenin sağlanması a. Bronkodilatör tedavi b. Antiinflamatuvar tedavi c. Mukolitik tedavi d. Fizyoterapi 4. Beslenme desteği 24 2

3 Bronşektazi nin Medikal Tedavisi 5. Antibiyotik tedavisi 6. Korunma (İnfluenza ve Pnömokok aşısı) 7. Akut atakları önlemek ve tedavi etmek 8. Evde oksijen tedavisi (hipoksemi varlığında) 9. Nedensel faktörlerin tedavisi 10. Komplikasyonların Tedavisi 11. Cerrahi 1. Eğitim Eğitim; hasta ve doktor arasındaki işbirliğinin en önemli parçasıdır. Bronşektazili hastanın eğitimi; Hasta eğitimi Aile eğitimi Sağlık çalışanlarının eğitimi olarak gruplandırılır. Hastalar, bronşektazinin ve eşlik eden astım, KOAH vs. gibi hastalıkların özelliklerini, kullanılacak tedavi yöntemini anlama, hastalık kontrolünü güçleştiren faktörlerden uzak kalma ve tedavilerinde değişiklik yapabilme konularında eğitildiklerinde bronşektazinin klinik seyrinin düzeldiği görülmüştür [11,14]. Bronşektazili hastanın ve yakınlarının eğitiminde kullanılacak yöntem hastanın okuryazar olup olmamasına, entelektüel düzeyine göre değişebilir. Hasta eğitiminde videolar, yazılı materyaller ya da bilgisayar gibi değişik yöntemler ve araçlar kullanılabilir. Bronşektazide hasta eğitiminde uygulanan teorik ve pratik konular Hastalığın tanımlanması Korunma (Sigara, ortam kirliliği, enfeksiyonlar, meslekler.) Enfeksiyon kriterlerinin öğretilmesi Ataklar ve atağa yol açan etkenlerin tanımlanması Göğüs fizyoterapi tekniklerinin öğretilmesi Medikal ajanların tanımlanması ve genel kullanım ilkelerinin öğretilmesi - Antibiyotikler, Mukolitik ekspektoranlar, bronkodilatörler ve inhaler kullanımı Acil durumlar eğitimi Eşlik eden astım-koah varlığında, klinik kötüleşmeyi gösteren belirtiler, günlük tedavi ve atak tedavisi konusunda hastanın yapması gerekenleri içeren yazılı tedavi planları çıkarılarak, uygulanması konusunda hastaların bilgilendirmesi ve hastalık kontrolünün izlenmesi. 25 3

4 2. Aspire Materyalin Çıkarılması Resim 1. Aspire edilen bir toplu iğnenin çıkarılması. Endobronşiyal yabancı cisimlerin aspirasyonu çocukluk çağında bronşektazinin önemli nedenlerindendir. Aspire edilen bazı yabancı cisimler genellikle gidebildiği kadar distale ilerlerler ve burada yabancı cisim reaksiyonuyla kronik inflamasyona ve sonuç olarak pulmoner destrüksiyona yol açarlar. Bu nedenle yabancı cismin çıkarılması tedavinin ana unsurudur(resim 1). 3. Bronkopulmoner Hijyenin Sağlanması Solunum fonksiyonlarını optimal düzeyde tutmak ve hayat kalitesini arttırmanın en önemli basamağını bronşiyal hijyenin sağlanması oluşturur. Günümüzde bronşiyal hijyenin sağlanması: a. Mukoaktif Tedavi b. Bronkodilatörler c. Antiinflamatuvarlar d. Fizyoterapi ile sağlanmaktadır Mukoaktif Tedavi Mukoaktif ajanlar, mukusun oluşumunu, sekresyonun yapısını, doğasını veya mukosilier epitel ile ilişkisini değiştiren ilaçlardır (Tablo 2). Tedavide; hipersekresyon ve balgamın fizikokimyasal yapısı değiştirilerek transbronşiyal temizlik amaçlanır [15]. Bronşektazilerde akut enfeksiyon atağında antibiyotik tedavisine ek olarak bromeksinin 3x30mg/gün verilmesiyle ekspektorasyonun, balgam niteliğinin ve fizik muayene bulgularının düzeldiği bildirmiştir [16]. Wills ve arkadaşları nebülize rekombinant insan DNase ı 1-2x2.5mg/gün/2 hft vermiş, spirometre, yaşam kalitesi, dispne ve balgamın silier transportunda bir düzelme olmadığını ancak bronşektazide stabilite sağlandığını bildirmiştir[17]. O Donnell ve arkadaşlarının çalışmasında ise; 349 idiyopatik bronşektazili hastada 2.5mg/gün/24hft Rekombinant insan DNase kullanan hastalarda stabilite sağlandığını, kontrol grubunda ise pulmoner kötüleşmenin daha fazla, FEV1 de azalmanın daha fazla olduğunu saptamışlardır [18]. Son yıllarda yapılan birçok çalışmada inhale mannitol bronşektazide yeni bir ilaç olarak düşünülmektedir. Kullanımının kolay ve hijyenik olması bir avantaj olmakla be- 26 4

5 Bronşektazi nin Medikal Tedavisi raber, rutin ve uzun süreli kullanımda etkinliği ve tolerabilitesini değerlendirmek için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır [19-22]. Bronşektazide N-asetilsistein ile ilgili yapılmış çalışma bulunmamaktsdır [15]. Tablo 2. Mukoaktif Ajanlar Oral hidrasyon Salin nebulizasyon Bromeksin N-asetilsistein Rekombinant insan DNase Mannitol, dextran, laktoz Bronkodilatörler Bronşektazilerde ekspiratuar hava yolu obstrüksiyonunun mekanizması tam açık olmamakla birlikte; aşırı mukus üretimi, bronş duvar distorsiyonu ve yumuşak dokunun konstrüksiyonunu içerir. Artmış bronşiyal hiperreaktivite ve reversibl hava yolu obstrüksiyonu yaygındır. Günümüzde bronşektazide bronkodilatörler, idame ve akut alevlenmelerde bronkodilatör ve mukosilier klirensi stimüle edici etkilerinden dolayı kullanılmaktadır. Bronşektazilerde hava yolu obstrüksiyonu olan hastalarda kısa-uzun etkili β2-agonistler, antikolinerjikler ve metilksantinler kullanılmaktadır [15,23-27]. Antiinflamatuvar Ajanlar a. Löketrien reseptör antagonistleri b. Non steroid antiinflamatuvarlar c. İnhale steroidler d. Sistemik steroidler e. Makrolidler Bronşektazide transmural enfeksiyon ve mediatör salınımlı inflamasyon olması nedeniyle antiinflamatuvarların bronşektazide etkinliği geniş şekilde araştırılmıştır. Antiinflamatuvar ilaçların inflamatuvar döngüyü azaltabileceği, bronşektazi ataklarının sıklığı, şiddeti ve/veya akciğer hasarını azaltılabileceğine dair çalışmalar yapılmış olup, semptomları düzeltici ve akciğer hasarını yavaşlatıcı etkileri gösterilmiştir[28]. Lökotrien reseptör antagonistleri nötrofil mediatör salınımını inhibe ettiklerinden bronşektazide de faydalı olabilir. Ancak yeterli çalışma olmadığından rutin kullanımda önerilmemektedir[15,29]. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar nötrofil fonksiyonlarını inhibe ettiğinden ve nötrofil elastaz salgıladığından yararlı olabilirler. Bu düşünce ile stabil bronşektazili hastalara indometazin 4 hafta süreyle günde 3 kez 25 mg verilerek yapılan çalışmada, nötrofil kemotaksisi ve fibronektin deplasyonunun %50 den fazla inhibe olduğu, fakat akciğer fonksiyonu, balgam miktarı ve yoğunluğunda değişiklik olmadığı gözlenmiştir[30]. Bronşektazide nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlarla uzun süreli randomize kontrollü çalışmalar olmadığından rutin kullanımı önerilmemektedir[28,31]. Makrolidlerin (roksitromisin, klaritromisin) antimikrobiyal etkilerinden bağımsız olarak antiinflamatuvar etkileri vardır. Bronşektazili hastalarda makrolidlerin antiinflamatuvar etkileri ile ilgili yapılmış klinik çalışmalarda akciğer fonksiyonlarında düzelme tespit edilmiştir [32,33]. 27 5

6 İnhale Kortikosteroidler[34,35]. Bronşektazide - Balgam miktarını azalttığı - Havayolu inflamasyonu azalttığı ve hava yolu obstrüksiyonunu düzelttiği - Balgamda inflamatuvar hücre ve biomarkerlerde azalma - Öksürük azaltıcı etki - KF de pulmoner fonksiyon düzelttiği gösterilirken bronşektazide pulmoner fonksiyonlarda düzelme ve atak sıklığında azalma tespit edilmemiştir. Sistemik steroidler bronş duvarına daha iyi penetre olur, bu nedenle inhaler steroidlere oranla daha etkilidir. Ancak yan etki profili nedeniyle kullanımı daha kısıtlıdır [36]. Bronşiyal Hijyeni Sağlamada Fizyoterapi Teknikleri Akut ve kronik hava yolu hastalıklarında, bronşiyal hijyen tetkiklerinin amacı hastanın sekresyonlarının akciğerden atılmasını kolaylaştırmaktır. Bunun için aktif ya da pasif teknikler uygulanmaktadır[37,38]. Bronşiyal hijyenin sağlanması için günümüzde uygulanan yöntemler şunlardır; 1. Yeterli sıvı alımı ve nemlendirme hakkında bilgilendirmek 2. Solunum egzersizleri ile aktif solunum döngüsü sağlamak 3. Öksürme tekniklerinin öğretilmesi 4. Postüral drenaj, perküsyon, vibrasyon, shaking gibi manuel tekniklerin uygulanması 5. Perküssörler ve vibratörler ile mekanik yardım sağlanması 6. Zorlu ekspirasyon tekniği, otojenik drenaj, external ossilasyon (flutter kullanımının öğretilmesi). 7. Gereğinde nazofaringeal aspirasyon uygulanması. 4. Beslenme Desteği Beslenme desteği klinik ağırlığa göre belirlenir. Hafif olgularda özel bir beslenme desteği önerilmezken, ağır olgularda KOAH lı olgulara uygulanan beslenme desteği önerilir. Bronşektazisi ve buna bağlı solunum yetmezliğinin ağırlığına göre; bazal metabolik hızın fazla olması, aşırı enerji kaybı, kronik enfeksiyon, ek solunum sorunları nedeniyle sağlıklı bireylere göre ortalama %50 kadar daha fazla enerjiye gereksinim duyabilirler. VKİ kriter alınmaz. Kas kaybı ve ödem nedeniyle değerlendirme global yapılır. Beslenmede genel olarak; karbonhidrat %40-50, yağ %30-45 (Doymamış yağlar), protein %15-20 ve vitamin-mineral desteği önerilmektedir. Beslenme desteği klinik ağırlık ve ek solunum patolojilerine göre ayarlanır. Ayrıca sigara (1pk/gün) içenlerde 16mg/gün C vitamini desteği faydalı olabilmektedir[39]. 5. Antibiyotikler Bronşektazide antibiyotikler ile tedavinin sonuçları bronşektazinin genişliği, klinik ağırlığı, enfeksiyon ajanı ve enfeksiyonun yaygınlığına bağlıdır. Hafif, orta ağırlıktaki olgularda tam eradikasyon sağlanabilirken, ağır hastalığı olanlarda kolonizasyon oluşabilir[40,41]. Bronşektazide antibiyotikler; Akut atak tedavisinde, Atakların önlenmesi / bakteriyel birikimi azaltmada kullanılır. 28 6

7 Bronşektazi nin Medikal Tedavisi Akut Atak ta Antibiyotik Tedavisi Şekil 1. Akut ataklarda antibiyotik tedavi kararı[42]. Şekil 2. Akut alevlenmelerde başarılı tedavi kararı[42]. Bronşektazide, bronş duvarının yapısal bozukluğu ve kronik havayolu inflamasyonuna bağlı olarak hastaların %60-80 inde kolonizasyon gelişmektedir. Kolonizasyonda en sık H. influenzae ve P. aeruginosa saptanırken, daha az sıklıkta S. pneumoniae, S. aureus, N. asteroides ve Aspergillus suşları da saptanmaktadır [43,44]. Bronşektazi 29 7

8 alevlenmelerinde, balgam daha pürülan ve daha yoğun hale gelmekte, miktarı da artmaktadır. Alevlenmelerin çoğuna kolonize olan bakteriler yol açar. Hastaların önemli bölümünde sık antibiyotik kullanımı nedeniyle, direnç gelişim olasılığı yüksektir. Bronşektazili hastalarda antibiyotik tedavisiyle ilgili iki temel öneri vardır: 1. Etken ve direnç paternini belirleyebilmek amacıyla, balgamın mikrobiyolojik incelemesi yapılmalıdır. 2. Antibiyotik seçimi potansiyel patojen mikroorganizmalara göre olmalıdır. Bu nedenle yeni atak gram boyama sonuçları beklenirken varsa önceki kültür sonuçlarına göre yada potansiyel patojen mikroorganizmaları(tablo 3] kapsayacak şekilde ampirik tedavi başlanılmalıdır. Ampirik antibiyoterapi başlamada öncelikle hasta klinik olarak değerlendirilir. Akut atak(tablo 4), ağır atak(tablo 5), kolonizasyon (tablo 6) ve P. aeruginosa için risk faktörünün olup olmadığı(tablo 7) dikkatle sorgulanmalıdır. P. aeruginosa için risk faktörünün olup olmadığına göre antibiyotik tedavi önerileri Tablo 8 de sunulmuştur[45]. Gram-negatif ajanlarda, ikili antibiyotik tedavisi tercih edilir. Böylece sinerjistik etki ile antibiyotik direnci azaltılır. Bronş mukozasında Tablo 3. Bronşektazide potansiyel patojen mikroorganizmalar Polimikrobiyal kolonizasyon (%60-80) H. influenza (%29-42) P. aeruginosa (%13-31) S. pneumonia (%6-13) Aspergillus (ABPA) MAC M.Tüberkülozis HIV Proteus Mirabilis Tablo 4. Akut Atak kriterleri Balgam viskozite, pürülans ve miktarında artış Dispne gelişmesi yada dispnede artış Öksürükte artma Ateş>38 Letarji, egzersiz kapasitesinde azalma Hırıltılı solumada artma Pulmoner fonksiyonlarda azalma Radyografide yeni pulmoner infiltrat Oskültasyonda solunum seslerinde değişiklikler Tablo 5. Ağır Atak Kriterleri Bilinç bulanıklığı, konfüzyon Yardımcı solunum kaslarının kullanımı yada paradoksik torakoabdominal hareketler Hipoksemi ve/veya hiperkapni varlığı Daha önce olmayan siyanoz, periferik ödem varlığı, Daha önceki atak tedavisinde zorluk yaşanması İlk atak tedavisine yetersiz cevap alınması Hemodinamiği bozan önemli hastalıkların eşlik etmesi Yeni gelişen aritmi Yeni oluşan veya kötüleşen kor pulmonale Tablo 6. Kolonizasyon risk faktörleri 14 yaşından önce bronşektazi tanısı, FEV1 <%80 Variköz veya kistik bronşektazi 30 8

9 Bronşektazi nin Medikal Tedavisi Tablo 7. Psödomonas risk faktörleri Son 1 ay içinde hastaneye yatış Son bir yıl içinde dört yada daha fazla antibiyotik kullanımı Ağır (solunum yetmezliğine neden olan) alevlenme Daha önce stabil yada alevlenme dönemlerinde balgamda P.Aeruginosa saptanması Tablo 8. Bronşektazi alevlenmelerinde ampirik antibiyotik önerileri [45] Oral Tedavi Parenteral Tedavi Pseudomonas risk faktörü olmayan hastalar Pseudomonas için risk faktörü olan hastalar β-laktam + β-laktamaz inhibitörü Solunum florokinolonu (FQ) β-laktam + β-laktamaz inhibitörü 3. kuşak non-pseudomonal sefalosporin Solunum florokinolonu Siprofloksasin* Siprofloksasin / FQ + Antipsödomonal β laktam / aminoglikozidler Antipsödomonal Kuşak Sefalosporin Karbapenem, Piperasilin-tazobaktam * IgG yetmezliğine bağlı bronşektazisi olan hastaların alevlenmelerinde, S. pneumoniae yi de kapsamak amacıyla siprofloksasin ile birlikte gram (+) lere etkili bir antibiyotik (ör. Bir beta-laktam) verilmelidir. Tablo 9. Bronşektazi akut alevlenmelerinde mikroorganizmalara göre önerilen antibiyotikler. Mikroorganizma İlk tercih 2.tercih Streptococcus pneumonia Haemophilus İnfluenzae (β laktamaz (-)) Haemophilus İnfluenzae (β laktamaz (+)) Moraxella catarrhalis Staphylococcus Aureus (MSSA) Staphylococcus Aureus (MRSA) Oral Staphylococcus Aureus (MRSA) IV. Coliform Bakteriler (Enterobacter, klebsiella) Pseudomonas Aeruginosa Amoksisilin 500mgx3/gün, 14 gün Amoksisilin 500mgx3/gün, 14 gün Amoksisilin 1000mgx3/gün, 14 gün Amoksisilin 3000mgx2/gün, 14 gün Co-amoxiclav 625mgx3/gün, 14 gün Co-amoxiclav 625mgx3/gün, 14 gün Flucloxacilin 500mgx4/gün, 14 gün Sefazolin 30 mg/kg/ 8h Nafsilin mg/kg/6h Rifampicin (<50kg 450mg/gün, >50kg 600mg/gün) + Trimetoprim 300mgx2/gün 14 gün Vancomycin 1grx2 veya teicoplanin 400mg/gün, 14 gün Oral Ciprofloxacin 500mgx2/gün, 14 gün Oral Ciprofloxacin mgx2/ gün, 14 gün Klaritromisin 500mgx2/gün, 14 gün Klaritromisin 500mgx2/gün veya ciprofloxacin 500mgx2/gün veya ceftriaxone 2 gr/gün, 14 gün Klaritromisin 500mgx2/gün veya ciprofloxacin 500mgx2/gün veya ceftriaxone 2 gr/gün, 14 gün Ciprofloxacin 500mgx2/gün, 14 gün Klaritromisin 500mgx2/gün, 14 gün Rifampicin (<50kg 450mg/gün, >50kg 600mg/gün) + Doxycyline 200mg/gün, 14 gün 3.tercih Linezolid 600mgx2, 14 gün Linezolid 600mgx2, 14 gün IV Ceftriaxone 2gr/gün, 14 gün Monoterapi: IV Ceftazidime 2grx3/ gün veya tazocin 4.5gx3 vaya aztreonam 2grx3 vaya meronem 2grx3, 14 gün Kombine terapi: Piperasilin + tazobaktam (100/50mg/kgx3-4) yada monoterapi ajanlarına ek Amikasin 5-7.5mg/kgx3 veya tobramycin 3mg/ kgx3 veya colistin. Tablo 10. Aeresol Antibiyotikler Tobramisin Fosfomycin / tobramycin Kolistin (Polimiksin E) Gentamisin ve sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşan ve bakteriyel yükü önemli ölçüde azaltan antibiyotikler öncelikle seçilmelidir. Akut atak tedavi süresi iyi tanımlanmamakla beraber en az 7-10 gün olmalıdır. Ampirik antibiyotik tedavisi başlamadan 31 9

10 önce her hastadan balgam kültürü alınmalı ve balgam kültürü sonucuna göre tedavinin devamlılığı sağlanmalıdır. Bronşektazi akut alevlenme tedavisinde mikroorganizmaya özel antibiyotik tedavisi tablo 9 da verilmiştir. Ağır ataklar yada oral antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen hastalar IV antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Genel olarak IV tedavi kullanım alanları akut ağır atak, oral antibiyotiklere direnç, oral antibiyotik tedavisiyle başarısızlık ve majör cerrahi dir[15]. Azlosilin ve tobramisin verilen 76 olguluk bir çalışmada pulmoner atakla başvuru süresi plasebo alan gruba göre daha uzun bulunmuştur[15]. Pseudomonas infeksiyonları için kullanılan IV tedavi, tobramisin ile birlikte bir antipsödomonal penisilin veya seftazidim-sefepim gibi üçüncü kuşak antipsödomonal sefalosporin veya karbapenemi içermelidir. Tobramisine direnç durumunda amikasin verilebilir. Pseudomonas infeksiyonlarına, metisiline duyarlı S. aureus eşlik ediyorsa, ikinci antibiyotik olarak tikarsilin-klavulanik asit, piperasilin-klavulanik asit, imipenem, meropenem veya sefepim kullanılabilir. Tedavi en az 10 gün olmak üzere, ağır olgularda üç hafta veya daha uzun süre verilebilir. Kinolonlar yüksek penetrasyonlu antibiyotikler olup ağır olgularda tercih edilirler[15]. Pseudomonas aeruginosa birçok antibiyotiğe dirençli olmakla birlikte kinolonlara hassastır. Bu nedenle bronşektazi akut atak ve profilaktik tedavisinde kinolonlar oral ve paranretal olarak kullanılmaktadır. Aminoglikozidler de P. Aeruginosa da etkilidir [13]. Ayrıca karbenisilin ve seftazidime geçici direnç gelişen çalışmalar da vardır [46,47]. Atakların Önlenmesi - Bakteriyel Birikimi Azaltmada Antibiyotik Tedavisi Şekil 3. P.Aeruginosa eradikasyon algoritması.1. Basamak tedavi yetersiz olduğunda 2. Basamak tedavilerden biri uygulanır[42]. Yılda altıdan fazla oral antibiyotik kullanımını gerektiren alevlenme, yılda ikiden fazla hastanede yatış, IV tedavi sonrası nedeni açıklanamayan yeniden alevlenme olması durumunda, atakların önlenmesi - bakteriyel birikimi azaltma amacıyla antibiyotikler kullanılabilir. Bu amaçla antibiyotik kullanımı ile bronşektazili olgularda yıllık atak 32 10

11 Bronşektazi nin Medikal Tedavisi sayısı, balgam miktarı ve balgamda bakteri yoğunluğu, hastaneye yatış sıklığı ve süresi azalırken, hayat kalitesi ve solunum fonksiyonlarının ise artmaktadır[14,48-50]. Atakların önlenmesi-bakteriyel birikimi azaltmada Antibiyotikler Kullanım Şekilleri 1. Uzun süreli oral antibiyotik tedavisi 2. İntermittant IV antibiyotik tedavisi 3. Uzun süreli aerosol antibiyotik tedavisi 1. Uzun süreli oral antibiyotik tedavisi A. Günlük antibiyotik tedavisi (her ay 7-14 gün)[31] Siprofloksasin mg/gün, her ay 7-14 gün olmak üzere 3 ay süreyle verilebilir. B. Günlük veya haftada üç kez makrolid tedavisi [23] Azitromisin haftada 3 gün 500mg, klaritromisin 2x500mg gün, 6 ay verilebilir. C. Günlük yüksek doz uzun süreli oral antibiyotik [32] Amoksisilin 3gr/gün 4 ay süreyle verilebilir. Bronşektazili hastalarda Pseudomonas eradikasyonu son derece güçtür. Pseudomonas ve H. influenza kolonizasyonlu olgular karşılaştırıldığında, Pseudomonas lı olguların yaşam kalitelerinin daha düşük, hastane yatış sayılarının daha fazla ve bilgisayarlı tomografide daha fazla bronşektazik alanlara sahip oldukları saptanmıştır [51]. Makrolidler ve kinolonlar gibi yüksek penetrasyonlu antibiyotikler bronşektazi enfeksiyonlarında etkin antibiyotiklerdir[15]. Pseudomonas aeruginosa birçok antibiyotiğe dirençli olmakla birlikte oral siprofloksasine hassastır. Fakat sık kullanımlarında direnç gelişebilir [9]. Bu nedenle tekrarlayan semptomatik ataklarda aerosolize antibiyotik gereksinimi olabilmektedir. Bronşektazi akut atakta makrolidler tercih edilmezken, atakların önlenmesi/bakteriyel birikimi azaltmada makrolidlerin önemli yeri vardır. Makrolidler; Antibakteriyel ve immünmodülatör etki Antiinflamatuvar etki Bronşiyal sekresyon üretimini azaltma P. Aeruginosa virülans faktörlerini ve biyofilm formasyonunu inhibisyonu Balgam miktarını ve lökosit sayısını azaltma Pulmoner semptomları ve fonksiyonları düzeltme İnflamatuvar mediyatör salınımını azaltıcı özellikleri vardır. Oral amoksisilin hafif alevlenmelerde yüksek dozda önerilebilmektedir [45]. Ancak amoksisilin H. influenza ve M. catarrhalise etki göstermekle beraber, ülkemizde, bu bakterilerin beta-laktamaz üretme oranları sırasıyla, %15-%90 dolayındadır. Direnç sorunu nedeniyle de bu olgularda alevlenme nüksü anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur [52]. Bu nedenlerle kullanımı oral makrolid ve kinolonlara göre daha kısıtlıdır. 1. İntermittant IV antibiyotik tedavisi Düzenli aralıklı IV antibiyotik tedavisi, 2-3 hafta verilip 1-2 ay ara verilerek yapılan 33 11

12 tedavi yöntemidir. İntermittant IV antibiyotik tedavisi; Oral antibiyotik tedavisiyle başarısızlık veya direnç durumunda, Hasta majör cerrahiye hazırlanacaksa Oral antibiyoterapi yapılamayan durumlarda tercih edilir[14,48-50]. Uzun süreli aerosol antibiyotik tedavisi Uzun süreli aerosol antibiyotik tedavisinin temel kullanım alanı atakların önlenmesi/ bakteriyel birikimi azaltmadır. Aeresol antibiyoterapi ağır akut atakta tek başına kullanılmaz. Fakat hafif atakta kullanılabilir [53,54]. Günümüzde kullanılan aerosol antibiyotikler tablo10 da gösterilmiştir. Aeresol Tedavi Avantajları [55] Bronkoalveoler sıvı ve akciğer dokusuna yüksek konsantrasyonda geçiş gösterir. P. aeruginosa lı kronik infeksiyonlarda kullanıldığında atakları azaltır, hayat kalitesini düzeltir. Kolistin, tobramisin akciğerde bakteriyel yükü azaltır. Tobramisinin akciğer fonksiyonlarında iyileşmeye sağlar. Aeresol Tedavi Dezavantajları[56-58] Direnç gelişimi oral-iv tedaviden daha sıktır. Alt hava yollarına dağılımda yetersizlik (%1-10 u akciğerde birikir, %15-25 i üst hava yollarında kalır, %5 i yutulur, %30 u oda havasına karışır, %40 ı nebülizatörde kalır). Yüksek maliyet, ekstra personel ve araç gerektirir. Tedavi uygulama süresinin uzunluğu. Aeresol Tedavi yan etkileri: Aeresol antibiyotik kullanımında tinnitus en sık rapor edilen yan etkidir. Tobramisin ve kolistin kullanımında inhale bronkodilatörle düzelen bronkospazm önemli bir yan etkidir. Ses değişikliği de aeresol tedaviye bağlı sık gelişen yan etkilerdendir. Gebelik risk potansiyeli olmakla birlikte, bildirilen fetus toksitesi yoktur. İnhale polimiksinin solunumsal kas zayıflığı nedeniyle akut akciğer ödemine neden olabileceği bildirilmiştir [59]. Hemoptizi aerosol antibiyotiklerin diğer bir yan etkisidir. Orta veya ağır şiddette hemoptizi varlığında aerosol antibiyotik tedavisi kesilir ve tedaviye IV antibiyotik ile devam edilir [60]. Tedavi uygulaması sırasında bronkodilatör ile inhale antibiyotik karıştırılmamalıdır. Tedaviden önce bronkodilatör tedavi, göğüs fizyoterapisi ve diğer tedaviler uygulanmalı, en son olarak aeresol antibiyotik verilmelidir. Tobramisin Tedavisi Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidansa etkili aminoglikozit antibiyotiktir. Tobramisinin en yaygın kullanımı 300mg/gün, 28 gün kullanıp 28 gün ara verilmesi şeklindedir. Doz aralığı 6 saatten az olmamalı, mümkünse 12 saate ayarlanmalıdır[56,60,61]. Aeresol tobramisin ülkemizde reçetelendirilebilmesi için, son 6 ay içinde en az birer aylık aralar ile en az 3 solunum yolu kültüründe p.aeruginosa pozitif kültür sonuçlarının ekli olduğu Göğüs Hastalıkları Uzmanının 34 12

13 Bronşektazi nin Medikal Tedavisi sağlık kurulu raporu ile yazılır, her reçete için yeni kültür sonucu eklenir. Kolistin Tedavisi Kolistin antipsödomonal etkinliği olan bir ajandır ve çoklu ilaç direnci olan suşlar için tercihlidir. İnhale kolistin, 150 mg kolistimetat ile 2 ml steril su içinde dilüe edilerek yan etkileri azaltılır. Önerilen doz <40 kg hastalar için 2x IU, >40kg ise 2x1milyon IU uygulanır. Tekrarlayan infeksiyonlarda maksimum doz 3x2 milyon IU ya çıkartılabilir[62]. Fosfomycin/tobramycin Tedavisi Gram (+) ve gram ( ) bakterilerde etkinliği gösterilmiştir. S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, coliform ve çok ilaç dirençli P.aeruginosa da etkinliği vardır[63]. 6. Korunma (İnfluenza ve Pnömokok Aşısı) Yıllık influenza aşısı Pnömokok aşısı Sigaranın bıraktırılması Tüberküloz koruyucu tedavisi ve süresi - İzoniazid, Erişkinlerde 5 mg/kg/gün (max 300 mg), Çocuklarda 10 mg/kg/gün (max 300 mg) 6 ay süreyle HIV (+), eski Tb sekeli olanlarda proflaksi 9 ay verilir - Rifampisin, INH direnci durumunda verilir. 10 mg/kg/gün RIF ya da RIF+INH ile koruyucu tedavi süresi 4 aydır. - Pirazinamid ve Etambutol, INH ve RIF dirençli olgularda 6 ay, bağışıklığı baskılanmış olanlarda 12 ay önerilir. HIV Profilaksisi - Standart HIV profilaksisi Cinsel yolla bulaşa karşı korunma Kan ve kan ürünleriyle bulaşa karşı korunma Anneden bebeğe geçişe karşı korunma - Kemoprofilaksi İnsan Normal İmmünglobülinleri Antiviral profilaksi Tenofovirin, Emtrisitabin Tenofovirin- Emtrisitabin kombinasyonu 7. Akut Atakları Önlemek ve Tedavi Etmek 1. Oksijen 2. BİPAP la sekresyon gelimini uyarmak 3. Bronkodilatör tedavi. 4. Prednizolon 5. Kısa süreli veya uzun süreli antibiyotik 6. Yoğun hijyen takibi 7. Günlük balgam miktarı ölçümü 8. Beslenme desteği 9. DVT profilaksisi 10. Korpulmonale için hafif diürez 11. Öksürüğü minimize etmek için antitüssif 35 13

14 8. Evde Uzun Süreli Oksijen Tedavisi[64] İstirahatte hiperkapni olsun veya olmasın PaO2<55mmHg veya SaO2<%88 PaO2 <56-59mmHg ve/veya SaO2<%89, ancak aşağıdaki durumlardan biri varlığında; - Kalp yetmezliği - Pulmoner hipertansiyon - Polisitemi (Htc>%55) - Periferik ödem Sadece efor ve uyku sırasında desatürasyon (PaO2<55mmHg) gelişen hastalarda da, bu koşullarda kullanılmak üzere oksijen tedavisi endikasyonu vardır. Oksijen tedavisine rağmen noktürnal desatürasyon varsa, nazal sürekli hava yolu basıncı(cpap) yada bi-level pozitif hava yolu basıncı (BİPAP) tedavileri düşünülür. 9. Nedensel Faktörlerin Tedavisi 1. İmmünglobulin tedavisi. Total IgG ve selektif IgA eksikliklerinde 2. Alfa 1 antitripsin tedavisi Alfa 1 antitripsin eksikliğinde Panlobüler amfizem ve bronşektazi gelişir. 10. Komplikasyon Tedavisi 1. Pnömoni 2. Apse 3. Septisemi 4. Ampiyem 5. Metastatik apseler 6. Amiloidoz gibi komplikasyonların tedavisini içerir. 7. Hemoptizi tedavisi: Havayolu açıklığının sağlanması Toraks BT Bronkoskopi (minimal tedavi etkinliği var) Bronşiyal anjiografi ve embolizasyon (tekrarı gerekebilir) Rezeksiyon 8. Allerjik Bronkopulmoner Asperjillozis (ABPA) de tedavi(24] Kortikosteroid tedavisi. (Evre V ABPA lı hastalarda bronşektazi mevcuttur) Oral prednizolon 0.5-1mg/kg/gün 2 hafta. 6-8 haftada doz azaltılarak kesilir. İnhale kortikosteroidler İtrakanazol kortikosteroidlere yavaş veya kötü cevabı olan hastalarda, relapslarda, kortikosteroid bağımlı hastalarda ve kortikosteroid toksisitesinde önerilmektedir [37]. 4-6 ay süreyle 5 mg/kg/gün tek doz veya total doz 200 mg/gün, günlük doz 400 mg ı aşmayacak şekilde ikiye bölünerek verilir. Hava yollarında antiinflamatuvar etki gösterir Atak sıklığını azaltır Steroid dozunun düşürülmesini sağlar. Kaynaklar 1. Cole PJ. Inflammation: A two edged sword the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl 1986;147: Prieto D, Bernardo J, Matos MJ, Eugénio L, Antunes M. Surgery for bronchiectasis. Eur J Cardiothorac Surg 2001;20:

15 Bronşektazi nin Medikal Tedavisi 3. Dupont M, Gacouin A, Lena H, Lavoué S, Brinchault G, Delaval P, et al. Survival of patients with bronchiectasis after the first ICU stay for respiratory failure. Chest 2004;125: Saynajakangas O, Keistinen T, Tuuponen T, Kivelä SL. Bronchiectasis in Finland: trends in hospital treatment. Respir Med 1997;91: Weycker D, Edelsberg J, Oster G, Tino G. Prevalence and economic burden of bronchiectasis. Clinical Pulmonary Medicine 2005; 12: Agasthian T, Deschamps C, Trastek VF, Allen MS, Pairolero PC. Surgical management of bronchiectasis. Ann Thorac Surg 1996;62: Reid LM. Reduction in bronchial subdivision in bronchiectasis. Thorax 1950;5: Bronchiectasis and other bronchial abnormalitis. In: Fraser RS, Müler NL, Colman N, Pare PD, eds. Diagnosis of Disease of the Chest. Philadelphia: WB Saunders Company, 1999; Wilson R. Bronchiectasis. In: Niederman MS, Sarosi GA, Glassroth J, eds. Respiratory Infections. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001; Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, Webb SC, Foweraker JE, Coulden RA. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med 2002;346: Grimwood K, Semple RA, Rabin HR, Sokol PA, Woods DE. Elevated exoenzyme expression by Pseudomonas aeruginosa is correlated with exacerbations of lung disease in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1993;15: Henry RL, Mellis CM, Petrovic L. Mucoid Pseudomonas aeruginosa is a marker of poor survival in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1992;12: Evans DJ, Bara AI, Greenstone M. Prolonged antibiotics for purulent bronchiectasis in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2007;18 (2) 15. Ten Hacken NH, Wijkstra PJ, Kerstjens HA. Treatment of bronchiectasis in adults. BMJ 2007;335: Olivieri D, Ciaccia A, Marangio E, Marsico S, Todisco T, Del Vita M. Role of bromhexine in exacerbations of bronchiectasis. Double-blind randomized multicenter study versus placebo. Respiration 1991;58: Wills PJ, Wodehouse T, Corkery K, Mallon K, Wilson R, Cole PJ. Short-term recombinant human DNase in bronchiectasis. Effect on clinical state and in vitro sputum transportability. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: O Donnell AE, Barker AF, Ilowite JS, Fick RB. Treatment of idiopathic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. rhdnase Study Group. Chest 1998;113: Jaques A, Daviskas E, Turton JA, McKay K, Cooper P, Stirling RG, et al. Inhaled mannitol improves lung function in cystic fibrosis. Chest 2008;133: Daviskas E, Anderson SD, Eberl S, Young IH. Effect of increasing doses of mannitol on mucus clearance in patients with bronchiectasis. Eur Respir J 2008;31: Daviskas E, Anderson SD, Eberl S, Chan HK, Young IH. The 24-h effect of mannitol on the clearance of mucus in patients with bronchiectasis. Chest 2001;119: Wills PJ. Inhaled mannitol in cystic fibrosis. Expert Opin Investig Drugs 2007;16: Franco F, Sheikh A, Greenstone M. Short acting beta-2 agonists for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3). 24. Sheikh A, Nolan D, Greenstone M. Long-acting beta-2 agonists for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev2001;(4). 25. Lasserson T, Holt K, Evans D, Greenstone M. Anticholinergic therapy for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2001;(4). 26. Steele K, Greenstone M, Lasserson JA. Oral methyl-xanthines for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1). 27. Ofluoğlu R. Bronşektazi Tedavisindeki Son Gelişmeler. Solunum Hastalıkları 2008; 19: Kapur N, Chang AB. Oral non steroid anti-inflammatories for children and adults with bronchiectasis.cochrane Database Syst Rev 2007; Corless JA, Warburton CJ. Leukotriene receptor antagonists for non-cystic fibrosis bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4). 30. Llewellyn-Jones CG, Johnson MM, Mitchell JL, Pye A, Okafor VC, Hill SL, Stockley RA. In vivo study of indomethacin in bronchiectasis: Effect on neutrophil function and lung secretion. Eur Respir J 1995;8: Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995;30;332: Koh YY, Lee MH, Sun YH, Sung KW, Chae JH. Effect of roxithromycin on airway responsiveness in children with bronchiectasis: A double-blind, placebo-controlled study. Eur Respir J 1997;10: Yalçin E, Kiper N, Ozçelik U, Doğru D, Firat P, Sahin A, et al. Effects of claritromycin on inflammatory parameters and clinical conditions in children with bronchiectasis. J Clin Pharm Ther 2006;31: Tsang KW, Ho PL, Lam WK, Ip MS, Chan KN, Ho CS, et al. Inhaled fluticasone reduces sputum inflammatory indices in severe bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: Kolbe J, Wells A, Ram FS. Inhaled steroids for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2). 36. Lasserson T, Holt K, Greenstone M. Oral steroids for bronchiectasis (stable and acute exacerbations). Cochrane Database Syst Rev 2001;(4). 37. Hassan JA, Saadiah S, Roslan H, Zainudin BM. Bronchodilator response to inhaled beta-2 agonist and anticholinergic 37 15

16 drugs in patients with bronchiectasis. Respirology 1999;4: Langenderfer B. Alternatives to percussion and postural drainage. A review of mucus clearance therapies: Percussion and postural drainage, autogenic drainage, positive expiratory pressure, flutter valve, intrapulmonary percussive ventilation, and high-frequency chest compression with the ThAIRapy Vest. J Cardiopulm Rehabil 1998;18: Creutzberg, E.C, Wouters, E.F, Mostert, R, Weling-Scheepers CA, Schols AM. Efficacy of nu tritional supplementation therapy in depleted patients with chronic obstructive pulmonary disease, Nutrition, 19, , Çelik Ü, Kocabaş E. Çocuklarda kronik akciğer hastalıklarının antibiyotik tedavisinde yeni yaklaşımlar. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(3): Sevgili S, Hasanoğlu H.C, Karalezli A, Er M. Bronşektazide hava yolu reversibilitesi. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2009; 57(1): Guideline for non-cf Bronchiectasis, British Thoracic Society, Bronchiectasis (non-cf) Guideline Group. Thorax, Vol 65 Supplement I Pang JA, Cheng A, Chan HS, Poon D, French G. The bacteriology of bronchiectasis in Hong Kong investigated by protected catheter brush and bronchoalveolar lavage. Am Rev Respir Dis 1989;139: Angrill J, Agusti C, de Celis R, Rañó A, Gonzalez J, Solé T, et al. Bacterial colonisation in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors. Thorax 2002;57: Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G, Leven M, Ortqvist A, Schaberg T, Torres A, van der Heijden G, Verheij TJM. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26: Hodson ME, Penketh AR, Batten JC. Aerosol carbenicillin and gentamicin treatment of Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. Lancet 1981;2: Stead RJ, Hodson ME, Batten JC. Inhaled ceftazidime compared with gentamicin and carbenicillin in older patients with cystic fibrosis infected with Pseudomonas aeruginosa. Br J Dis Chest 1987;81: Cymbala AA, Edmonds LC, Bauer MA, Jederlinic PJ, May JJ, Victory JM, et al. The diseasemodifying effects of twiceweekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis. Treat Respir Med 2005;4: Barker AF, Couch L, Fiel SB, Gotfried MH, Ilowite J, Meyer KC, et al. Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa density in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Orriols R, Roig J, Ferrer J, Sampol G, Rosell A, Ferrer A, et al. Inhaled antibiotic therapy in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection by Pseudomonas aeruginosa. Respir Med 1999;93: Wilson CB, Jones PW, O Leary CJ, Hansell DM, Cole PJ, Wilson R. Effect of sputum bacteriology on the quality of life of patients with bronchiectasis.eur Respir J 1997; 10: Adams SG, Melo J, Luther M, Anzueto A. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest 2000;117: do Pico G. Aerosolized Antibiotics. 2004: Lesson 21, Volume 15 American College of Chest Physicians. 54. Schaad UB, Wedgwood-Krucko J, Suter S, Kraemer R. Efficacy of inhaled amikacin as adjunct to intravenous combination therapy (ceftazidime and amikacin) in cystic fibrosis. J Pediatr 1987;111: Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, Gibson RL, Harwood IR, Kravitz RM, et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993;328: Rosenfeld M, Cohen M, Ramsey B. Aerosolized antibiotics for bacterial low airway infections: Principles, efficacy, and pitfalls. Clin Pulm Med 1997;4: Ilowite JS, Gorvoy JD, Smaldone GC. Quantitative deposition of aerosolized gentamicin in cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1987;136: Baran D, de Vuyst P, Ooms HA. Concentration of tobramycin given by aerosol in the fluid obtained by bronchoalveolar lavage. Respir Med 1990;84: Wilson FE. Acute respiratory failure secondary to polymyxin-b inhalation. Chest 1981;79: Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med 1999;340: Moss RB. Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent patients with cystic fibrosis. Chest 2002; 121: Alothman GA, Ho B, Alsaadi MM, Ho SL, O Drowsky L, Louca E, et al. Bronchial constriction and inhaled colistin in cystic fibrosis. Chest 2005;127: Trapnell BC, McColley SA, Kissner DG, Rolfe MW, Rosen JM, McKevitt M, et al. Fosfomycin/tobramycin for inhalation in patients with cystic fibrosis with pseudomonas airway infection. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(2): Türk Toraks Derneği Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Uzlaşı Raporu,