BİSHOP SKORUNUN BAŞARILI DOĞUM İNDÜKSİYONUNUN ÖNGÖRÜLMESİNDEKİ DEĞERİ

Transkript

1 T.C.Sağlık Bakanlığı Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi Klinik Şefi.Doç.Dr. Ahmet GÜLKILIK BİSHOP SKORUNUN BAŞARILI DOĞUM İNDÜKSİYONUNUN ÖNGÖRÜLMESİNDEKİ DEĞERİ Dr. Özcan KARADEMİR (Uzmanlık Tezi) İstanbul

2 GİRİŞ Obstetrriğin en önemli amaçlarından biri doğum eylemi sırasında annenin maruz kaldığı tavmayı en aza indirerek, gebeliğin sağlıklı bir bebeğin doğmu ile sonlanmasını sağlamaktır. Acil sezaryan şartlarının oluşmadığı, ancak anne veya bebek açısından gebeliğin sonlandırılmasının gerekli olduğu bazı durumlarda doğum eyleminin başlatılması gerekli olabilir. Spontan doğum eylemi beklenmeden herhangi bir mekanik işlem ile yada farmokolojik ajanlar yardımı ile uterus kasılmalarının uyarılmasına doğum indüksiyonu denmektedir. Serviksin yumuşaması, silinmesi ve açılması başarılı vaginal doğum için gereklidir. Serviksin uygun olmadığı durumlarda doğumun uyarılması genellikle zor ve uzun sürmekte, girişimli doğum ve sezaryan oranı artmaktadır. Bu da anne ve bebek açısından mortalite ve morbiditeyi arttırmaktadır. Standart doğum uyarılma yöntemi, amniotomi ve damar içi oksitosin infüzyonudur. Doğum eyleminin uyarılması ve doğum zamanının kısaltılması için pek çok yöntem denenmiştir. Günümüzde servikal olgunlaşma ve doğumun uyarılmasında misoprostol (PGE1) ve dinoproston (PGE2) kullanımı gündeme gelmiştir. Doğum indüksiyonun başarılı olabilmesi için serviks ve fetal baş ile ilgili bazı şartların uygun olması gerekmektedir. Bu amaçla değişik puanlama sistemleri ileri sürülmüştür. Bunlardan ençok kullanılanı bishop puanlama sistemidir. Bizde bu çalışmamızda bishop puanlama sisteminin başarılı vajinal doğumun tahmininde iyi bir öngörücü olup olmadığını araştırmayı amaçladık. 2

3 GENEL BİLGİLER İNSANLARDA DOĞUM EYLEMİNİN BAŞLAMASI TRAVAY MODELİ İmplantasyondan önce zigot-blastokist-embryo-fetus ile anne arasında biyomoleküler iletişim sistemi vardır. Bu sistem tüm gebelik boyunca işlemekte hatta doğumdan sonra da işlemeye devam etmektedir. Fetomaternal iletişim sisteminin iki önemli kolu vardır: (a) Plasental kol: beslenme, endokrin ve immunolojik komponentleri içerir; (b) Parakrin kol: Gebeliğin devamı, immunolojik olarak kabulü, amniotik sıvı volümü dengesi, fetusun fizik olarak korunması ve doğum olayının başlaması konularını içerir. Parakrin kol içerisine amnion, korion ve desidua gibi fetal ve maternal zarlar ve bunlar arasındaki ilişkiler dahildir. Amnion sıvısı fetal atıklardan (idrar) ve salgılardan (akciğer ve deri) zengindir ve anne ve fetus arasında direkt bir iletişim sistemi oluşturur. Bu iletişim sistemi sayesinde fetusun kendi doğumunu kendisinin başlattığına inanılır. Fetusun matür hale gelen bazı organlarından (böbrekler, akciğerler) salınan sinyaller doğumun zamanlamasında etkili olmaktadırlar. Fakat günümüzde henüz böyle bir sinyalin varlığı insanlarda gösterilememiştir(1). Doğumu başlatan mekanizmalarla ilgili, çeşitli kuramlar vardır. Birçok kurama göre gebe, bebek ve plasenta, gebeliğin devamı için gereklidir. Bunlardan birinin kaybı doğumu başlatabilir(1). Oksitosin, hipotalamusta sentezi yapılan ve hipofiz arka lobundaki akson terminallerine taşınan bir oktapeptitdir. Gebelik ve kendiliğinden başlayan doğum eyleminde, gebeye ait plazma yoğunlukları arasında büyük farklar vardır. Araştırmacıların çoğu, gebelik boyunca gebe kanında 3

4 oksitosin düzeylerinin giderek yükseldiğini ve doğum eylemin 2.döneminde maksimuma ulaştığını bildirmektedirler(1). Oksitosin aynı zamanda amnion, koryon ve özellikle desiduada da sentezlenmektedir. İnsan uterusunda myometrial ve desidual olmak üzere iki tür oksitosin reseptörü vardır. Bu reseptörler oksitosini hızlı olarak bağlar ve gebelik haftası ilerledikçe, sayıları da giderek artar. Erken başlayan doğum eyleminde en yüksek sayısına ulaşan myometrial oksitosin reseptorlerinin, uterus kontraksiyonlarının başlamasında etken olduğu sanılmaktadır. Myometriumdaki bu reseptörler gebelik boyunca 80 kat artar ve eylem sırasında bu sayı ikiye katlanır. Desidual oksitosin reseptorleri ise doğum eylemi boyunca artmakta ve doğumda en yüksek değerine ulaşmaktadırlar. Bu reseptörler ile bağlanan oksitosin olasılıkla prostaglandin F2α yapımını uyarmaktadır. Bu da etkili doğum eylemini oluşturmada en önemli basamaktır(2,3). Doğum eyleminin kendiliğinden başlaması için gebe ya da bebek kaynaklı oksitosinin ne derecede gerekli olduğu tartışılmaktadır. Çeşitli gebe hayvanlara yapılan hipofizektominin, doğum eyleminin kendiliğinden başlamasını etkilemediği görülmüştür(1). Gebe oksitosin düzeylerinin artmasının eylemi başlattığına dair net bir kanıt yoktur. Leake ve Chard 1983 yılında yaptıkları çalışmalarında oksitosin antikorları kullanmışlar, eylem öncesinde ve sırasında oksitosin düzeylerinde 2. döneme kadar hiçbir artış saptamamışlardır(4). Doğum eylemindeki kadınların idrarında oksitosin düzeyleri yükselmemektedir. Diğer taraftan, yenidoğanların umblikal kordon kanında yüksek oksitosin düzeyleri saptanmış olup, bebek hipofizinden salgılanan oksitosinin doğum eyleminde rol oynadığını düşündürmektedir. Bebek kaynaklı oksitosin plesantadan geçmekte ve myometriumu uyarabilmektedir( 1,4,5). Östrojen ve progesteronun gebeliğin sürdürülmesinde etkileri vardır. Özellikle progesteron, embriyonun implantasyonu ve gebeliğin devamı 4

5 için esastır(6). İnsan korionu ve desiduası doğum süresince başta östron sülfat ve dihidroepiandrosteron sülfat olmak üzere, östrojen üretir. Bebek zarları hidroksisteroid dehidrogenaz enzimini içerir. Bu enzim 20α dihidroksiprogesteronu progesterona, östronuda östradiol'a çevirdiğinden, östrojen/progesteron oranında büyük rol oynamaktadır. Östrojen uterusun büyümesini ve kontraktil protein ve enzimlerin sentezini uyarır. Doğum eylemi öncesinde östrojenin ani olarak arttığına dair kesin kanıt yoktur. Gebe kanında östrojen haftalarda yükselmeye başlar(2,3,7). Progesteron, myometrial hücrelerin dinlenme potansiyelini artırarak kontraksiyonların oluşmasını ve ilerlemesini baskılar. Doğum öncesi düzeylerinde herhangi bir değişiklik saptanmamıştır. Yine de progesteronun gebelik süresinin kontrolünde ve eylemin zamanında başlamasında dolaylı da olsa önemli bir rolü vardır. Ayrıca, zamanında ve normal bir eylem başlangıcı için bebeğin fonksiyonel olan hipotalamus, hipofiz ve adrenal glandının yanısıra işlevsel bir plasentanın valığı da gerekmektedi.(1,2,3). İnsanda, koyunlarda olduğu gibi, eylemin başlamasından önce bebek kan kortizol konsantrasyonunda kesin bir artış ve progesteron düzeyinde azalmaya ait herhangi bir bulgu saptanmamıştır. Bebeğe ya da amniotik sıvıya glukokortikosteroid ya da ACTH infüzyonunun, koyunda prematür doğuma neden olmasına karşın, insanda bunun böyle olmadığı bilinmektedir. Diğer taraftan Konjenital Adrenal Hiperplazi gibi bebekte kortizol yapımının olmadığı olgularda eylem, termde vaktinde başlamamaktadır. Anensefali olgularında östrojen üretiminin azalması doğumun zamanında başlamamasının bir başka nedeni olabilir. Tüm bunlara dayanarak bebeğin adrenal bezinin doğumun vaktinde başlamasında rolü olduğu düşünülmektedir( 1,4,7). Bazı çalışmalar, myometrial kasılmaları, prostaglandinlerin başlattığını göstermiştir. Prostaglandin E 2 ve F 2α gebeliğin her döneminde 5

6 servikal olgunlaşmayı sağlamakta ve uterus kasılmalarına neden olmaktadırlar. Prostaglandin inhibitorleri ise preterm eylemde ağrıları baskılayabilmektedirler. Eylemde amnios sıvısında araşidonik asit ve prostaglandin düzeylerindeki artışın yanısıra gebe plazma prostaglandinlerinde de artış olmaktadır(2,8,9). Prostaglandin E 2, amnion ve koryon zarlarında yapılan ana prostaglandindir. Desidua'da ise hem prostaglandin E 2, hem de prostaglandin F 2α sentezlenir. PGE 2 'nin zarlardan desidua'ya ve myometriuma geçtiğini gösteren bulgular vardır. Bununla beraber uterus kasılmalarının öncelikle desidual ve myometrial prostaglandinlerce tetiklendiği tartışılmaktadır(2). 15-Hidroksi prostaglandin dehidrogenaz aktivitesi, amnion zarında yoktur. Bu yüzden PGE 2, amnionda daha ileri metabolize edilemez. Koryon ve desidua'da ise bu enzim bulunduğundan PGE 2 inaktive edilebilir. Korioamnion ve uterus desidua'sında, fosfolipaz A 2 var olduğundan desidua, amnion ve korion yaprağındaki fosfatidil etanolamin ve fosfatidilinositol hidrolize olarak prostaglandinlerin sentezini başlatabilir. Tüm bu bulgular zarların eylem sırasında araşidonik asit temini ve prostaglandin biyosentezinde kendine özgü bir rolleri olduğunu göstermektedir(1,2). Prostaglandinlerin, uterus üzerinde oksitosin etkisinin başlatılmasında önemli rolleri vardır. Prostaglandin ve oksitosin, myometrial hücrelerde kalsiyum bağlanmasını önleyerek hücre içi kalsiyum düzeyini yükseltir ve kasılmaları aktive ederler(5). İnfeksiyon ile doğumun (özellikle preterm) başlaması arasındaki ilişki, membranlar ve desiduadaki araşidonik asidin bakteriel ortam tarafından (interlokin gibi faktorler ile) Prostaglandin E 2 ye dönüştürülmesine bağlanabilir. Desidual PGF 2α üretimi, bradikinin, epidermal büyüme faktörü ve interlokin-i-a tarafından arttırılır. Aktivin ise, 6

7 amnion hücrelerinden PGE 2 salınımını uyarır. Doğum olayında prostaglandin reseptör yoğunluğu ve afinitesinin değişmemesine karşın, uterustaki prostaglandin üretiminde artış söz konusudur(2). Uterus düz kas hücreleri, kollajen liflerden yapılmış, ekstrasellüler matriks içinde dağılmışlardır. Bunlar intramusküler tendonlar şeklinde görev yaparlar. Hücreler "Gap Junction" adı verilen birleşim noktaları ile birbiri ile bağlantılıdır. "Gap junctionlar" plazma membranlarında yerleşmiş protein çöküntülerinden meydana gelmiştir. Bu bağlantı arasında iki hücre sitoplazmaları arasında delikler vardır. Bu delik "konneksin" adı verilen altı proteinden oluşan silindirik bir kanaldır. Maddeler ve elektrik (iyon) akımları bu yoldan hücre dışına kayıp vermeden geçiş yaparlar. Bağlantı aralıkları, myometrial hücreler arasında elektrik akımının arttırılması ve etkinliğin eş güdümünü sağlar. "Gap Junction"lar düz kasta akımın ilerlediği düşük dirençli yollardır. Doğum eyleminden hemen önce ve sırasında, sayı ve büyüklükleri artar. "Junction"lar doğumdan sonraki 24 saat içersinde kaybolmaya başlarlar. Progesteronun junction oluşumunu engellediği, östrojenin ise arttırdığı konusunda kanıtlar vardır. PGE 2 ve PGF 2α junction oluşumunu artırırken, prostasiklin inhibe etmektedir. Oksitosinin junction formasyonunu arttırıcı etki göstermemesi ilginçtir(4,10). MYOMETRİUMUN YAPISI VE KASILMA MEKANİZMASI Myometrium düz kaslarının iskelet kaslarına göre kendilerine özgü anatomik özellikleri vardır. Düz kaslardaki kasılmanın derecesi, çizgili kas hücrelerinden daha büyüktür. Düz kas hücrelerinde güçler, herhangi bir yönde uygulanabilirken, iskelet kaslarının oluşturduğu kasılma gücü daima kas lifleri ekseni üzerinde olmak durumundadır. Myometriumda, hücreler boyunca uzun, rastgele dağılmış, kalın ve ince filament demetleri bulunur. Bu düzen düz kasları daha büyük bir kasılma ve güç üretme kapasitelerinin olmasını sağlar(1). Kalın monofilamentler miyosin, ince olanlar aktin olarak 7

8 isimlendirilir. Kas kasılmasında en büyük önemi olan protein, miyosindir. Miyosin 1600 A uzunluğunda, dalton ağırlığındadır. Myometrium gibi düz adalelerde kasılma ve gevşemeler esas olarak miyosin flamanlarının enzimatik fosforilasyon ve defosforilasyonu ile düzenlenmektedir. Burada anahtar görevini üstlenen enzim miyosin hafif zincir kinaz enzimidir. Bu enzimin aktivitesi kalsiyum(ca ++ ), kalmodulin ve camp tarafından ayarlanmaktadır. Myometrial kasılmaların esas mekanizması halen tam olarak açıklanamamıştır. Genel olarak kabul edilen hipoteze göre kontraksiyonlar spontan elektromekanik bağlanma sonucu meydana gelir veya dışarıdan hormonlar yada ilaçlar ile başlatılır(11,13). Düz kas hücrelerinde aksiyon potansiyellerinin başlaması muhtemelen primer olarak hücre membranı boyunca Ca ++ 'un hücre içine girmesine bağlıdır. Diğer iyonların da (Na + ) bunda rolü olabilir. Miyosin hafif zincir kinaz enziminin aktivasyonu için hücre içi Ca ++ konsantrasyonu kritik öneme sahiptir. Hücre içi serbest iyonize Ca ++ konsantrasyonu 10-7 M 'den 10-5 M 'e yükseldiğinde uterus düz adalesinde kontraksiyon başlar. Miyosin hafif zincir kinaz enzimi uzun olan miyosin hafif zincirleri ile birliktedir ve hücre içi Ca ++ değişiklikleri ile birlikte aktive olmaktadır. Primer olarak hormonlar ile myometrial hücrelerin uyarılması da sitoplazmada serbest Ca ++ konsantrasyonunun artmasına sebep olur(11,12). Myometriumun kasılma ve gevşemesinde serbest kalsiyum miktarının önemli olmasına karşın kalsiyum bağımsız olarak etkili olamaz. Kalsiyum önce kalmodulin adı verilen reseptörüne bağlanmalıdır. Bu şekilde oluşan kalsiyum -kalmodulin kompleksi miyosin hafif zincir kinaz enzimini aktive eder. Kalmodulin, intrasellüler serbest kalsiyum miktarının artması ile aktive olan sitoplazmik bir proteindir(11,13,14,15). Aktive olan miyosin hafif zincir kinaz enzimi miyosin hafif zincirlerinin fosforilasyon olayını katalize eder. Fosforilasyon olayı, miyosin başları üzerindeki ATP az'ı aktive eder. Böylece aktin ve miyosinin bağlanması için gerekli olan kimyasal enerji sağlanmış olur. Sonuç olarak ADP ve bir fosfor molekülü 8

