Nöroendokrin Tümörlerde Radyonüklid Peptid Tedavi. Dr.N. Özlem Küçük Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı

Transkript

1 Nöroendokrin Tümörlerde Radyonüklid Peptid Tedavi Dr.N. Özlem Küçük Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı

2 Radyonüklid Peptid Tedavi Peptid Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) Hücre yüzey reseptörü gibi hücresel proteinleri hedeflemek için tasarlanan peptidlerin β yayan radyonüklidler ile işaretlenmesi sonucu elde edilen radyofarmasötiklerin sistemik uygulamasını içeren tedavi metodu Moleküler hedefli radyasyon tedavisi

3 Peptid ve Peptid Reseptörleri Peptid; Hücresel fonksiyon ve hücrelerarası iletişimin düzenleyicileri Düşük ağırlıklı güçlü moleküller Birçok fizyolojik olayda rol oynarlar Transmembran G-proteinine bağlı reseptörler aracılığıyla etki ederler Yarı ömürleri kısadır Peptid reseptörleri; Hücre yüzeyinde bulunur Peptid etkisinin oluşması için hedef moleküldür

4 İşaretli peptidler Avantajları; Hızlı klirens Hızlı doku penetrasyonu Düşük antijenite Kolay ve Günümüzde ucuz elde edilme nöroendokrin tümörlerin tanı ve tedavisinde etkin bir şekilde kullanılmaya başlanmıştır. Metabolik stabilite ve farmakokinetik açıdan daha uygun analoglar geliştiriliyor Dezavantajları; Hızlı parçalanma Kısa yarı ömür İstenmeyen fizyolojik etkiler Şelat bağlanması ile ilgili problemler

5 SSTR Subtype expression in vitro Gastrinoma Insulinoma Carcinoid Non functioning NETs Courtesy of R.P. Baum, adapted from EJNM 2001

6 Sentetik Somatostatin Analogları

7 Neden farklı formda somatostatin analogları? Oktreotide,oktreotate, lanreotide, C terminaline Thr eklenmesi ile elde edilen somatostatin analogları vb, sst reseptörlere afinitelerinin farklı olması nedeniyle NET tedavisinde denenmektedirler. Oktreotid in sst2 ye afinitesine göre okterotate ve lanreotidin afinitesi çok daha yüksek Doku stabilitesinin de elde edilen yeni formlarla artması yeni formların denenmesini artırmakta

8 Nöroendokrin tümörlerde tedavi Cerrahi Somatostatin analogları İmmünolojik tedavi (IFN) Kinaz inhibitörleri ile hedef tedavi Kemoterapi Lokal ablatif tedaviler (TAKE, TAE, RFA, SIRT) Peptid reseptör radyonüklid tedavi (PRRT)

9 Algorithm for the treatment of neuroendocrine tumours (NETs)

10 Niçin PRRT? Radyoaktif işaretli somatostatin analogları ile yüksek tümör-zemin aktivite oranı elde edilebilir Radyoaktif işaretli somatostatin analogları ile yapılan sintigrafiler PRRT için uygun adayların belirlenmesinde kullanılabilir Tedavi için uygun radyonüklidler mevcuttur ve peptidlerle işaretlenebilir

11 Peptid reseptör radyonüklid tedavi (PRRT) PRRT ilk kez 1990 larda denenmiştir İlk kez In-111 DTPA oktreotid ile başlayan tedaviler farklı radyofarmasötiklerle devam etmektedir. Somatostatin reseptör görüntülemesi ile saptanan unrezektabl tümörlerin tedavisinde PRRT günümüzde tercih edilen bir tedavi yöntemi olmuştur.

12 Peptid bağlanmasında kullanılan radyofarmasötikler Decristoforo C. IAEA course 2008

13 PRRT de kullanılan radyonüklidler

14

15 Tedavi Endikasyonları Somatostatin reseptör ekspresyonu (+), iyi-orta derecede diferansiye (grade 1 veya 2) metastatik veya inoperable NET hastaları Özellikle sstr2(+) GEP NET ve bronş NET Medüller tiroid Ca, Feokromasitoma, Paraganglioma Nöroblastoma da olabilir

16 Kontrendikasyonları Kesin; Gebelik Eşlik eden ciddi akut hastalıklar Ağır psikiyatrik bozukluklar Rölatif; Emzirme (kesilemiyorsa) Ciddi böbrek bozuklukları Ciddi kemik iliği bozuklukları IAEA, EANM, SNMMI practical guidance on PRRNT, EJNMMI Feb, 2013

17 Kontrendikasyonları Ciddi böbrek bozuklukları Y-90 için normal renal fonksiyon şart Lu-177 için hafif-orta derece böbrek yetmezliği tolere edilebilir kreatinin 1.7mg/dl, GFR ortalama yaşa göre düzeltilmiş normal değerlerin en az %60 ı olmalı Ciddi kemik iliği bozuklukları WBC < 3,000/μl PLT < 75,000/μl (Lu-177 için); <90,000/μl (Y-90 için) RBC < 3,000,000/μl

18 Özel uyarılar Doz sınırlayıcı organ böbrek Yeterli böbrek koruması yapılırsa böbrek ve kemik iliğini içeren yan etkiler hafif Böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek için Kreatinin-BUN veya kreatinin klerensi hesaplanması Çoçuklarda ve renal toksisite için riskli hastalarda ek tetkikler 24 saat idrar toplanarak GFR ölçümü Nükleer Tıp yöntemleri ile GFR ölçümü

19 Yan etki için risk faktörleri

20 Tedavi öncesi değerlendirme Zorunlu şartlar; Histopatolojik olarak saptanan NET tanısı In-111 pentetreotide veya Ga-68 işaretli peptid ile yapılan fonksiyonel değerlendirme ile veya immünohistokimyasal olarak yüksek sstr ekspresyonu Tedavi kararını etkileyen şartlar; Karnofsky performansı >%60 veya ECOG <2 Tümör diferansiasyonu, tercihen grade 1/2 Tümör proliferasyon oranı (Ki67/mitotik indeks 20) Tümör büyüme oranı

21 - Renal koruma Hasta hazırlığı - Özellikle Y-90 kullanıldığında böbrek ve kemik iliği kritik organlar - Radiopeptidin proksimal tübüler reabsorbsiyonu ve interstisyel retansiyon renal hasara neden olur - HT ve DM varlığında nefrotoksisite ağırlaşabilir - L-lizin ve/veya L-arjinin kompetatif inhibisyona neden olur - aa. infüzyonu ile renal absorbsiyon dozu %9-53 azalır - infüzyon zamanı 10 saat ( ) ise %39-2 gün ( ) ise %65 - Aminoasit solüsyonu - Kardiyak yetmezlik olmadıkça büyük volümler (2 lt gibi) kullanılabilir - Kardiyak açıdan en uygun dilüsyon ise 1 lt izotonik içinde 25 g Lizin ve/veya arjinin - Hiperosmotik solusyonlarda elektrolit imbalansına dikkat edilmeli (ciddi metabolik asidoz ve kardiyak aritmiler)

22 Hasta hazırlığı Aminoasit uygulaması Bulantı-kusma için antiemetik ve/veya kortikosteroidler ile önlem alınmalı İnfüzyon radyopeptid verilmeden dakika önce başlamalı ve 4 saat devam etmeli Muhtemel elektrolit imbalansı (hiperkalemi ve hipernatremi) ve metabolik asidoza karşı dikkatli olunmalı Yan etki için izotonik ile hidrasyon ve tekrarlayan antiemetik/kortikosteroid uygulamaları yapılabilir

23 Hasta hazırlığı Aminoasit infüzyon protokolleri Tek gün 50g protokolü (25g lizin+25g arjinin - 2 lt volümde) Üç gün 25g protokolü (ilk gün 25 g lizin 1lt volümde 4saat, 2. ve 3. gün 12.5g lizin 500ml volümde günde iki defa 3 saat) Avantajı maksimum renal koruma, minimum yan etki Üç gün 50g protokolü (ilk gün 25g lizin+25g arjinin 2lt volümde 4saat, 2. ve 3. gün 12.5g lizin 500ml volümde günde iki defa 3 saat) Tek gün 50g + gelofusin Somatostatin analoglarının kesilmesi Kısa etkililer için en az 24 saat Uzun etkililer için 4-6 hafta

