Doxo-Teva 50mg Enjektabl Liyofilize Toz çeren Flakon. Ruhsat Ba vuru Dosyas / Gizli 1. TIBB FARMASÖT K ÜRÜNÜN ADI :

Transkript

1 IB. KISA ÜRÜN B LG LER 1. TIBB FARMASÖT K ÜRÜNÜN ADI : Doxo-Teva 50mg Enjektabl Liyofilize Toz çeren Flakon 2. KAL TAT F ve KANT TAT F TERK : Doksorubisin hidroklorür 50 mg Laktoz monohidrat 250.0mg Enjeksiyonluk su * * limitleri belirlemek için proses a amas nda ç kar lm r. 3. FARMASÖT K FORMU : Enjektabl liyofilize toz içeren flakon. 4. KL K B LG LER : 4.1. TERAPÖT K END KASYONU : Akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloblastik lösemi, Wilms tümörü, neuroblastom, yumu ak doku ve kemik ili i sarkomu, gö üs kanseri, over kanseri, de im gösteren hücre mesane kanseri, tiroid kanseri, Hodgkin ve non-hodgkin lenfoma, di er hücresel tiplerle kar la ld nda daha çok cevap veren histolojik tipi küçük hücre olan bronkojenik karsinomlar ve gastrik karsinomlar gibi yay lm neoplastik durumlarda gerileme olu mas için kullan r. 4.2 POSOLOJ VE KULLANIM EKL : Doksorubisin Hidroklorür Enjektabl Liyofilize Toz çeren Flakon, hiç bir ekilde antimikrobiyal koruyucu madde içermez ve sadece tek dozluk uygulama için haz rlanm r. Parenteral ürünler, uygulamadan önce her hangi bir partikül içerip içermedi i ve ayr ca renk de imi olup olmad tespit etmek amac yla görsel olarak incelenmelidir. Doksorubisin hidroklorür, sadece intravenöz uygulama için haz rlanm r. lac n, %5 lik dekstroz yada %0.9 luk sodyum klorür enjeksiyonu ile seyreltilip, kelebek i neden tercihen büyük bir vene yava bir ekilde uygulanmas önerilir. Mümkünse, lenfatik drenaj veya eklemler üzerindeki venlerden kaç nmal r. Enjeksiyon h, venlerin bulundu u yerlere ve enjekte edilecek doza ba lad r. Ama yine de 3-5 dakikadan daha az olmamal r. laç dokular tahri eder, bu sebeble olu abilecek ekstravasasyondan kaç nmak için çok dikkatli olunmal r. BÖLÜM IB 0

2 Ekstravasasyon ac veya yanma hissi olsun olmas n ve hatta infüzyon i nesinin aspirasyonunda kan iyi geri dönse de meydana gelebilir. Extravasasyona ait her hangi bir semptom meydana gelirse, ilaç uygulanmas derhal durdurulmal ve ba ka bir yere uygulanmal r. Subkutan ekstravasasyondan üphelenildi inde veya meydana geldi inde, Doksorubisin uygulanmas na derhal ara verilmeli ve daki tedavi hemen yap lmal r : daki a amalar önerilmektedir : nt d ar ya alma giri iminde bulunulmal r. Parenteral bir kortikosteroid ile lokal infiltrasyon ve bol miktarda sodyum hidroklorür enjeksiyonu ile etki yerinin y kanmas. 3 gün aral kl olarak lokal buz uygulamas. Ekstravasasyonun progresif özelli i oldu undan, plastik cerrahide uzmanla bir doktor ile konsültasyon ve etkilenmi alan n s k s k incelenmesi. Ülser ba lang varsa, öncelikle etkilenmi alan n erken ekzisyonu dü ünülmelidir. Doz : Doksorubisin hidroklorürün toplam doz limiti 550 mg/m 2 dir. Siklofosfamid gibi kardiyotoksik özelli e sahip di er ajanlarla ayn anda tedavi edilen yada mediastinal alanda radyoterapi görmü hastalarda bu limit daha azd r (400 mg/m 2 ). stenilen Doz Aral : Önerilen doz, 21 gün aral klarda tek doz olarak intavenöz enjeksiyon ile mg/m 2 dir. Neoplastik ilik infiltrasyonu, irradyasyon ya da kemoterapiden önce ve ya a ba olarak yetersiz kemik ili i rezervine sahip hastalarda doz dü üktür. Alternatif Doz Aral : Haftal k dozlarda olacak ekilde 20 mg/m 2 uygulanmas. Her 4 haftada tekrarlanmak üzere arka arkaya üç gün, günde 30 mg/m 2. Karaci er Yetmezli inde Doz: Bilirubin seviyesi yüksek