DR. ÜLKEM ÇAKIR ACIBADEM ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ACIBADEM INTERNATIONAL HASTANESİ

Transkript

1 DR. ÜLKEM ÇAKIR ACIBADEM ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ACIBADEM INTERNATIONAL HASTANESİ

2 Kronik böbrek hastalığında kardiyak bozukluklar Kronik böbrek hastalığı (KBH) olan bireylerde kardiyak bozukluklara sık rastlanır. Bu durum artmış morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. HEMO çalışmasına dahil edilen hastaların %80 ininde değişik formlarda kalp hastalığı varlığı, bunların %40 ında ise iskemik kalp hastalığı olduğu gösterilmiştir.

3 Kronik böbrek hastalığında kardiyak bozukluklar İnsan vücudundaki doku tiplerinden pek azı hipoksik durumlara kalp kası gibi yanıt verir. İlk kalp krizinden sonra sarsıcı biçimde görülen yaşam kaybına ek olarak kronik böbrek hastaları, krizi atlatsalar bile ilerleyen dönemde büyük oranda kalp yetmezliği ile sonuçlanacak şekilde kardiyak fonksiyonlarını kaybederler.

4 İskemi/Reperfüzyon hasarı Fizyolojik ph nın hzla düzeltilmesi ROS üretimi MPTP açılımı Mitokondrial şişme ve rüptür Caspase salınımı Apopitozis MPTP: Mitokondriyal permeabilite geçiş porları

5 İskemi/Reperfüzyon hasarı Miyokardiyal Hasar Kalp Yetmezliği İnfarkt İstenmeyen yeni modellenme

6 Böbrek naklinden sonra kardiyak bozuklukların düzelmesi Böbrek naklinden sonra üremik toksisitesinin azalması ve hemodinaminin daha dengeli olması kardiyovasküler hastalığın gerilemesine yol açmaktadır.

7 Mammalian Target of Rapamycin mtor Birincil işlevi, çevresel enerji ve besleyici öncüler için hücre içi bir sensör görevi görmesidir. Katabolik ve anabolik durumlar arasındaki hücresel geçişleri katalize eder, böylece hücre büyümesini ve metabolizmasını kontrol eder.

8 mtor ve çok yönlü etkileri Hücre büyümesi Hücre metabolizması Yaşlanma mtor Diyabet Kardiyak koruma Kanser

9 mtor un iki farklı kompleksi mtorc1 mtorc2 Raptor mlst8 DEPTOR Riptor Tti1-Tel2 PRAS40 mtor msin1 Ribozom biyogenezi, translasyon,otofaji Hücre siklusu girişi, hücre sağkalımı, aktin hücre iskeleti polarizasyonu, anabolik ürün

10 mtor un iki farklı kompleksi mtorc1 ribozom biyogenezisi, translasyon ve otofaji fonksiyonları indirgeyerek besin maddeleri ve amino asitlerle reaksiyona girer. mtorc2 hücre döngüsü girişini, hücre sağkalımını, aktin hücre iskeleti polarizasyonunu ve anabolik sentezi teşvik ederek büyüme faktörlerine tepki verir.

11 mtor komplekslerinin sinyal yolağı Figure 5. mtor signaling pathways. Schematic detailing mechanisms of the PI3K-AktmTOR signaling pathway and how it is affected by Rapamycin.

12 mtor inhibisyonu Rapamisinin doğrudan bağlanma hedefi olan FK506- bağlayıcı protein 12 (FKBP12), mtor'un FRB alanıyla üçlü bir kompleks oluşturur. Sonuç, katalitik alan tıkanması ve MTORC1'in allosterik inhibisyonudur; mtorc2 fonksiyonu, normal dozda rapamisinden etkilenmez. X Figure 5. mtor signaling pathways. Schematic detailing mechanisms of the PI3K-AktmTOR signaling pathway and how it is affected by Rapamycin.

13 mtor inhibisyonu Son yıllardaki araştırmalar, hem mtorc1 hem de mtorc2'yi inhibe eden antikanser ajan Torin2 gibi ATP kompetitif inhibitörlerin etkinliğini göstermiştir. Bu inhibitörler, iki mtor kompleksinin karmaşık sinyalleme ağları arasındaki hassas dengenin anlaşılmasına yardımcı olmuştur.

14 mtor inhibitörleri mtor inhibitörleri, fosfatidilinositol-3 kinaz (PI3K) ilişkili kinazlara ait bir serin/treonin spesifik protein kinaz olan rapamisinin (mtor) mekanik hedefini inhibe eden ilaç sınıfıdır.

15 mtor inhibitörleri mtor un keşfi, inhibitörü olan rapamisinin etki mekanizmasını araştırırken gerçekleşmiştir. Rapamisin ilk olarak 1975 yılında Güney Pasifik'teki Paskalya Adası'ndan (Rapa Nui olarak da bilinir) isminin türetildiği bir toprak örneğinde keşfedilmiştir. Rapamisin, Streptomyces hygroscopius mikroorganizması tarafından üretilen bir makroliddir ve antifungal özellik gösterir.

