İDİOPATİK NEFROTİK SENDROMLU OLGULARDA RELAPS ORANLARI VE RELAPSA ETKİ EDEN FAKTÖRLER

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. ÖMER CERAN İDİOPATİK NEFROTİK SENDROMLU OLGULARDA RELAPS ORANLARI VE RELAPSA ETKİ EDEN FAKTÖRLER (Uzmanlık Tezi) Dr. Çiğdem R. KURT YAVRUCU İstanbul, 2006

2 ÖNSÖZ Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde uzmanlık eğitimim süresince; katkı ve desteklerinden dolayı Başhekimlerimiz Sayın Prof.Dr.Yusuf Özertürk e, Doç. Dr. Mücahit Görgeç e, Sayın Prof. Dr. Suphi Acar a, engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve eğitimimin her aşamasında büyük desteğini gördüğüm saygıdeğer hocam, klinik şefimiz Sayın Doç.Dr. Ömer Ceran a, ihtiyaç duyduğum her zaman yardımlarını esirgemeyen uzmanlarımız, Sayın Uz. Dr Çağatay Nuhoğlu, Sayın Uz.Dr. Esra Sönmez Önal, Sayın Uz. Dr. Tamay Özkozacı, Sayın Dr. Sibel Aka ve Sayın Dr. Nurdan Erol a en derin sevgi ve saygılarımı sunarım. Tezimin her aşamasında geniş bilgi birikimi ve tecrübesiyle beni yönlendiren, yardımlarını esirgemeyen Sayın Uz.Dr. Nihal Karatoprak a teşekkürlerimi sunarım. Uzmanlık eğitimim boyunca birlikte çalıştığım sevgili asistan ve hemşire arkadaşlarıma, yardımcı sağlık personeline ve desteğini esirgemeyen, her daim yanımda olan sevgili eşime, canım anne ve babama teşekkürlerimi sunarım. Dr.Çiğdem R. Kurt Yavrucu İstanbul,

3 KISALTMALAR İNS : İdiopatik Nefrotik Sendrom MCNS : Minimal Değişiklik Hastalığı MPGN : Membranoproliferatif Glomerulonefrit FGS : Fokal Segmental Glomeruloskleroz NS : Lesitin Kolesterol Aciltransferaz ACE : Anjiotensin Konverting Enzim GFR : Glomeruler Filtrasyon Hızı SLE : Sistemik Lupus Eritematozis ISKDC : International Study of Kidney Disease in Children 2

4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ 4 GENEL BİLGİLER. 5 GEREÇ VE YÖNTEMLER 23 BULGULAR. 28 TARTIŞMA.. 33 ÖZET 37 KAYNAKLAR

5 GİRİŞ Nefrotik sendrom, masif proteinüri, hiperlipidemi hipoalbuminemi ve ödem tablosu ile karakterize bir hastalık tablosudur. Çocukluk çağında nefrotik sendromun %90 dan fazlasının sebebi idiopatik (primer) nefrotik sendromdur (İNS). Bu grubun %75 i Minimal Lezyon Hastalığı (MCNS) iken, %25 lik kısmını ise Membranöz Nefropati, Membranoproliferatif Glomerulonefrit (MPGN) ve Fokal Segmental Skleroz oluşturur (1). MCNS, hastalığın histopatolojik görünümü dikkate alınarak verilmiş bir isim olmakla beraber, Lipoid Nefroz, Nil Hastalığı, çocukluk çağının idiopatik nefrotik sendromu adları da kullanılmaktadır. Daha önceki yıllarda ise böbrek biyopsisinde görülen bulgulara göre; Minimal hastalık, Fokal segmental glomeruloskleroz ve Diffüz mezangial proliferasyon gibi histopatolojik tanılara göre ayırdedilmekte idi (2). Nefrotik Sendrom olgularının %70 i tekrar etmekte ve bu tekrarların önemli bir bölümü de sık relaps ve steroide bağımlılık şeklinde ortaya çıkmaktadır (3). Sık relapsın nedeni ile ilgili yapılmış çok çeşitli çalışmalar vardır. Biz de takip ettiğimiz nefrotik sendromlu olgulardaki relaps oranlarını ve buna etki eden faktörleri değerlendirmeyi amaçladık. 4

6 GENEL BİLGİLER Nefrotik sendrom, birçok nedenle oluşan proteinüri, hipoalbuminemi, ödem ve hiperkolesterolemi ile karekterize çocukluk çağının en sık görülen böbrek hastalıklarından biridir (1,4,5). İdiopatik nefrotik sendrom, tanımı gereği birincil (primer) bir hastalık olmakla birlikte, birçok olguda hastalığın ortaya çıkması veya tekrarların oluşması bir üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu veya bir allerjene maruziyetten sonra olmaktadır (6,7). %30 kadar hastada allerji ile ilişkisi saptanmıştır. Aşırı inek sütü tüketimi, canlı aşılar ile aşılama, arı sokması, polen-toz allerjileri kaydedilmiştir. İdiopatik nefrotik sendromlu hastalar, klinisyenler için daha yararlı olan ve steroide verdikleri yanıta göre yapılan bir sınıflandırma ile: 1-Steroide hassas nefrotik sendrom 2-Steroide dirençli nefrotik sendrom olarak iki gruba ayrılarak tartışılmakta ve izlenmektedir (8). EPİDEMİYOLOJİ Nefrotik Sendrom, her yaşta görülebilen ve her yaş grubunda da aynı bulguları gösteren bir antitedir. Çocuklarda büyük bir grup primer sebeplerle, bu grubun da büyük çoğunluğu idiopatik iken, erişkinlerde sekonder nedenlerle oluşmaktadır. İdiopatik nefrotik sendromun görülme sıklığı coğrafi bölgelerle ve ırk ile farklılık göstermektedir. İngiltere de 15 yaşın altındaki her çocukta görülme 5

7 sıklığı 2-4, ABD de 2-2.7/ çocuk düzeyindedir. Asyalı çocuklarda daha yüksek oranda görülmekte olup 9-16/ çocuk sıklığındadır (9). Erkek çocuklarda kızlara göre yaklaşık iki kat fazla, bazı serilerde ise benzer oranda görülmektedir. Sıklıkla 2-6 yaşları arasında (ortalama 3 yaş) başlar. Hasta çocukların % 2-8 kadarında aile bireylerinde, en sık da kardeşlerde nefrotik sendrom öyküsü vardır (9). Nefrotik sendromun, HLA-DR7, HLA-B8 doku grupları ile ilişkisi gösterilmiştir. Atopisi olan çocuklarda HLA-B12 doku grubu birlikteliği olduğunda nefrotik sendrom riskinin 13 kat arttığı bildirilmiştir (2). ETYOLOJİ Nefrotik Sendrom nedenlerini, primer ve sekonder olarak sınıflandırmak mümkündür (4,10). Primer ( İdiopatik) Minimal Lezyon Hastalığı Fokal Glomeruloskleroz Membranöz GN Membranoproliferatif GN Mezongioproliferatif GN IgA-IgM depolanması ( Berger Hstalığı) IgM depolanması Konjenital Nefrotik Sendrom Fin Tipi Nefropati 6

8 Sekonder Henoch Schönlein Purpurası Sistemik Lupus Eritematosus Sistemik Enfeksiyonlar Hepatit B Sfiliz Malaria Varisella Subakut Bakteryel Endokardit Ventrikuloatrial shunt enfeksiyonları Edinilmiş İmmun Yetmezlik Sendromu (AIDS) Orak hücreli anemi Diabetes Mellitus İlaçlar D-Penisilamin Bakır Eroin Cıva-ağır metaller Tümörler (Hodgkin ve diğer lenfomalar) Kronik inflamatuvar hastalıklar FMF Amiloidoz Herediter Hastalıklar Alport sendromu 7

9 PATOFİZYOLOJİ Nefrotik sendromda (NS) gözlenen klinik ve laboratuar bulguların hepsini başlatan mekanizma proteinüridir. Proteinüri ile sonuçlanan artmış glomeruler permeabilite primer renal anomali iken, hipoalbuminemi, ödem ve hiperlipidemi sekonder patofizyolojik olaylardır (9). Plazma proteinlerinin glomeruler lümenden geçişi, glomerüler filtrasyon bariyerinin kompleks anatomik ve elektrostatik özellikleri ile engellenir. Endotelyal hücre, glomeruler bazal membran ve epitelyal hücre olmak üzere 3 tabakadan oluşmuş bir glomeruler filtrasyon bariyeri vardır. Normalde proteininin filtrata geçmesi bu bariyer tarafından engellenir. Filtrasyon bariyeri; özellikle glomerüler bazal membran ve epitel hücresi içerdiği sialoglikoprotein ve proteoglikanların varlığına bağlı olarak anyonik elektrostatik yüke sahiptir. Bu bariyerdeki negatif elektrostatik yük elektrostatik itme ile plazma proteinleri gibi anyonik yüklü moleküllerin geçişini engeller. Fakat katyonik ve nötral yüklü moleküllerin filtrasyonu desteklenir. Bu bilgiler ışığında, glomerüler filtrasyon bariyerinin anyonik yükteki azalmasının, nefrotik sendromdaki artmış glomerüler permeabilite ve proteinürinin oluşumunda primer faktör olduğu kabul edilir (10). Nefrotik sendromda; atılan proteinler albumin, IgG, transferin gibi molekül ağırlığı küçük olan proteinlerdir. Nefrojen proteinüri için 24 saatlik idrarda kantitatif olarak 2gr/m2 den fazla bir proteinürinin olması gerekir (10). 24 saatlik idrarın toplanamadığı olgularda saatte 40mg/m2 den fazla proteinüri veya herhangi bir andaki protein/kreatinin oranının 2 den fazla olması da masif proteinürinin olduğunu gösterir (4,16). 8

10 Ödem ise; 2gr/m2/gün üzerinde bir proteinüri ve serum albumin seviyesi 2.5gr/dl nin altında ise gözlenir. Serumda hipoalbumineminin olması, onkotik basıncın azalmasına ve dolayısıyla sıvının intravasküler alandan ekstravasküler alana geçişine sebep olur. Sonuçta; intravasküler alandaki sıvı azalır, renin-anjiotensin-aldosteron sistemi devreye girer. Su ve sodyum tutulumu ile birlikte ödem daha da artar. Starling in fizyoloji yasalarına uygun olarak hidrostatik ve onkotik basınç dengesinin bozulması sonucu oluşan ödem mekanizmasının karşısında başka faktörlerin de olduğu gösterilmiştir; *Her NS da hipovolemi gözlenmemiş olup, bazılarında plazma volümü yüksek, bazılarında ise normal bulunmuştur. *Renin Aldosteron düzeyleri bazılarında yüksek, bazılarında düşük veya normal bulunmuştur. *Renin düzeyi yüksek olan hastalarda, renin salgılanması baskılandığı zamanlarda sodyum geri emilimi engellenememiştir (17). *Proksimal tubüllerden sodyum geri emilimi artmış veya azalmış da olabilir (17). *Atrial natriüretik peptidin, hastalar diüreze girdiğinde artmış olması, ödem mekanizmasında yeri olduğunu düşündürür. Sonuç olarak ödem mekanizması da multifaktoriyel olup, intrarenal hemodinamik değişiklikler, ekstrarenal faktörlerle birlikte değerlendirilmelidir (17,18). Hiperlipidemi, nefrotik sendromun başlıca bulgularından biridir. Proteinüri hipoalbuminemiye yol açıp karaciğerden lipoprotein sentezini stimüle ederek lipoprotein anomalilerine yol açar. Plazmada yeterli albumin olmadığı için serbest yağ asitleri artar, bu da LPL aktivitesinin inhibe olmasına yol açar. Ayrıca LPL aktivitesi 9

11 stimülatörü olan apolipoprotein-cii idrarla kaybedilir. Lesitin-Kolesterol aciltransferaz (LCAT) enzim aktivitesi de inhibe olmuştur (19,20,21,22,23). PATOGENEZ İdiopatik nefrotik sendrom, histopatolojik olarak üç gruba ayrılmaktadır. Minimal change nefrotik sendrom, fokal segmental skleroz, mezengioproliferatif glomerulonefrit (1,14). MCNS lu hastaların renal biyopsilerinde immun depolanma olmamasına rağmen etyopatogenezde immun sistemin rol oynadığı düşünülmektedir. Shalhaub 1974 de MCNS un anormal T hücre klon veya alt sınıfının persistans ve proliferasyonun sonucunda bir T hücre bozukluğu ve proteinürinin dolaşan lenfosit kökenli lenfokinin glomerüler bazal membrana toksik etkisinden sonuçlandığını ileri sürdü. Bu da bazı faktörlere dayandırıldı; * T lenfosit bozukluğu (Örneğin; Hodgkin lenfoma MCNS a yol açar.) * Doğal kızamık infeksiyonunu takiben (Hücre kaynaklı immüniteyi baskılar) MCNS remisyona uğrar. * Siklofosfamid gibi süpresör T hücre fonksiyonunu bozan sitotoksik ilaçlar remisyonu indükler (9,15). Nefrotik sendromlu hastalarda allerjik semptomların prevalansı yüksek bulunmuştur. Nefrotik sendromda görülen atakların mevsimlerle, atopik hastalıklarla, aşılama, arı sokması gibi immun uyaranlarılarla da ilişkisi gösterilmiştir. Bazı hastaların serum IgE konsantrasyonları yüksek bulunmuş, glomeruler kapiller duvarında IgE depolanmaları saptanmıştır (12). 10

12 MCNS da yapılan böbrek biyopsisinin ışık mikroskopisi ile incelemesinde önemli bir glomerüler veya interstisyel inflamasyonun olmaması belirgindir. Elektron mikroskopisinde (EM) ise epitel hücrelerin ayaksı çıkıntılarının füzyonu görülmektedir. Elektron yoğun birikimler ve immun floresan incelemede immun depolar görülmez (16,17). Renal biyopsi yapılan bazı nefrotik sendromlu hastalarda, mezengial bölgede IgM ve C3 depolanmaları ile değişik derecelerde mezengial matrix proliferasyonu olduğu gösterilmiştir (9,26). Mezengioproliferatif glomerülonefritte, en erken histolojik lezyon olarak segmental mezengial hiperselülarite ve matrix genişlemesi oluşur. Sonuç olarak ortaya segmental veya diffuz skleroz çıkar. Biyopsi materyalinde EM de ayaksı çıkıntıların silikliği, yaygın mezengial birikim, immunflorasan mikroskopide ise C3 ile birlikte veya yalnız IgM depolanması görülür (16,18). Fokal glomerülosklerozda ise glomerüler hastalık düzensiz dağılım gösterir, renal biyopside birçok glomerül normal görünür. Etkilenmiş glomerüllerde skleroz ya segmentaldir ki burada sklerotik proçes glomerüllerin belli segmentlerini etkiler ya da skleroz glomerüllerin tamamını tutmuştur. Vakaların %40 ile %60 ında intraglomerüler intrakapiller köpük hücreler görülürken ilerlemiş glomerüler hastalıkta tubuler atrofi vardır. İmmunfloresan mikroskopide sklerotik bölgelerde IgM ve kompleman C3 depoları, elektron mikroskopide epitel hücreleri ayaksı çıkıntılarının füzyonu ve mezengial elektron yoğun depolanmalar görülür. Glomerüloskleroz önce jukstamedüller glomerüllerde saptanır (9,18). Membranöz glomerülonefrit, elektron mikroskopisinde subepitelyal ve intramembranöz depozitler, immunfloresanda ise kapiller duvar boyunca C3 ve IgG, bazen de IgM, IgA depozitleri saptanır (16). 11

13 KLİNİK VE LABORATUVAR BULGULARI Nefrotik sendrom yaygın ödem, yoğun proteinüri ve hipoalbuminemi ile karakterize bir sendromdur. Ödem sıvı birikiminin vücut ağırlığının %3-5 ini geçtiğinde farkedilebilir. İlk olarak göz kapaklarında şişlik şeklindedir. Yerçekimine bağlı olarak gün içinde yer değiştirir. Ödem periorbital bölgeden başlayıp, ekstremitelere (pretibial), presakral bölgeye yayılır. Asit, plevral, skrotal-labial sıvı toplanması (anazarka) şeklinde ağırlaşabilir (1). Ödem başlangıcı ani olmasına rağmen bazı hastaların anamnezinde bakteryel ve viral enfeksiyon öyküsü vardır. Üst solunum yolu viral enfeksiyonları MCNS relapslarına yol açabilir. MCNS başlangıcında birçok çocukta kan basıncı normaldir, fakat orta derecede bir hipertansiyon %15 oranında görülebilir. Yüksek ve sebat eden hipertansiyonda MCNS tanısından uzaklaşılır. Komplike olmayan MCNS da gross hematüri görülmez. Eğer varsa, eşlik eden bir renal ven trombozu ya da etyolojide kronik glomerülonefrit yönünden dikkatli olunmalıdır. Şiddetli ödem durumlarında (iyi tedavi edilmeyen hastalar) hipovolemi-kollaps gibi komplikasyonlar, asitin basıncına bağlı olarak dispne, umblikal, inguinal, skrotal, labial herniler ortaya çıkabilir. Enfeksiyonlara eğilimin artası nedeni ile pnömokok peritoniti, Hemafilus İnfluenza enfeksiyonu, stafilokokal selülit gibi enfeksiyonlar; trombo-embolik olaylara yatkınlık nedeni ile pulmoner, serebral, mezenterik, renal ve periferik damarlarda trombus ve emboliler dikkatle irdelenmelidir. 12

14 İdrarda artmış proteinüri temel bulgudur. Hastanın takibinde en önemli diagnostik bulgudur. MCNS da görülen proteinüri ise selektif proteinüridir ve idrar yüksek oranda albumin içerir (27,10). Selektivite indeksi: Yüksek molekül ağırlıklı proteinlerin, düşük molekül ağırlıklı proteinlere oranı IgG/ Transferrin : <0.1 ise selektif proteinüri >0.3 ise nonselektif proteinüri Sabah idrarında protein / kreatinin oranının >2.0, veya albumin / kreatinin oranının >200mg/mmol veya idrarda 4 mg/ m2/ saat veya 150mg/ gün Proteinüri 40mg/m2/ saat veya 1gr/m2/ gün Nefrotik Proteinüri (Masif) Nefrotik sendrom tanısı için bu değerlerin kantitatif olarak gösterilmesi esastır. İdrar çubuğu (stick) ile bakılan ve (+) ile belirtilen miktarları tanı kriteri olarak kullanılmaz. Başlangıçta ve hastanın izleminde proteinüri derecesine aynı parametre ile bakmaya özen gösterilmelidir. Ancak relaps tanısında saatlik veya 24 saatlik idrar toplamaya gerek yoktur; çubuk yöntemi yeterlidir. İdrarda protein ile birlikte idrar sedimentinde hyalen, granüler silendirler, serbest lipid damlacıkları, yağ silendirleri yüksek oranda saptanmaktadır. Mikroskopik hematüri MCNS lu vakaların %15 inde, makroskopik hematüri ise %1.6 sında saptanmaktadır (1). Nefrotik sendromlu hastalarda hipertansiyon, makroskopik hematüri veya renal fonksiyonlarda azalma varsa mutlaka serum kompleman (C3) seviyesini incelemek gerekir. MCNS da serum kompleman seviyesi normaldir, ancak MPGN de, SLE de, 13

15 poststreptokokal nefritte, şant nefritinde serum C3 seviyeleri düşüktür (9).Hematüri ve düşük C3 seviyeleri varlığında, Antinükleer antikor ve anti-dna için serolojik testler, sistemik lupus eritematosus nefritine sekonder nefrotik sendrom açısından yapılmalıdır (27). Hipoalbuminemi, major bulgulardan birisidir. Albumin sentezi artmıştır, fakat kaybı karşılamak için yeterli düzeyde olmadığı için normal düzeyi sürdüremez. Tanı kriteri olarak 2.5gr/dl veya düşük değerler alınmaktadır (10). Hiperlipidemi, nefrotik sendromun önemli bulgularından biridir. Bu durum trigliserit, total kolesterol, very low dansiteli lipoprotein (VLDL) ve low dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerinde yükselme ile karakterizedir (20). Bu yükseklik ile hastalardaki potansiyel riski açıklık kazanmamıştır. Ateroskleroza predispozisyon oluşturması, kardiyovasküler hastalıkların artması veya renal lezyonların ilerlemesine yol açması gibi etkileri kesin değildir (28). Total kan proteinleri 5.0 gr/lt nin, albumin 2,5 gr/lt nin altına düşmüştür. Alfa-2 globulinler artmış, gama globulinler azalmıştır. Nefrotik sendromlu hastalarda ödemli dönemlerde hemokonsantrasyona bağlı olarak hemoglobin ve hematokrit düzeyleri yüksek bulunabilir. Akut atakla gelen hastalarda serum kreatinin ve kan üre nitrojen (BUN) düzeyleri geçici olarak yüksek olabileceği gibi nadiren birlikte gelişen akut böbrek yetmezliğine de bağlı olabilir. KOMPLİKASYONLAR Enfeksiyon: İmmunglobulinlrin düşüklüğü Hücresel immunite bozukluğu Opsonizasyonda defekt 14

16 Ödem sıvısının vasat gibi etkinlik göstermesi Kompleman faktörlerinin kaybı Lökosit bakterisid aktivitesinde azalma İmmunsüpresif kullanımı Hipovolemiye bağlı dalak perfüzyonun bozulması En sık enfeksiyon, spontan peritonittir. Streptokokkus pnömonialar sebep olabilir. Diğerleri; üst solunum yolu ve deri enfeksiyonlarıdır (4). Koagulasyon Bozuklukları ve Tromboemboli: MCNS da daha az görülür. Çocuklarda genellikle arteryel trombozlar görülür ve en çok pulmoner, femoral ve serebral arterleri tutmaktadır. * Zimojen maddelerde azalma ( F9, F11 gibi) * Prokoagulan faktörlerde artma (F5, F8 gibi) *Fibrinojende artış *Fibrinolitik sistem değişikliği (Alfa2 Antiplazminde artış, Plazminojende azalma) *Koagülasyon inhibitörlerinde azalma (Antitrombin III kaybı, Protein C, S de azalma) (4,9) * Artmış Trombositoz reaktivitesi (Trombositoz, Kollagen, Trombin, Adenozin, Epinefrin ve Araşidonik asidde artış. Ayrıca; serum Albumin düzeyi Tromboz riski Büyüme-Gelişme Geriliği Tedaviye yanıtsız vakalarda iştahsızlık, idrarda fazla protein kaybı, bağırsak mukoza ödemi nedeni ile oluşan malabsorbsiyon büyüme gelişme geriliğine neden olur. 15

17 Bu komplikasyonlardan başka, hastalarda seyrek olarak anemi, hiperlipidemiye bağlı ateroskleroz, renal tubular bozukluklar, akut böbrek yetmezliği görülebilir. TEDAVİ I.Destek Tedavi: * Beslenme * Yaşına uygun miktarlarda protein ve enerji alması gerekmektedir Tuzsuz diyet önerilir (1,8). *Özellikle relaps dönemlerinde sıvı kısıtlaması yapılır. Remisyonda sıvı alımı serbest bırakılır, ancak hafif tuz kısıtlamasına devam edilir. * Mutlak yatak istirahati gereksizdir. Normal aktivitelerine devam etmeleri önerilir. *Diüretik Tedavisi Hipovolemiye yol açması, ortostatik hipotansiyon yapması ve fonksiyonel renal yetmezliği riskini artırdığı için kısıtlı kullanılmalıdır. Fakat; özellikle FGS da olmak üzere nefrotik hastaların çoğunda kan volümünün artmış veya normal olması nedeni ile kontrendike değildir. Furosemid 1-3mg/kg dozunda kullanılabilir. Vücut ağırlığındaki ve ödemdeki azalma ile takip edilir. Ayak bileğindeki ödem tamamen kaybolmadan diüretik kesilmemeli, dehidratasyondan kaçınılmalıdır. Elektrolit takibi yapılmalıdır (4,29,30). *Albumin İnfüzyonu Çok ağır ödemi, skrotal ya da labial ödemi, plevral efüzyon veya solunum sıkıntısı olan ve aktivitesi kısıtlanmış hastalarda tercih edilir. Ancak etkisi geçicidir, 16

18 plazma albuminini yükseltmez, verilen albumin hızla idrarla atılır ve glomerüllerde hiperfiltrasyon dediğimiz yıpranmaya neden olabilir (1,29,30). Tuzsuz Albumin 1gr/kg dozunda infüzyon verilir. Ardından mg/kg dozunda Furosemid ı.v. yapılır. Gerekirse 8-12 saat aralarla tekrarlanabilir. *Hipertansiyon tedavisi Hipertansiyon, aşırı hipovolemiye bağlı ise idrar sodyumu çok düşüktür, hipervolemiye bağlı ise venöz basınç artar: kardiomegali, akciğerde staz bulguları vardır veya steroid yan etkisi olarak hipertansiyon gelişebilir. Farmakolojik tedavi gerekir ise Atenolol ( mg/kg/tek dozda) ve/veya Nifedipin ( mg/kg/iki dozda) tercih edilir (1,4,8) *Hiperlipidemi tedavisi Lipid düzeyini düşüren ilaçlar önerilmemekte ve diyetle düzenlenme yapılmaktadır (4). *Antiagregan tedavi Nefrotik sendromlu hastalar tromboembolik olaylar için risk altındadır. Antiagregan olarak tromboksanı inhibe eden,fakat prostosiklin üretimini engellemeyen asprinin 100mg/gün şeklinde kullanımı genellikle yeterli kabul edilmektedir. Ancak bazıları asprine ilaveten dipridamol 5mg/kg/gün dozunda 12 hafta kadar kullanımını önermektedir. Ayrıca proteinüriyi azaltıcı etkisi olduğu bilinen angiotensin konverting enzim inhibitörlerinin (ACE inhibitörleri) de glomerüler filtrasyon hızı (GFR) >10ml/dk 17

19 olanlarda, devam süresi proteinürinin durumuna göre olmak üzere kullanımı önerilmektedir. (Enalapril : mg/kg/24saat /1-2 doz şeklinde ). II.Kortikosteroid tedavisi 1-8 yaş arası başlayan, sekonder bir nefrotik sendrom nedenini düşündürecek fizik ve biyokimyasal bulgusu olmayan hastalarda hastalığın MCNS olma olasılığı yüksektir. Bu nedenledir ki; bu hastalarda renal biyopsi yapılmaksızın steroid tedavisi denenmektedir. Selektif proteinürisi olan hastaların steroide yanıtlı olduğu, dolayısıyla MCNS olduğu düşünülmektedir. MCNS da steroid tedavisine başlamadan önce hastada enfeksiyon olup olmadığı taranmalı ve eğer varsa öncelikle enfeksiyonun kontrol altına alınması gerekmektedir (26,27). Sekonder nefrotik sendromu düşündürecek persistan proteinüri ve hematüri, hipertansiyon, tekrarlayan hematüri, hızlı ilerleyen glomerulonefrit, akut tubulointerstisyel nefrit ya da kalıtsal nefropati şüphesi varsa; renal biyopsi endikasyonu vardır. Aynı zamanda 1-8 yaş arasında steroid tedavisine yanıtsız hastalarda da biyopsi yapılarak morfoloji görülmelidir(27). Kortikosteroid Tedavi Şemaları Çocuk Nefroloji Derneğinin konsensus raporuna göre; sterod dozu hesaplanırken hastanın ödemli ağırlığı değil; hastanın boyunun 50. persentile denk gelen yaşı bulunur; sonra bu yaşa uyan 50. persentile rastlayan ağırlık esas alınır (8). Steroide başlamadan önce akut enfeksiyonu var ise tedavi edilir, tüberküloz olasılığı yönünden irdelenir, PPD yapılması önerilir. Ailede diyabet araştırılır (8). 18

20 Steroid, sabah saat 8.00 den önce verilirse daha etkilidir ve mideye etkisinden dolayı mide koruyucu ilaçlar da birlikte kullanılmak üzere reçete edilir (8). I. Şema (4) 4 hafta 2mg/kg/gün prednisolon (3 veya 4 dozda) (60 mg/m 2 /gün) (Maksimum 60 mg/g) 4 hafta 2 mg/kg/günaşırı prednisolon tek dozda (60 mg/m 2 /gün) 2 hafta 1,5 mg/kg/günaşırı tek dozda (40 mg/m 2 /gün) 2 hafta 1.0 mg/kg/günaşırı /tek dozda 2 hafta 0.5 mg/kg günaşırı /tek dozda 2 hafta 0.25 mg/kg/ günaşırı /tek dozda sabahları olacak şekilde uygulanır. II-Şema (4) 4 hafta 2 mg/kg/gün prednisolon (3 veya 4dozda) (Maksimum 60 mg) (60 mg/m 2 /gün) 4 hafta 1,5 mg/kg/günaşırı tek dozda 4 hafta 1 mg/kg /günaşırı tek dozda 4 hafta 0,5 mg kg/günaşırı tek dozda 8 hafta 0,25 mg/kg/günaşırı tek dozda 19

21 RELAPS TEDAVİSİ I. Protokol (4) Enfeksiyon var ise kontrol altına alınana kadar beklenir, sonra steroid başlanır. 2 hafta 2 mg/kg/gün prednisolon (3 veya 4 dozda) (60 mg/m 2 /gün) (İlk iki haftada remisyona girmezse tedavi 4 haftaya uzatılır, proteinüri negatifse günaşırı tedaviye geçilir) Günaşırı tedavide: 2 hafta 1 mg/kg/günaşırı tek dozda 2 hafta 0,5 mg/kg/günaşırı tek dozda 2 hafta 0,25 mg/kg/günaşırı tek dozda II. Protokol (4) 2 hafta 2 mg/kg/gün prednisolon (1 veya 2 dozda) (60 mg/m 2 /gün) İlk iki haftada remisyona girmezse tedavi 4 haftaya uzatılır, Proteinüri negatif olunca : -2 hafta 2 mg/kg/günaşırı -2 hafta 1 mg/kg/günaşırı tek dozda -2 hafta 0,5 mg/kg/günaşırı tek dozda -2 hafta 0,25 mg/kg/günaşırı tek dozda Proteinüri genellikle 14. gününde negatifleşir. 4. haftanın sonunda henüz yanıt vermeyen hastalarda bazen tedavi 8. haftaya uzatılır ve bu haftanın sonunda yanıt 20

22 alınır. Eğer yanıt alınamazsa uzun süre kortikosteroid tedavisine devam etmeye gerek yoktur. Steroide yanıtlı hastalarda klinik ve biyokimyasal bulgular tamamen düzelir ve hasta, remisyona girer. Steroide dirençli olgularda ise hiçbir düzelme saptanmaz. Bazı hastalarda ise proteinüride azalma, biyokimyasal değerlerde tam olmayan düzelme şeklinde kısmi düzelme gözlenir. Alterne tedavi yani günaşırı tek doz 4 hafta süren bu tedavinin amacı, steroidlerin etkisi sürerken yan etkilerini minimalize etmektir. Bu tedaviden sonra da steroid dozu yavaş yavaş azaltılarak kesilir. MCNS lu olguların %30 unda hastalık tekrarlamaz, geri kalan grupta ise nüksler görülebilir (31,32). Sık relaps yapan (en az 4 kez/yıl) hasta grupları MCNS lu hastaların büyük grubunu oluşturur. İlk 3 yılda relaps yapmayan olguların daha sonra relaps olasılıkları belirgin olarak azalmaktadır. 6 yaştan önce ilk aktivasyonu gösteren ve hastalığın ilk 6 ayında 3 kez relaps yapan olguların sık relaps yapan hastalar olarak seyretme ihtimali yüksektir (31,32,33). Sık relaps olan ve steroide bağımlı olgularda steroid ile remisyon sağlandıktan sonra alterne tedavi daha uzun süreli yapılmalıdır. Tedavi dozu ise remisyonda tutacak en düşük doz olmalıdır. (4) 6 ay ile 2 yıl gibi süreler önerilmektedir. Eğer bu hastalarda steroid yan etkileri fazla ise 8-12 hafta süre ile siklofosfamid (3-7mg/kg) ya da klorambusil ( mg/kg) gibi immunsüpresif ilaçlar kullanılmalıdır. Ek olarak da mg prednisolon verilmesi, bu sürenin sonunda ise heriki ilacın kesilmesi ile daha uzun süre bir remisyon sağlayabilir (34,35,36,37). 21