hastalarda, doksorubisine hidroklorür dozu a daki gibi azalt lmal r: Serum bilirubin : mg/dl : önerilen dozun %50 si Serum bilirubin : > 3 mg/dl : önerilen dozun %20 si Doksorubisine Hidroklorür Enjektabl Liyofilize Tozun Rekonstitüsyonu : Doksorubisin hidroklorür enjektabl liyofilize toz aseptik artlar alt nda, uygun miktardaki steril %0.9 luk sodyum klorür enjeksiyonu yada steril enjeksiyonluk su ile çözülerek rekonstütie edilir. Elde edilen çözeltinin her bir ml si 2 mg doksorubisin hidroklorür içerir. %0.9 luk sodyum klorür enjeksiyonu yada steril enjeksiyonluk su ile rekonstütie edilmi çözelti buzdolab nda (2-8 C) sakland nda 48 saat veya ktan uzak oda s cakl nda sakland nda (15-25 C) 24 saat stabildir. BÖLÜM IB 1

3 4.3 KONTREND KASYONLAR : Daha önce di er antitümör ajanlar ile tedavinin ya da radyoterapinin neden oldu u miyelosupresyonlarda, laca ba kardiyak toksisite riskininde art olu turdu unu gösteren kesin ve yeterli veriler bulunmasa da, daha önce varolan kalp hastal nda, Daunorubisin, doksorubisin ve/veya di er antrasenler ve antrasiklinlerin, bütün kümülatif dozlar ile daha önce tedavi yap lm sa kontrendikedir. 4.4 ÖZEL UYARILAR VE ÖZEL KULLANIM TEDB RLER : Genel: Doksorubisin güçlü bir ilaçt r ve sadece kanser kemoterapötik ajanlar n kullan nda uzmanla bir hekimin denetimi alt nda uygulanmal r. Komplikasyonlar n ve tedavinin uygun yönetimini sa layan yeterli diagnostik ve tedavi olanaklar haz rda bulundurulmal r. Olu abilecek doz a nedeniyle ilac n kural na uygun tatbikine ait aç k ve de mez ana kurallar bütün iligili personele bildirilmelidir. Doksorubisin sadece intravenöz yolla uygulanmal r. lac n sebep olaca ekstravazasyondan kaç nmak için çok dikkatli olunmal r. Doksorubisin in yaln uygulanmas sonucu subkutan ekstravazasyon ve bunun sonucunda da doku iritasyonu ve nekroz olu ur. Ekstravazasyon, ac veya yanma hissi olsun olmas n ve hatta infüzyon i nesinin aspirasyonunda kan iyi geri dönse de meydana gelebilir. Extravasasyona ait her hangi bir semptom meydana gelirse, ilaç uygulanmas derhal durdurulmal ve ba ka bir yere uygulanmal r. Subkutan ekstravazasyondan üphelenildi inde veya meydana geldi inde, Doksorubisin uygulanmas na derhal ara verilmeli ve uygun tedavi hemen yap lmal r. Hematolojik Toksisite : Hematolojik toksisitenin en önemli belirtisi lökopenidir. Önerilen doz ile lökopeni olu abilir ancak bu geçicidir; doksorubisin uyguland ktan sonra sürebilir ama 21. günle berarber iyile me gösterir. Ayr ca trombositopeni ve anemi de meydana gelebilir. Hematolojik toksisite, kan hücrelerinin say normale dönünceye kadar dozun azalt lmas veya tedavinin ertelenmesini gerektirebilir yada tedavinin kesilmesini gerektirecek kadar iddetli de olabilir. Kan hücrelerinin say nda dü meydana geldi inde hastalar yak ndan gözlenmeli ve enfeksiyon belirtileri varsa antibiyotik tedavisi yap lmal r; bu dönemde doksorubisin tedavisinin ertelenmesi gerekebilir. iddetli miyelosupresyon, hemoraj yada süperenfeksiyonla sonuçlanabilir. Hastalar n hematolojik durumlar dikkatli bir ekilde gözlenmelidir. BÖLÜM IB 2