16 mtor inhibitörleri Rapamycin ve rapaloglar Sirolimus Temsirolimus Everolimus Ridaforolimus

17 mtor inhibitors Sirolimus Everolimus

18 2006 yılında Das ve ark. iskemi/reperfüzyon (İ/R) hasarına karşı rapamisinin kardiyoprotektif etkilerini ilk kez tespit ettiler. Rapamisin ön tedavisinin, İ/R hasarından sonra enfarktüs boyutunu azalttığını ve simüle iskemi/reoksijenasyon (SI-RO) sonrasında kardiyomiyositlerde nekroz ve apopitozu zayıflattığını gösterdiler.

19 Yöntem

20 Sonuç Rapamisin ile yapılan reperfüzyon tedavisi kalbi İ/R hasarlanmasına karşı AKT ve ERK sinyal yolağı aracılığıyla korur. mtor inhibitörlerinin enfarkt azaltıcı ve antiapopitotik özellikleri, bu grubun iskemik bir atak sonrasında terapötik müdahale için mükemmel bir aday olmasını sağlar.

21 mtor inhibitörleri ve kardiyoproteksiyon mtorc1 in selektif inhibisyonu ve mtorc2 nin selektif aktivasyonu

22 Takrolimus bazlı immunsupresif tedavide mikofenolat veya everolimus kullanımının nakil öncesi ve sonrası 1. yıl bitiminde kardiyak fonksiyonlar üzerindeki etkisinin karşılaştırması amaçlandı.

23 Hasta seçimi ve özellikleri Acıbadem International Hastanesi 01/ / hasta Erişkin Canlı donör Düşük immunolojik risk (PRA < 10) Fonksiyone greft (egfr > 50 ml/dk)

24 Hasta seçimi ve özellikleri Tüm hastalara Takrolimus+Mikofenolat+Prednizolon içeren üçlü immunsupresif tedavi başlandı. Takrolimus hedef düzeyi 6. aydan itibaren 5-8 ng/ml olarak belirlendi. Hastalar 6. aydan itibaren iki gruba ayrıldı: Grup I' deki hastaların (n:58) almakta oldukları MPA stoplanıp, yerine hedef düzeyi 4-6 ng/ml olacak şekilde Everolimus başlandı Grup II' deki hastalarda (n:62) ise MPA ile devam edildi.

25 Ekokardiyografi; Kardiyak değerlendirme Böbrek naklinden önce İlaç değişimi yapıldığında Birinci yıl sonunda Değerlendirilen kardiyak parametreler; Ejeksiyon fraksiyonu (EF) Sol ventrikül diyastolik çapı (LVDD) Sol ventrikül posterior duvar kalınlığı (LVPW) Pulmoner arter sistolik basıncı (PASP) Sol ventrikül hipertrofisi (LVH)

26 Veri toplanması ve değerlendirilmesi Demografik ve klinik veriler hasta dosyalarından elde edildi. Verilerin analizinde SPSS istatistik programı kullanıldı (Statistical Package for the Social Sciences, version 22, US). Normal dağılım gösteren veriler ortalama ± standart sapma oranıyla gösterildi. Numerik değişkenler arasındaki farklılıklar, yerine göre Student t test veya Mann- Whitney U test, kullanılarak araştırıldı. Kategorik değişkenlerin oranları Chi-square ve Fisher testleri ile sorgulandı. İki grubun böbrek nakli öncesi ve sonrasındaki verilerinin karşılaştırılması Wilcoxon rank sum and McNemar test ile yapıldı. Böbrek naklinden sonra kardiyovasküler morbiditenin rölatif riskini belirleyen glomerüler filtrasyon hızı (GFR), vücut kitle indeksi (BMI), hemoglobin (Hb) ve serum albumin düzeyleri ile everolimus kullanımı univariate analiz yöntemi ile araştırıldı. Bu analiz sonucunda ejeksiyon fraksiyonu ile ilişkili bulunan değişkenler, Cox proportional hazards regression model for multivariate analysis yöntemi kullanılarak sorgulandı. Elde edilen analiz sonuçları için p<0.05 değerleri anlamlı kabul edildi.

27 Sonuçlar Her iki grup arasında yaş, cinsiyet, diyaliz süresi veya tipi açısından farklılık gözlenmedi. KBH etyolojisinde diyabet veya hipertansiyon prevelansı ile eşlik eden kardiyak hastalık oranı her iki grupta benzer bulundu. Akut red oranları her iki grupta benzerdi, ve greft kaybına iki grupta da rastlanmadı. Her iki grupta da kan basıncı sıkı kontrol altında tutuldu.

28 Sonuçlar Hastaların tümünde nakil sonrası 1. yılda hemoglobin ve anemi değerleri düzeldi, beslenme parametrelerinde ve kan lipid düzeylerinde yükselme saptandı. Kan lipid düzeylerindeki yükselme everolimus kullanan grupta daha belirgindi (p=.02).

29 Sonuçlar

30 Sonuçlar Her iki grupta posttransplant dönemde kardiyak parametrelerin 6. ayda düzeldiği gözlendi. Bu aşamada iki grup arasında istatistiksel farklılık saptanmadı. Öte yandan, birinci yılın sonunda EF'deki artış ve LVDD, LVPW ve LVH' deki gerileme oranı everolimus kullanan grupta daha belirgindi. (p=.02, p=.03, p=.04, and p=.04, sırasıyla).

31 Sonuçlar Univariate model ejeksiyon fraksiyonundaki artışı 4 parametrenin anlamlı olarak belirlediğini gösterdi; GFR (relative risk [RR]=1.05, p=.03), hemoglobin (RR=1.08, p=.03), albumin (RR=1.65, p=.002), ve everolimus (RR= 2.23, p=.001). Multivariate model ise belirlenen bu 4 parametreden kardiyovasküler fonksiyonları düzeltmede özellikle albumin ve everolimusun bağımsız olarak etkin rol aldığına işaret etti; albumin (RR= 1.05, p=.02) ve everolimus (RR=1.07, p=.01).

32 Tartışma Böbrek nakli alıcılarında çok değişkenli risk faktörlerine göre immunsupresif tedavinin ayarlanması zorlu bir işlemdir. Böbrek naklinden sonra kardiyovasküler sorunların yaşanmasında immunsupresif ilaçların rolü var.

33 Tartışma Bir kalsinörin inhibitörü olan Takrolimus, greft reddinin önlenmesinde en etkili ajandır. Bununla birlikte, özellikle uzun vadede yüksek dozlarda, nefrotoksisitenin yanısıra hipertansiyon ve vasküler intimal fibroza neden olarak kardiyak bozuklukları arttırabileceği düşünülmektedir. Everolimus, m-tor inhibitörleri olarak adlandırılan immünosüpresif ilaç sınıfına aittir; koroner stentlerin açık kalmasını anti-proliferatif etkileri ile sağlayan everolimusun, diğer yandan, bu anti-proliferatif etkinin yara iyileşmesi ve şiddetli kemik iliği baskılanması gibi dezavantajları vardır.

34 Tartışma Greft reddini engellemenin ve ilaç sınıfıyla ilişkili advers reaksiyonları azaltmanın amaçlanması, takrolimus ve everolimus kombinasyonunun kullanımını, son yıllarda popüler hale getirmiştir.

35 Tartışma mtor inhibitörlerinin kardiyoprotektif etkileri hakkında kanıta dayalı araştırmaların yayınlanması bu çalışmayı tasarlamamıza neden oldu. Böbrek transplantasyonundan 6 ay sonra kardiyak fonksiyonların iyileşmesi beklenmedik bir durum değildi ve bizi çok şaşırtmadı. Bununla birlikte, itiraf etmeliyiz ki, birinci yıl sonunda, everolimus kullanan grupta sol ventrikül hipertrofisinin gerilemesi ve daha iyi bir ejeksiyon fraksiyon değerine ulaşılması heyecan vericiydi.

36 Sonuç Düşük doz takrolimus ile everolimus kombinasyonunun, böbrek nakli alıcılarında greft kaybı riskini arttırmadan, kardiyovasküler morbidite oranlarını düşürmesi umut vericidir.

37 References [1] Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK, et al. Hemodialysis (HEMO) Study Group: Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis. N Engl J Med 2002;347:2010e9. [2] de Jager DJ, Grootendorst DC, Jager KJ, et al. Cardiovascular and noncardiovascular mortality among patients starting dialysis. JAMA 2009;302:1782e9. [3] Kanbay M, Solak Y, Covic A, et al. Sudden cardiac death in patients with chronic kidney disease: prevention is the sine qua non. Kidney Blood Press Res 2011;34:269e76. [4] Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necroscopy findings. Am J Cardiol 1986;57:450. [5] Kajiwara M, Satohiro M. Role of mtor inhibitors in kidney disease. Int J Mol Sci 2016;17:975. [6] Paoletti E, Cassottana P, Amidone M, et al. ACE inhibitors and persistent left ventricular hypertrophy after renal transplantation: a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2007;50:133. [7] Zhang D, Contu R, Latronico MVG, et al. MTORC1 regu- lates cardiac function and myocyte survival through 4E-BP1 inhibition in mice. J Clin Invest 2010;120:2805e7. [8] Eisen H. Long-term cardiovascular risk in transplantation: insights from the use of everolimus in heart transplantation. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):iii9e13. [9] Raichlin E, Chandrasekaran K, Kremers WK, et al. Sirolimus as primary immunosuppressant reduces left ventricular mass and improves diastolic function of the cardiac allograft. Transplantation 2008;86:1395. [10] Eisen HJ, Kobashigawa J, Starling RC, et al. Everolimus versus mycophenolate mofetil in heart transplantation: a random- ized, multicenter trial. Am J Transplant 2013;13:1203e16. [11] ChanL,GreensteinS,HardyMA,etal.Multicenter,random- ized study of the use of everolimus with tacrolimus after renal trans- plantation demonstrates its effectiveness. Transplantation 2008;85:821. [12] Paoletti E, Marsano L, Bellino D, et al. Effect of everolimus on left ventricular hypertrophy of de novo kidney transplant recipients: a 1 year, randomized, controlled trial. Transplantation 2012;93:503e6.