PARKİNSONLULARDA RUHSAL BOZUKLUKLARIN ARAŞTIRILMASI VE ÇEŞİTLİ ANTİPARKİNSONİEN İLAÇLARLA TEDAVİYE YANITLARININ KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1:2 (1991) PARKİNSONLULARDA RUHSAL BOZUKLUKLARIN ARAŞTIRILMASI VE ÇEŞİTLİ ANTİPARKİNSONİEN İLAÇLARLA TEDAVİYE YANITLARININ KARŞILAŞTIRILMASI Dr. Hasan AKSOY ( ) Dr. Mesut ÇETİN (**) Dr. M. Emin CEYLAN (* *) Dr. Hüseyin ÖZÖĞRETMEN (****) Nevzat TARHAN (* *) ÖZET GATA Nöroloji ABD Parkinson Polikliniğince ayaktan takip edilen gönüllü 34 erkek ve 21 bayan, demans gelişmemiş idipotik parkinsonlu hasta, parkinson hastalarında sık görülen ruhsal bozuklukların belirlenmesi amacıyla araştırma grubunu oluştururlarken; Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon ABD Polikliniğince ayaktan takip edilen ve dejeneratif artroz yakınmaları dışında hastalıkları olmayan, gönüllü 20 erkek ve 20 bayan hasta kontrol grubunu teşkil etti. H er iki grup hastalara da Sem ptom -dis- tress Çeklist-90-R (=SCL -90-R ), Beck Depresyon Envanteri (BDI) ve Anlık-Sürekli Kaygı Envanteri (=State-Trait Anxiety Inventory=STAI) Ve sosyodemografîk ; özelliklerini belirlemeye yönelik sorgulama formatı verildi. Bu hastalardan hastalık süreleri ortalam a 7.6 yıl (3-22 yıl) olan 8 kadın, 17'si erkek 25 parkisonlu gönüllü hasta alınmış, Simpson ve Angus Skalasına göre değerlendirilmiştir, ve 12,5 ay takip, tedavi edilmişlerdir. Çalışm a mıza aldığımız 25 hastanın 1 4 ünde (%56) antiparkinsonien tedavi ile düzelme görülmüştür. Özellikle bu 14 hastanın 13 ü kom bine ilaç tedavisi görmüştür. Tek başına L-Dopa kullanan 4 hastanın yalnız 1 inde (yıllık parkinson hastası) önemli düzelm e olmuş, diğer 3 ünde (ortalama 8 yıllık parkinson hastası) agrevasyon görülmüştür. L-Dopa + Biperiden kom binasyonu kullanan 4 hastanın (ortalama 14 yıllık parkinson hastası) 3'ünde skalada belirgin düzelm enin olması parkinsonun erken evrelerinde L-Dopa + Biperiden kombinasyonunun faydalı olabileceğini göstermiştir. L-D opa + Bromokriptin kullanan 11 hasta ortalama m g /g ü n bromokriptin mg/gün L-Dopa kullanmışlardır. Bunlar ortalama 9,5 yıllık parkinson hastasıdırlar. Bu tedavinin uygulandığı hastaların 8 inde belirgin düzelm e olmuş, 2'si stabil kalmış 1 'inde belirtelerde artma görülmüştür. Rijiditede % 72.7, tremorda % 63.60, postürde % 72.7, yürüyüşte % 72.7 oranında düzelme olmuştur. Tedavi süresince hastalarda pek fazla yan etkiye rastlanmamış ve ilaçların kesilm esini gerektirmemiştir. Sonuç olarak diyebiliriz ki, Parkinsonun erken devrelerinde hem L-Dopa hem de brom okriptin yalnız başına etkilidir. Fakat L-Dopa kullananlarda yan etkiler daha fazla olmaktadır. Kombine tedavilerde L-D opa + Bromokriptin hem erken devrede hemde g eeç devrede etkili olmakta, ayrıca daha düşük doz gerektirm ekte ve yan etkiler daha az olmaktadır. Araştırma grubu hastalarında kontrol grubuna göre SCL-90-R skorları depresyon ve anksiyete anlamlı olarak (P.< 0.05) yüksek bulundu. Bu durum özellikle daha yaşlılarda, hastalık süresi uzun olanlarda, sosyoekonomik ve eğitim düzeyi düşük olanlarda, işsizlerde anlamlı olarak (P. <0.05) daha belirgindi. Anahtar Kelimeler: Parkinsonizm (Parkinson Hastalğı), Antiparkinsonien İlaçlar, Konsultasyon-Liyazon Psikiyatri. Klin. Psikofarmakol.Bül., I:(2), (23-33)1991 SUMMARY Research of Psychiatric Disorders and Comparison of Treatment Response of Various Antiparkinsonien Drugs in Parkinsonism. While voluntary 34 m ale and 21 fem ale dem ans undeveloped idiopatic parkinson outpatient being observed by Policlinic of Neurology ofgülhane Military M ed ical A cadem y (GATA) were m aking the experiment group out, Voluntary 20 m ale and female patients having no disorders except degenerative arhrosis symptoms and also being observed by the Policlinic of Physical Treatm ent and Rehabilitation were considered by a control group. Each patient group was given Sym ptom -distress C heck List-90-R (SCL-90-R), Beck Depression Inventory (BDI), State Trait Anxiaty Inventory (=S TA l) a n d quest ationaire format which contains to define sociodemographic traits. O btained data w ere com pared with Ttest ond chi-square test. Volentary 25 patients (8 wom en 17 m en) whose age 52 and 79 (mean age 67) and illness durations w ere between 3 and 22 years (mean duration 7.6 years) with Parkinson's disease were included in the study. The patients were treated and followed averagely for 12,5 months. In 14 (% 56) of the 25 patients treated with antiparkinsonien drug therapy, an im provem ent was seen. 13 of those 14 patients were using com bined therapy. In only (3 year-parkinson patients ) 1 of the 4 patients who were using only L-Dopa, a significant improvement occured, and an aggrevation occured in the other 3 patients (averagely 8 year-parkinson patients A significant improvem ent on the scale in 3 of 4 patients (averagely 14 year-parkinson patients) using L-Dopa + Biperiden combination showed L-Dopa + (*) Nöroloji Uzmanı, Kasımpaşa Dz. Hastanesi (**) Psikiyatri Yrd.Doç., GATA Haydarpaşa. Eğt. Hastanesi (***) Psikiyatri Doç. GATA Haydarpaşa Eğt. Hastanesi ( * ) psiyyatri y zmanı, Gümüşsüyü Askeri Hastanesi

