FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 ETOSİD 50 mg/2.5 ml I.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon FORMÜLÜ 1 ml Çözelti; Etoposid 20 mg Sitrik asit anhidr. 2 mg Benzil alkol 30 mg Polisorbat 80 mg Etanol 241 mg Polietilen glikol 650 mg içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri: Etoposid, sitostatik bir ajan olup podofilotoksinin yarı sentetik bir türevidir. Etoposid in fibroblastlarda metafazın durmasına neden olduğu gösterilmiştir. Ancak ana etkisini memeli hücrelerinde hücre siklusunun G2 fazında gösterir. Doza bağlı iki farklı yanıt görülmüştür. Yüksek konsantrasyonlarda (10 µg/ml ya da daha fazla) mitoza giren hücrelerin parçalanması görülmüştür. Düşük konsantrasyonlarda ( µg/ml) hücrelerin profaza girişini inhibe eder. Etoposid, NADH dehidrojenaz düzeyinde mitokondriyal geçişi inhibe edebilir ya da HeLa hücreleri içine nükleosidlerin geçişini inhibe edebilir. Mikrotübüler yapı ile etkileşime girmez. Etoposidin en önemli etkisi DNA topoizomeraz II ya da serbest radikallerle etkileşime girerek DNA sentezini inhibe etmesidir. Bu da tek veya çift DNA zincirinin kırılması ile sonuçlanır. Farmakokinetik Özellikleri: İntavenöz uygulanmasından sonra etoposid iki fazlı parçalanmaya uğrar. Dağılım yarıömrü yaklaşık 1.5 saat ve terminal eliminasyon yarı-ömrü 4-11 saat arasındadır. Toplam vucüt klirensi, ml/dakika ya da ml/dakika/m 2 değerleri arasındadır. Terminal yarı-ömrü gibi toplam vücut klirensi de mg/m 2 dozlarda doza bağlı değildir. Aynı doz aralığının üstünde plazma konsantrasyonu altındaki alan ile zaman eğrisi (AUC) ve maksimum konsantrasyon (C maks) değerleri dozla doğrusal olarak artar. Etoposid 4-5 gün süreyle günde 100 mg/m 2 verildiğinde plazmada birikmez. Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi, yetişkinlerde litre ya da 7-17 L/m 2 ve çocuklarda 5-10 L/m 2 aralığındadır. Etoposid, beyin omurilik sıvısına çok az geçer. Beyin omurilik sıvısında ve intraserebral tümörlerde tespit edilmesine rağmen konsantrasyonları, ekstraserebral tümörler ve plazmadakinden azdır. Beyin omurilik sıvısında ve intraserebral tümörlerde tespit edilebilmesine rağmen buralardaki konsantrasyonu, ekstraserebral tümörler ve plazmadakine oranla daha düşüktür. Normal akciğerdeki etoposid konsantrasyonu metastazlı akciğerdekinden daha yüksektir ve miyometriumun normal dokularında ve primer tümörlerde ise konsantrasyonu benzerdir. İn vitro olarak etoposid % 97 oranında insan plazma proteinlerine bağlanır. Çocuklarda plazma albumin düzeyleri ve etoposid renal klirensi arasında ters bir ilişki olduğu bulunmuştur. Etoposidin IV infüzyonunu takiben ilacın plazma konsantrasyonunun genellikle bifazik olarak azaldığı bildirilmiştir, ancak bazı veriler, uzun süreli terminal fazlı trifazik bir eliminasyon varlığını göstermektedir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal yetişkinlerde etoposidin yarılanma ömrü, başlangıç fazda saat aralığında ve terminal fazda ise saat aralığındadır. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal çocuklarda etoposidin yarılanma ömrü, başlangıç fazda saat aralığında ve terminal fazda ise saat aralığındadır. Etoposid hem renal hem de renal olmayan (metabolizma ve safra atılımı) yollardan atılır. İlacın ve metabolitlerinin eliminasyonu üzerine böbrek yetmezliğinin etkisi bilinmemektedir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal hastalarda etoposidin IV

2 infüzyonunu takiben saat içinde etoposid dozunun yaklaşık % ı değişmemiş ilaç ve metabolitleri halinde, 72 saat içinde de % 2-16 sından daha azı feçesle atılır. Bunun yanında 24 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık % u ve 48 saat içinde de % i değişmemiş olarak idrarla atılır. Etoposid atılımında safra ile atılımın rolü azdır. Bir intravenöz dozun sadece % 6 veya daha azı safrada etoposid olarak bulunur, etoposidin renal olmayan atılımında en önemli rol metabolizmadadır. Yetişkinlerde ve çocuklarda ana üriner metabolit, hidroksi asit (4- demetil epipodofilik asit 9-(4,6-D-etilinden-β-D-glukopiranozid) dir ki bu metabolit lakton halkasının açılması ile oluşur. Bu aynı zamanda plazmada da muhtemelen transizomer olarak bulunur. Etoposidin glukuronid ve /veya sülfat konjugatları idrarla atılır ve dozun % 5-22 si kapsar. Bildirilen total plazma klirensi, yetişkinlerde ml/dakika, çocuklarda ml/dakika aralığındadır. İlacın renal klirensi, total plazma klirensinin % ıdır. ENDİKASYONLARI Etosid aşağıdaki neoplazmaların tedavisinde endikedir. - Refrakter testis tümörleri : Refrakter testis tümörlü hastaların tedavisinde diğer kemoterapötik ajanlarla kombine tedavide. - Küçük hücreli akciğer kanseri : Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların tedavisinde diğer kemoterapötik ajanlarla kombine tedavide. - Hodgkin hastalığı - Malin (Hodgkin dışı) lenfomalar, özellikle histiyositik tip - Akut non-lenfositik lösemi KONTRENDİKASYONLARI Etosid, ciddi karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalarda ve önceden etoposide ve preparatın içerdiği maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER Etosid, kanser kemoterapisinde deneyimli bir doktor gözetimi altında uygulanmalıdır. Enfeksiyon ya da kanama ile sonuçlanan ciddi miyelosupresyon görülebilir. Etosid tedavisi uygulanan hastalarda tedavi sırasında ve sonrasında miyelosüpresyon dikkatle ve sık sık gözlenmelidir. Etosid tedavisinin en belirgin toksisitesi doz sınırlayıcı kemik iliği depresyonudur. Bu nedenle, tedavinin başlangıcında ve her bir etosid dozundan önce trombosit sayımı, hemoglobin, lenfosit sayımı ve diferansiyeli yapılmalıdır. Trombosit sayımının /mm 3 ün altına düşmesi ya da mutlak nötrofil sayımının 500 / mm 3 ün altına düşmesi kan sayımları yeterli düzeye çıkana kadar tedaviye ara verilmesi için uyulması gereken göstergelerdir. Doktorlar, titreme, ateş, taşikardi, bronkospazm, dispne ve hipotansiyon ile ortaya çıkabilecek anafilaktik reaksiyonlara karşı hazırlıklı olmalıdırlar. Tedavi semptomatiktir. Etosid kullanımı hemen kesilmeli ve doktorun kararına göre presör ajanlar, kortikosteroitler, antihistaminikler ya da hacim artırıcılar kullanılmalıdır. Genel: Kemoterapi için etoposidin kullanılmasının düşünüldüğü bütün vakalarda, doktor ilacın gerekliliğini ve yararlılığını yan etki riskine karşı değerlendirmelidir. Bu yan etkilerin çoğu erken teşhis edildiğinde geriye döndürülebilir niteliktedir. Ciddi reaksiyonlar olursa, ilacın alımı kesilmeli veya ilacın dozu azaltılmalı ve doktorun kararına göre uygun düzeltici tedbirler alınmalıdır. Etosid tedavisine tekrar başlama kararı, ilacın devamına ne kadar ihtiyaç olduğu göz önüne alınarak ve toksisitenin muhtemel tekrarına karşı dikkatle alınmalıdır. Serum albumini düşük hastalarda etoposide bağlı toksisite riskinde artış olabilir.

3 Etosid tedavisi sırasında tam kan sayımları düzenli olarak yapılmalı ve karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Bu testler, tedavi öncesi ve tedavi sırasında uygun zamanlarda yapılmalıdır. Her bir Etosid dozundan önce bir belirleme yapılmalıdır. Etosid ile tedaviye başlamadan önce bakteriyal enfeksiyonlar kontrol altına alınmalıdır. Tümör liziz sendromu, diğer kemoterapötik ajanlarla beraber etoposid kullanımını takiben bildirilmiştir. Tümör liziz sendromunu erken teşhis etmek için hastaların, özellikle çoklu tedaviye duyarlı tümör ve böbrek yetmezliği gibi risk faktörü taşıyan hastaların yakından izlenmesi gerekmektedir. Tedaviyle bağlantılı bu komplikasyon riskine karşı uygun koruyucu önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Çocuklarda kullanımı: Çocuk hastalarda etkinliği ve güvenirliği tespit edilmemiştir. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım(kategori D): Etoposid gebe kadınlara uygulandığında fetal hasara neden olabilir. Etoposidin fare ve sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Eğer gebelik sırasında kullanılırsa ya da ilaç kullanılırken gebe kalınırsa hastaya fetüse yapacağı zarar bildirilmelidir. Gebe kalabilecek kadınlara gebe kalmamaları için uyarı yapılmalıdır. Emziren annelerde kullanımı: Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinememektedir. Bir çok ilacın anne sütüne geçtiği için etoposidden dolayı anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi yan etkiler olabileceğinden ilacın anne için olan önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi konusunda karar verilmelidir. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri Etosid tedavisinin hemen sonrasında halsizlik, geçici kortikal körlük gibi advers reaksiyonlar bildirildiğinden araç ya da makine kullanma önerilmemektedir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Hematolojik: Miyelosüpresyon genellikle doz sınırlayıcıdır, ilaç kullanımını takiben granülositin en düşük düzeyleri 7 ila 14 arası günlerde, trombositin en düşük düzeyleri 9 ila 16 arası günlerde görülür. Standart tedavi dozundan 20 gün sonra hematolojik değerler düzelir. Kümülatif toksisite görülmemiştir. Tek olarak etosid alan hastalarda lökopeni ve ciddi lökopeni (1.000 hücre/mm 3 den az) sırasıyla % ve % 7-17 oranında görülmüştür. Aynı grup hastada trombositopeni ve ciddi trombositopeni ( trombosit/mm 3 den az) sırasıyla % ve % 4-10 oranında görülmüştür. Diğer antineoplastik ajanlarla beraber etosid ile tedavi edilen hastalarda prelösemik fazlı ya da prelösemik fazsız akut lösemi oluşumu görülmüştür. Gastrointestinal: En çok görülen gastrointestinal yan etki, bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusma genellikle antiemetik tedavi ile kontrol edilebilir. İntravenöz etoposid verilen hastaların % ünde anoreksi ve % 1-6 sında stomatit görülmüştür. Orta ve ciddi mukosit/ösofajit oluşabilir. Bu hastaların % 1-13 ünde diyare bildirilmiştir. Oral uygulamada intravenöz uygulamaya oranla daha sık görülür. Mukosit çok yüksek dozlarda ortaya çıkan belirgin toksisitedir ve non-hematolojik doz sınırlayıcı toksisitesidir. Alopesi: Geri dönüşümlü, bazen tam kelliğe kadar ilerleyen alopesi hastaların % 66 sında görülmüştür. Hipotansiyon: Hızlı yapılan intravenöz uygulamayı takiben geçici hipotansiyon bildirilmiştir. İnsidansı % 1-2 oranında olup kardiyak toksisiteye veya EKG değişikliklerine bağlı değildir. Süregen hipotansiyon görülmemiştir. Nadiren görülen bu yan etkiyi önlemek için Etoposid infüzyonunun dakikadan daha uzun bir sürede yavaş verilmesi önerilir. Hipotansiyon olursa infüzyonun kesilmesine, uygun destek tedavi

4 uygulanmasına ve sıvı verilmesine olumlu yanıt alınır. Yeniden infüzyona başlandığında veriliş hızını yavaşlatmak gerekir. Alerjik reaksiyonlar: Titreme, ateş, taşikardi, bronkospazm, dispne ve hipotansiyon ile karakterize anafilaksi benzeri reaksiyonlar, etoposid uygulaması sırasında ya da hemen sonrasında hastaların % sinde görülmüştür. Anafilaksi benzeri reaksiyonlar, oral kapsülle tedavi edilen hastalarda nadiren görülmüştür. Bu reaksiyonlar, etoposid uygulamasının kesilmesine ve presör ajanlar, kortikosteroitler, antihistaminler ya da hacim artırıcılar kullanılmasına yanıt verirler. Bronkospazm ile bağlantılı fatal akut reaksiyonlar bildirilmiştir. Hipertansiyon ve/veya kızarma ve/veya nöbet ayrıca bildirilmiştir. Kan basıncı, infüzyonun kesilmesinden bir kaç saat sonra normale döner. Anafilaksi benzeri reaksiyonlar, etoposidin ilk dozundan sonra oluşabilir. Nöropati: Etoposid kullanımının hastaların % 0.7 sinde periferal nöropatiye sebep olduğu bildirilmiştir. Diğer toksisiteler: Nadiren bildirilen reaksiyonlar: intertisyal pnömonit/pulmoner fibroz, nöbet (bazen alerjik reaksiyonlarla bağlantılı), merkezi sinir sistemi toksisitesi (uyku hali ve yorgunluk), karaciğer toksisitesi, ağızda kötü tat, ateş, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, döküntü, pigmentasyon, karın ağrısı, kabızlık, dizfaji, asteni, geçici kortikal körlük, tek bir dermatit vakası ve optik nörit. Nadiren tümör liziz sendromu (bazen fatal) bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Yüksek doz siklosporin ile beraber oral etoposid uygulanması etoposid eğri altı alanında (AUC) % 80 lik bir artışa neden olmuştur. Tek etoposid kullanımıyla karşılaştırıldığında etoposidin toplam vücut klirensinde % 38 lik azalma olmuştur. Etoposid diğer ilaçların (örn. siklosporin) sitotoksik ve miyelosupresyon etkilerini artırabilir. Oral antikoagülanların etkileri artabilir. Fenilbutazon, sodyum salisilat ve salisilik asit, etoposidin plazma proteinlerine bağlanmasını etkileyebilir. Fosfotaz aktivitesini inhibe ettiği bilinen ilaçlarla (örn. levamizol hidroklorür) etoposidin birlikte uygulanması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, isoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol vb. CYP3A4 inhibitörleri etoposid konsantrasyon veya etkisini artırabilir. Aminoglutetimid, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital, fenitoin, rifamisin gibi CYP3A4 indükleyicileri ise etoposidin konsantrasyon veya etkilerini azaltabilir. Alkol ile birlikte kullanılmamalıdır. St John s Wort etoposid düzeylerini azaltabilir. Potansiyel olarak yararlı etkileşimler Etoposid genellikle diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılır ve sitotoksik etki yönünden sinerjistik etki gösterdikleri varsayılır. İn vitro olarak metotreksat ve sisplatin gibi bazı ilaçlarla böyle bir sinerji gösterdiği bildirilmiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Refraktör testis tümörleri için etoposid, 1-5 günler arasında mg/m 2 /gün dozunda ya da her 3-4 haftada bir 100 mg/m 2 /gün dozunda 1., 3,. ve 5.günlerde verilir. Tedavi edilecek hastalık için onaylanmış diğer ilaçlarla kombine kullanılır. Doz ayarlanırken kombine edilen diğer ilaçların miyelosüpresif etkisi, önceden yapılmış X ışını tedavisi veya

5 kemik iliği rezervlerini azaltmış bir önceki kemoterapi dikkate alınmalıdır. 21 günden daha sık aralarla verilmemelidir. Küçük hücreli akciğer kanseri için etoposid, her 3-4 haftada bir 35 mg/m 2 /gün dozunda arka arkaya 4 gün ya da 50 mg/m 2 /gün dozunda arka arkaya 5 gün verilir. Hodgkin hastalığı, Malin (Hodgkin dışı) lenfomalar (özellikle histiyositik tip), Akut nonlenfositik lösemi için önerilen etosid dozu, refraktör testis tümörleri için verilen dozlara genellikle benzerdir. Dozaj, geniş bir aralık içinde değişkendir. Yaşlı hastalar: Dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Böbrek yetmezliğinde doz: Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda doz, kreatinin klirense göre ayarlanmalıdır. Kreatinin klirensi Etoposid dozu > 50 ml/dakika dozun % 100 ü ml/dakika dozun % 75 i < 15 ml/dakika veriler mevcut değildir ve bu hastalarda ilave doz azaltmasına dikkat edilmelidir. Karaciğer yetmezliğinde doz: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle doz ayarlaması yapılarak kullanılmalıdır. Uygulamaya ait uyarılar: Potensiyel olarak toksik olduğu bilinen diğer bileşiklerle olduğu gibi etosid çözeltisi hazırlanırken de dikkatli olunmalıdır. Etosid çözeltisine kaza ile temas edilmesi sonucu deri reaksiyonları oluşabilir. Bu nedenle eldiven kullanılması önerilir. Eğer etosid çözeltisi deri veya mukozaya temas ederse sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Not: Antikanser ilaçların hazırlanması ile ilgili uygun prosedürlere özen gösterilmelidir. İntravenöz uygulama hazırlığı: Etosid enjektabl kullanılmadan önce % 5 Dekstroz çözeltisi ya da % 0.9 Sodyum klorür çözeltisi ile konsantrasyonu mg/ml olacak şekilde seyreltilmelidir. Eğer 0.4 mg/ml nin üzerinde bir konsantrasyonda hazırlanırsa çökelti oluşabilir. Hızlı verilişi takiben hipotansiyon bildirilmiştir. Bu nedenle Etosid çözeltisi dakikadan daha uzun bir sürede verilmelidir. Etosid çözeltisi hızlı infüzyon ile verilmemelidir. Damar dışına taşırılmamalıdır. Parenteral ilaçlar uygulamadan önce çözelti ambalajı izin verdiği ölçüde partikül içermesi veya renk değişikliği göstermesi açısından mutlaka gözle kontrol edilmelidir. Stabilite: Açılmamış Etosid enjektabl flakonlar oda sıcaklığında (25 o C) paket üzerinde yazılı tarihe kadar stabildir. Oda sıcaklığında tutulan ve glukoz içeren çözeltinin sadece fiziksel stabilitesi de göz önüne alınmalı ve çözeltinin aseptik teknikle hazırlanmasına dikkat edilmelidir. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ Etoposid doz aşımı için antidot geliştirilmemiştir. Tedavi, semptomatik ve destekleyi olmalıdır. Önerilen dozlardan yüksek dozlar alan hastalarda metabolik asidoz ve ciddi hepatik toksisite bildirilmiştir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında ve çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 2.5 ml de 50 mg etoposid içeren bir flakonluk ambalajlarda.

6 PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK ŞEKİLLER Etosid 100 mg/5 ml IV Enjeksiyonluk Çözelti İçeren 1 Flakon Etosid 50 mg Yumuşak Kapsül RUHSAT SAHİBİ: Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Bağlarbaşı Gazi Cad. No: Üsküdar / istanbul RUHSAT NUMARASI: /12 İMAL YERİ: Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Organize Sanayi Bölgesi Çerkezköy/Tekirdağ Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi: