Beyin Enerji Metabolizmasi hastaliklarinin tedavisinde Ketojenik Diyetin yeri

Transkript

1 Beyin Enerji Metabolizmasi hastaliklarinin tedavisinde Ketojenik Diyetin yeri ÇÍGDEM Í. AKMAN, MD Associate Professor of Clinical Neurology Direktor, Pediatrik Epilepsi Programi Pediatrik Neurology and Epilepsi Bolumu Columbia University, College of Physicians& Surgeons

2 Konusma ozeti: Beyin enerji metabolizmasi: Yakit kaynaklari Glikozun onemi Keton cisimlerinin yeri Beyin enerji metabolizmasini etkileyen metabolik hastaliklar Ketojenik diyetin beyin enerji metabolizmasindaki onemi Ketojenik Diyet uygulamasinda ki pratik noktalar

3 Beyin Enerji Metabolizmasi Vicudumuzda uretilen enerjinin %25 i beyin metabolizmasi icin kullanilir Beyin icinde enerji depolari yetersizdir, bu nedenle gerekli substratlari beyin dokusu disindan alir Glikoz beyin enerji metabolizmasi icin ana yakittir Glikoz hidrofilik bir substrattir bu nedenle hucre membranini kolayca gecemez Hucre membraninda yer alan tasiyici proteinler membranda hidrofilik acikliklar saglarlar ve glikozun hucre icine gecisini saglarlar

4 Glikoz gecisini saglayan protein ailesi:

5 Beyin dokusu icindeki Glikoz transportu Beyin dokusunda glikoz tasiyicilari GLUT1 endotel hucreleri astrositler GLUT3 Noronlar da yer alir

6 Keton bodies MCT1 GLUT1 Glycogen

7 Keton bodies MCT1 *PC GLUT1 Glycogen PDHC

8 Beyin Enerji Metabolizmasi Alternatif enerji kaynaklari nelerdir? Monokarboksilatlar beyin enerji metabolizamsi icin alternative enerji kaynagidir Monokarboksilatlar beyin dokusu icine kolayca gecebilirler: Laktat Beta hidroksi buturat Asetoasetat Keton cisimleri Kanda MCT1 ile tasinirlar, bu tasiyiclar endotel icinde yer alir

9 Fizyolojik Ketosis ve ketonemi Yeni dogan donemi: Anne sutunun yag icerigi yuksektir, bu nedenle keton cisimleri uretimide fazladir Emzirme suresince keton cisimleri yuksektir ( fizyolojik ketosis) Yenidoganda glikolitik ve Krebs siklusunda enzimleri Keton cisimlerini okside eden enzimler X5 kat (Am J Physiol 1983;245:E373-8) Glikozun kan beyin bariyerini gecisi eriskin degerlierinin %20 si kadardir Aksine keton cisimlerinin gecisi daha kolaydir

10 serum seviyeleri Fizyolojik Ketosis: Uzun sureli aclik 5 4,5 4 3,5 Aclik surecince keton cisimleri 3 2,5 2 yag asitleri Acetoasetat B-OH butirat 1,5 1 0, gun

11 Aclik ve keton cisimleri B-OHB beyin dokusuna gecisi Gjedde, 1975 Am J Physology B-OHB miktari, beyin ve plasma (3 gun aclik) Pan et al, J Cerebral blood flow, 2000

12 Keton cisimlerinin sentezini nasil artirabiliriz? Keton cisimleri KC de mitokondride sentezlenir, okdidasyona ugrar ve Acetil CoA yi olusturur Ketosis sirasinda keton cisimlerinin tasinmasi artar (MCT1 upregulasyonu) 3.5 gunluk aclik doneminde beyinde keton cisimleri kullanimi X13 kat artar Ketogenic diyet aclik tablosunda olusan ketozisi taklit ederek, keton cismlerinin sentezini artirir ve kronik ketosis halini saglar

13 Beyin Enerji metabolizmasi bozukluklari C B A Yakit kullanim bozukluklari: Mitokondrial oksidatif siklus bozukluklari Piruvat dehidrojenaz enzim eksikligi Piruvat karboksilaz eksikligi Yakit tasinmasi problemleri: Glikoz tasiyici protein eksiklikleri Yakit kaynaklarinin azalmasi Hipoglisemi ile seyreden hastaliklar Ketojenizin yetersiz olmasi

14 Ketojenik Diyet : Ketojenik Diyet Yag icerigi fazla, uzun zincirli trigliseritleri iceren diyet 5% 15% 80% yag karbonhidrat protein Kronik ketozisi saglar Ketogenic diyet cogunlukla uzun zincirli yag asitlerini icerir Bu nedenle Karnitin ketojenik diyette yag asitlerinin tasinmasinda onemli rol alir