9 salınır. Miyosin ekseni boyunca yer alan başlıkların fleksiyonu ile miyosinin konfigürasyonu değişir. Bu fleksiyon sonucunda aktin flamanı çekilir ve adale kasılır (11,13,15). camp sentezini uyaran adenylate cyclase ile, camp yıkımını sağlayan fosfodiesteraz hücre içindeki camp düzeyini ayarlayarak myometrial kasılmayı etkilemektedirler. Örneğin adenilate cyclase, betaagonistler tarafından aktive edilir ve sonuçta camp artar, kontraktilite azalır (16). Oksitosin ve PGF2α; gerek hücreiçi kalsiyum konsantrasyonunu arttırarak ve gerekse de miyosin hafif zincir kınaz fosforilasyonunu arttırarak kontraktiliteyi arttırırlar. Oksitosin ayrıca hücre içi depolardan kalsiyum salınımını arttırır ve sarkoplazmik retikulumun kalsiyum depolamasını inhibe eder. Böylece aktin - myosin ilişkisini uzatarak adale kasılmasını arttırır. Relaksin ise Miyosin hafif zincir kınaz fosforilasyonunu inhibe eden camp'nin miktarını arttırarak adale gevşemesini sağlar. Myosin ATP az tarafından ATP'den salınan enerji myometrial kasılma için önemlidir. ATP hem aktin-myosin ilişkisi için ve hem de iyon transportu için kullanılır. Eğer uzamış travaylarda olduğu gibi ATP oluşumu için yeterli oksijen ve glukoz sağlanamaz ise kontraktil özellik giderek inhibe olacaktır. Myosin başlarında ATP'nin hidrolize olarak kimyasal enerjinin mekanik enerjiye çevrildiği Mg-ATP az bölgeleri vardır. Hücre membranındaki Ca-Mg ATP az enzimi hücre membranı boyunca kalsiyumun geriye transportunu sağlayabilir. Oksitosin bu enzimi inhibe eder ve kontraktiliteyi arttırır(1). Prostaglandinler ve oksitosin kalsiyumun hücre içi depolardan sitoplazmaya salınımını uyarırlarken bu depolara kalsiyumun geri dönmesini önlerler. Diğer taraftan myometrial kontraktiliteyi inhibe eden progesteron, relaksin, prostacyclin ve beta-agonistler kalsiyum yıkımını ve dışarıya atılımını uyararak myometrial gevşemeyi sağlarlar(16). 9

10 KONTRAKSİYONLARIN ÖZELLİKİLERİ Uterus kasılmalarını koordine edecek ve iletecek hiçbir intrensek sinir mekanizması yoktur. Uterus kasılmaları sol uterotubal bileşkede varlığı kabul edilen bir pacemaker den başlayarak saniyede 2 cm yol alırlar. Böylece kasılma dalgasının tüm uterusa yayılması 15 saniyede olmaktadır. Kasılmaların yoğunluğu kornudan itibaren aşağıya doğru giderek azalır. Uterusun istirahat halindeki bazal tonusu mmhg dır. Kasılmalar bazal tonusu aşınca abdominal olarak palpe edilebilir, mmhg an sonra gebenin kendisi tarafındanda hissedilebilir(17)(şekil 1 ). 70 sec 50 AMNIOTIK BASINC mm Hg TO NUS Saniye AGRI 15 mm Hg 10 mm Hg ABDOMINAL MUAYENE ILE AGRI HISSEDILMESI Minutes Şekil 1. Uterus kontraksiyonlarının şiddeti. Kontraksiyon şiddeti 20 mmhg olduğunda karından palpasyon ile kasılma hissedilir. 25 mmhg olduğunda gebe ağrı duyar 10

11 Birinci dönemin başlarında intrauterin basınç istirahat düzeylerinin mmhg üzerine çıkar. Aktif fazda 50 mmhg'nın üzerinde olur. Maksimum ıkınma çabası ile birlikte mmhg'ya kadar yükselebilir (18). Basınç 25 mmhg'nın üzerine çıktığında doğum yapan kadın ağrı hissi duyar. Bu durum kişilerin ağrı eşiğine göre değişebilir. Duyulan bu ağrı: (a) kontrakte olan myometriumun hipoksisine bağlı olabilir; (b) Serviks ve alt segmentte sıkıca kenetlenmiş durumda olan kas demetleri tarafından sinir ganglionlarınm sıkışmasına bağlı olabilir; (c) dilatasyon sırasında serviksin gerilmesine bağlı olabilir; (d) uterus üzerini örten peritonun gerilmesine bağlı olabilir. Doğum eylemi sırasında uterusta iki ayrı bölge ayırt edilir. Bir tarafta doğum eylemi ilerledikçe kalınlaşan ve aktif olarak kasılan üst segment, diğer tarafta üst segment ile kıyaslandığında relatif olarak pasif olan ince duvarlı alt segment. Aktif olan üst segmentteki ve pasif olana alt segmentteki myometrial hücrelerin iki önemli özelliği vardır. Üst segmentte kasılma sırasında kısalan myometrium lifleri gevşeme döneminde tekrar eski uzunluğuna dönmez, boyları bir miktar kısa olarak kalır. Alt segmente ise myometriüm hücrelerinin boyları kasılma ile beraber kısalır, fakat gevşeme döneminde ilk uzunluğuna oranla biraz daha uzar. Bu olay sonunda alt segment incelmiş olur. Kalınlaşan üst segment ile incelen alt segment arasındaki sınır fizyolojik retraksiyon halkası olarak isimlendirilir. Doğumun ilerlemediği patolojik durumlarda, uterus ağrı faaliyetinin devam etmesi ile alt segment giderek incelir ve retraksiyon halkası yukarıya doğru yer değiştirir. Bu durumda patolojik retraksiyon halkası(bandl Halkası) oluşur. SERVİKS Doğum eyleminin başlamasından birkaç hafta önce servikste yumuşama, silinme ve açılma görülür. Bu sürece servikal olgunlaşma 11

12 denir. Serviks, gebeliğin sonuna kadar sert ve kapalı konumunu korur. Doğum eylemi başladığında ise, büyük çoğunluğu ekstraselüler matriksten oluşan bu yapı fetusun doğumuna izin verecek şekilde açılır. Bu dengeden zaman zaman sapmalar olur. Örneğin, zamanından önce ortaya çıkan olgunlaşma preterm doğumla sonuçlanırken, termde sert bir serviks disfonksionel eyleme neden olur Yapısı hakkında çok fazla bilgi edinilmiş olmasına karşın özellikle olgunlaşma başlığı altında toplanan biyokimyasal ve biyomekanik değişiklikleri başlatan, tetikleyici etkenlerin moleküler biyolojisi hakkındaki bilgilerimiz eksiktir(19). Bunun başlıca nedeni gebe uterusun zor incelenen bir organ olmasıdır. Biopside serviksin ancak küçük bir kısmı alınır ve genellikle alınan bu kısım tüm serviksi yansıtmaz. Ayrıca, etik nedenlerde gebelikte, serviksten örnek alınmasını engellemektedir. Gebe uterusun tüm olarak incelenebilmesi ise ancak sezaryan histerektomiden sonra olanaklıdır. Ne yazık ki bu konuda literatürde çok az çalışma vardır. Yukardaki nedenlerden dolayı servikal olgunlaşma tam olarak incelenememiştir. Olgunlaşmanın ağırlıklı olarak ekstraselüler matriksin yeniden yapılanması ile mi, yoksa polimorfnüvelilökositlerin ve makrofajların kollajeni parçalayan enzimler salgıladığı bir inflamatuar reaksiyon sonucunda mı olduğu konusunda ikilem vardır. Servikste başlıca 3 yapısal komponent vardır; düz kas, kollajen ve bağ doku yani zemin maddesi. Zemin maddesinde serviksin önemli elemanları olan glukosaminoglykanlar (dermotan sulfat ve hyaluronik asit) vardır. Serviksin düz kas içeriği % 6-25, konnektif doku içeriği ise % 85 oranındadır. Bu dokunun ana komponenti kollajen tip I ve tip III'dür. Ek olarak önemli miktarda proteoglykan ve elastin vardır. Doğurmamış kadın serviksinde ki dominant proteoglykan; bir dermotan sülfat zinciri ve dekarin ile birlikte bulunan küçük bir proteoglykandır. Bunun dışında iki büyük proteoglykandan çok az vardır. Bunlardan biri, büyük bir kontroitin 12

13 sülfat olan proteoglykan, diğeri çift zincirli dermotan sulfat proteoglykan olan biglycon'dır(20). Eylemin başlangıcından önce servikside 12 saatten 6-8 haftaya kadar süren biyokimyasal değişiklikler oluşur. Serviksin bu olgunlaşma sürecinde düz kasların hiç bir rolü yoktur. Daha çok kollajen ve konnektif dokuda değişiklikler görülür. Olgunlaşma ile birlikte kollajen ve protein konsantrasyonları azalırken, serviksin esnekliği artar. Kollajen kaybı, kollajenazın proteolitik etkisine ve kollajenin parçalanması ile oluşan ürünlerin eliminasyonu ile olur(21,22). Servikal olgunlaşmada iki temel olay vardır; 1Kollajenin parçalanması (Total servikal proteinin kollajen fraksiyonunda progresif azalma görülür). 1Çeşitli glykosaminoglykanların miktarındaki değişiklik (servik sin esnekliği artar). Gebeliğin geç dönemlerinde kollajen konsantrasyonu gebe olmayan servikse göre % 30 oranında azalır, kollajen fibrillerinin organizasyonunu sağlayan proteoglykanlar ise, sadece % 50 oraninda azalır(19,21). Küçük dermaton sulfat proteoglykan uygun olmayan term gebe serviksinde en fazla bulunur. Eylem sırasında ise büyük proteolgykanlarda 2.5 kat artış gözlenir. Bu değişim fibroblast aktivitesinin değişimine bağımlıdır. Glikozaminoglykanların artışı uterus kasılmalarını etkilemeden servikal yumuşamaya neden olur(8). Hyaluronik asit, bir dokunun su tutma kapasitesi ile ilgili bir maddedir. Terme yakın servikal dermatan sülfattaki azalma ile birlikte hyaluronik asit miktarında önemli bir artış olur.(21) Prostaglandin E 2 ve F 2α, servikal olgunlaşmada kollajenazların aktivasyonunu ve glikozaminoglykanların görece konsantrasyonlarındaki değişikliği sağlar. Mikroskopik gözlemler, özellikle Prostaglandin E 2 'nin kollajenazları uyardığını göstermiştir. Relaksin ise, 13

14 myometriumda prostasiklin oluşumunu hızlandırarak uterusu sakin tutarken servikal olgunlaşmayı kolaylaştırmaktadır( 11,12,13). Uterusun kasılmaları ile eylemin ilk döneminde serviks ve alt uterus segmentinde hidrostatik bir basınç oluşur. Zarların butünlüğü bozulduğunda gelen kısım, doğrudan serviks ve alt uterus segmentine bası yapar. Bu iki gücün sonunda daha önceden olgunlaşmış olan servikste iki temel değişiklik oluşur. 1Servikal silinme: Servikal kanalın 2 cm uzunluğundaki bir yapıdan hemen hemen kağıt inceliğinde kenarları olan açıklığa dönüştüğu bir kısalmadır. Bu işlem yukardan aşağıya doğru gelişir. İnternal os yakınındaki kas fibrilleri, alt segmenti yukarıya doğru çeker ve böylece eksternal osun durumu bir süre değişmeksizin kalır. internal osun kenarları işlevsel olarak alt uterus segmentin bir parçası olmak üzere birkaç santimetre yukarı çekilir(1). 1Servikal dilatasyon: Termde ortalama büyüklükteki bebeğin başının geçebilmesi için servikal kanal, yaklaşık on santim kadar açılmak zorundadır. Uterus korpusu ile karşılaştırıldığında, alt uterus segmenti ve serviks, daha düşük dirençli bölgelerdir. Bundan dolayı, kasılma sırasında bu yapılar basınca maruz kalırlar. Uterus kasılmaları zarlar üzerine, basınca neden olurken amnios kesesinin hidrostatik hareketi servikal kanalı bir kama gibi dilate eder. Zarların bütünlüğünün bozulduğu durumlarda gelen kısmın serviks ve alt uterus segmentinde yaptığı basınç da aynı derecede etkilidir. 1Alt uterus segment desiduası incedir ve az gelişmiştir. Bundan dolayı alttaki kasların en küçük bir hareketi zarların desidua üzerinde ileri kaymasına sağlar. Alt segmentteki zarların bu gevşekliği erken eylemin normal bir özelliği ve başarılı servikal açılmanın koşuludur. Üst segmentin kasılmalarının gücüne karşılık, olgunlaşmış alt uterus segmenti ve serviks açılarak, bebeğin içinden geçebileceği çok genişlemiş, incelmiş, müsküler 14

15 ve fibromüsküler bir kanal oluşturur. Çok doğurmuşlarda açılma, doğurmamışlara göre daha kolay olmaktadır(1). Doğum Eyleminin Fazları Faz 0: Gebeliğin haftalardan önceki normal durumudur. Bu dönemde uterus kontraksiyonları inhibe olur. Serviks serttir. Uterusta kasılmayı uyaran maddelere karşı bir cevapsızlık durumu söz konusudur. Burada esas görev yapan hormonun progesteron olduğuna inanılır(6). Yanı sıra relaksin, prostasiklin, paratiroid hormon ile ilişkili peptid, nitrik oksid ve Corticotropin Releasing Hormon(CRK) rol oynar. Faz 1: Uterusun doğuma hazırlık dönemidir. Uterotropinler etkisi ile oluşan bu dönemde: (a) serviks olgunlaşır ve yumuşar; (h) Uterusun İrritabilitesi artar, myometriunı hücrelerinde hem oksitosin reseptörlerinin sayısı ve hemde gap junctionlann sayısı artar; (c) uterusun uterotoninlere verdiği kontraktil cevapta bir artış olur; (d) Ağrısız uterus kasılmaları sıklaşır. Mekanik gerginlik yada uterotropinlerin etkisi ile kontraksiyonlar için gereken gen sisteminin upregülasyonu olur. Kontraksiyon için gereken bu genler sayesinde gap junction'ların esas proteini olan connexin-43 ve agonist reseptörler ve iyon kanallarını kodlayan proteinler yapılır (1). Faz 2: Aktif doğum eylemi ve doğum için güçlü kasılmaların olduğu devredir. Bu dönemde uterotoninler(prostaglandin ve oksitosin) ve CRH tarafından uterus kasılmaları uyarılır, (a) Güçlü ve ağrılı uterus kontraksiyonlan olur; (b) Servikste silinme ve açılma başlar; (c) fetus doğar. Bu faz da kendi arasında üç döneme ayrılır. Silinme ve Açılma dönemi: Servikal kanalda silinmenin ve l cm den 10 cm ye kadar açılmanın olduğu devredir. Primigravidlerde 8-12 saat, multiparlarda 6-8 saat sürer. Oniki saatten fazla ise ve 2 saat boyunca açılına ilerlemiyorsa bir anormallik söz konusudur. Atılma (Expulsion) Dönemi: Fetusun doğum kanalından çıktığı devredir. Serviksin açılmasının tamamlanması ile başlar. Bebeğin doğumu 15

16 İle sona erer. Primigravidlerde 1-2 saat, multiparlarda 1-2 dk. ile 1/2 saat arasında sürer, iki saatten uzun olursa anormal doğuın gelişiyor demektir. Halas (Kurtulma) Dönemi: Plasentanın atıldığı dönemdir. Bebek doğduğu andan itibaren başlar. Plasenta ve fetal membranların doğumu ile sona erer. 1/2-1 saatten uzun olmamalıdır(26,28). Faz 3: Puerperal hemostazın ve uterus involusyonunun olduğu dönemdir. Bu dönemde (a) Puerperal kanamayı önlemek için uterus kasılır; (b) Laktasyon başlar ve emzirme olayı gerçekleşir; (c) Uterus involusyonu olur; (d) Bu dönemin sonunda fertilite geri döner. Bu dönemin düzenlenmesinde oksitosin ve endothelin-1 önemli görevler görürler (1). Şekil 2. Doğum Eyleminin Fazları. Uterotropinler ve Uterotoninler; Uterotropinler uterusun doğuma hazırlanmasında rolü olan maddelerdir. Uterusun faz O'dan faz 1 'e geçişinde etkilidirler. Myometriumda ve servikste morfolojik ve biyokimyasal değişiklikler yaparlar. Serviks olgunlaşır, gap junctionların sayıları artar, oksitosin reseptörlerinin sayıları artar ve sonuçta uterotoninlere verilen kontraktil cevap artar. Teorik 16

17 olarak uterotropinler myometriumda yapılarak parakrin ve endokrin mekanizmalar ile sağlanabilirler. Progesteron çekilmesi ile eş zamanlı olarak etki ederek faz 0 'in sonlanmasını sağlayabilirler. Bunlara örnek olarak seks steroidleri, prostaglandinler verilebilir. Uterotoninler uterus düz adalesinde kasılmalara sebep olan oksitosin, prostaglandin, endothelin-1 gibi maddelerdir. Bazı uterotoninler uterusta yapılarak otokrin yada parakrin yol ile etkilrini gösterirken diğerleri uterus dışı yerlerde yapıldıktan sonra endokrin yol ile etkilerini gösterirler. Doğum eylemi sırasında bazı uterotoninler amnion sıvısı, kan yada idrarda ölçülebilir boyutlara ulaşabilirler. Bunlar prostaglandin, oksitosin, trombosit aktive edici faktör (PAF) ve endothelin-1 gibi maddelerdir. Faz 2 boyunca güçlü uterus kasılmalarının oluşmasını sağlarlar(1). DOĞUM EYLEMİNİN UYARILMASINI GEREKTİREN DURUMLAR Doğum sırasında normalde oluşan servikal olgulaşma komplike olmayan vaginal doğum için temel koşuludur. Serviksin yetersiz olgunlaşması miad aşımı gebelik, uzamış doğum ve alet ile doğuma neden olarak hem gebeyi hem de bebeği tehlikeye sokar. Doğumun tıbbi ya da cerrahi olarak uyarılması ancak özel durumlar varsa uygulanmalıdır. Bir nedene bağlı olmaksızın, genellikle hekimin isteği dogrultusunda yapılan uyarılma çoğunlukla gebe ve bebekte mortalite ve morbiditeyi arttırır. Doğumu başlatma kararı 24 saat içerisinde doğum gerçekleşmeyen olgularda bebeğin doğması için gereklilik var olduğunda verilmelidir. Bu arada prematuriteyi önlemek amacıyla elektif olarak doğumu başlatmadan önce bebeğin gestasyonel yaşı ve gerekirse amnios sıvısındaki fosfatidil gliserol düzeyleri değerlendirilmelidir.(28) Doğumun uyarılması gereken durumlar şunlardır: 1 Gün aşımı(en sık) 1Diabetes mellitus 17

18 1Rh izoimmünizasyonu 1Preeklempsi 1Hipertansiyon 1Plasental yetmezlik 1İntrauterin buyüme geriliği 1Erken membran rüptürü 1İntrauterin bebek ölümü(ölu bebeğin gebe uterusu içinde uzun süre kalışı gebede ciddi infeksiyon ve koagülopatiye neden olabilir) ( 30,31,32,33,34,35). Gün aşımı gebeliklerde genellikle uzun ve kapalı bir serviks mevcuttur ve doğumun uyanlması için iyi aday değillerdir. Oksitosin uygulaması genellikle başarısız olur. Girişimli doğum ya da sezaryen, bu olguların yaklaşık yarısında uygulanır(34,35). Doğumun başlatılması, hem gebe hem de bebekte bir takım istenmeyen durumlara yol açabilir. Pek çok durumda, sürenin uzaması nedeni ile doğumun uyarılması gebeye sıkıntı ve rahatsızlık vermektedir. Sezaryenın çok sık uygulaması ise maaliyeti arttırdığı gibi beyin hasarı ve doğumla ilişkili yaralanma oranlarını düşürmemektedir(36). Bebek açısından ise, doğum tarihi kesin olarak belirlenememiş olgularda premature riski ile karşı karşıya kalınabilir. Ayrıca, şiddetli doğum travması, hipoksi veya fiziksel yaralanmaya bağlı zararlar görülebilir. Amniotomiyi izleyen kordon prolapsusu ve infeksiyon da oluşabilir(4). Serviks yumuşamasında ve açılmasındaki yetersizlik en önemli distosi nedeni olmaktadır(37). 18

19 PG'LER İLE DOĞUMUN UYARILMASI VE SERVİKSİN OLGUNLAŞMASI PG'lerin doğumla ilgili doğrudan iki etkileri vardır; serviksin olgunlaşması ve direkt oksitosik etki. Serviksin olgunlaşmasında PGE 2 çok etkili iken, PGF 2α 'nın etkisi azdır. Serviksin olgunlaşmasının sağlanmasındaki amaç, doğumun uyarılması ile başarı şansının arttırılması ve sezaryen oranının azaltılmasıdır. Gebe başlayacak vazodilatasyon ve periferik direncin azalmasına karşı bir elektrolit solüsyonu ile önceden hidrate edilmelidir. Eğer yeterli uterus kasılması elde edilir ise, bir sonraki uygulama yapılmamalıdır. Prostaglandin uygulamasından kısa bir süre sonra oksitosin verilmesi durumunda sinerjik etki oluşacağından, son prostaglandin dozu ile oksitosin verilmesi arasında en az 6 saat olmalıdır. Uterusa ulaşmak için gerekli yüksek dozda verildiğinde oluşacak yan etkiler nedeniyle damar içi prostaglandin uygulaması kabul edilmemektedir. Prostaglandinler oksitosin reseptör sayısında artışa neden olarak, endojen oksitosine duyarlılığın yükselmesini sağlarlar. Postpartum kan kaybında azaltıcı etki yaparlar (1,29). Prostaglandinlerin uterus atonisi sonucu oluşan postpartum kanamada etkili oldugu anlaşılmıştır. PGF 2α % başarılı sonuçlar vermektedir(40). Prostaglandinler uteroplasental kan akımı ve gebe kan basıncını da etkiler. Altıncı gebelik haftasından başlayarak gebe plazma hacmi artmaya başlar. Gebe kan basıncında belirli bir yükselme olmadan hacimdeki artışa uyum için periferik damar direncinde azalma olmalıdır. Direncin azalmasında iki mekanizma rol oynar. Kardiak akımın uteroplasental dolaşımdan geçen bölümünün artması ve gebe damar yatağındaki vazodilatasyon. Prostasiklin bu önemli işlevi yönlendiriyor olabilir(2). 19

20 SERViKAL OLGUNLUK VE DOĞUMUN UYARILMASI Doğumdan önceki günlerde serviks yapısı değişir, yumuşar ve esnek bir hal alır. Servikal olgunlaşmada ekstrasellüler matriksteki kollajen çözünür ve total kollajen miktarı azalır. Glykozaminoglykan dağılımı değişir, dermatan sülfat ve kondroitin sülfat daha hidrofilik olan hyaluronik aside dönüşür(41). Doğrudan ve dolaylı bulgular ışığında servikal olgunlaşma mekanizması tam olarak anlaşılamayan hormonal kontrol altındadır. Progesteron, servikal olgunlaşmayı önler ya da geciktirir. Östrojen ve relaksin, kollajenaz ve diğer proteolitik enzimleri düzenleyerek servikal olgunlaşmayı ilerletirler. Ayrıca, fosfolipaz aktivitesini arttırarak prostaglandinlerin lokal üretimini arttırırlar. Prostaglandinler, depo kollagenaz ve elastazların polimorf nüveli lokositlerden salgılamasını sağlamaktadırlar. Junqueira ve arkadaşları 1980 yılında yaptıkları bir çalışmada, eylem sırasında servikal açılım olurken, servikal stromaya lökosit infiltrasyonu olduğunu göstermişlerdir. Hyaluronik asit, monosit ve makrofajlardan üretilen interlokin-1'in endojen aktivatorü olmakta, interlokin-1de servikal fibroblastlarda elastaz benzeri enzim sekresyonunu uyarmaktadır(41). Uygun olmayan serviks varlığında doğumun uyarılması sıklıkla zor ve uzun sürmekte ve uyarılmada başarısızlıklara yol açmaktadır. Uzamış uyarılma durumunda ise korioamnionitis, uterus hipertonisitesi ya da oksitosin kullanıldığında su intoksikasyonu gibi komplikasyonlar görülebilmektedir. Ayrıca, sezaryen oranları yükselmekte, girişimli doğum gebe ve bebek açısıdan olumsuz sonuçlar doğurabilmektedir. Bu yüzden 20

21 ideal doğumun uyarılması basit, güvenilir, etkili ve non invaziv olmalıdır. Ayrıca, uyarılma için kullanılacak olan farmokolojik ajanın kolay uygulanabilmesi, gebe ve bebekte yan etki oluşturmayan ve uyarıcı uterus kasılmalarına gerek kalmayacak bir sürede, hedef organa etkin ve aynı zamanda ucuz olması gerekir(42,43,44,45). Doğumun uyarılmasının başarı oranı servikal olgunlaşma derecesi ile doğrudan ilişkilidir. Serviksin yumuşaması, silinmesi ve açılıması başarılı vaginal doğum için ön koşuldur yılında Bishop ilk olarak başarılı doğum uyarılmasını tanımlamış, serviksin durumunu kesin kriterlerle ortaya koymuştur. Daha sonra serviks durumunu skorlama sistemi ile 5 parametre olarak tanımlamıştır. Bu sistem "Bishop Skorlaması olarak günümüzde halen kullanılan ve daha sonra "serviks olgunlaşması" olarak modifiye edilen bir sistemdir (Tablo 1)(46). Tablo 1: Bishop puanlama sistemi. Etken Puanlama Açılma (cm) (ostium eksternum) >4 Silinme (%) servikal kısmın >80 Bebek kafasının durumu (cm) iskial spina ile ilişkisi /0 +1/+2 Serviksin kıvamı Sert Orta Yumuşak - Garret, 1960 yılında doğumun uyarılmasında en önemli faktorün serviksin durumu olduğunu göstermiştir. Daha sonra Bishop 3 21

22 olduğunda doğumun uyarılması sezaryen oranını arttırdığını ve doğumda bebekte asfiksiye neden olduğunu göstermiştir(49). Bishop skoru 9 olduğunda doğum uyarılma başarısı % 1OO'dür, 6-8 arasında ise başarı % olmaktadır. 6 ve daha düşük skorlarda ise başarısızlık oranı oldukça artmaktadır. Servikal skorun 4 ve altındaki değerleri, uygun olmayan serviksi tanımlar(48,49). Burnett, 1966 yılında puanları 0-2 arasında değiştirmeyi önermiş ve bu sistem Modifiye bishop skorlaması olarak isimlendirilmiştir (tablo 2). Tablo 2: Burnett skorlama indeksi. Puan Açılma <1,5 1,5-3,0 >3,0 Silinme(servikal uzunluk cm) Silinmemiş (>1,5) Orta (1,5-0,5) Silinmiş Düzey -2-1 Kıvam Sert Orta Yumuşak Pozisyon Arkada Ortada Önde Burnett, skor 9 yada üzerinde olduğunda, tüm gebelerin doğurduğunu, ortalama doğum süresinin 2 saat olduğunu bildirmiştir (50). Friedman a göre bishop skorunu oluşturan öğelerin hepsi aynı değerde değildir. Açılma, silinme, düzey ve kıvama göre 2, pozisyona göre 4 kat daha önemlidir. Friedman skor 9 un üzerinde olduğunda başarızsızlığa rastlamamış, 4 den az olduğunda ise %19 başarısızlık bildirmiştir. Ayrıca indiksiyondan önceki servikal durumun latent fazın süresi ile yakından 22

23 ilişkili olduğunu, aktif fazın süresinin ise doğum sayısından etkilendiğini göstermiştir(50). Dhall indüksiyonun başarısında pozisyon ve düzeyin önemsiz olduğunu belirtmiş, bunları skorlama sisteminden çıkararak doğum sayısını eklemiştir(61). Bishop paremetrelerini inceleyen birçok çalışma gözden geçirildiğinde, indiksüyonun başarısı ile en iyi korelasyonu açılmanın, en az ilişkiyi ise düzey ve pozisyonun gösterdiği anlaşılmaktadır(22,25). Değişik paremetrelerin farklı ağırlıkları nedeni ile birçok puanlama sisteminin geliştirilmiş olmasına karşın, bunların hiçbiri orijinal Bishop skorlamasının tahmin gücünü artırmamıştır. Bishop, bu skorlamayı multiparlarda geliştirmiş olmasına karşın daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalar nulliparlarda da aynı değerde olduğunu göstermiştir. Günümüzde Bishop skorlaması, indüksiyonun süresi ve güvenliğini tahmin etmekte, en güvenilir ve basit yöntem olarak kabul edilmektedir (54). Doğum zamanını kısaltmak ve eylem uyarılmasının başarı oranını yükseltmek için pek çok yöntem denenmiştir. Doğumun uyarılması için dünyada kullanılan en yaygın yöntem amniyotomi ve oksitosin infüzyonudur. Oksitosinin servikal olgunlaşma üzerine etkisi bulunmadığından, oksitosinin başarısı serviksin olgunlaşma durumuna bağlıdır. Bu yüzden oksitosin ve prostaglandinler doğumun uyarılmasında sıklıkla birlikte kullanılan droglardır. Doğumun uyarılmasında prostaglandinlerin kullanılmasındaki avantaj, hem servikal olgunlaşmanın hem de myometrium kasılmalarının ilerlemesidir. Diğer yandan olgunlaşmamış serviks varlığında oksitosin ancak 1/3 olguda vaginal doğumu sağlayabilmiştir. Bu durumlarda oksitosin ile doğumun uyarılması genellikle etkisiz olmakta ve doğum süresinin uzamasına, hastanın rahatsız olmasına, eylemin başarısızlığına ve sezaryan oranlarının 23

24 artmasına neden olmaktadır. Bu nedenlerden dolayı, bugün en çok kullanılan bölgesel droglar prostaglandin preparatlarıdır. Plasebo ile karşılaştırılarak yapılan prostaglandin çalışmalarında vaginal doğum oranlarının arttığı, sezaryen ve alet ile doğum oranlarının azaldığı gözlenmiştir(51,52,53). Son yıllarda servikal olgunlaşmanın sağlanması amacıyla kullanılan drog prostoglandin E2 (Dinoprostone) ve prostoglandin E1 (misoprostol)'dir. Prostaglandin E 2 'nin bölgesel uygulanması ile, servikal kollajen zemininde degişiklikler oluşturarak, serviksin esnekliği arttırılır ve uterus kasılmalarına karşı duyarlı hale getirilir. Bu değişiklikler kendiliğinden olan servikal olgunlaşma sırasındakiler ile aynıdır. Bölgesel prostaglandin uygulaması ile yapılan servikal doku örneklerinde kollagenaz ve proteinaz enzim aktivitesinde artış saptanmıştır. Prostaglandinlerin gebe ya da gebe olmayan uterus serviksinde gevşetici etkisinin olduğu tespit edilmiştir(56,57). Pek çok çalışmada olgunlaşmamış servikste prostaglandin E 2 'nin bölgesel uygulanmasının doğumun uyanlmasında yararlı olduğu gösterilmiştir. Serviksin orta derecede olgunlaştığı(bishop 5-7) olgularda prostaglandinler halen oksitosine yeğlenmektedir. Hatta daha önce sezaryen ile doğum yapmış gebelerde bile prostaglandin E 2 'nin intraservikal uygulanımı servikal hazırlık ve doğumun uyarılmasında güvenli ve etkin bulunmuştur(56,57). Düşük doz prostaglandinlerin (Dinoprostone 0.5 mg jel) hızlı olarak servikal değişikliklere yol açtığı, ve sezaryen ile doğum oranlarını düşürdüğu iddia edilmektedir. Ulmsten ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, plasebo grubunda %8, tek doz intraservikal PGE 2 jel grubunda %44 oranında servikal olgunlaşma sağlamışlardır. Mainprice ve arkadaşları ise, multipl doz PGE 2 jel uygulaması ile sadece % 2 olguda doğumun gerçekleşmediğini bildirmişlerdir. Liggins ve arkadasları da, 6 24

25 saat ara ile 3 doz PGE 2, jel uygulayarak aynı sonuçları elde etmişlerdir (58). Tüm bunlara karşın prostaglandin E 2 'nin endoservikal uygulanması, ve maaliyet açısından oldukça pahalı olması, aynı zamanda pekçok dinoprostone uygulanan olguların büyük bir bölümünde oksitosin kullanım gerekliliği, servikal olgunlaşmanın elde edilmesi ve doğumun uyarılması için alternatif prostaglandin kullanımını gündeme getirmiştir. Son zamanlarda bu amaçla prostaglandin E 1 metil analoğu olan misoprostol kullanılmaya başlanmıştır. Misoprostol ucuz, intraservikal yerine intravajinal kullanılabilen, oda ısısında stabil durumda kalabilen oldukça kolay uygulanımı olan bir drogdur(4). PG'LER VE BEBEK KAN DOLAŞIMI PG'lerin güçlü etkisi, bebek ve gebenin kalp-damar sisteminde duktus arteriosus, böbrek, mezenter, uterus, plasenta ve olasılıkla serebral ve koroner arterleri açık şekilde tutar. Duktus arteriosusun önemi, kardiak atımın % 59'unun pulmoner arter ve inen aorta arasındaki bu bağlantıdan geçtiği düşünülürse, daha iyi anlaşılır. Duktusun açıklığı veya kapanması prostaglandinler aracılığıyla sağlanır. PGE2 duktusta, PGI2'ye göre daha az bulunurken, duktus için daha güçlü bir damar genişleticidir ve oksijene karşı daha duyarlıdır(oksijenin artması ile vazodilatasyon azalır). Duktus, in utero dönemde PG üretimi ile en geniş durumdadır. Kapanması için vazokonstriktör bir süreç gerekir. Akciğerler olgunlaşmanın ilerlemesi ile TxA2 üretmeye başlarlar. Doğumla birlikte solunumun başlaması TxA2'nin vazokonstriktör uyarısının akciğerdeki damarsal akımla duktusa ulaşmasına neden olur. Prematüre bebekte açık olan duktus, % 40 oranında indometazin ile kapanabilir. Duktusun inutero daralması ise pulmoner hipertansiyona ve konjestif kalp yetmezliğine neden olur. Kronik olarak salisilat veya indometazin verilen gebelerin 25

26 bebeklerinde bu sendrom tanımlanmaktadır. 27. haftadan önce bu etki görülmez haftalarda yanıt vermeye başlar. Prematür doğumu önlemede kısa süreli (3 günlük) tedavinin bu komplikasyonu oluşturmadan iyi sonuçlar verdiği gorülmektedir. Bebek 34. haftadan sonra bu etkiye daha duyarlıdır(2,59). Plasental PGE 2 'nin bebeğin beynini etkileyerek solunumu baskıladığı kabul edilir. Umblikal kordonun klampe edilmesi ile birlikte PGE 2 etkisi kalkar ve solunum başlar. DOĞUM EYLEMiNIN UYARIlMASI Serviks uygun olmadığında, oksitosinle yapılacak doğum indüksiyonu kısmen etkisizdir.uygun olmayan serviks varlığında doğum indüksiyonu doğum süresini ve sezaryen ile doğuma gidişi artırmakta,serviksin uygun hale getirilmesi ile hem indüksiyon başlangıcından doğuma kadar geçen süre kısaltılabilmekte, hem de sezaryen ihtiyacı azaltılabilmektedir(54). Üçüncü trimesterde serviksi olgunlaştırmak için çeşitli mekanik ve medikal yöntemler kullanılır, Medikal yöntemler prostoglandinler ve relaksin uygulaması,mekanik yöntemler ise parmakla genişletme, zarların sıyrılması ve balon katater uygulanmasıdır. A) MEKANİK YÖNTEMLER Parmakla genişletme ve zarların sıyrılması : Çok eski yöntemlerdir. Endoservikse yabancı cisimlerin yerleştirilmesi ile birlikte Hippocrates in yazılarında yer almıştır. İnternal os tan içeriye bir veya iki parmak sokularak olabildiğince yukarıya ulaşılır, 360 derece çevrilir ve koryoamniotik zarlar alt uterin segmentten ayrılır. Bu işlem, sıyrılan membran miktarı ile orantılı olarak, meternal dolaşımda prostoglandin artışına yol açar(54). Tablo 3 bazı 26

27 çalışmaların sonuçlarını göstermektedir. Bunlarda maternal ve neonatal morbiditede artış görülmemiştir. Tablo 3: Membran sıyrılması. Yazar (yıl) N (çalışma/kontrol) Spontan eylem (çalışma/kontrol) Not Swann Üç günde 147/74 %69- % st.de (1957) bir kez Spellacy (1977) 46/45 %44-%22 48 st.de Bir kez Mc-Colgin (1990) 90/60 %55-%16 7 günde Bir kez El- Torkey (1992) 33/32 %76-%37 4 günde Bir kez Allof (2003) 99/96 %65-%31 4 günde Bir kez Kontrendikasyon ve komplikasyonlar düşük konum plecenta, plecenta previa, membranların rüptürü ve enfeksiyondur. β hemolitik streptekok, C.trachomatis ve N.Gonorea kolonizasyonu olan veya gebeliğinde herpes genitalis atakları olan gebelerde uygulanmamalıdır. Balon katater Serviksin membranların sıyrılmasına izin vermeyecek ölçüde kapalı olduğu durumlarda, internal os un üzerine balon katater uygulaması bir seçenek olabilir. Kademeli servikal dilatasyon yavaş uygulandığından, gebeye verilen rahatsızlık duygusu da azdır. Bazan servikal değişikliklere uterin aktivitede artış da, eşlik ettiğinden oksitosinle doğumun başlatılması kolaylaşır lü yılların ortalarından beri çeşitli balon kataterler kullanılmaktadır. Bu yüzyıl başlarında enfeksiyon riski ile ilgili kuşkular 27

28 nedeni ile popüleritesini kaybetse de bazı merkezlerde kullanılmaktadır. Deneyimli ellerde güvenli bir yöntem olduğu kabul edilir(54). Genellikle ml.lik balonu olan foley sonda internal ostan içeri sokularak şişirilir ve balon internal os düzeyine çekilip bacağın iç yüzüne bantlanır. Bu işlem 8-12 saatlik sürede servikal olgunlaşmayı başlatmada yeterlidir(32). Tablo 4: Foley katater uygulaması. Yazar (yıl) Embry (1967) Schreyer (1989) Rouben (2000) N (çalışma/kontrol) Spontan eylem SCA (çalışma/kontrol) (çalışma/kontrol) Not 100/421 %84/%91,9 %16/%10 foley 52/54 %100/%72 Foley/i.v yol 56/66 %14/%35 %42/%47 Foley/i.v.yol Kontrendikasyonlar ve komplikasyonlar, membranların sıyrılması ile aynıdır. Membranlar rüptüre olursa, ateş, kanama veya hipertonus gelişirse balon çekilir. Amniotomi veya Artifisyel Membran Rüptürü: Termdeki gebelerin % 90'nında 24 saat içerisinde travayı başlatmak için uygulanan başarılı bir yöntemdir. Amniotomi ile doğum arasındaki süre uzadığı takdirde amnionitis ve fetal infeksiyon tehlikesi vardır. Bu tehlikeleri nedeni ile amniotomi genellikle oksitosin infüzyonu ile bir arada uygulanır. Ayrıca prezente olan kısmın pelvis girimini tam olarak kapatmadığı durumlarda kordon sarkması tehlikesi de vardır. 28

29 B) MEDİKAL YÖNTEMLER PROSTAGLANDİNLER Prostanoidler yirmi karbon atomlu yağ asidlerinden türeyen ve güçlü biyolojik etkinlik gösteren endojen maddelerdir. Bu adın verilmesinin nedeni kaynaklarını oluşturan yirmi karbon atomlu doymuş hipotetik yağ asidi adının prostanoik asit olmasıdır. Doğada, bu asidin türevi olan yağ asitleri bulunur, kendisi bulunmaz. Yirmi karbon atomlu yağ asidi iskeleti üzerinde varolan yapı degişikliklerine göre, primer prostanoidler 4 alt grupta toplanırlar. Bunlardan ilk 3 alt gruptaki maddeler araşidonik asidi üzerine siklooksijenaz enziminin etkilemesi sonucu oluştuklarından siklooksijenaz ürünleri diye adlandırılırlar. Dördüncü alt gruptaki maddeler ise, lipooksijenaz ürünlerdir. Prostaglandinlerin tarihsel evrimi ilgi çekicidir. İlk kez 1930'da Amerika'da New Yorklu iki jinekolog, Kurzrok ve Lieb, Columbio Üniversitesinde taze insan seminal sıvısının, insan uterusunda yapmış olduğu kasılmanın prostaglandinler sonucu olduğunu ileri sürmüşlerdir. 1933'de İngiltere'de Goldblatt ve 1934'te İsveç'te Von Euler vezikula seminalis ekstraktlarının düz kasları uyardığını ve vazodepresör etkisinin olduğunu keşfettiler başlarında ise Prof.Sune Bergstrom prostaglandinlerin yapı ve sentezini açıklamıştır(2). 1970'lerde Uganda'da Sultan Karim'in doğum ve düşükleri prostaglandinlerle uyarması, klinik ve deneysel ilgiyi bir anda arttırdı Nobel Tip Ödülü Sune Bergstrom'a prostaglandinler, Bengt Samuelsson'a lökotrienler, John R. Vane'e de prostasiklin ile ilgili çalışmaları nedeniyle ortaklaşa verilmiştir(2). Siklooksijenaz ürünleri prostaglandin, prostasiklin ve tromboksanlardır. Lipoksijenaz ürünleri ise lökotrienlerdir. Prostasiklinler, 29

30 diğer prostaglandinler gibi tüm hücrelerde değil, esas olarak damar çeperindeki hücrelerde yapılırlar. Tromboksanlar ise sadece trombositler tarafından sentezlenir. Prostenoidlerin hücrelerde depo şekilleri yoktur. Bir taraftan sentez edilirken, diğer yerden hemen salıverilirler. Prostaglandinler siklopenton halkasının yapısına göre A,B,C,D,E,F diye gruplara ayrılırlar. Prostaglandin E,F ve D'ler doğrudan doğruya siklik endoperoksid ara urünlerinden oluşurlar ve bunlara birincil prostaglandinler denir. Prostaglandin A,B,C'ler PGE 2 'den türerler, ancak biyolojik önemleri yoktur. PGF'lerin, vücutta sadece alfa izomeri oluşur.prostosiklinler (PGI 2 ), prostaglandin E ve F'den farklı olarak kanın akciğerlerden geçişi sırasında yıkılmazlar, aksine akciğer damar yatağından önemli ölçüde kana salıverilirler. Prostasiklinler damar içinde trombus oluşmasını engelleyen en önemli etkenlerdir. Prostenoidlerin sentezinde kullanılan yağ asitlerinin kaynağı hücre membranında bulunan fosfolipitlerdir. Prekürsör olarak en fazla kullanılan yağ asidi araşidonik asittir. Fosfolipitlerden serbest yağ asitlerinin oluşumu başlıca 2 yol üzerinden olur. 1Fosfolipaz A 2 yolu: Membranda bulunan fosfolipaz A 2 enzimi aktive olursa yağ asidleri serbest duruma geçerler. Tüm hücre çeşitlerinde aktive edilen yağ asitlerinin oluşumu, prostanoid biosentezinde hız kısıtlayan basamağı oluşturur. 1Fosfolipaz C yolu: Trombositlerde ve nötrofil lökositlerde var olduğu gösterilmiştir. Fosfolipitlerden oluşan ve prostonoidlerin prekürsorü olan 3 doymamış yağ asidi vardır: 1Araşidonik asid(5,8,l1,14, eikozatetraenoik asit) 18,11,14,-eikozotrienoik asit 15,3,11,14,17-erkozapentaenoik asit (EPA) 30

31 Hücre membranında araşidonik asidin diğer iki yağ asidine göre çok daha fazla bulunması nedeniyle vücutta en fazla oluşan prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlar dienoik (2 serisi) olanlardır. Sentezin bundan sonraki basamağında araşidonik asit ve diğer yağ asitleri prostaglandin endoperoksit sentetaz enzimine maruz kalırlar. İlk oluşan PGG 2 ve PGH 2 'dir. Bunlar siklik endoperoksitlerdir. Yarı ömrü 5 dakikadır, diğer tüm PG'lerin temelini oluştururlar. Bundan sonraki basamaklar prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlar için farklıdır. Hücrelerde yaygın bulunan endoperoksid E-izomeraz enzimi PGH2'den PGE2 oluşturur. PGH2'den non enzimatik olarak PGF 2α oluşur. PGH 2 ' den D izomeraz enzim ile PGD 2 oluşur. PGE 2 'den ise PGA 2, PGC 2, PGB 2 oluşur. Bunların biyolojik aktiviteleri düşüktür(2). Esas olarak damar ve kapiller endotelinde yerleşmiş olan prostasiklin sentetaz enzimi PGH 2 'yi PGI 2 'ye(prostasiklin) çevirir. G-Keto PGF 2α ve 6 Keto PGE, metabolitlerdir. Trombositlerde bulunan Tromboksan sentetaz enzimi PGH 2 'yi Tromboksan A 2 'ye çevirir. TxB 2 metabolitidir. PGF2α nın intravenöz infüzyonu ile doğumun indüksiyonu ilk kez 1968 yılında bildirilmiştir(20). O zamandan beri, PGE 2 ve PGF 2α, oral, intravenöz ve lokal yollardan, servikal olgunlaşma ve doğumun indüksiyonu için kullanılmıştır. İntravenöz ve oral uygulama 1970 li yıllarda kullanılmış, 1980 lerin başlarında transvaginal yol popüler olmuştur.özellikle gastrointestinal sistemle ilgili yan etkilerin düşük olması intravaginal ve intraservikal yolların kullanımı artmıştır. PGE 2 Serviksi olgunlaştırmada en başlarılı olan ve yaygın kullanılan madde, lokal uygulanan PGE 2 jelidir(52). Jel formlarında uterin hipersitümülasyon riski daha azdır(44). Bu riski azaltmak için, PGE 2 en düşük dozda kullanılmalıdır. 31