4 Kardiyak Toksisite : Doksorubisin verildi inde kardiyak toksisitesi için özel önlemler al nmal r. Seyrek olarak özellikle, önerilen 550 mg/m 2 lik doz limitini a an hastalarda akut sol ventrikül yetmezli i meydana gelmi tir. Mediastinal alana radyoterapi gören hastalarda yada siklofosfamid gibi kardiyotoksik potansiyele sahip di er ajanlarla ayn anda tedavi gören hastalarda bu limit daha dü üktür. (400 mg/m 2 ) Daunorubisin gibi bile iklerle daha önce yada birlikte tedavi gören hastaya uygulanacak doksorubisin dozu hesaplanmal r. Doksorubisin tedavisinin kesilmesinden bir kaç hafta sonra konjestif kalp yetmezli i ve/veya kardiyomiyopati ile kar la labilir. Doksorubisinin sonradan geli en kardiyotoksisitesi çocuklar için özel bir risk ta maktad r çünkü doksorubisin büyüme döneminde miyokardiyal geli imi bozmaktad r ve bu da eri kinli in erken döneminde muhtemel konjestif kalp yetmezli ine sebep olabilmektedir. Kalp yetmezli i, kalbin deste inde bilinen ve kullan lan fiziksel yada medikal tedaviden genellikle etkilenmez. laca ba kalp yetmezli i erken te hisi edilip kardiyak glikozitler ve diüretikler kullan larak, sodyum al k tlan p istirahat edilerek ba ar bir ekilde tedavi edilebilir. Doksorubisin tedavisine ba lamadan önce ve her dozdan önce veya 300 mg/m 2 lik total dozdan sonraki tedavi döneminde EKG ler al nmal r; çünkü Doksorubisin, daha önce EKG de ikli i olmadan da fetal toksisite dahil olmak üzere kardiyak toksisiteyi hemen olu turabilir. Doksorubisin tedavisi veya bir dozundan sonra T-dalgas n düzle ebilir, ST depresyonu ve aritmiler meydana gelebilir; bunlar 2 hafta devam etse de, doksorubisin tedavisi bu etkileri nedeniyle ertelenmez. Doksorubisin ile olu an kardiyomiyopatinin; QRS geriliminde sürekli azaltma, sistolik zaman aral nda uzama ve ejeksiyon fraksiyonundaki azalma (radyonüklit anjiografi yada ekokardiografide tespit ederek) ile kendini gösterdi i bildirilmi tir. Fakat bu testlerin hiçbirinin, doksorubisinin maksimum tolere edilen kümülatif dozuna yakla an hastalar tespit edebildi i gösterilmemi tir. E er bu ve di er test sonuçlar kalp fonksiyonlar ndaki doksorubisine ba de iklikleri gösterebilirse, kalpte olu acak irreversibl hasar riskine kar tedaviye devam etmenin yarar dikkatle ölçülebilir. Baz hastalarda, kalp bölgesinin irradyasyonu yada siklofosfamid ve doksorubisin aras ndaki ek bir etki sonucunda doksorubisin hidroklorürün 550 mg/m 2 den daha az bir total dozunda fetal kardiotoksisite meydana gelmi tir. Doksrubisin uygulanmas s ras nda yada bir kaç saat içinde akut, hayati tehlikesi olan aritmilerin meydana geldi i bildirilmi tir. Gastrointestinal Toksisite : Doksorubisin alan hastalarda, özellikle arka arkaya her gün uygulanmas ndan sonra stomatit ve özofajit meydana gelebilir. Stomatit ilerleyebilir ve bir kaç gün içinde ülserasyona kadar gidebilir. Akut kemik ili i kanserini ta yan ve sitarabin ile doksorubisin kombinesiyle tedavi gören hastalarda, kanamalara yada iddetli ve olas fetal infeksiyonlara kadar götüren özellikle körbarsak olmak üzere kolon ülserasyon ve nekrozu meydana gelmi tir. Mutajenite ve Karsinojenite : Doksorubisin, deneysel modellerde test edildi inde karsinojenik ve mutajenik olabilece i gösterilmi tir. BÖLÜM IB 3

5 Geli ebilen Toksisite : Doksorubisin in, tav anlarda embriyotoksik ve dü ük yapma etkisi oldu u ve ayr ca farelerde teratojenik etki yapt gösterilmi tir. Gebelikte Kullan m : Doksorubisinin gebelikte kullan m güvenli i henüz kan tlanmam r. lac n gebelikte kullan lmas n potansiyel faydalar fetus üzerinde olu turabilece i muhtemel risklere kar de erlendirilmelidir. Emzirme Döneminde Kullan m : nsan sütünde doksorubisin gözlenmi tir. Emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar olu abilece inden, anne için ilac n önemi göz önünde bulundurularak ya ilac n ya da emzirmenin kesilmesine karar verilmelidir. Önlemler : Doksorubisin ile tedaviye ba land nda, hastan n dikkatlice gözlenmesi ve kapsaml olarak laboratuvar incelemelerin yap lmas gerekir. Hastan n en az tedavinin ilk faz süresince hastaneye yat lmas tavsiye edilir. Doksorubisin toksik bir ilaçt r ve baz toksisite belirtileri olmadan tedavi cevab n ba ar ya ula mas olanaks zd r. Hepatik, hematopoetik ve kalp fonksiyonlar n saptamalar, doksorubisin tedavisi öncesinde ve s ras nda düzenli aral klarla yap lmal r. Doksorubisin ile tedavi gören hastalarda, purin katabolizman n arkas ndan olu an selüler y m sonucunda ve di er sitotoksik ilaçlarda oldu u gibi hiperürisemi meydana gelebilir; serum ürik asit seviyesi incelenmelidir. Hiperürisemiyi önlemek yada seviyesini azaltmak için unlar tavsiye edilir: yeterli hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve/veya allopurinol uygulanmas. Doksorubisin esas olarak safra yolu ile at r ve önerilen dozlarda bile, karaci er yetersizli i ile toksisitesi artar. Bu yüzden her bir doz aral ndan önce; SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalen fosfataz ve bilirubin gibi standart klinik laboratuar testleri kullanarak hepatik fonksiyonun de erlendirilmesi tavsiye edilir. Doksorubisin, uyguland ktan sonra 1-2 gün boyunca idrarda k rm renkle kendisini gösterir; bunun endi e edilecek bir durum olmad hastaya bildirmek gerekir. Özel kullan m tedbirleri : Bütün sitotoksik preparatlarda oldu u gibi, güvenli kullan m ve kullan ld ktan sonra at lmas için, daki özel uyar lar dikkate al nmal r : 1. laç, sadece uzman personel taraf ndan kullan lmal r. 2. Kullan m esnas nda gebe kad nlar bulunmamal r. 3. Kullan belirtilen bölgede, özellikle dikey laminar-flow kabininde (Biyolojik Güvenlik Kabinesi -s f II) yap lmal r. Çal ma yüzeyi, alt plastik kapl tek kullan ml k emici bir ka tt r. BÖLÜM IB 4

6 4. Uygun koruyucu k yafetler; örne in PVC eldivenler, güvenlik gözlükleri, dispos bl elbiseler ve maskeler giyilmeli. Cilde temas olursa cilt, lk ve sabunlu su ile bolca y kanmal ; göze temas olursa standart y kama teknikleri derhal uygulanmal r. 5. Bütün nga ve setlerde luer-lock tertibat kullan lmal r. Hava kabarc klar n olu ma olas azaltmak için geni delikli i neler kullan labilir. 6. Sitotoksik ilaçlarla temasta bulunan kullan lmayan materyallerin tümü, i neler, ngalar, flakonlar ve di er aletler ayr lmal ve iki katl polietilen torbalara yerle tirmelidir ve 1000 C veya daha fazla bir da yak lmal r. Art klara da benzer ekilde i lem yap lmal r. S at klar, defalarca bol su kullan larak ile temizlenebilir D ER LAÇLARLA ETK LE M VE D ER ETK LE M TÜRLER : Doksorubisin / Di er Anti-kanser Ajanlar : Doksorubisin di er anti-kanser ajanlar n toksisitesini potansiyelize edebilir. Siklofosfamidin sebep oldu u hemorajik sistitin iddetlendi i ve 6-merkaptopurinin hepatotoksisitesinde art oldu u bildirilmi tir. Doksorubisin/A lar, ölü virüs : Doksorubisin tedavisiyle normal savunma mekanizmas suprese olabilece inden dolay, hastalar n ya kar gösterdikleri antikor cevab azalabilir. mmunosuppresyona neden olan ilaçlar n kesilmesi ile hastalar n a ya cevap verme yeteneklerini tekrar kazanmalar aras ndaki zaman aral, kullan lan ilac n tipine ve yo unlu una, altta yatan hastal a ve di er faktörlere ba r. Bu süre, tahminen 3 aydan 1 y la kadar de ebilir. Doksorubisin/A lar, canl virüs : Doksorubisin tedavisiyle normal savunma mekanizmas suprese olabilece inden dolay, canl virüs n ayn anda kullan lmas virüs a n replikasyonunu potansiyelize edebilir, virüs a n advers etkilerini art rabilir ve/veya hastan n a ya verece i antikor cevab azaltabilir. Bu yüzden, hastaya a, sadece doksorubisin tedavisini yürüten hekimin hastan n hematolojik durumununu dikkatli bir ekilde gözden geçirdikden sonra verece i izin ve bilgisi dahilinde yap labilir. mmumosuppresyona neden olan ilaçlar n kesilmesi ile hastalar n a ya cevap verme yeteneklerini tekrar kazanmalar aras ndaki zaman aral kullan lan ilac n tipine ve yo unlu una, altta yatan hastal a ve di er faktörlere ba r. Bu süre de, tahminen 3 aydan 1 y la kadar de ebilir. Lösemisi remisyonda olan hastalar, son kemoterapilerinden sonra en az 3 aya kadar canl virüs a almamal r. Ek olarak, oral poliyovirüs a ile immunizasyon, hastayla yak n ili kisi olan ki ilerde özellikle aile bireylerinde ertelenmelidir. Terapötik Etkile im : Doksorubisin/Radyasyon Tedavisi : Radyasyonun cilt, karaci er, mukoza ve miyokardda olu turdu u toksisitenin doksorubisin uygulanmas yla artt bildirilmi tir. BÖLÜM IB 5

7 4.6. GEBEL K VE LAKTASYONDA KULLANIM : Gebelikte Kullan m : Doksorubisinin gebelikte kullan m güvenli i henüz kan tlanmam tr. lac n gebelikte kullan lmas n potansiyel faydalar fetus üzerinde olu turabilece i muhtemel risklerine kar de erlendirilmelidir. Emzirme Döneminde Kullan m : Anne sütünde doksorubisin gözlenmi tir. Emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar olu abilece inden, anne için ilac n önemi göz önünde bulundurularak ya ilaca ya da emzirmeye son verilmesine karar verilmelidir ARAÇ VE MAK NA KULLANMAYA ETK : Araç ve makina kullanmaya etkisi yoktur. 4.8 STENMEYEN ETK LER : Hematolojik Etkiler ve Kardiyak Etkileri : Miyelosüpresyon ve kardiyotoksisite, doksorubisin tedavisinin doz-s rlay toksisiteleridir. Gastrointestinal Etkiler : Kolonun nekrozu, ülserasyon ve mukozit, Akut bulant ve kusma s k s k meydana gelir; bunlar iddetli olabilir ve antiemetik ilaçlarla azalt labilir. Bazen anoreksi ve diyare görülür. Dermatolojik Etkiler : Doksorubisin tedavisiyle beraber her zaman geri döndürülebilir komple alopesi meydana gelir; hastaya bu etkisi söylenmelidir. Doksorubisin in kesilmesinden sonra genellikle 2-3 ay içinde saçlar tekrar kmaya ba lar. Doksorubisine ba alopesi, ilac n uygulanmas ndan önce ve sonra saç derisine 30 dakika hipotermi uygulanmas ile azalt labilir. T rnak diplerinin hiperpigmentasyonu, t rnaklar n erit halinde pigmenti, dermal k klar ve onkoliz nadir olarak bildirilmi tir. Doksorubisin baz hastalarda önceden radyasyona tabi tutulmu ve sonradan normal görünümlerine dönmü bölgelerde nemli deri döküntüsü, iddetli a, ödem, vesikülasyonlu eritem olu turarak latent etkileri tekrar canland rm r. Lokal Etkiler : Doksorubisinin extravazasyonu a sertle me yada tromboflebit, vesikülasyon, selülit ve iddetli lokal doku nekrozu olu turur. Enjeksiyon bölgesine yak n ven boyunca eritematöz çizgi olu tu u bildirilmi tir. duyarl k Oftalmik : Ate, titreme, ürtiker, anaflaksi ve linkomisine çapraz-duyarl k. : Konjektivit ve lakrimasyon nadir olarak meydana gelebilir. BÖLÜM IB 6

8 Vasküler : Özellikle tekrarlanan uygulanmalarda tek bir ven yada küçük venler kullan ld nda fleboskleroz olu tu u bildirilmi tir. Enjeksiyon h zl yap ld nda da yüzde k zar kl k olu abilir. Di er : Hiperürisemi ve çok nadir olarak genelle mi kas zay fl DOZ A IMI : Belirtileri : Akut doz a lökopeni, trombositopeni ve mukozitin toksik etkilerini art r. 550 mg/m 2 yi a an kümülatif dozlar n sonras nda olu an kronik doz a kardiyomiyopati risklerinin art rarak konjestif kalp yetmezli ini ortaya ç kar r. Tedavi : Akut doz a n tedavisi, iddetli miyelosuppresyona u ram hastan n hastaneye yat lmas, antibiyotik verilmesi, trombosit ve granülosit transfüzyonu yap lmas ve mukozitin semptomik tedavisinin gerçekle tirilmesi ile yap r. Kronik doz a n tedavisi, diüretikler ve dijitalis preparatlarla konjestif kalp yetmezli inin derhal kontrol alt na al nmas ile gerçekle tirilir. Periferal vazodilatörler kullan lmas tavsiye edilir. 5. FARMAKOLOJ K ÖZELL KLER 5.1. FARMAKOD NAM K ÖZELL KLER : Doksorubisin, Streptomyces peucetius türlerinden caesius taraf ndan üretilen sitotoksik bir antrasiklin glikozit antibiyotiktir. Doksorubisin anti-infektif özelliklerine sahip olmas na ra men, sitotoksisitesi anti-infektif ajan olarak kullan lmas engellemektedir. Doksorubisinin antineoplastik etki mekanizmas tam olarak ayd nlat lamam r. Buna ra men deneysel kan tlar, DNA ya ba lanma özelli i oldu unu ve nükleik asit sentezini inhibe etti ini göstermektedir FARMAKOK NET K ÖZELL KLER : Doksorubisin hidroklorür gastrointestinal yoldan absorbe edilmez ve sadece parenteral yolla uygulan r. Dokular a tahri etti inden dolay intravenöz olarak uygulanmal r. Doksorubisin, plazma ve dokulara yayg n olarak da r. ntravenöz uygulaman n hemen ard ndan hücreler taraf ndan absorbe edilip, sellüler komponentlere özellikle nükleik asitlere ba lan r. Doksorubisin kan-beyin bariyerini geçemez ve serebrospinal s da ölçülebilir bir konsantrasyona BÖLÜM IB 7

9 ula amaz. Doksorubisin, karaci er ve di er dokularda metabolize olur. En önemli metaboliti antineoplastik aktiviteye sahip doksorubisinol dür. Doksorubisin, esas olarak safra yolu ile at r. Dozun %40-50 si 7 gün içinde d yada safra yoluyla at r. Uygulanan dozun yakla k %4-5 i be günden sonra metobolize olmayan doksorubisin olarak idrarla at r PREKL K EMN YET VER LER : Hematolojik Toksisite : Hematolojik toksisitenin en önemli belirtisi lökopenidir. Önerilen doz ile lökopeni olu abilir ancak bu geçicidir; doxorubucin uyguland ktan sonra sürebilir ama 21. günle berarber iyile me gösterir. Ayr ca trombositopeni ve anemi de meydana gelebilir. Hematolojik toksisite, kan hücrelerinin say normale dönünceye kadar dozaj n azalt lmas veya tedavinin ertelenmesini gerektirebilir yada tedavinin kesilmesini gerektirecek kadar iddetli de olabilir. Kan hücrelerinin say nda dü meydana geldi inde hastalar yak ndan gözlenmeli ve enfeksiyon belirtileri varsa antibiyotik tedavisi yap lmal r; bu dönemde doxorubucin tedavisinin ertelenmesi gerekebilir. iddetli miyelosupresyon, hemoraj yada süperenfeksiyonla sonuçlanabilir. Hastalar n hematolojik durumlar dikkatli bir ekilde gözlenmelidir. Kardiyak Toksisite : Doksorubisin verildi inde kardiyak toksisitesi için özel önlemler al nmal r. Seyrek olarak özelllikle, önerilen 550 mg/m 2 lik doz limitini a an hastalarda akut sol ventrekül yetmezli i meydana gelmi tir. Mediastinal alana radyoterapi gören hastalarda yada siklofosfamid gibi kardiyotoksik potansiyele sahip di er ajanlarla ayn anda tedavi gören hastalarda bu limit daha dü üktür. (400 mg/m 2 ) Daunorubisin gibi bile iklerle daha önce yada birlikte tedavi gören hastaya uygulanacak doksorubisin dozu hesaplanmal r. Doksorubisin tedavisinin kesilmesinden bir kaç hafta sonra konjestif kalp yetmezli i ve/veya kardiyomiyopati ile kar la labilir. Doksorubisin in sonradan geli en kardiyotoksisitesi çocuklar için özel bir risk ta maktad r çünkü doksorubisin büyüme döneminde miyokardiyal geli imi bozmaktad r ve bu da eri kinli in erken döneminde muhtemel konjestif kalp yetmezli ine sebep olabilmektedir. Kalp yetmezli i, kalbin deste inde bilinen ve kullan lan fiziksel yada medikal tedaviden genellikle etkilenmez. laca ba kalp yetmezli i erken te hisi edilip kardiyak glikozitler ve diüretikler kullan larak, sodyum al tlan p istirahat edilerek ba ar bir ekilde tedavi edilebilir. Doksorubisin tedavisine ba lamadan önce ve her dozdan önce veya 300 mg/m 2 lik total dozdan sonraki tedavi döneminde EKG ler al nmal r; çünkü Doksorubisin, daha önce EKG de ikli i olmadan da fetal toksisite dahil olmak üzere kardiyak toksisiteyi hemen olu turabilir. Doksorubisin tedavisi veya bir dozundan sonra T-dalgas n düzle ebilir, ST depresyonu ve aritmiler meydana gelebilir; bunlar 2 hafta devam etse de, doksorubisin tedavisi bu etkileri nedeniyle ertelenmez. Doksorubisin ile olu an kardiyomiyopatinin; QRS geriliminde sürekli azaltma, sistolik zaman aral nda uzama ve ejeksiyon fraksiyonundaki azalma (radyonüklit anjiografi yada ekokardiografi de tespit ederek) ile kendini gösterdi i bildirilmi tir. Fakat bu testlerin hiçbirinin, doksorubisinin maksimum tolere edilen kümülatif dozuna yakla an hastalar tespit edebildi i gösterilmemi tir. E er bu ve di er test sonuçlar kalp fonksiyonlar ndaki doksorubisine ba de iklikleri gösterebilirse, kalpte olu acak irreversibl hasar riskine kar tedaviye devam etmenin yarar dikkatle ölçülebilir. Baz hastalarda, kalp bölgesinin irradyasyonu yada siklofosfamid ve doksorubisin aras ndaki ek bir etki sonucunda doksorubisin hidroklorür ün 550 mg/m 2 den daha az bir total dozunda fetal kardiotoksisite meydana gelmi tir. BÖLÜM IB 8

10 Doksorubisin uygulanmas s ras nda yada bir kaç saat içinde akut, hayati tehlikesi olan aritmilerin meydana geldi i bildirilmi tir. Gastrointestinal Toksisite : Doksorubisin alan hastalarda, özellikle arka arkaya her gün uygulanmas ndan sonra stomatit ve esofagit meydana gelebilir. Stomatit ilerleyebilir ve bir kaç gün içinde ülserasyona kadar gidebilir. Akut kemik ili i kanserini ta yan ve sitarabin ile doksorubisin kombinesiyle tedavi gören hastalarda, kanamalara yada iddetli ve olas fetal infeksiyonlara kadar götüren özellikle körbarsak olmak üzere kolon ülserasyon ve nekrozu meydana gelmi tir. Mutajenite ve Karsinojenite : Doksorubisin, deneysel modellerde test edildi inde karsinojenik ve mutajenik olabilece i gösterilmi tir. Geli ebilen Toksisite : Doksorubisin in, tav anlarda embriyotoksik ve dü ük yapma etkisi oldu u ve ayr ca farelerde teratojenik etki yapt gösterilmi tir. 6. FARMASÖT K B LG LER : 6.1. YARDIMCI MADDELER N KAL TAT F VE KANT TAT F M KTARI : Laktoz monohidrat mg Enjeksiyonluk su * Nitrojen yeter miktarda 6.2. ÜRET MDEK TEMEL PROSESLER N TANIMI : Tesis, techizat ve i lemlerin tan, s f 100,000 odas, de im odalar, s f 10,000 odas, s f 1,000 odas, hammaddeler, flakonlar, plastik t palar n artlar üretim metodu bölümünde detaylar ile tan mlanm r. Üretim i lemi onüç a amadan olu maktad r. Birinci a amada s f 10,000 haz rlama odas nda birle tirme yap r. Avrupa Farmakopesi talimatlar na uygun olarak filtrasyon yöntemi ile sterilizasyon lemi gerçekle tirilir. (Step I) Doksorubisin hidroklorür ve Laktoz monohidrat tart r. (Step II) Doksorubisin hidroklorür yava ça enjeksiyonluk suyun bir k sm na eklenip, tamamen çözününceye kadar kar r. (Step III) Laktoz monohidrat ikinci a amada haz rlanan çözeltiye eklenir ve tamamen çözünene kadar kar r. (StepIV) Son hacmine tamamlamak ve homojenize etmek için üçüncü a amada olu an çözeltiye enjeksiyonluk su ilave edilir ve in-proses kontrol testleri için numuneler al r. BÖLÜM IB 9

11 (Step V) Dördüncü a amadaki çözelti 0.2 steril membran filtresi kullan larak steril bir toplama kab n içine filtre edilir. (Step VI) Sterilize edilmi flakonlar, be inci a amadaki çözelti ile doldurulur ve flakonlar yar tapalan r. (Step VII) Çözeltiyi liyofilizasyon i lemi için sterile edilmi liyofilizör içine verilir. Liyofilizasyon leminin sonunda, çözelti, 0.2 luk steril membran filtresi içinden azot bas nc alt nda filtre edilir ve flakonlar kapat r. Step (VIII) Flakonlara kapat ld ktan sonra tapalar tak r. (Step IX) Flakonlar n d k mlar dezenfekte edilir. (Step X) Flakolar teker teker kontrol edilir. (Step XI) Bulk ürün C de saklan r. (Step XII) Son olarak flakonlar etiketlenir ve uygun olarak ambalajlan r. (Step XIII) Bitmi ürünü C de saklan r GEÇ MS ZL K : Bilinen herhangi bir geçimsizli i yoktur RAF ÖMRÜ, REKONST TÜSYON ve/veya LK AÇILI TAN SONRAK SAKLAMA ARTLARI ve SÜRES Raf Ömrü: Orjinal ambalaj nda ve oda s cakl nda (15-25 C) sakland takdirde raf ömrü 2 y ld r. Doksorubisine Hidroklorür Enjektabl Liyofilize Tozun Rekonstitüsyonu : Doksorubisin hidroklorür enjektabl liyofilize toz aseptik artlar alt nda, uygun miktardaki steril %0.9 luk sodyum klorür enjeksiyonu yada steril enjeksiyonluk su ile çözülerek rekonstütie edilir. Elde edilen çözeltinin her bir ml si 2 mg doksorubisin hidroklorür içerir. %0.9 luk sodyum klorür enjeksiyonu yada steril enjeksiyonluk su ile rekonstitüe edilmi çözelti buzdolab nda (2-8 C) sakland nda 48 saat veya ktan uzak oda s cakl nda sakland nda (15-25 C) 24 saat stabildir. BÖLÜM IB 10

12 6.5. ÖZEL MUHAFAZA ARTLARI : laç ktan uzak, s ca kapat lm ambalj nda oda s cakl nda (15-25 C) saklanmal r AMBALAJIN TÜRÜ ve YAPISI : 60.0 ml kapasiteli berrak renksiz cam flakon USP/Eur.Ph. Tip I kullan lmaktad r. Flakonlar n tapalanmas nda lastik tapalar kullan r. Elastomer, bromobutil yap nda olup silikonizedir. Bunlar 20 mm, PH 4002/45 olup gri renktedir. Flakonlar n kapat lmas nda aluminyum kapaklar kullan r. Aluminyum kapaklar üstlerinde pp disk ve k rm 1092 nolu kapaklar içermektedir.(20 mm) 6.7. KULLANMA TAL MATI : Steril %0.9 luk sodyum klorür enjeksiyonu yada steril enjeksiyonluk su ile çözülerek rekonstitüe edilir Parenteral ürün, uygulamadan önce her hangi bir partikül içerip içermedi i ve ayr ca renk de imi olup olmad tespit etmek amac yla görsel olarak incelenir. Doksorubisin hidroklorür, sadece intravenöz uygulama olarak haz rlanm r. Enjeksiyon h, venlerin bulundu u yerlere ve enjekte edilecek doza ba lad r. Ama yine de 3-5 dakikadan daha az olmamal r. lac n dokular tahri etmesi fazla oldu undan bu sebeble olu abilecek extravasasyondan kaç nmak için çok dikkatli olunmal r. 7. REÇETEL / REÇETES Z SATI EKL : Reçete ile sat r. 8. RUHSAT SAH N Ad, Adresi, Tel - Fax No Ad : MED- LAÇ San. ve Tic. A. Adres : Bankalar cad. Bokurt Han 19/ Karaköy/ stanbul Tel : (0212) Fax : (0212) BÖLÜM IB 11

13 9. RUHSAT TAR ve NO : / ÜRET Ad, Adresi, Tel - Fax No : Ad : Teva Pharmaceutical Industries Ltd. ad na Pharmachemie BV. Adres : Swensweg 5, PO 552, 2003 RN Haarlem/Hollanda Tel : Fax : BÖLÜM IB 12