15 Glukoz transport-1 Eksikligi:

16 Glukoz transport-1 Eksikligi: De Vivo et al, NEJM 1991:325:703 Ilk vaka Epilepsi nobetleri 2.5ay Antiepileptik tedaviye ragmen nobetlerin devami Bas cevresi dogumda ve 3 aylikken %50, daha sonra dusus %3, 10.5 ay Dusuk BOS glukoz ve laktat Ketojenik diyet 11 aylikken baslaniyor Epilepsi nobetleri duruken 16 aylikken yuruyor 2. vaka Epilepsi nobetleri 2 ay Epilepsi nobetleri 2 yasina kadar azalmadan devam ediyor Ilk EEG bulgulari 27 aylik olana kadar normal Tekrarlayan BOS glukoz seviyeleri dusuk Artan spastisite ve ataksi bulgulari Ketojenik diyet 27 aylikekn baslaniyor

17 Glucose transporter 1 Eksikligi: Kan damari Astrosit Noron Klinik Bulgulari: Epilepsi nobetleri: Epileptik ensephalopati Sonradan olusan Mikrosefali Spastik serebral palsi Ataksi Distoni ve diskineziler TANI: Aclik kan sekeri ve BOS sekeri orani BOS sekerinin <40mg/dL olmasi Normal plasma glukoz Genetic test: SLC2A1 mutasyonlari

18 Epilepsi nobetlerinin Klinik Spektrumu: Glut1-DS Modified from Neurology, 2010;75: , Mullen et al Jeneralize Epilepsi (CAE, JAE,JME) Fokal Epilepsi Refraktori Jeneralize Epilepsi Miyoklonik Astatik Epilepsi Tedaviye direncli infantile nobetler

19 Vaka ornekleri Sarah: 8 yasinda 6 yasindan itibaren dusme nobetleri Ogrenim guclugu Gun icerisinde motor koordinasyon guclukleri EEG: anormal diken dalgalar Kan: glikoz, laktat, amino asid normal CSF: Protein 50, glukoz: 25mg/dl Kylie: 5 yasinda kiz cocugu Tedaviye direncli epilepsi Absans nobetleri Ogrenme guclugu Acliga karsi tolerans eksikligi, nobetlerin artmasi, uykuya egilim Kan: Kan: glikoz, laktat, amino asid normal CSF: Glikoz: 35mg/ml

20 Glut1-DS tanisindaki problemler: Pong et al, Epilepsia, 2012

21 GLUT1 Eksikligi: Ilk klinik bulgu nezaman gorulur? Glut1 DS olan vakalar N:134 %68 < 6 ay %93 < 2 yas Kronolojik yas ( ay)

22 GLUT1 Eksikligi: Ailelerin tarif ettigi ilk bulgular Konvulzyon Bas dusmesi Goz hareket bozuklugu Enerji kaybi Kaslarin kasilmasi Uyku hali Siyanoz Apne Yavas nefes alma Bogulma nobetleri Denge bozukluklari

23 Glut1 eksikligi sendromu tedavi edilebilirmi? Glikoz gecisini nasil artirabiliriz? Yuksek miktarda glikoz icerikli gidalarin alinimi Glikoz tasiyici protein miktarinin artirilmasi Glikoza alternatif, hangi tedaviler kullanilabilir? Ketojenik diyet C7-triheptonoin

24 Glut1 Eksikliginde yuksek sekerli diyetle beslenmenin yeri Glikoz alimino takiben metabolic degisiklikler Akman et al, Ann Neurol 2011 Glikoz alimi sonrasi Epileptik nobetler

25 Glut1 DS tedavisi: Ketojenik Diyet Ketogenic diet Epilepsi nobetleri: Kaybolur (1-2 gun) Spatisite ve yurume guclugu: Duzelir Istemsiz motor hareketlerde: Distoni, ataksi de duzelme Ogrenme guclugu: duzelme Bas cevresi: Artisi

26 Glut1 Eksikligi Sendromu: GLUT1 eksikligi yeni dogan sonrasinda, epileptik nobetlerle seyreden TEDAVI edilebilen bir sendromdur Sendromun bulgulari ve seyri cesitlilik gosterrebilir Aclik BOS glikoz seviyesi olcumu= Erken tani Ketojenik diyet vazgecilmez tedavi yontemidir

27 Beyin Enerji metabolizmasi bozukluklari A. Yakit kaynaklarinin azalmasi Hipoglisemi ile seyreden hastaliklar Glikojen depo hastaliklari C B Ketojenizin yetersiz olmasi B. Yakit tasinmasi problemleri: Glikoz tasiyici protein eksiklikleri C. Yakit kullanim bozukluklari: Mitokondrial oksidatif siklus bozukluklari Piruvat dehidrojenaz enzim eksikligi Piruvat karboksilaz eksikligi C Noron Astrosit A Kan damari

28 Keton bodies MCT1 GLUT1 Glycogen 1. Keton cisimleri sentezi bozukluklari: Karnitin metabolizma bozukluklari Beta oksidayson defektleri 2. Yakit kullanim bozukluklari: Piruvat karboksilaz eksikligi KREBS sisklus bozukluklari