23 AŞILAMA *Günlük başlangıç steroid dozunu 7 günden daha uzun süre almışsa hiçbir aşı yapılmaz. (8) *Ölü aşılar remisyonda iken verilir. *Canlı aşılardan oral polio yerine inaktive polio aşısı verilir. *Yüksek doz steroid alıyorken kardeşlerine ve yakın teması olanlara canlı polio aşısı verilmez. *Canlı aşılar alkilleyici ajan alıyorken verilmez, düşük doz (<20 mg/g) ve günaşırı steroid alıyorken verilebilir. (8) *Pnömokok ve suçiçeği aşıları rutin dışı aşılar olarak önerilir. NEFROTİK SENDROMDA PROGNOZ Hastalığın seyrin,i büyük ölçüde steroide yanıt belirler. Minimal lezyonlu çocuklarda ve steroide iyi yanıt veren çocuklarda mortalite, steroide cevap vermeyenlere göre daha düşüktür. Başlangıçta steroide yanıt veren hastaların bir kısmı (%3-5) daha sonra dirençli hale gelebilirler. Başlangıçtan itibaren steroide yanıt vermeyen hastalarda kronik böbrek yetmezliği oluşma riski %50 civarındadır (8). İdiopatik NS lu hastaların %20-30 kadarında tek atak görülür. Hastalığın ilk altı ayında steroide verdiği cevap ve ilk 18 aydaki relaps sıklığına göre prognozu hakkında fikir sahibi olunabilir(8). 22

24 GEREÇ VE YÖNTEM tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğinde yatırılan ve Nefroloji Polikliniğinde izlenen sekonder nefrotik sendroma ait bulgusu olmayan 64 idiopatik nefrotik sendromlu olgu retrospektif olarak incelendi. Çalışma grubundaki hastaların 20 si kız (%31.2), 44 ü erkek (%.68.7) olup yaşları 1 yaş ile 14 yaş arasında değişmekte olup, ortalama 4.34 ± 3.2 yaş idi. İlk tanısını 1-8 yaş arası alan, hematürisi, serum kompleman düşüklüğü, hipertansiyonu olmayan, nefrotik düzeyde proteinürisi,hipoalbuminemisi, ödemi ve hiperkolesterolemisi olan hastalar çalışma grubumuzu oluşturdu. Hastaların klinik ve laboratuvar bulguları, uygulanan tedaviye verdikleri yanıtlara göre steroide bağımlı, steroide dirençli olgular, relaps ve sık relaps oranları, ilk atak ve relapsta enfeksiyon sıklığı, relapslara etki edebilecek diğer faktörler (yaş, cinsiyet, eşlik eden enfeksiyon, tedavi protokolleri, remisyona girme süreleri, biyopsi yapılmış olanların böbrek patolojileri) ve prognozları araştırıldı. Bu gruplandırmaları yaparken şu tanımlamaları kullandık: REMİSYON : Üç gün arka-arkaya, idrarda çubuk yöntemi ile proteinin negatif veya eser bulunması veya idrar proteininin < 4mg /m 2 /saat veya protein / kreatinin oranının < 0.2 olmasıdır. 23

25 RELAPS : Daha önce remisyonda olan hastanın, ödemle birlikte idrarında üç gün arka arkaya > (3+) protein çıkması veya idrar proteininin > 40mg/m 2 /saat veya 1gr/m 2 /gün bulunması veya protein / kreatinin oranının >2.0 olmasıdır. STEROİD BAĞIMLI :Steroide önceden yanıt alınan ve proteinürisi kaybolan bir hastada, steroid dozu azaltılırken proteinürinin yeniden ortaya çıkması veya remisyona girdikten sonra steroid kesilmesini takip eden iki hafta içinde relaps gözlenmesi ve bu durumun iki kez tekrarlaması durumudur STEROİD DİRENÇLİ :Dört haftalık düzenli ve tam doz (2mg/kg/gün veya 60mg/m 2 /gün) steroid kullanımına karşın remisyona girmemesi (bazı merkezler bu süreyi 8 hafta olarak kabul etmektedir) durumudur. SIK RELAPS : Başlangıçta remisyona girmiş olan hastada, ilk 6 aylık izlemde en az 2 relaps gözlenmesi veya herhangi bir 12 aylık izlemde en az 4 relaps gözlenmesidir. Hastalarımıza kortikosteroid tedavisi iki şekilde uygulandı: Kortikosteroid tedavisi başlanan 21 hastada (%32.8) 5 gün üst üstte idrarda proteinüri saptanmaması üzerine alterne tedaviye geçilirken, 43 (%67.1) hastada full doz steroid tedavisi 4-8 hafta arasında verildikten sonra sonra alterne tedaviye geçilmişti. (Tablo I) 24

26 TabloI. Hastalara uygulanan steroid tedavi protokolü PrednizolonDozu Doz Aralığı Veriliş Süresi 2 mg/kg/gün 3 veya 4 dozda 4 hafta 2mg/kg/günaşırı Te dozda 2 hafta 1.5mg/kg/günaşırı Tek dozda 2 hafta 1mg/kg/günaşırı Tek dozda 2 hafta 0.5mg/kg/günaşırı Tek dozda 2 hafta 0.25mg/kg/günaşırı Tek dozda 2 hafta Steroid bağımlı ve sık relaps olan 1 ve steroid dirençli olan 7 hasta olmak üzere toplam 8 hastaya siklofosfamid tedavisi uygulandı. Steroid bağımlı olup, Siklofosfamid tedavisine yanıt vermeyen hastaya Klorambusil tedavisi verildi. Steroide dirençli 7 olgunun böbrek biyopsisinde patolojinin FSGS olması nedeniyle bu hastalara, Mendosa protokolu uygulanmıştı. (Tablo II-III) Destekleyici tedavi olan ACE inhibitörü ve antiagreganlar 30 hastada kulanılmıştı. 5 gün üst üste proteinüri negatif olması üzerine alterne tedaviye geçilen hastalarımızın hepsine bu grup ilaçlar kullanılmıştı. 25

27 Tablo II. Hastalara uygulanan tedavi Tedavi Hasta sayısı % I-IMMUNSUPRESİF TEDAVİ Steroid Siklofosfamid Klorambusil II-DESTEKLEYİCİ TEDAVİ ACE inhibitörü ve Antiagregan TabloIII. Mendosa Protokolü Haftalar Metilprednisolon Prednisolon mg/kg 3kez/hafta mg/kg/hafta 1.5mg/kg/günaşırı mg/kg/2 hafta 1mg/kg/günaşırı mg/kg/ay 0.5mg/kg/günaşırı mg/kg/2 ay 0.5mg/kg/günaşırı Nefrotik düzeyde proteinüri, ilk 10 haftalık protokolü takiben hala devam ediyorsa; bu tedavi protokolüne 11.haftadan itibaren Siklofosfamid tedavisi 2 mg/kg/gün 8-12 hafta süreyle eklenir. Başlangıçta idiyopatik nefrotik sendrom olarak kabul edilip kortikosteroid tedavisi başlanan ve tedaviye verdikleri yanıtlara göre steroid dirençli, bağımlı ve sık relaps gösteren hastalardan, 20 (%31.2) tane olguya biyopsi yapıldı, patolojik tanıları ve prognozları değerlendirildi. 26

28 Ortalama 6yıl 5ay izlenen olgulardan relaps göstermeyen, relaps veya sık relaps gösteren hastalar, relapsı etkileyen faktörler (yaş, cinsiyet, eşlik eden enfeksiyon, tedavi protokolleri, remisyona girme süreleri, biyopsi yapılmış olanların böbrek patolojileri) açısısından karşılaştırıldılar. Hastalarımızın istatistiksel değerlendirilmesinde; aritmetik ortalama, standart sapma ve yüzde değerleri kullanıldı. Relapsa etki eden faktörlerin istatistiksel karşılaştırılmasında Fischer Exact testi uygulandı. P <0.05 değerler anlamlı olarak kabul edildi. 27

29 BULGULAR döneminde ortalama 6.5 yıl takip ettiğimiz ve ortalama yaşları 4.34±3.2 olan 64 idiopatik nefrotik sendromlu hastaların 44 ü erkekti ve bunların 33 ünde (%75), 20 kız hastanın da 9 unda (%45) olmak üzere toplam 42 hastada (%65.6) relaps görüldü. Erkeklerdeki relaps sayısının kızlara göre daha fazla olduğu görüldü. Olgularımızın Fisher s Exact testi ile istatistiksel olarak değerlendirilmesinde ise %95 güven aralıkları hesaplandı, P değeri (P<0.05) şeklinde saptanarak, istatistiksel değerlendirmede yeterli düzeyde anlamlı olarak belirlendi. ( Tablo IV) Tablo IV. Cinsiyete göre relaps oranları Erkek Kız Total Relaps + 33 (%75) 9(%45) 42 Relaps - 11 (%27.3) 11(%55) 22 Total döneminde takip ettiğimiz 64 idiopatik nefrotik sendromlu hastamızın 16 sı (%25) steroid bağımlı, 11 i ( %17.1) steroid dirençli, 14 ünde (%21.8) ilk remisyondan sonra hiç relaps görülmezken, toplam 42 hastada ( % 65.6) en az bir kez iken bunların 6 sında( %14.2) sık relaps gözlendi. Relapsların en sık remisyondan sonraki ilk bir yılda, özellikle ilk 6 ayda ortaya çıktığı gözlendi. Toplam 42 relapsın 18 i ( %42.8) enfeksiyonla birlikteydi. Takip ettiğimiz 64 olgudan, 4-8 hafta arasında değişen sürelerde full doz steroid tedavisi uygulanan 43 hastanın 31 inde (% 72.0) relaps gözlenirken, beş gün üst üstte 28

30 negatif proteinüri saptanması üzerine hemen alterne tedaviye geçilen 21 hastanın da 11 inde (%52.3) relaps gözlendi. Elde ettiğimiz bu sonuçların istatistiksel olarak değerlendirilmesinde; P değeri olarak hesaplandı ve istatiksel olarak anlamlı olmadığı gözlendi. (Tablo V) Tablo IV. Uygulanan steroid tedavisine göre relaps oranları Grup I Uzun süreli Tedavi Grup II Kısa süreli Tedavi Relaps + 31 (%72.0) 11 (%52.3) Relaps - 12 (%28.0) 10 (%47.7) Total 43 (%100) 21 (%100) Steroide dirençli, steroid bağımlı ya da sık relaps gösteren 20 hastaya biyopsi yapıldı. 20 hastadan 7 sinde (%35) fokal segmental skleroz, 7 sinde (%35) mezengial proliferasyon, 2 hastada (%10) ise IgM nefropatisi, 4 hastada (%20) ise MCNS tespit edildi. (Tablo V) Tablo V. Biyopsi sonuçlarına göre hastaların dağılımı Biyopsi Sonucu n % IgM Nefropatisi 2 10 MCNS 4 20 Mezengioproliferatif 7 35 FSGS 7 35 Toplam

31 Destekleyici tedavi olarak 31 hastaya antiagregan olarak dipridamol ve glomeruler filtrasyon hızı 10ml/dk nın üzerinde olanlara anjiotensin konverting enzim inhibitörü (ACE inh) tedavisi verildi. Bu hastaların hepsi kısa süreli KS tedavisi alan gruptaki hastalardı. Bu hastaların 18 inde (% 58.0) relaps, verilmeyen 33 olgunun ise 24 ünde (%72.7) relaps gözlendi. Destekleyici tedavi verilenlerde daha az relaps görülmesine rağmen verilmeyenlerle istatistiksel olarak karşılaştırıldığında, P değeri olarak bulundu ve istatistiksel olarak anlamlı bir düzeyde farklılık tespit edilmedi. (Tablo VI) Tablo VI. Destekleyici tedaviye göre relaps oranları ACE inh&antiagregan td + ACE inh&antiagregan Td - Total Relaps + 18 (%58.0) 24 (%72.7) 42 (%65.6) Relaps - 13 (%42.0) 9 (%.27.3) 22 (%34.4) Total 31 (%100) 33 (%100) 64 (%100) Takip ettiğimiz hastaların 27 tanesine (%42.1) enfeksiyon eşlik ediyordu. Bu hastalar ilk atakla gelen ya da relaps olan hastalardı. Enfeksiyonla gelen iki hasta (%7.47), antibiyotik tedavisi ile spontan remisyona girdi (Tablo VII). 30

32 Tablo VII. Enfeksiyonların dağılımı Enfeksiyon Bulgusu Hasta sayısı % Akciğer enfeksiyonu Üriner Enfeksiyon Orbital Sellülit Gastroenterit Pulmoner Tüberküloz Hepatit A Bakteriyel Menenjit Hipertansiyon Suçiçeği Kontakt Dermatit Aynıanda birden fazla enfeksiyonla gelen Toplam MCNS ile takip edilen 64 hastanın 3 ünde (%4.68) spontan remisyon gözlendi, fakat spontan remisyona giren hastalar relaps ile geldiğinde steroid tedavisi aldılar. Steroid verilen 64 hastanın 56 sında(%87.5) yanıt alındı fakat 8 hastada (%12.5) remisyon sağlanamadı. Bu hastalara Siklofosfamid tedavisi verildi, 7 hastada (%87.5) yanıt alınırken, yanıt vermeyen 1 hastaya (%12.5) ise Klorambusil tedavisi uygulandı ve bu şekilde remisyon sağlandı. 31

33 STEROİD (64) Remisyon (+) Remisyon (-) (56)(%87.5) (8)(%12.5) İyileşme Relaps (14) (%25) (42)(%75) Sık olmayan relaps Sık relaps (36)(%85.7) (6)(%14.2) Şema I. Steroid Tedavisine Yanıt 32

34 TARTIŞMA Nefrotik sendrom, ülkemizde ve dünyada çocukluk çağında en sık görülen ve böbrekte glomerül hasarına yol açarak, proteinüri, hipoproteinemi, ödem ve hiperlipidemik bulgularla karekterize olan non-inflamatuar bir lezyondur. Çocukluk çağında nefrotik sendromun %90 dan fazlasının sebebi idiopatik (primer) nefrotik sendromdur. İdiopatik nefrotik sendrom terimi histopatolojik olarak minimal lezyonlu nefrotik sendrom (MCNS), mezengial proliferasyon ve fokal glomerulosklerozu içermekle birlikte genellikle NS, Steroide Yanıtlı NS ve MCNS sıklıkla eş anlamlı olarak kullanılmaktadır (30, 38). Relapsa etki eden faktörlerden yaş ve cinsiyet araştırıldığında; hastalarımızdan başlangıç yaşı küçük (5 yaş altı) olan 45 hastanın 33 ünde ( %73.3), başlangıç yaşı büyük (5 yaş üstü) olan 19 hastanın da 9 unda (%47.3) relaps gözlendi. Bu sonuçlar daha önce Lewis ve ark. (39) ile Trompeter ve ark. (32) tarafından yapılan, 5 yaş altında hastalığın süresinin uzadığı ve relapsların arttığını gösteren çalışmalarla benzer bulunmuştur. Aynı zamanda bizim çalışmamız, erkek çocuklarda relaps sıklığının ( %72.7) kız çocuklara ( %45) göre daha fazla bulunması nedeni ile bu çalışmalarla benzer bulunmuştur. (39) Bircan Z ve ark. yaptıkları retrospektif bir çalışmada 114 İNS lu çocuğu taramışlar. Steroid tedavisine yanıtları, relaps oranları ve renal biyopsi sonuçları açısından incelemişler. 30 hasta başlangıçta steroide yanıt vermiş, 25 hastada relaps, 19 hastada ise sık relaps gözlenmiş. 25 hasta, steroide bağımlı iken, 15 hastanın ise steroide dirençli olduğu görülmüş. (40) Bizim takip ettiğimiz 64 İNS lu hastanın ise; 16 sı 33

35 (%25) steroid bağımlı, 11 i (%17.1) steroid dirençli, 14 ünde (%21.8) ilk remisyondan sonra hiç relaps görülmezken, 42 sinde ( % 65.6) en az bir kez, 6 ( %14,2) hastada ise sık relaps gözlendi. İdiopatik nefrotik sendrom tedavisindeki amaç, remisyonun en kısa zamanda sağlanması, mümkün olduğu kadar relapsların önlenmesi ve tedavinin yan etkilerinin en az düzeyde tutulmasıdır (36). Tedavi süresi hakkında ortak bir görüş olmamakla birlikte genelde uygulanan ve International Study of Kidney Disease in Children ( ISKDC) tarafından kabul edilen 60mg/m2/gün dozda prednizolonun dört hafta kullanılması ve daha sonraki dört hafta aralıklı olarak tedavinin sürdürülmesidir (41,37). Bu tedavi ile hastaların büyük kısmı ilk günde remisyona girmektedir (41). Ancak hastaların yaklaşık %60 ında relaps görülmektedir (36,41). Son yıllarda ilk ataktaki tedavi süresinin 12 haftaya uzatılması veya 18 ay gibi uzun bir süre düşük doz steroid ile tedaviye devam edilmesi ile relaps sıklığının azaldığını gösteren yayınlar mevcuttur (36,37,42). Hodson EM ve ark. Avustralya Çocuk Hastanesi, Böbrek Hastalıkları Merkezinde yaptıkları randomize kontrollü bir çalışmada; 3ay ile 18y arasındaki nefrotik sendromlu çocuklara iki tip steroid tedavi protokolü uygulamışlar. Kısa süreli ve uzun süreli kortikosteroid tedavi protokolleri ile relaps oranları karşılaştırılmış. 4 hafta her gün steroid, ardından alterne tedavi olmak üzere toplam 6 aylık tedavi uygulanan hastalarda aydaki relaps oranının belirgin olarak (%33) az olduğu görülmüş (43). Bizim çalışmamızda ise 4-8 hafta full doz tedavi alanlarla, 5 gün üst üstte negatif proteinüri olması nedeni ile hemen alterne tedaviye geçilen, total olarak daha az steroid tedavisi alan hastalardaki relaps oranları karşılaştırıldığında anlamlı fark yoktu.. 34

36 Ejaz I ve ark. steroide bağımlı, steroid dirençli ve sık relaps yapan hastalara biyopsi yapmışlar. Biyopsi sonuçları kıyaslandığında en çok %42 ile FSGS, ikinci sırada %22 ile MCNS, üçüncü sırada %14 ile MPGN, en az da %12 ile Mezengioproliferatif Glomerulonefrit saptamışlar. (44) Bizim çalışmamızda elde ettiğimiz biyopsi sonuçları ile kıyaslandığında; FSGS ile Mezengioproliferatif GN %35 ile eşit oranda daha çok saptanırken, MCNS %20 ile daha az saptanmış. Fakat, MCNS un daha az saptanmış olmasının nedeninin, çalışma grubumumuzdaki steroid dirençli, steroid bağımlı veya sık relaps olan hastalara biyopsi yapılmış olmasına bağlı olabileceği düşünüldü. Bu çalışmada relapsla gelen hastalara, idrarda protein en az 3 gün üst üstte negatif oluncaya kadar 60mg/m2/gün oral prednisone verilmiş, ardından 40mg/m2/gün olmak üzere alterne tedaviye geçilmiş. Bizim çalışmamızda ise relaps tedavisinde; 2mg/kg/gün (max 60mg/m2/gün ) oral steroid tedavisi öncelikle 2 hafta verildi, fakat yanıt alınamayanlarda tedavi 4 haftaya uzatıldı ve 4. hafta sonunda da 2 haftalık azalan dozlarda olmak üzere alterne tedaviye geçildi. Nefrotik sendromda, özellikle de steroid dirençli tipinde proteinüriyi azaltmak için ACE inhibitörlerinin kullanıldığını biliyoruz. Delucchi ve ark. yaptıkları çalışmada glomeruler hastalığı ve steroid dirençli nefrotik sendromu olan 13 hastalarda ACE inhibitörü, özellikle de Enalapril kullanmışlar. Proteinürinin %70-%80 oranında azaldığını, aynı zamanda, nonselektif proteinüriyi albumin selektif hale getirerek, proteinürinin kalitesini de değiştirdiğini görmüşler (45). Bizim çalışmamızda da ACE inhibitörlerinin remisyona etkisinin olduğunu fakat, ACE inhibitörü verdiğimiz hastaların %58 inde relapsın olduğunu gözlemledik. Ancak; verilmeyen grupta relaps oranı daha fazlaydı. 35

37 Antibiyotik ve steroid tedavisinden önceki yıllarda NS' da ölümlerin büyük çoğunluğunu enfeksiyonlar ve enfeksiyonla ilgili komplikasyonlar oluşturmaktaydı. Steroid ve antibiyotiklerin tedaviye eklenmesine rağmen enfeksiyonlar, NS' da önemli bir komplikasyon olarak yer almaktadır. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Nefroloji Ana Bilim Dalında, MCNS tanısı alan yaşları 24ay ile 96 ay arasında değişen 17 çocukta (dokuz erkek, sekiz kız) ve yaşları 27ay ile 84 ay arasında değişen 10 sağlıklı çocukta (altı erkek, dört kız) enfeksiyon araştırılmış. Bu çalışmada az olmakla birlikte hastalarda, peritonit, sepsis ve idrar yolu enfeksiyonları tespit edilmiş (46). Bizim çalışmamızda da literatürlerle uyumlu olarak, en fazla sayıda üriner enfeksiyon, ardından ikinci sıklıkta akciğer enfeksiyonu tespit edildi. Sonuç olarak elde ettiğimiz verilerle şunu söyleyebiliriz; Çocukluk çağı nefrotik sendromun %90 dan fazla sebebi idiopatik iken bunun yaklaşık %75 i MCNS olarak tanımlanmıştır (1). Hastalarımızı steroid bağımlı, steroid yanıtlı, steroid dirençli ve sık relaps olarak sınıfladığımızda prognozu ve tedaviyi etkileyen çeşitli faktörlerin olduğunu görüyoruz. Yaş, cinsiyet, kortikosteroid tedavi süresi, verilen destekleyici tedaviler ( ACE inh, antiagregan tedaviler gibi), eşlik eden enfeksiyonların relapsta ve tedaviye yanıtta önemli faktörler olduğunu söyleyebiliriz. 36

38 ÖZET döneminde, servisimizde yatan ve Pediatrik Nefroloji Polikliniğinde takip edilen İdiopatik Nefrotik Sendrom tanısı alan 64 hasta ile çalışma grubu oluşturuldu. Retrospektif olarak incelenen hastaların 20 si kız (%31.2), 44 ü erkek (%.68.7) olup, yaşları 1 yaş ile 14 yaş arasında değişmekte idi. Ortalama yaş 4.34 ± 3.2 idi. Hastalar uygulanan tedaviye verdikleri yanıtlara göre steroide bağımlı, steroide dirençli, relaps ve sık relaps tanımlarına uygun olarak gruplandırıldı. Olgularımıza iki çeşit kortikosteroid tedavisi uygulandı. Uzun ve kısa süreli tedavi protokolleri idi. I. Grup a 4-8 hafta arasında değişen zamanlarda full doz kortikosteroid tedavisi uygulandı ve ardından alterne tedaviye geçildi. II.Grup ta ise full doz steroid tedavisi başlandıktan sonra, beş gün üst üstte proteinürinin negatif olması üzerine hemen alterne tedaviye geçildi. Kortikosteroid tedavisi başlanan 21 hastada (%32.8) 5 gün üst üstte idrarda proteinüri saptanmaması üzerine alterne tedaviye geçilirken, 43 (%67.1) hastada full doz steroid tedavisi 4-8 hafta arasında devam edildikten sonra alterne tedaviye geçilmişti. Ortalama 6yıl 5ay izlenen olgular, relapsı etkileyen faktörlerden ; yaş, cinsiyet, eşlik eden enfeksiyon, tedavi protokolleri, biyopsi yapılmış olanların böbrek patolojileri açısısından karşılaştırıldılar. Steroid dirençli, bağımlı ve sık relaps gösteren hastalardan, 20 (%32.2) tane olguya biyopsi yapıldı, patolojik tanıları ve prognozları değerlendirildi. 37

39 64 idiopatik nefrotik sendromlu hastanın 44 ü erkekti ve bunların 33 ünde (%75), 20 kız hastanın da 9 unda (%45) olmak üzere toplam 42 hastada (%65.6) relaps görüldü. Değerlendirdiğimiz 64 idiopatik nefrotik sendromlu hastanın 16 sı (%25) steroid bağımlı, 11 si ( %17.1) steroid dirençli, 14 ünde (%21.8) ilk remisyondan sonra hiç relaps görülmezken, 6(%14.2) hastada sık relaps olmak üzere toplam 42 hastada ( % 65.6) sık relaps gözlendi. Tüm bu bulgular bize İdiopatik Nefrotik Sendrom tanısı ile takip edilen hastalarda tedavi ve prognozda çeşitli faktörlerin etkin olduğunu göstermektedir. 38

40 KAYNAKLAR 1. Vogt BA, Avner ED. Nephrotic Syndrome. In:Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. 17th edition 2004; Ruder H, Scharer K, Opelz G, Lenhard V,Waldherr R, Muller-Wiefel DE, Wingen AM, Dippell J. Human leucocyte antigens in idiopathic Nephrotic syndrome in children. Pediatr Nephrol Sep; 4(5): Mauer SM, Hellenstein S, Cohn RA, et all: Recurrence of steroid responsive nephrotic syndrome after renal transplantation J Pediatr 1979; 95(2): Baskın E, Beşbaş N. Katkı Pediatri Dergisi 1999; 20(3): Nash MA, Edelman CM, Berstein J, Barnett HL. The Nephrotic Syndrome Pediatric Kidney Disease, Boston 1992; Cameron JS. The Nephrotic Syndrome and its Complications. Am J Did Dis 1987; 10: Bernard Db. Extrarenal complications of nephrotic syndrome.kidney int.1988; 33: Çocuk Nefroloji Derneği: Çocuklarda Nefrotik Sendrom Tanı ve Tedavisi

41 9. Kher KK. Nephrotic Syndrome. In: Kher KK, Makker SP(eds): Clinical Pediatric Nephrology, Singpore: Nc Graw-Hill Inc: 1992; 7: Kaysen GA. Plasma composition in the nephrotic syndrome. Am J Nephrol 1993; 13: Schulman S.L, Kaiser B.A, Polinsky M.J, Srinivason R, Baluerte H.J. Predicting the response to cytotoxic therapy for childhood nephrotic syndrome: Superiority of response to corticosteroid therapy over histopathologic patterns. Journal of Pediatrics. December 1988; (113): Ghitescu L, Desfardins M, Bendayan M. Immunochemical Stydy of Glomeruler Permeability To Anionic, neutral and Cationic Albumins Kidney Int. 1992; 42: Bremer BM. Hostetter TH Moleculer Basis of Proteinuria of Glomeruler Origin. N. Engl.J.Med. 1978; 278: Sherbotle JR, Hayer JR. İdiopathic nephrotic syndrome: Minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. In: Jacobsan HR, Striker GE, Klahr S (eds): The Principles and Practice of Nephrology, Philadelphia. B. C. Decker Inc. 1991;

42 15. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis : A disorder to T-cell function. Lancet 1997; 2: Şirin A. Glomerul Hastalıkları. In Neyzi O,Ertuğrul T (eds): Pediatri 2, 2002; Cohen L,Cramp O, Lewis A, et al: The mechanism of hyperlipidemia in the nephrotic syndrome - Role of Low albumin and LCAT reaction. Clin Chim Acta 1980; 104: Cohen JJ, Harrington JT, Kassirer JP,et al: Distinguishing minimal change disease from mesengial disorders. Kidney Int. 1988; 34: Apel GB, Valeri A, Apel AS: The hyperlipidemia of the nephrotic syndrome. Am J Med.1989; 87: Vermelyen C,Levin m, Barrat TM, et al:inhibition of lipoprotein lipase by plasma from children with the steroid responsive nephrotic syndrome. Pediatr Res. 1987; 22 (2): Warwick GL, Caslake MJ, Boulton Jones JM, et al: Low density lipoprotein metabolism in the nephrotic syndrome metabolism. 1990; 39:

43 22. Warwick GL,Packard CJ: Pathogenesis of lipid abnormalitiesinpatient with nephrotic syndrome/proteinuria. Clinical implications. Miner-Electrolyte Metab.1993; 19: Wheeler DC, Bernard DB. Lipid abnormalities in the nephrotic syndrome;causes consequences and treatment. Am J Kidney Dis. 1994; 23: Berry Pl, Brewer ED. Glomerulonephritis and Nephrotic Syndrome.In Oski FA(ed):Principles and Practice ofpediatrics, Philadelphia, Lippincott Company, 1994; 114 (2): Kaysen GA: Nephrotic Hyperlipidemia. Primary abnormalities in both lipoprotein catabolism and synthesis. Minor Electrolyte Metabolism, 1992; 18: Berns JS, Gaudio KM, Krassner LS, et al: Steroid responsive nephrotic syndrome of childhood. A long term study of clinical course, histopathology, efficacy of cylophosphamide therapy and effects on growth.am J Kid Dis 1987; 32: Cohen J, Harrington JT, Kassirer JP, et al. Is renal biopsy necessary for optimal management of the idiopathic nephrotic syndrome? Kidney ınt 1983; 24:

44 28 Keusch G. Trombotic complications in the Nephrotic Syndrome, scweiz-med- Wockenschr. 1989:119: Kelsch RC, sedman AB.Nephrotic Syndrom.Pediatric in Review 1993; 1: Nash MA, Edelman CM, Bernstein J, Barnet HL. Minimal Change Nephrotic Syndrome, Diffuse Mesengial Hypercellularity and Focal Glomerula Sclerosis in Pediatric Kidney Disease In: Edelman CM(ed), Boston. 1992; Elzouiki AY, Jaiswal OP. Long term, small dose prednisone therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome of childhood. Clin Pediatr 1988; 27(8): Trompeter RS, Lyold BW, Hicks J, et al: Longterm outcome for children with minimal change nephrotic syndrome. Lancet 1985; 16: Wingen AM, Müler-Wietel DM, Scharer K. Spontan remissions in frequently relapsing and steroid dependent idiopathic nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1985; 23(1): Kosthan C, Melvin T. Long term follow up of patient with steroid dependent, minimal change nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1988; 29(2): Neuhaus TJ, Fay J, Dillon MJ, et al. Alternative treatment to corticosteroid sensitive idiopathic nephrotic syndrome. Arch Dis Child 1994; 71:

45 36. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children. Clin Nephrol ; (1): Srivastava RN, Vasudev AS, Bagga A, et al. Long term, low dose prednisolone therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome, Pediatr Nephrol 1992; 6: Mallick NP. Epidemiology and natural course of idiopathic nephrotic syndrome. Clin Nephrol 35 ( Suppl) 1991; 1: Lewis MA, Baildom EM, Davis N, Houston 1B, Postlethwaite RJ. Nephrotic syndrome: From toddlers to twenties. Lancet 1989; (4): Bircan Z, Yavuz Yılmaz A, Katar S, Vitrinel A, Yıldırım M. Childhood idiopathic nephrotic syndrome in Turkey. Pediatr Int ; 44(6): Trompeter RS. İmmunosupressive therapy in the nephrotic syndrome in children. Clin Nephrol 34(Suppl.) 1991; (1 ): Ehrich JHH, Brodehl J. Long versus standart prednisone therapy for initial treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. Eur J Pediatr 1993; 152: Hodson EM, Knight JF,Willis NS,Craig JC. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children ; 25:(1):CD