2 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 12 (1991) B iperiden cam bination would be useful during the early phases of Parkinson. The patients who w ere using L-Dopa, the m ean dosage was m g /d a y. Those patients w ere 9,5 year-parkinson patients. 8 o af those patients an im provem ent occured, 2 rem ain e d stable, and one s h o w ed increase in the findings. Im provem ents of % in rigidity, % in tremor, 72.7 % in posture and 72.7 % in walking were seen. Patients in the experim ental group have significantly (P < ) m ore p sychosom atic reactions, depression and anxiety than in the control group. This situation was m ore clear especially am ong the patients being divorced, unem ployed, elders, living alone, having another system atic diseases, low socioeconom ic status, and low educational level. N o significant side-effects were and withdrawal of drug was not n e e d e d over treatment period. As a result, we can say that both L-Dopa and brom ocriptin are effective in the early phases of Parkinson, but side-effects a re m ore in the patients using L-D opa. As to co m bin ed therapies, L-Dopa + B iperiden therapy is effective in the early phases, L-Dopa a n d Brom ocriptin therapy is effective in early anld late p h ases an needs low dosage a n d the side-effects are less. Key Words: Parkinsonism (Parkinson s Disease), Antiparkinsonien Drugs, Consultation-Liasion Psychiatry. Bull Clin. Psychopharmacol. 1:2 (23-33) 1991 GİRİŞ Parkinson Hastalığı tremor, rijite ve bradikinezi ile karakterize klinik bir tablodur.pârkinsonhastalığı ilerleyen yıllarda hastaları yatağa bağlayan bir seyir gösterdiğinde hastaları ambulatuvar bir durumda tutmak için tedavisi oldukça önem kazanmaktadır. Parkinsonizmde ilaç tedavisi 1867 de belladon alkaloidleri ile başlamıştır lerde sentetik antikolineıjik etkili antihistaminikler tedavi alanına girmiştir (1). Parkinson hastalığın tedavisindeki en önem li aşam a ise semptomların meydana gelişinin beyindeki dopam in yetersizliği ile ilgili olduğunun ortaya konulması ile gerçekleşmiştir. Uzun çalışm alardansonra dopanın levojir şeklinin (lcvo- dopa) striatum daki dopam in eksikliğini gidererek porkinso- nizm sem ptonlarını iyileştirdiği saptanabilmiştir (2,3,4,7,). Dopaminin ön maddesi olan 3-4 dihidroksi feninalanin (dopa) aldıktan sonra vucuttaki dopa dekarboksilaz enzimi taraafından dopamine dönüştürüldüğünden peroral verilen levodopanın % i beyine gitmeden dopamine dönüşmüş olur. Dopamin kan beyin barajını aşamıyacağı için bu dopaminden beyin yararlanmaz. Çok fazla L-Dopa vermek zorunda kalınır ve bu nedenle yan etkiler ortaya çıkar. Dopa dekarboksilaz enzimini periferde bloke eden maddeler verildiği taktirde bu maddeler ağızdan alınan Levodopanın periferde dopamine dönüşmesini engeller. Böylece beyine çok daha yüksek oranda levodopa gitmiş olur. Enzim inhibitörü olan maddeler kan beyin barajını aşamadıklarından beyin içine saf olarak L-Dopa girmiş olur ve santral dopa dekarboksilaz enzimi ile dopamine dönüşüıjıü sağlanır. Bu durumda hem günlük L-Dopa dozu minimale iner ve hem de yan etkiler azalır. Günümüzde L-Dopa + dekarboksilaz inhibitörlerinin parkinsonizm tedavisinde enetkili ilaçlar olduğu kabul edilmektedir. Ancak yapılan denemeler bu ilaçların ortalama 3-4 yıl süreyle optimal dozda kullanıldıklarında klinik etkilerinin azaldığını, bunun sonunda parkinsonizmin kötüleştiğini, on-off fenomeni ve diskineziler gibi yan etkilerin ortaya eçıktığmı göstermektedir. Bu nedenlerle L-Dopa + dekarboksilaz inhibitörlerinin maksimum faydalanm parkinson Hastalığının hafif dönemlerinde harcamamak ve gerçekten gerekli oldukları zamana kadar bu ilaçlan elde tutmak zorunlu gibi görülmektedir. Bu amaçla diğer antiparkinsonien ilaçlardan yararlanmak gerekmektedir. Bu ilaçlar tek başlanna kullanıldığı gibi levodopa ile konbine şekilde de kullanılabilirler. 15 yıldan beri Parkinsonizm tedavisine giren bromokriptin yan sentetik bir ergo alkolididir. Presinaptik ve postsinaptik olarak dopamineıjik reseptörleri stimüle ederek etki etmektedir. Tek başına Parkinson Hastalığında kullanıldığında kan seviyesine bakmaksızın etki etmekte, belirtilerde düzelme göstermekte ve yan etki ortaya çıkmamaktadır. Fakat bu düzelme I^Dopadaki kadar fazla olmamaktadır (2,8-15). Parkinsonlularda gözlenen psikiyatrik tabloların kaynağı, gerek beyinsel patolojiye bağlı tepkiler ve gerekse kronik hastalıklarda görülen ruhsal tepkiler ve gerekse hastalığın neden olduğu tremor, yürüme güçlükleri rijidite, demans, dizartri,otonom güçlükler, v.b.dir (16,17,18,19,20,21,22,23,). Parkinsonlularda sık görülen ruhsal bozukluklar, kalitatif ve kantitatif olarak değerlendirilip; bu konuda neler yapılabileceği belirlenerek konsültasyon ve liyazon hizmetlerde kullanılabilir ümidiyle ve Parkinson hastalarında hastalığın progresyonu ile birlikte kişilerin ilaçlara verdikleri cevapları araştırmak, dolayısıyla bu ilaçların tek tek veya kombine kullanılımdaki esaslarını ortaya koymak amacıyla bu çalışma yapılmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM GATA Nöroloji ABD parkinson Polikliniğince ayaktan takip edilen gönüllü 34 erkek ve 21 bayan, demans gelişmemiş parkinsonlu hasta araştırma grubunu oluşturdu. Kontrol grubunu ise, GATA Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon ABD Polikliniği ve Fizik İTedavi Bölümünce ayaktan tedavi edilen, dcfeneratif artroz dışında yakınmaları ve hastalıkları olmayan, gönüllü 20 erkek ve 20 bayan hasta oluşturdu Araştırma grubunun yaş ranjı: 50-79, yaş ortalaması ve standart sapma ise: iken; kondtrol grubunun yaş ranjı: ve yaş ortalaması ile standard sapmalan da du. Her iki gruba da 18 soru içeren bir sosyodemografik sorgulama formatı ile, SCL-90-R,BDI ve STAI ölçekleri verildi. Her üç ölçeğin de geçerlik ve güvenirlik çalışmalan yapılmıştır (24,25,26). Bu hastalardran tedaviye alınan gönüllü 8 i kadın, 17 si erkek (Tablo VI) (çalışmaya alınacak olan hastalann seçiminde daha çok periyodik kontrollere gelebilecek kişilerin olmasına özen gösterilmiştir). (Tablo VI) (çalışmaya alınacak olan hastalann seçiminde daha çok periyodik kontrollere gelebilecek kişilerin olmasına özen gösterilmiştir) ortalama 12,5 ay (8-21 ay) takip edilmişlerdir. Hastalarımızdan 2 si daha önce kısa süreli ailaç kullanmış ve yan etkiler nedeniyle bırakmış, 2 si hiç ilaç kullanmamış, diğerleri ise bizim çalışmamıza dahil ol -24-

3 Parkinsonlularda Ruh. Boz. Araş, ve Çeşitli Antiparkinsonien İlaç. Ted. Yanıtların Karş. / AKSOY ve ark. dukları ana kadar değişik antiparkinsonien ilaçlar kullanmakta idi. Çalışmamızda L-Dopa (Madopar Kapsül), Bromokriptin (Parlodel Tab.), Biperiden (Akineton Tab.) ve Bornaprin (Sormodren Tab.) kullanılmıştır. Hastalarımızın bazıları muntazam aylık kontrollere gelirken bir kısmı bu süreyi uzatmıştır. Hastalar 3-14 kez kontrollere gelmiş (Ortalama 6 kez). Bu kontrollerde belirgin değişiklik saptandığında önceki kontrollerin hepsi bir dönem kabul edilmek suretiyle 3 dönem halinde değerlendirilmiştir. Her kontrole gelişte nörolojik muayeneleri yapılmış, bulgular önceden hazırlanmış olan form üzerinde Melvin D.Yahr ve Simpson-Angus Skalaların göre değerlendirilmiştir (5). İSTATİSTİKSEL YÖNTEM: Araştırma ve kontrol gruplarından elde edilen SCL-90-R skorları, semptom alt grupları skorları (SAGS) ve genel semptom ortalamaları (GSO) elde edildi. Araştırma ve kontrol gruplarının SAoS m karşılaştırmak için, her bir deneğin alt grup puanmı kendi GSO na bölünmesi ile ağırlıklı semptom alt grup puanları (ASAGP) elde edildi. Karşılaştırmalarda da AS AGP ının ortalaması alınarak, grup ortalamalarının önemlilik testi (t testi) uygulandı. Diğer verilerin değerlendirilmesinde t testi ve/veya chi-square (X^) testi kullanıldı. SONUÇLAR Araştırma ve Kontrol Gruplarının tamamının Beck, State: durumluk anksiyete (SAI) trait=sürekli anksiyete (Tablo-I), ve SCL-90-R (Tablo V.) puanlannm ortalamaları (X), standart sapmaları (Sd) ve "t değerleri ile karşılaştırılarak verilmiştir. Tablo - I: Araştırma ve Kontrol gruplarının skorlarının karşılaştırılması: Kontrol Grubu Araştırma Grubu (n = 40) (n=55) X Sd X Sd t BECK * TAI * SAI * (*) : P < 0.91 Araştırma Gruplarının Eğitim Düzeylerine göre (Tablo - H ) da çabşıp çalışmama durumuna göre (Tablo - III) de, çacuk sahibi olup, olmamaya göre (Tablo - IV) a hastalık süresine göre karşılaştırılmaları verilmiştir. Araştırma grubunda eğitim düzeyi düşük olanlarda Beck skorları yüksek eğtim dezeyindekilere göre anlamlı olarak (P<0.01) yüksek (Tablo II) -.çalışmayanlarda çalışanlara göre, çocuk sahibi olmayanlarda çocuk sahibi olanlara göre ve bir yıldan kısa süredir hasta olanlarda, daha uzun süredir hasta olanlara karşılaştırıldığında tüm skorlar anlamlı olarak (P<0.0 1) yüksek bulunmuştur (Tablo - III, IV). Tablo-II = Araştırma grubunda Eğitim düzeylerine göre karşılaştırma İlk-Orta Üniversite (n = 14) (n =41) X Sd% X Sd% t BECK * TAI * SAI * (*) : P < 0.01 Tablo-III = Araştırma Gruplarına Çalışıp Çalışmamaya Göre Karşılaştırma Çalışanlar Çalışmayanlar (n = 12) (n = 43) X Sd X Sd t BECK * TAI * SAI * H :P < Tablo-IV = Araştırma Grubunda Çocuk Sahibi Olma veya Olmamanın Karşılaştırılması I Çocuk Sahibi Olmayan Çocuk Sahibi Olan (n = 7) (n=48) X Sd X Sd t BECK * TAI * SAI * (*) : P < 0.01 Araştırma Grubu Kontrol Grubu SCL-90-R/SAG X Sd X Sd t I. Somatizasyon * II. Obsesif-Kompulsif özellik *. III. Kişilerarası Duyarlılık IV. Depresyon * V. Anksiyete * VI. Hostilite VII. Fobik Anksiyete VIII. Paranoid Düşünceler IX. Psikotizm X. Ek Skala (Yeme, Uyku) Genel Semptom Ortalaması(GSO) (*) p <0.01 Tablo-V = Araştırma ve kontrol Grublarının Total SCL-90-R Semptom Alt Grup Skorların (SAGS) ın karşılaştırılması -25-

4 sr. No Yaş Cins TABLO VI : PARKİNSONLU HASTALARIN YAŞ, CİNS, HASTALIĞIN EVRESİ, UYGULANAN TEDAVİ ve SÜRESİNE GÖRE DAĞILIMI Kaç Yıldır Parkinson Has. Kul 1andığı 11 aç L-Dopa Mq/Gün Bromokri pti n Mg/Gün Biperiden Mq/Gün Bornaprın Mq/Gün ilk Hast. Evresi* Son Hast. Evresi * 1 79 E 20 LD+BR E 6 LD+BR+BO , E 5 LD E 11 LD+BR E 14 LD+BR E 6 BR + BP K 4 BP E 5 LD+BP E 4 LD+BP K 3 LD K 5 LD + BP E 3 LD+BP E 5 BR+BP K 5 LD+BR ,5 ' E 5 LD+BR E 3 LD+BR K 12 LD E 8 LD+BR K 7 LD+BR E 8 LD E 4 LD+BO K 22 LD+BR E 5 LD+BR E 17 LD+BR+BP K K LD+BR Teda' Süre; * Hehn ve Yahr Skalasına göre (LD : L-Dopa, BR : Bromokriptin, BP : Biperiden, BO : Bornaprin) Ortalama 12,5 Ay

5 Parkinsonlularda Ruh. Boz. Araş, ve Çeşitli Antiparkinsonien İlaç. Ted. Yanıtların Karş. / AKSOY ve ark. Yine hastaların kendilerinden alınan anamneze göre hastalığın ilk ortaya çıkış şekli tablo VlI de gösterilmiştir. 18 hastada (% 72) Parkinson hastalığının tremorla başladığı anlaşılmıştır. TABLO VII HASTALIĞIN BAŞLAMA ŞEKLİ Hasta Sayısı % Jeneralize Parkinsonizm 5 20 Tek Taraflı Parkinsonizm 2 8 TREM O R Tek Taraflı İki Taraflı 7 28 Toplam Hastalarımızın 21 i (% 84 ü) bizim kontrollerimizden önce çeşitli antiparkinsonien ilaç kullanmışlardır. 4 ü (% 16) çalışmaya alındığı sırada ilaç kullanamamaktaydı (Tablo VIII) de hastalığın başlangıcı sırasında kullandıkları antiparkinsonien ilaçlar ve ne kadar süre ile kullandıkları görülmektedir. Tablo VIII HASTALARIN BU ÇALIŞMADAN ONCE KULLANDIKLARI İLAÇLAR VE KULLANMA SÜRELERİ _ ' Barnaprin jla's' Ha c L-Dopa Biperiden Bornaprin B romokriptin Hasta Sayısı ' 1 Kullandığı Yıl S Hastaların bizim çalışmamız süresince kullandıkları antiparkinsonien ilaçlar Tablo IX da gösterilmiştir. Tablo VIII ve Tablo IX değerlendirildiğinde tek antiparkinsonien ilaç kullanan hastalara ortalama 4 yıl sonra ikinci bir ilaca gereksinim duyulmuştur. (20 hasta % 80) İlaçların parkinsonien belirtilerde düzelmeye etkisi Simpson ve Angus skalasına göre değerlendirilerek tablo X da gösterilmiştir. TABLO IX : HASTALARIN ÇALIŞMA BOYUNCA KULLANDIĞI İLAÇLAR Kullanılan H a c Hasta Sayısı S LD 4 16 LD + BR LD + BP 4 16 LD + BR + BP 1 4 LD + BR + B0 1 4 BR - - BR + BP 2 8 BP 1 4 LD + B0 1 4 TOPLAM TABLO X : DEĞİŞİK İLAÇ KOMBİNASYONLARI İLE ELDE EDİLEN SONUÇLAR Kul l a m lan Belirti1er Bel irtilerde Bel irtilerde İlaç Hasta Sayısı Stasyoner Artma Düzelme LD LD+BR LD+BP LD+BR+BP LD+BR+B BR BR+BP BP LD+B Toplam % 100 % 28 % 16 % 56

6 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 12 (1991) Simpson ve Angus skalasına göre tabloya bakıldığında Levodopa+Bromokriptin kullanan 11 hastanın 8 inde belirtilerde anlamlı bir gerileme grülmüş (maske yüz, tremor, rijidite, postür ve yürüyüşte) 2 hastada belirtiler stasyoner kalmış, 1 hastada da belirtilerde artma görülmüştür. Genel olarak bakıldığında tedavi süresince belirtilerde % 56 oranında (14 hastada) düzelme görülmüştür. Tabloyu biraz daha açacak olursak; I^Dopa + Bromokriptin kullanan 11 hastada parkinsonien belirtiler üzerine etkili olduğu görülmektedir (Tablo VII). TABLO XI L - D O P A + B R O M O K R İ P T İ N K O M B İ N A S Y O N U N U N H A S T A L I Ğ I N S E M P T O M L A R I Ü Z E R İ N E O L A N E T K İ L E R İ H a s t a l a r M a s k e Y ü z Ri j i di te T r e m o r P o s t ü r Y ü r ü y ü ş I II III I II III I II III I II III I II I H L i T e d a v i d e b e i rgi n d ü z e l - % m e g ö s t e r e n % % % h a s t a s a y ı s ı TABLO XI de görüldüğü gibi L-Dopa + Bromokriptin kullanmada Simpson ve Angus Skalasına göre yürüyüşte, postürde, rijiditede ve tremorda anlamlı bir etki görülmüştür. I^Dopa + Bromokriptin kullanan 11 hastada ilaç dozları ve etkisinin Simpson ve Angus Skalasma göre değerlendirilmesi Tablo Xll de gösterilmiştir. 11 hastada Bromokriptin ortalama 17,91 mg/gün + I^Dopa ortalama mg/gün kullanıldığında 1 hastada agrevasyon, 8 hastada da belirgin düzelmeler olduğu görülmüş, 2 hastanın ise belirtilerinde değişiklik olmamıştır. Bu düzelme % 22 iyileşme oranındadır ve Simpson-Angus Skalasma göre düzelme ortalama 20,75 ten 16,18 e düşme şeklindedir. -28-

7 Parkinsonlularda Ruh. Boz. Araş ve Çeşitli Antiparkinsonien İlaç. Ted. Yanıtların Karş. / AKSOY ve ark. TABLO XII L- DOPA VE BR0M0KRÎPT1N DOZLARINDAKİ DEĞİŞİKLİKLER İLE HASTALIĞIN BELİRTİLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ Kaç Yıllık Parkinson Bromokriptin Angus Hastalar Hastası Olduğu (mg/gün) L-Dopa (mg/gün) Skalası II III I II III I II III , * , ,5 12, * 6 3 2, * * ,5 7, * , * ,5 10 7, * * Ortalama. Ortalama Ortalama Ortalama 9,5 Yıl 17,91 mg/gün mg/gün ,5 * Skalada düzelme olan hastalar Tek antiparkinsonien ilaç olarak L-Dopa kullanan 4 hastada kullanılan dozlar ve etkilerinin Simpson ve Angus Skalasına göre değerlendirilmesi Tablo XIITde verilmiştir. TABLO XIII : L-DOPA KULLANAN 4 HASTADA İLAÇ DOZU İLE HASTALIĞIN DERECESİ ARASINDAKİ İLİŞKİ Hastalar Kaç Yıllık Parkinson Hastası Olduğu L-Dopa (Mg/Gün) Angus Skalası I II III I II III , İlaçsız '

8 -30- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1:2(1991) Tablo XIV: L-Dopa + Biperiden Kullanan 4 Hastada ilaç Dozları ve Angus Skalasmın Sonuçları Hasta Sayısı Kaç Yıllık Parkinson Hastası Olduğu L-DOPA (mg/gün) Bi periden (mg/gün) Angus Skalası I II III I II III I II III Tablo XV: Geç ve Erken Yaşta Parkinson Hastalığı Ortaya Çıkan 2 Hastada İlaç Dozları ve Angus Skalasına Göre Karşılaştırılması Kaç Yaş. Kaç Yıl. Has.Ort. Ted.Baş. Parkinson Angus Cins Yaş Çıktımı Yaşı Hast.Old. Tedavi Skalası I II III I II I H E L-Dopa L-Dopa L-Dopa mg/g ' 250 mg/g 250 mg/g Bromokrp, Bromokrp. Bromokrp. 50 mg/g 50 mg/g 50 mg/g K L-Dopa L-Dopa L-Dopa mg/g 125 mg/g 125 mg/g Bromokrp. Bromokrp. Bromokrp. 10 mg/g 17,5 mg/g 20 mg/g Tablo XVI: Araştırma Grubunun Kendi İçinde Bir Yıl ve Daha Az Hasta Olanlarla Daha Uzun Süreli Hasta Olanların Karşılaştırılması Bir Yıldan Fazla Süredir Hasta Olanlar (n=35) Bir Yıl ve Daha Az Süredir Hasta Olanlar (n=20) X Sd X Sd t BECK TAI ı SAI (*) p<0.01

9 Parkinsonlularda Ruh. Boz. Araş, ve Çeşitli Antiparkinsonien İlaç. Ted. Yanıtların Karş. / AKSOY ve ark. Tek başına L-Dopa kullanan 4 hastanın sadece l inde Simpson-Angus skalasında anlamlı düzelme görüldü. Bu hastanın 3 yıllık Parkinson hastası olması erken dönemlerde L-Dopanın küçük dozda ve tek başma yeterli olabileceğini göstermektedir. Diğer 3 hastada (Ortalama 8 yıllık Parkinson hastası) yüksek dozda I^Dopa tedavisine rağmen skalada yükselme görülmüştür. Ortalama 4 yıllık parkinson hastalığı olan ve L-Dopa + Biperden kullanan 4 hastanın 3 ünde Tablo XIV* de görüldüğü gibi skalada düzelme olmuştur. Çalışmamızda geç yaşta ve erken yaşta Parkinson Hastalığı ortaya çıkan 2 hastamızda tedavi süresince ilaç dozları ve parkinsonien belirtilerin skalaya göre değerlendirilmesi için ilginçtir (Tablo XV). Geç başlayan (59 yaş) 20 yıllık parkinson hastasında L-Dopa 250 mg/gün ve bromokriptin 50 mg/gün dozlarla skala değeri 15 den 14 e inerken, erken başlayan (34 yaş) 22 yıllık parkinson hastasmda L-Dopa 125 mg/gün ve bromokriptin mg/gün dozlarla skalada 20 den 13 e düşüş kaydedildi. Yaşı 60 dan küçükler ve üzerindekiler karşılaştırıldığında, 60 yaştan yukarıdaki hastalarda; bayanlarda, sosyoekonomik durumu düşük olanlarda, parkinsonizm dışında başka bedensel hastalığı olanlarda, yanlız yaşayanlarda, dullarda, hareket kısıtlığı ve rijidite gibi hastalığın fiziksel belirtileri fazla ve tedaviye iyi yamt vermeyenlerde anksiyete (TAI ve SAI), depresyon (BECK) ve SCL-90-R sklorlan anlamlı olarak (P< 0.01) diğer hastalardan daha yüksek bulunmuştur. TARTIŞMA Parkinsonlularda ruhsal bozuklukların olduğu ötedenberi bilinir (16,17,18,19,20,21,22,23). Ülkemizde Şahin ve Işık (1989) parkinsonlu hastalarda Zung depresyon skalası ve MMPI nın 60 soruluk depresyon alt skalasını kullandıkları araştırmalarında % 61 depresyon tesbit etmişlerdir (23). Parkinsonlularda en sık rastlanan ruhsal bozukluk olan depresyon çeşitli yazarlar tarafından da % arasmda bulunmuştur (16,19,21,22). Bu kadar farklı sonuçların bulunması hem kullanılan yöntemlerin farklılığından ve hem de ömeklem grubunun yaşı hastalık süresi, diğer hastalıkların superpoze olma veya olmamaları, tedaviye yamt durumu ile hastaların sosyodemografık özelliklerindeki farklılık ve ırksal farklılıklardan kaynaklandığı sanılmaktadır (16,23). Literatürde kadınlarda daha sık depresyon olduğu bildirilmektedir (16,17,23). Biz de kadınların % 67 ve erkeklerin de % 50 sinde depresyon saptadık. Bunun yam da anksyiete ve psikosomatik tepkiler de karınlarda daha fazla bulundu. Ruhsal tepkilerin oluşum ve şiddetinde hastalık süresi de çok önemlidir. Nitekim biz, bir yıldan daha uzun süredir hasta olanlarda daha yüksek anksiyete ve depresyon skorları elde ettik. Bu bulgumuz da literatüre uyumlu idi (17,23). burada kişilerin kendi kontrolleri dışmda kronik bir hastalığa yakalanma yanında, günlük yaşantıda karşılaşılan sorunlardan doğan öfke, çaresizlik bıkkınlığın rolü olduğu sanılmaktadır (23). Nitekim bradikinezi ve tremor, hareket kısıtlaması olanlarda anlamlı olarak daha yüksek ruhsal tepki skorları elde etmemiz bu düşünceyi doğrulamaktadır. Parkinsonlularda görülen depresyonu tedavi amacıyla çeşitli antidepresanlar denenmiştir. Bazıları da EKT önermektedir. Şahin ve Işık mianserin uyguladıkları hastalarından iyi netice aldıklarım belirtmektedirler (23). Daha yaşlılarda, dullarda, çalışmayanlarda, eğitim düzeyi düşük olanlarda, Şahin ve Işık eğitim düzeyi yüksek olanlarda depresyonu daha yüksek bulmuştur (23), yalnız yaşayanlarda, başka hastalığı olanlarda, sosyoekonomik düzeyi düşüklerde depresyon, anksiyete ve SCL-90-R skorlarının yüksek bulunması da hastalığın sadece ilaçlarla tedavisinin eksik olacağı; bunun yanında psikoterapötik ve sosyal yaklaşım ve yardımların gerekli olduğu anlaşılmaktadır. Bu nedenle, gün geçtikçe önemi daha da anlaşılan konsultasyonliyazon hizmetlerinin, parkinsonlulara da vakit geçirilmeden ulaştırılmasında yarar görmekteyiz. Çalışmamızda hastaların ilk müracatlannda kullanmış oldukları antiparkinsonien ilaca ikinci bir antiparkinsonien ilaç eklendiğinde 25 hastanın 14 ünde (% 56) belirtilerde düzelme görülmüştür, özellikle L-Dopa + Bromokriptin kullanan 11 hastanın 8 inde belirtilerde anlamlı bir gerilemenin görülmesiyle parkinson hastalığında I^Dopa + Bromokriptin kombinasyonunun diğer kombinasyonlardan daha etkili olduğu kanaatine varılmıştır. Bu kombinasyonda rijiditede % 72.7, tremorda % 63.60, postürde % 72.7, yürüyüştede % 72.7, oranında düzelme görülmüştür. 11 hastada bromokriptin ortalama mg/gün + L-Dopa ortalama mg/gün olarak kullanılmış, Simpson ve Angus skalasma göre düzelme gösteren 8 hastada ortalama değer den e düşme (% 22) göstermiştir. Çalışmamızda 4 hasta L-Dopa almaya devam etmiş, yeni L-Dopa başlanan 3 yıllık parkinson hastasmda (ortalama 375 mg/gün) belirtilerde skala değerinin 15 den 4 e düşmesi anlamlıdır. Bunun yanında 1 hastada belirtiler stasyoner kalmış, ortalama 8 yıllık parkinson hastası olan iki olguda belirtilerde agrevasyon görülmüştür. Ortalama 4 yıllık parkinson hastası olan I^Dopa + Biperiden kullanan 4 hastanın 3 ünde skalada düzelme görülmüştür. Bu çalışmada erken yaşta ve geç yaşta başlayan 2 parkinson hastasmda tedavi sonuçlan oldukça ilgi çekiciydi. Geç başlayan (59 yaş) 20 yıllık parkinson hastasmda L-Dopa 250 mg/gün + Bromokriptin 50 mg/gün doz ile belirtiler stasyoner kalırken erken başlayan (34 yaş) 22 yıllık parkinson hastasında I^Dopa 125 mg/gün + Bromokriptin mg/gün doz ile belirtilerin skala değerinin 20 den 13 e düşmesi anlamı olarak değerlendirilmiştir. Çalışmamızda tedavi devam ederken I^Dopa kullanan 3 hastamızda ruhsal şikayetler olmuş, yine I^Dopa kullanan 1 hastamızda baş dönmesi ve ağızm sol tarafında diskineziler ortaya çıkmıştır. L-Dopa kullanan diğer bir hastada da on-off fenomeni görülmüştür. L-Dopa + Bromokriptin kullanan 3 hastanın l inde ekstremitelerde uyuşma, karıncalanma, ağızda istemsiz hareketler, diğer l inde bacaklarda kasılmalar, bir diğerinde de gece terlemesi, uykusuzluk, bacaklarda uyuşukluk ve karıncalanma olmuştur. Bromokriptin + Bomaprin kullanan 1 hastada ağız kuruluğunun yanısıra kısa süre devam eden idrar enkontinansı olmuşsa da bu yakınma ile ilaç kullanımı arasmda bir bağlantı kurulamamıştır. Gawell, yaptığı bir çalışmada 44 hastaya bromokriptin, 40 hastaya da L-Dopa vererek dozları yavaş yavaş -31-

10 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 12 (1991) da düşük doz başlanarak yavaş yavaş dozajların arttınlmasıyla hiç bir yan etki olmaksızın mükemmel cevap alınabileceğini rapor etmişlerdir (13,14). Dewathason ve ark, 14 tanesinde ağır idiopatik parkinson hastalığı (Hoehn ve Yahr 5 skalasmda stage 4 ve stage 5) olan daha önce hiç tedavi görmemiş 15 hastada günlük doz 1.25 mg başlayıp, her hafta 1.25 mg/gün arttırılarak maksimum 15 mg/gün e kadar hastalara bromokriptin uygulamışlardır. Bu hastalar 1 ay ile 3 yıl çalışmaya dahil olmuşlar. Çalışma neticesinde yavaş yavaş arttırılan dozaj uygulaması ile hiç bir ciddi yan etki ortaya çıkmamıştır.hastalar en azından iki evre düzelmişi er.günde 1.25 mg bromokriptin ile tedaviye başlanıldığında 48 saat içinde iyileşme görülmüş. Bu çalışmadan elde edilen cevaplar şunu gösteriyor: Ağır parkinson hastalığında ilk tercih edilecek ilaç olarak düşük doz bromokriptin verilmesi oldukça faydalı olmaktadır (1,9). Teychenne ve ark, düşük doz bromokriptin tedavisinin (ortalama doz 14,5 mg/gün, 2 yıl süreyle) 39 parkinson hastasının 25 inde önemli düzelmeye neden olduğunu ortaya koymuştur (13). Bromokriptin ile I^Dopa beraber kullanıldıklarında daha düşük doz ilaca gereksinim olmakta ve yan etkiler tek başma L-Dopa veya bromokriptin kullananlara göre ortaya çıkmaktadır. Bu tedaviden hastalar daha uzun süre ile yararlanabilmektedir. Tek başma L-Dopa kullanan hastalar on-off fenomeni ve diskineziler ortaya çıktığında düşük doz bromokriptin ilave edildiğinde hastalarda belirgin derecede iyileşme olmakta ve yan etkiler hızla düzelmektedir (6). Weiner ve ark, nın parkinson hastalığı olan daha önce hiç antiparkinsonien lilaç kullanmanmış 22 hastada hem yalnız hem de kombinasyon halinde L-Dopa ve bromokriptin karşılaştırıldığı çalışmalarında (maksimum dozlar bromokriptin için 30 mg/gün L-Dopa için 1200 mg/gün) kombinasyon tedavisi gören 15 inde 1 yıl sonunda belirgin düzelme görülmüştür (15). Grimess ve ark, daha önce tedavi edilmemiş 25 parkinson hastasını 2 gruba ayırarak çalışmışlardır, l nci gruptaki 11 hastaya bromokriptin verilmiş (ortalama 30 mg/gün) 2 nci gruptaki 14 hastaya da L-Dopa (maksimum doz 400 mg/gün) verilmiştir. Tek ilaç yetersiz kaldığında ikinci ilaca geçilmiştir, (l nci ilaç ile 2 nci ilaç arasındaki süre ortalama 14 aydır.) Bu çalışma 53 aylık takip süresi sonunda değerlendirilmiş, bromokriptin ortalama 25 mg/gün, L-Dopa 588 mg/gün e çıkarılmıştır. Kombine tedavi alan 5 hastada (% 20) diskinezi gelişmiş, 7 hastada (% 28) doz sonu pyetersizlik ortaya çıkmış, geç aşın komplikasyonların insidansı yüksek doz L-Dopa monoterapisinde görülen insidanstan belirgin derecede daha azmış, Grimess, 65 yaşın altmda daha önce hiç tedavi olmamış parkinsonlu hastalarda tedaviye L-Dopa ile başlamanın 4-6 haftadan sonra doz mg a çıkartmanın ve sonra 7,5-17 mg/gün bromokriptin ilave etmenin yararlı olacağını önermiştir (2). Rinne retrospektif yöntemle 42 hasta için bromokriptin ve L-Dopa ile uzun süreli erken kombinasyon tedavisini değerlendirmiştir. 3 yıllık tedavi sonunda bu kombine rejimi uygulayan hastaların sonuçtaki klinik düzelmesinin (bromokriptin ortalama 16.6 mg/gün, L-Dopa 660 mg/gün) yalnızca L-Dopa kullanan (798 mg/gün) 217 hastalık bir karşılaştırma grubunun düzelmesiyle benzerlik gösterdiğini bil -32- arttırmış. 21 hafta sonra hastalardaki düzelmeler Hoehn ve Yahr Skalasına göre % 47 bromokriptin, % 36 L-Dopa; Kolombiya Üniversitesi ölçüsüne göre % 61 bromokriptin, % 55 L-Dopa; Kuzey Batı Üniversitesi Yetersizlik Ölçüsüne göre % 38, bromokriptin % 37 L-Dopa şeklinde gerçekleşmiştir. Sonuç olarak erken parkinson hastalığının tedavisinde hem L-Dopa hem de Bromokriptinin etkili olduğunu ortaya koymuştur (10). L-Dopa ile düşük dozda tedaviye başlanıldığında oldukça iyi cevaplar alınmaktadır. Fakat ilerleyen aylar sonunda hastalarda diskinezi ve on-off fenomeni ortaya çıkmakta ve ilaç etkinliğini bu nedenle kaybetmektedir. Olanow daha önce hiç tedavi görmemiş 60 parkinson hastasının antiparkinsonien ilaçlan endüşük dozlarda kullanarak tedavi etmiş. Hastalan iki grupta incelemiş ve 80 hafta süreyle takibe almış. 6 ay süreyle l nci gruba ortalama mg/gün L-Dopa, 2 nci gruba ortalama mg/gün bromokriptin vererek tedaviyi sürdürmüştür. Tedavi den sonra her iki girupta da parkinsonien belirtilerde düzelme tesbit edilmiş: İki grup arasında fark kalmamıştır. Yan etkiler L-Dopa tedavisi gören hastalarda gelişmiş, 1 hastada diskinezi, 7 hastada pik doz diskinezisi, 3 hastada da motor aktivitede flüktüasyonlar olmuştur. Bromokriptin ile tedavi edilen hastalarda uzun süreli yan etkiler tesbit edilmemiştir (5). Bromokriptin de parkinson hastalığında L-Dopa kadar etkilidir. Aynca tedavi süresince hastalardadiskinezi ve on-off fenomeni görülmemektedir. Marsden, tedaviye yalnız bromokriptinle başlanan hastalarda L-Dopa ile başlanan hastalara göre diskinezi ve motor flüktüasyonlara daha az rastlandığını göstermiştir. Bu nedenle yalnız bir dopamin agonistiyle başlangıç tedavisinin uzun süreli avantajlan olabileciğini göstermiştir (4,8). Bromokriptinin parkinson hastalığının tedavisinde düşük doz ve yüksek doz olarak kullanılışı karşılaştırıldığında, İngiltere de her iki tedavi grubunda da benzer, neticelerin alındığını, fakat yüksek doz kullanıldığında A.B.D de yapılan çalışmada yan etkilerin daha erken ortaya çıktığı göstermiştir. Yine bu çalışmada 40 mg/gün bromokriptin veya daha düşük dozlarda kullanıldığında hastaların çok az bir kısmı sık sık görülen yan etkiler nedeniyle birkaç aydan daha uzun süre ilacın kullanılmasını tolere edebilmiştir. Bu deneme hekimleri genellikle 20 mg/günden daha az bromokriptin kullanmaya sevk etmiş (7,9). İngiltere de daha önce ilaç kullanmamış parkinsonlu hastalarda yapılan ve yavaş düşük doz (maksimum 20 mg/, 26 haftadan fazla) ile hızlı yüksek doz (100 mg/gün, 13 hafta süreyle) bromokriptin verilmesini karşılaştıran bir randomize çalışmada 1 yıllık tedaviden sonra diskinezi ve flüktüasyonlara ait herhangi bir belirti görülmemiştir. Bromokriptinin parkinson hastalığının hem geç hem de erken devrelerin de uzun süreli düşük doz kullanılmak suretiyle etkili olduğu gösterilmiştir (11,12). Tolosa ve ark, daha önce tedavi edilmemiş hafif orta zaafiyeti olan 15 parkinsonlu hastada günde 20 mg lık dozlarla bromokriptinin etkisini araştırmış, 9 aylık dönemin sonunda belirgin şekilde hastalarda düzelme gönülmüştür. 2 hasta % 50 den fazla düzelmiş ve hiç bir yan etki ortaya çıkmamıştır. Düzelmeler özellikle tremor rijidite, postur ve yürüyüşte olmuştur. 4 hastada geçici yan etkiler meydana gelmiş, bu nedenle Parkinson hastalığının erken safhalann-

11 Parkinsonlularda Ruh. Boz. Araş, ve Çeşitli Antiparkinsonien İlaç. Ted. Yanıtlann Karş. / AKSOY ve ark. dirmiştir. Bromokriptin monoterapisiyle karşılaştırıldığında olgular kombine rejimi belirgin şekilde tolere etmiş görünmüşler. L-Dopa alan hastaların % 19 unda doz sonu flüktüasyonlan ortaya çıktığı halde kombinasyon tedavisi alanlarda bu oran % 4 olarak belirmiştir. Pik doz diskinizesi L Dopa alanların % 57sinde görülürken kombine tedavi görenlerin sadece % 21 inde görülmüştür (12). Bu çalışmamızda elde ettiğimiz sonuçlar ile diğer araştırmacıların yapmış olduğu çalışmaların sonuçlan arasmda oldukça büyük oranda korelasyon bulunmuştur (1-15). KAYNAKLAR 1. Hoehn, M.M., Yahr, M.D.: Parkinsonism onset, progression and mortality. Neurology. 17: , Grimess, J.D., Hassan, M.N,: Evidence to Support the Simultaneous initation of Dopamine magonist and Levodopa Therapy in teh Management of De Novo Patients with Parkinson s Disease. Arch Neurol. 45:206, Lewitt, P.A., Ward, C.D., Caine, D.M.: Spontaneous Dyskinesia and Dystonia at onset of Levodopa Use: Control With Bromocriptine. Arch Neurol. 45:207, Marsden, C.D.: Perspective on Early Agonist Therapy. Arch Neurol. 45:205, Olonow, C.W.: Single-Blind Double Observer-Controlled Study of Levedopa/Carbidopa us. Bromocriptine in Untreated Parkinson s Patients. Arch Neurol. 45:206, Rinne, U.K.,: Early combination of bromocriptine and levodopa in treatment of parkinson s disease. Clin. Neuropharmacol. 10: , Rinne, Uk.,: Early Dopamine Agonist Therapy of Parkinson s disease. Arch Neurol. 45:204, Alpman, Vehbi.: "Parkinsonizm Tedavisinde Bromokriptinin Yeri" Uzmanlı Tesi. GATA Nöroloji Kliniği. Ankara Dewathason, G.,Ghong, P.N., Puvanendran, K, et al.: Low-Dose Bromocriptine Therapy in Severe Parkinson s Disease. Clinical Neuropharmocology./: , İrkeç, C., Özer, F., Sanbaş, O.: Parkinson Hastalğında ve On-off Fenomeninde Bromokriptin Tedavisi. Tıp Fakültesi Dergisi , Karan, O., Ayhan, I.H., Tulunay, F.C., Güvener, A.: Parkinson Hastalığında Küçük Doz Bromokriptinin etkileri: Nöroloji. Cilt XV-XVI, Tyechenne, F.P., Bergsrud, D., Elton, R.L., and Racy, A.: Bromocriptine. Long-Term Low-Dose Therapy in Parkinson s Disease. Clin. Neuropharmacol. 9: , Tolosa, E., Belesa, R., Bayes, A., and Forcadell, F.: Low-Dose Bromocriptine in the Early Phases of Parkinson s disease. Clin. Neuropharmacol. 10: , Weiner, W.I.Factor, S.A., Sonchez- Romos, J.: A Comparison of Bromocriptine and Levodopa/Carbidopa Both Alone and in Combination in De Novo Patients With Parkinson s Disease. Arch. Neurol. 45:207, Anderson J, et al: Antidepressive treatment in Parkinson s disease. Acta Neurol Scand., 62:210-19, Horn S:Some psychosocial factors in Parkinsonism. J Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 37:27-31, Rose R:, Peters J:Depression dependent parkinsonism. Case repor İnt.J Psychiatry in Medicine, 16:1-87, Regers D:Radyphronia in Parkinsonism: Ahistorical review. Psychological Med. 16:257-65, Schnaberth G: Depression and Parkinson Syndrome. Wien Med. Wochenschr. 136:391-93, Santamaria J et al: Parkinson s disease with depression. Neurol, 36: Stewen JH, et al: Dementia,in Parkinsonism. Arch. Neurol. 43:1173-7, 23. Şahin K,Işık E.: Parkinsonlu Hastalarda Ruhsal depresyon araştırması ve tedavisi, 25.Ul.Psik.Nörol.Kong.Serbest Bildiriler Kitabı Mersin, Sayfa:70-73, Fidaner H,Fıdaner C: SCL-90 Testinin Uygulanması ve Metodolojik Sorunlar, XX.Ulusal Psik,Nör.Bil,Kong. Bildirisi, Bursa, Öner N: STAI Envanterinin Türk Toplumunda Geçerliği, Doç. Tezi, L.Ü., Ankara, Teğin B: Depresyonda bilişsel bozukluklar, Beck modeline 10. Gawell, M.J., King, D.B.,Libman, I., et al. :Bromocriptene göre bir inceleme. Doktora Tezi, Ankara, in De Novo Parkinson s Disease Patients.Arch Neurol. 45:206,