24 Tedavi uygulaması Damar yolunun açık olduğundan emin olunmalı Radyofarmasötik enjeksiyonundan 30 dk. önce aa. infüzyonu başlamalı 30.dk da aa. infüzyonu ile birlikte radyofarmasötik infüzyonu (yaklaşık 30 dk) Aa. infüzyonu 4 saate kadar devam etmeli Semptomlara karşı uyanık olunmalı Özellikle fonksiyonel tümörlerde Reseptör uyarımı ve ani hormon salınımına bağlı Semptomatik hastalarda vital bulgular (KB, nabız) takip edilmeli Hipotansiyon, hipoglisemi, HT, hipergastrinemi vb Üriner ekskresyon nedeniyle özellikle ilk 48 saat kontaminasyona dikkat edilmeli 24 saat sonra tüm vücut görüntüleme (Lu-177 için)

25 Tedavi Rejimleri 90 Y-DOTATATE/ 90 Y-DOTATOC 3.7 GBq (100mCi)/m 2 vücut yüzeyi 6-12 hafta ara ile 2 kez GBq ( mci) 6-12 hafta ara ile 2-4 kez 177 Lu-DOTATE/ 177 Lu-DOTATOC GBq ( mci) 6-12 hafta ara ile 3-4 kez Kombine uygulama

26 Renal fonksiyonları ve/veya hematolojik değerleri azalmış hastalarda yaklaşım Tedavi dozu Bireysel yaklaşım (klinik, biyokimyasal parametreler ve dozimetri sonuçlarına göre) Renal fonksiyonu azalmış hastalarda Nefroloji konsültasyonu Yoğun hidrasyon (klinik olarak uygunsa) Diüretik uygulaması (dilate renal pelvis ve gecikmiş outflow) Mümkünse Lu-177 işaretli peptid tedavisi Hematolojik değerleri azalmış hastalarda Hematoloji konsültasyonu Gerekli hallerde tedaviyi takiben kan desteği GSF veya eritropoetin uygulaması (tedaviden en erken 10 gün sonra) Otolog periferik kök hücre nakli

27 PRRT tedavisinde yan etkiler Akut yan etkiler; bulantı, kusma, abdominal ağrı Semptomatik tedavi yeterli Antiemetik ve/veya steroid, hidrasyon Elektrolit dengesizliği (hiperpotasemi, hipernatremi) ve metabolik asidoza dikkat Lu177 DOTATATE sonrası geçici saç dökülmesi 3-6 ay içinde düzelme

28 PRRT tedavisinde geç yan etkiler Hematolojik yan etkiler; %15 olguda trombosit, lökosit ve hemoglobin düzeyinde geçici düşme 2.7 Ci (100 GBq) total doz üzerinde lösemi ve myelodisplastik sendrom (kemik iliği dozu 2 Gy üzerinde olan olgular) Böbrek toksisitesi; PRRT ile beraber aminoasitlerin kullanımı renal tutulumu azaltmaktadır (arjinin, lizin) Predispozan faktörleri olan hastalarda Y 90 kullanımı ile daha sık 109 hastalık çalışmada grade 4-5 toksisite insidansı %9.2 (Y 90 ile) Hepatotoksisite; Genelde daha nadir gözlenmekte, Hafif ve geçici enzim düzeylerinde yükselme Yaygın karaciğer metastazı olan olgularda karaciğer yetmezliği riski daha fazla.

29 PRRT sonrası cevabın değerlendirilmesi Tümör yanıtı Tam yanıt: Tüm neoplazinin regresyona uğramasıdır. Kısmi yanıt: Tümör yükünde %50den fazla azalma olması Stabilizasyon: Değişiklik olmaması Progresyon: Yeni lezyonların çıkması veya mevcut lezyonların %25 büyümesi Biyokimyasal yanıt Tam yanıt: Tümör markırlarının normale dönmesi. Kısmi yanıt: Tedavi öncesi değerlerin %50 den fazla azalmasıdır Yanıt yok: Değişiklik olmaması Progresyon: Tümör markırlarının %25 daha yüksek olması Semptomatik yanıt Tam yanıt: Semptomların kaybolması Kısmi yanıt: Semptomların sıklığı ve yoğunluğunda azalma olması Yanıt yok: Değişiklik olmaması Progresyon: Semptomların sıklığı ve yoğunluğunda artış olması

30 Tedavi Radyofarmasötikleri In-111 DTPA-Octreotide Y-90 DOTATOC/DOTATATE Lu-177 DOTATOC/DOTATATE

31 Tedavide In-111 Octreotid In 111 oktreotid sintigrafisinde tutulum saptanan, tedaviye refrakter olgularda radyonüklid tedavi Auger elektronu ile tümör hücresinde biriken radyoligand, mikron penetrasyon ile hücre DNA sı üzerinde destruktif etki Çevredeki rsp (-) hücrelere üzerinde etkisi yok Semptomlarda belirgin iyileşme (+) Objektif tümör yanıtı açısından başarılı değil Yeterli kanıt bulunmamakla birlikte, mikrometastaz tedavisinde veya ilk cerrahiden sonra metastatik yayılım önlenmesi için

32 Tedavide In-111 Octreotid Cg A düzeylerinde düşme PR oranlarının azlığına rağmen PRRT öncesi progresif hastalığı olanların %75 inde hastalık stabilizasyonu Genelde yan etkisi minimal ve uygulaması güvenli bir yöntem Kümülatif dozu yüksek olanlarda ve yoğun kemoterapi alanlarda kemik iliği toksitesi (+)

33 14 hasta, (kümülatif doz GBq) %14 PR, %50 SD, % 36 PD Ozkan et al. Ann Nucl Med, 2011 Forrer F et al 2007

34 Tedavide Y-90 DOTA deriveleri Y 90 partikül enerjisi (2.27 MeV) yüksek Yarı ömrü 64.1 saat Doku mesafesi 10 mmden uzun ( hücre çapı) Tedavi etkinliği yüksek ancak hayati organların aldığı doz fazla

35 Y-90 DOTATOC Y 90 ile DOTATOC arasındaki bağ çok stabil DOTATOC In 111 ile de işaretlendiğinden görüntü alınabilir, dozimetri hesabı yapılabilir. Sst reseptörleri pozitif tümörlerde DOTATOC un tümör uptake i DTPAoctreotide e göre daha yüksek Uygulama protokollerindeki farklılıklara rağmen genel olarak CR:%10, PR oranı: %30 civarı Geçici kemik iliği supresyonu sık Böbrek doz sınırlayıcı organ 8.9 GBq/m 2 doz verilenlerin %15 inde diyaliz gerektirecek böbrek yetmezliği GBq total doz

36 141 hasta (74 E, 67 K) GBq doz 4-6 hafta aralıklı 2-16 doz Cevap süresi 2-49 ay ort.18ay Bodei ve ark. İtalya EJNM 2004(31)1038

37 Tedavide Lu-177 DOTA deriveleri 2003 yılından itibaren kullanılmakta GBq total doz 36 aya kadar uzayan cevap süreleri LU-177 DOTATATE ile yüksek sst2 afinitesi olması nedeniyle %30 ve üzerinde tam veya parsiyel cevap elde edilmekte Daha küçük tümörlerde etki oranı daha fazla olduğundan Y-90 DOTATOC ile birlikte kullanımı önerilmekte

38 Lu-177 DOTATATE tedavi sonuçları

39 Tedavide Lu-177 DOTATATE 310 hastada yapılan çalışmada; CR %2 PR %28 SD %35 PD %20 CR+PR %30 Hastalığa bağlı median survival >48 ay Kwekkeboom et al., J Clin Oncol, 2008

40 Tedavide Lu-177 DOTATATE

41 Ankara Üniversitesi Deneyimi İleri evre metastatik NET olan 29 hastaya (14 K, 15 E; yaş aralığı 19-76) 98 tedavi dozu (en az 1, en fazla 6 doz) 14 SD (%48), 9 PY (%31), 6 PD (%21) En sık görülen yan etki B-K Hiperpotasemi (1 hastada) Trombosit ve lökosit sayısında düşme eğilimi (geçici)

42 Pankreas NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE Temmuz 2012 Kasım 2012

43 Pankreas NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE Kasım 2012 Mart 2013

44 Akciğer NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE Ocak 2012 Mayıs 2012

45 Pankreas NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE Temmuz 2012 Şubat 2013

46

47

48

49 THERANOSTICS: From Molecular Imaging Using Ga-68 Labeled Tracers and PET/CT to Personalized Radionuclide Therapy The Bad Berka Experience Richard P. Baum, Harshad R. Kulkarni Theranostics 2012; 2(5): Monitoring of molecular response to peptide receptor radionuclide therapy with Lu-177/Y-90 labeled somatostatin analogs by quantification of somatostatin receptor density using Ga-68 somatostatin receptor PET/CT.

50

51 SONUÇ PRRT, inoperable veya metastatik NET li hastalara yaklaşımda gelecek vaat eden tedavi yöntemi Tedavi amaçlı kullanılan her üç radyonüklid ile semptomatik yanıt (+) 90 Y-DOTATOC ve 177 Lu-DOTATATE tümör regresyonu açısından ümit verici Böbrek koruması yapıldığında, tedaviye bağlı yan etkiler az ve hafif Her iki radyofarmasötik için tedavi yanıtı süresi >30 ay Lu-177 ile yapılan çalışmalarda genel sağkalım üzerinde yararı var İnoperable-metastatik hastalar için yakın gelecekte öncelikli tedavi metodu olabilir

52 Metastatik Nöroendokrin KC Tümörlerinde SIRT

53 Hedefe Yönelik Radyonüklid Tedavi prensibi Primer ve metastatik karaciğer tümörlerine selektif olarak yüksek radyasyon verilmesi ile internal radyoterapi uygulanmasıdır. Hepatik arter kateterizasyonu ile yapılan tedavide radyofarmasötik farklı damar yolları kullanarak selektif olarak karaciğer tümörlerine gider. İşlem selektif olarak tümöral dokuya uygulandığından normal karaciğer hücreleri, düşük radyasyon dozuna maruz kalır.

54 Karaciğer Dayanıklılığı ve Tümörün Radyasyona Hassasiyeti RILD Radiation-Induced Liver Disease SIRT Gy: Etkili Doz: Testis ca Lenfoma Myeloma Ameliyat öncesi Radyoterapi: Rektum Ca Küratif Doz: Adenokarsinoma Kennedy A, Coldwell D, Nutting C et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 60(5):

55 SIRT prensibi

56

57

58

59 10 Merkez: A.B.D ve A.B Resin mikroküre Tüm KC veya lobar 148 Hasta, 185 Tedavi Am J Clin Oncol 2008: 31:

60 Tedaviye yanıt (görüntüleme) BT, MR, Somatostatin sintigrafisi ve PET Stabil hastalık: 22.7% Kısmi yanıt: 60.5% Tam yanıt: 2.7% Progresif hastalık: 4.9% Am J Clin Oncol 2008: 31:

61 Sağ kalım 148 patients 185 treatments Median f/u 42 mo. Median Survival 70 mo. 95% CI

62 42 y erkek hasta İdiopatik bilier siroz tanısı olan hasta koledoktan İİAB ile NET tanısı almış Tedavi öncesi ve sonrası In 111 oktreotid görüntüleri

63 13 NET KC metastazı hastası, Tedavi yanıtı In-11 Octreotid sc ve BT ile değerlendirildi. 1 yıllık sağkalım; %90 responder, % 66.7 nonresponder. Overall survival; 21.3 ay responder, 15.3 ay nonresponder.

64 Teşekkür ederim...