29 Ozetle: Glikoz ve keton cisimleri beyin enerji metabolizmasinda onemli yakit kaynaklaridir Glikozun eksikliginde, keton cisimleri alternatif enerji kaynagi olusturur Keton cisimleri aclik suresince veya ketojenik diyetle artar Ketojenik diyet beyin enerji metabolizamasi bozuklarinda tedavide dusnulmelidir

30

31 Ketojenik Diyet

32 Ketojenik Diyet

33 Ketojenik diyet MCT oil Glisemik indeksi dusuk diyet Modifiye Atkins Medikal takip Gerekli Gerekli Gerekli gerekli Yag icerigi yuksek Evet Evet Evet Evet Karbonhidrat icerigi dusuk Evet Evet Evet Evet Yag/karbonhidarat+protein 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 1:1 1:1 1:1 Karbonhidrat icerigi (gr) 1000 cal diyet icin 8gr 4:1 16gr 3:1 30gr 2: gr 1: gr 40-60gr 10gr-1nci ay 20gr-sonraki aylar Nasil hesaplanma yapmalidir? Tarti usulu Tarti usulu Tahmini Tahmini Diyete nerede baslanabilir? Hastane Hastane Ev Ev Kalori alimi kisitlimi Evet Evet Evet Evet

34 Ketojenik diyet tedavisi: Nasil baslayabiliriz? KETOJENIK DIYET EKIBI Endikasyon Pediatrist, Pediatrik Noroloji veya Metabolic hastalik uzmanlari Egitim Diyetisyen Takip ekibi Pediatrik Noroloji (Hemsiresi veya Uzmani) Diyetisyen

35 Ketojenik diyet tedavisi : Endikasyon koyarken dikkat edilmesi gereken noktalar Tedaviden beklenenler Hastaligin ozelligi (epilepsy, metabolic hastaliklar vs.) Hastanin beslenme ozellikleri Beslenme bozukluklari, reflu, yutma zorlugu, aspirasyon, kabizlik Diger kronik hastalik oykusu: Hepatit, pancreatit, Bobrek tasi hikayesi Kullanilan ilaclarin oykusu: Tablet veya surup tarzinda alim,

36 Egitim: Diyetin ozelligi ve icerigi Ilaclarin tablet formuna cevrilmesi Beslenme oykusu Beslenme aliskanliklari Kullanilacak gida listesi Kullanilacak mazemeler, tarti, olcek vs

37 Diyetin Baslanmasi Ilk Gun: Diyet oncesi kan tetkikleri Diyetin baslanmasi Ailenin egitimi-menunun hazirlanmasi Hazirlanan menunun tuketilmesi 2-4 gun: Kan sekeri takibi ve metabolik tetkikler Hastanin genel durumu KD miktarin artirilmasi Ailenin egitimi-yemek hazirlanmasi Hazirlanan menu nun tuketilmesi Kabizlik, kusma takibi

38 Diyetin takibi Diyetin uygulamasi Ogunlerin tuketilebilirligi Beslenmede ki guclukler Kilo alimi veya kaybi, sivi alimi Vitaminler Hastanin genel durumu Tedavi sirasinda gozlemler Ilac tedavisi ve yan etkileri Diger yan etkiler

39 Diyetin suresi: Ne kadar uzun olmalidir? Klinik tabloda degisim en erken ilk 5 gun icinde gorulebilir ancak, tedevinin faydali olup olamadigi 3 aylik bir surden sonra degerlendirilmelidir Eger diyetin faydali oldugu dusunuluyorsa, diyet 2 yil sure ile uygulanmalidir Beyin enerji metabolizmasinin etkilendigi hastalik gurplarinda tedavi suresi komplikasyonlar ve uygulabilirligi ile sinirilidir

40 Ketojenik diyeti nasil sonlandirabiliriz: Genel durumun kotulesmesi durumunda, hemen kesilmelidir Kan sekeri dusukse IV veya oral yolla glikoz verilebilir Eger KD in etkisiz oldugu veya hastanin tolere edemedigi dusunuluyorsa: Yag orani kademeli olarak her 2-3 ay icinde veya duruma gore 3-6 ay aralarla azaltilir: 4:1 3.5:1 3:1 2.5:1 Ornegin:Verilen ogune (4:1) krema yerine sut ilavesi (1 hafta boyunca) orani 2.5:1 indirirken, yagsiz sut kullanilmasi 1.5:1 e inderecektir;

41 Sonuc olarak: Ketojenik diyet epilepsi ve bazi metabolic hastaliklarin tedavisinde kanitalanmis bir tedavi seklidir Diger tedavilerde oldugu gibi yan etkileri takip edilmelidir Ketojenik diyet sadece sofra gidalari seklinde degil bebekler veya tuple beslenme durumunda hazir mama formunda da kullanilabilir (Ketocal ) Ketojenik diyetin uygulanmasi ve devamliligi EKIP calismasi gerektirir

42

43

44

45 Keton cisimlerinin sentezi: